На правах рукописи

Белялов Фарид Исмагильевич

ПСИХОСОМАТИЧЕСКИЕ И СРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ

ПРИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2002

Работа выполнена в Иркутском государственном медицинском университете

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор В.И.Симаненков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Б.Б.Бондаренко доктор медицинских наук профессор В.П.Медведев доктор медицинских наук профессор Н.Б.Перепеч

Ведущая организация:

Военно-медицинская академия

Защита состоится 19 апреля 2002 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (193015 Санкт-Петербург, ул. Кирочная 41).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (195196 Санкт-Петербург, Заневский пр. 1/82).

Автореферат разослан «»_ 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета А.М.Лила доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Ишемическая болезнь сердца остается ведущей причиной смерти во всем мире, несмотря на постоянно совершенствующиеся методы диагностики и лечения. Среди форм ишемической болезни сердца особое место занимает нестабильная стенокардия, характеризующаяся возрастанием риска инфаркта миокарда и смерти. Состояние нестабильной стенокардии в 50-70% случаев предшествует инфаркту миокарда и обычно требует госпитализации пациентов (Bahr R.D. et al, 2000).

Эффективность лечения нестабильной стенокардии в настоящее время далека от желаемой. По данным крупных исследований современных методов лечения (FRISC, PRISM, PURSUIT, TIMI IIB) риск инфаркта миокарда или смерти составил 2-16% в течение 4-6-недельного периода.

Важное значение для повышение эффективности лечения придают прогнозированию течения заболевания. С этой целью определяют факторы высокого риска жизнеопасных осложнений в ближайшие 4-6 недель, при наличии которых рекомендуют курс интенсивного медикаментозного лечения или инвазивные методы (AHA/ACC, 2000; ESC, 2000; Solomon D.H. et al, 2001).

Однако такой подход не позволяет динамично оценивать риск осложнений в ближайшие дни и своевременно назначать профилактическое лечение.

В то же время проблема краткосрочной нестабильности ишемии миокарда остается мало исследованной. Можно предположить, что многодневное наблюдение за психосоматическими и средовыми факторами в сопоставлении с течением нестабильной стенокардии поможет выявить закономерности и связи, которые позволят разработать эффективную методику краткосрочного прогнозирования заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проспективное изучение динамики психосоматических и средовых факторов у пациентов с нестабильной стенокардией для разработки методики краткосрочного прогнозирования течения заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать методику интегральной оценки и мониторирования клинических, психоаффективных, вегетативных, гемодинамических, гелиогеофизических, метеорологических факторов и медикаментозного лечения.

2. Изучить особенности многодневной динамики ангинозных болей и описать основные варианты течения нестабильной стенокардии.

3. Сопоставить динамику психосоматических и средовых факторов с течением нестабильной стенокардии и изучить их взаимосвязи.

4. Исследовать закономерности развития эпизодов усиления ангинозных болей.

5. Оценить прогностическую значимость психосоматических и средовых факторов и выделить наиболее информативные признаки.

6. С помощью методов многомерного математического анализа разработать методику краткосрочного прогнозирования течения нестабильной стенокардии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые разработана методика изучения многодневной динамики нестабильной стенокардии и комплекса психосоматических, средовых и лечебных факторов при многодневном наблюдении на основе искусственных нейронных сетей.

Впервые проведено клинико-инструментальное исследование многодневной динамики нестабильной стенокардии и выделены прогрессирующий, регрессирующий, монотонный, рецидивирующий, монопиковый и хаотический типы течения заболевания.

Впервые при нестабильной стенокардии исследована динамика экстракардиальных клинических симптомов во время многодневного наблюдения и выявлен феномен нарастания частоты симптомов в течение трех дней перед усилением ангинозных болей.

Впервые при многодневном наблюдении изучены связи течения стенокардии с одной стороны и экстракардиальных клинических симптомов, психоаффективного состояния, индикаторов вегетативной регуляции, центральной гемодинамики, метеорологических факторов, гелиогеофизической активности и медикаментозного лечения, с другой стороны.

Впервые исследованы связи вегетативных индикаторов сердечного ритма и ишемии миокарда с помощью корреляционного анализа и нейронных сетей при суточном мониторировании ЭКГ.

Впервые разработана методика краткосрочного динамического прогнозирования течения нестабильной стенокардии на основе искусственных нейронных сетей, включающая оценку психосоматических, средовых и лечебных факторов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В течении нестабильной стенокардии выделены внекризисные, предкризисные и кризисные периоды. Для краткосрочного прогнозирования течения нестабильной стенокардии могут быть использованы такие признаки предкризисного периода, предшествующего усилению ангинозных болей, как усиление экстракардиальных клинических симптомов, нестабильность гемодинамических характеристик, а также изменение психоаффективного состояния и вегетативной активности.

При исследовании прогностической значимости средовых факторов наибольшее значение для прогноза неблагоприятного течения нестабильной стенокардии имеют значительные изменения атмосферного давления и магнитные бури.

Для более точного предсказания течения нестабильной стенокардии в ближайшие 1-3 дня и динамической корректировки прогноза может быть использована разработанная математическая методика краткосрочного динамического прогнозирования на основе обученных искусственных нейронных сетей.

Выявление психосоматических и средовых предикторов неблагоприятного течения нестабильной стенокардии делает целесообразным усиление проводимой антиангинальной терапии на ближайшие 4-5 дней. Это позволяет существенно снизить риск развития кризисных периодов в течении нестабильной стенокардии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для анализа многоуровневых и скрытых взаимосвязей между психосоматическими, средовыми, лечебными факторами и течением нестабильной стенокардии адекватным математическим аппаратом исследования являются искусственные нейронные сети.

2. При многодневном наблюдении за течением нестабильной стенокардии в большинстве случаев можно выделить внекризисные, предкризисные и кризисные периоды.

3. Предкризисный период, предшествующий усилению ангинозных болей, характеризуется учащением экстракардиальных клинических симптомов, изменением психоаффективного состояния и вегетативным дисбалансом, что отражает нарастающую дезадаптацию регуляторных процессов в организме.

4. В предкризисном периоде снижается устойчивость к метеорологическим и гелиогеофизическим факторам, связанная с ограничением адаптационных ресурсов организма.

5. Предложенный подход, включающий разработку искусственных нейронных сетей на основе психосоматических, средовых и лечебных факторов, позволяет осуществлять краткосрочное (за 1-3 дня) прогнозирование течения стенокардии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы работы опубликованы в 14 научных статьях и 2 монографиях.

По результатам исследования оформлен патент №2033075 «Способ прогнозирования ишемической болезни сердца».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 230 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 385 публикаций (98 отечественных и 287 зарубежных), и приложения. Работа иллюстрирована 71 таблицей и 59 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В условиях стационара проведено обследование 165 мужчин с нестабильной стенокардией, последовательно поступавших в кардиологическое отделение и давших согласие на проведение исследования. Средний возраст пациентов составил 55.6±8.8 лет.

Диагноз ИБС ставился на основании наличия типичного болевого синдрома, достоверных данных о перенесенном инфаркте миокарда (96 пациентов), результатов велоэргометрии в анамнезе (106 пациентов) и динамического мониторирования ЭКГ (94 пациента). У 12 пациентов была выполнена коронарная ангиография, подтвердившая наличие критического стеноза коронарных артерий.

Для постановки диагноза нестабильная стенокардия (I 20.0) использовали общепринятые критерии (Braunwald E. et al, 1994; ACC/AHA, 2000; ESC, 2000). В исследование не включали пациентов с анемией, дыхательной недостаточностью, гипертиреозом, тяжелой сердечной недостаточностью (3- функционального класса), сахарным диабетом в стадии декомпенсации и другими заболеваниями, которые могли повлиять на течение стенокардии.

Для лечения применяли нитраты (изосорбида динитрат 30-60 мг/сут, нитронг 19.5-26 мг/сут), бета-адреноблокаторы (пропранолол 40-120 мг/сут, атенолол 50-150 мг/сут) и антагонисты кальция (нифедипин 30-60 мг/сут, верапамил 120-320 мг/сут). Аспирин назначали в дозе 125-250 мг/сут, а нефракционированный гепарин вводился подкожно в дозе 10-40 тыс. ед. в сут.

Многодневное наблюдение проведено у 107 пациентов с нестабильной стенокардией, из них 12 пациентов наблюдались в палате интенсивной терапии с крупноочаговым инфарктом миокарда и ранней постинфарктной стенокардией. Продолжительность ежедневного наблюдения одного человека в среднем составила 16.8±7.1 суток (от 8 до 36 дней), а суммарное время наблюдения - 1798 дней. Ежедневно два раза в фиксированное время суток (с до 10 и с 13 до 17 ч) в течение всего периода наблюдения проводилось комплексное обследование, включавшее клиническую оценку состояния больного (ангинозных болей, экстракардиальных симптомов, психоаффективного состояния), регистрацию ЭКГ, показателей вегетативной активности и центральной гемодинамики. Кроме того, за период наблюдения были получены данные, отражающие ежедневное состояние метеорологических факторов, солнечной и геомагнитной активности. Среди наблюдаемых пациентов девять человек обследованы повторно с интервалом 9-28 месяцев. Исследование вегетативной активности и ее связи с ишемией миокарда при суточном мониторировании ЭКГ проведено в отдельной группе, состоящей из 58 пациентов.

ОЦЕНКА ТЕЧЕНИЯ СТЕНОКАРДИИ

Несмотря на проводимую терапию при многодневном наблюдении зарегистрировано 85 эпизодов усиления ангинозных болей. Критериями эпизода усиления ангинозных болей выбраны следующие признаки:

1. Значительное возрастание частоты стенокардии, превышающее в 2 раза и более среднеквадратическое отклонение от среднесуточной величины за весь период наблюдения у каждого пациента (рисунок 1).

2. Затяжные приступы стенокардии, которые не купируются приемом нитроглицерина более 20 мин.

Верификация ишемической природы болей в грудной клетке проводилась по типичной клинической картине (загрудинная или прекардиальная локализация, давящий/сжимающий характер, эффект нитроглицерина) и ишемическим изменениям на ЭКГ во время боли (горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента ST на 1 мм, подъем сегмента ST 1. мм).

Рисунок 1. Сопоставление многодневной динамики частоты стенокардии и медикаментозного лечения. Горизонтальной линией отмечен пороговый уровень M+2s.

При затяжных приступах стенокардии диагноз инфаркта миокарда исключался на основании оценки маркеров некроза и отсутствия типичных электрокардиографических изменений (стойкий подъем сегмента ST, появление зубца Q). В исследование не включали эпизоды усиления стенокардии, связанные с физической нагрузкой, существенно превышающей обычный для больного уровень или изменениями в фармакотерапии (перерывы, уменьшение дозы).

За весь период наблюдения в группе пациентов без инфаркта миокарда было зарегистрировано 72 эпизода усиления ангинозных болей, включая случаев учащения стенокардии и 24 случая затяжных ангинозных болей, а также один инфаркт миокарда. У пациентов с инфарктом миокарда наблюдали 10 эпизодов усиления стенокардии и два случая смерти (один от разрыва миокарда, второй - от фибрилляции желудочков).

ИССЛЕДОВАНИЕ ПСИХОСОМАТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

Клиническая симптоматика. Экстракардиальные клинические симптомы выявляли активно с использованием разработанной стандартизированной карты. Каждый симптом детально описывался - выясняли его частоту в течение суток, длительность, интенсивность (1 балл - слабый, 2 балла - умеренный, 3 балла - сильный, 4 балла - очень сильный), характер, локализацию, зоны иррадиации, время возникновения, провоцирующие факторы и способы ослабления симптома (рисунок 2).

Психоаффективный статус. Для оценки выраженности тревоги использовали шкалу тревоги Кови (Covi L. et al, 1979), а настроение пациентов оценивали с помощью шкалы депрессии Монтгомери-Асберга (Montgomery S.A.,Asberg M., 1979).

Временная связь ухудшения психического состояния и текущего тяжелого обострения стенокардии позволяла трактовать психические симптомы в рамках расстройства адаптации в форме депрессивной и тревожной реакции (F 43.2) у 54 пациентов. В том числе в 6 случаях регистрировали сочетание с дистимией (F 34.1), а в 4 случаях - с генерализованным тревожным расстройством (F 41.1).

Среди обследуемых 7.9% пациентов с нарушениями сна получали бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, оксазепам), а препараты с антидепрессивным эффектом не применялись.

Вегетативная регуляция. Состояние вегетативной регуляции оценивали с помощью клинических симптомов (Вейн А.М. и соавт., 1998). Также анализировали структуру сердечного ритма, включая низкочастотные составляющие в диапазоне 0.04-0.15 Гц (LF - low frequency), отражающие преимущественно симпатическую активность, и высокочастотные составляющие в диапазоне 0.15-0.40 Гц (HF - high frequency), отражающие вагусную активность.

При многодневном исследовании вегетативные индикаторы сердечного ритма определяли с помощью резонансно-поисковых методов, обладающих большими возможностями для выявления скрытых относительнопериодических процессов (Чернышев М.К.,Гаджиев М.П., 1983).

Исследование вариативности сердечного ритма непосредственно перед и во время эпизодов ишемии миокарда проводили с помощью спектрального анализа, реализованного в аппарате холтеровского мониторирования ЭКГ «Premier IV» (DRG, США). Для оценки ишемии миокарда применяли традиционные электрокардиографические критерии (ACC/AHA, 1999): горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента ST 1 мм, подъем сегмента ST 1.5 мм. За 1392 часа регистрации электрокардиограммы выявлено эпизодов ишемического смещения сегмента ST общей продолжительностью 2612 мин (в среднем 26.1±32.3 мин). Ишемические эпизоды в 34 случаях проявлялись спонтанной стенокардией, в 30 случаях - стенокардией напряжения, а 36 эпизодов были безболевыми.

Для оценки динамики вегетативных индикаторов сердечного ритма в каждом эпизоде ишемии миокарда выделяли 90-минутный исходный период, 30-минутный преишемический период, период ишемии миокарда (смещения сегмента ST) и 30-минутный постишемический период. Расчет показателей сердечного ритма проводился в последовательных 5-минутных интервалах.

Для оценки степени отклонения HF и LF рассчитывали среднее значение и среднеквадратическое отклонение за весь исследуемый период времени и определяли пороговый уровень, равный М+1.5s.

Рисунок 2. Многодневная динамика клинических симптомов у пациента Б.

Симпатический тип определяли в случае изменения величины LF в преишемическом периоде выше принятого порогового уровня, вагусный - при аналогичных изменениях величины HF, а неопределенный - в случае отсутствия существенных изменений LF и HF или одновременного их повышения.

Гемодинамика. Артериальное давление измеряли после 15-минутного отдыха в горизонтальном положении по методу Короткова в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Роуз Дж.А. и соавт., 1984).

Состояние центральной гемодинамики оценивали по методике W.Kubicek в модификации Ю.Т.Пушкаря с помощью трансторакальной тетраполярной реографии на аппарате «РПГ-2-02» и записью сигналов на полиграфе «Mingograf-34». Определяли ударный объем крови, минутный объем крови и общее периферическое сопротивление сосудов. Данная методика использовалась для динамической оценки показателей при многодневных наблюдениях у одного и того же пациента, что повышало информативность методики (Кубергер М.Б., 1992; Shoemaker W.C. et al, 2001).

ИССЛЕДОВАНИЕ СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ

Солнечная и геомагнитная активность. Оценка гелиогеофизичесакой активности проводилась по ежедневным данным, предоставленными Иркутским институтом солнечно-земной физики РАН. Солнечную активность определяли по интегральным показателям (относительное число солнечных пятен, фотометрический пятенный индекс, индекс солнечных вспышек), признакам электромагнитного излучения (поток радиоизлучения в диапазоне Мгц и 2800 Мгц, радиовспышки и рентгеновские вспышки), признакам корпускулярного излучения (позитронные и нейтронные вспышки, космическое излучение) и геомагнитной активности (геомагнитный индекс Ак, магнитные бури).

Интегральные характеристики солнечной активности были получены из международного центра Sunspot Index Data Center (Брюссель, Бельгия). Поток радиоизлучения в диапазоне 2800 Мгц (10.7 см) оценивали по данным Dominion Radio Astrophysical Observatory (Пентиктон, Канада), а в диапазоне 600 Мгц - по данным станции Humain (Бельгия). Геомагнитный Ак-индекс вычислялся по данным магнитной обсерватории «Иркутск».

Метеорологические факторы. Для оценки состояния погоды использовали среднесуточные значения атмосферного давления, температуры, относительной влажности воздуха, скорости ветра по данным Иркутского гидрометеорологического центра. Данные о состоянии погоды были получены в регионарном метеорологическом пункте измерения, расположенного вблизи больницы, где проводилось настоящее исследование.

МЕТОДЫ МАТЕМАТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ

В результате анализа психосоматических, средовых и лечебных факторов в сопоставлении с течением нестабильной стенокардии выделены внекризисный, предкризисный и кризисный периоды (рисунок 3).

Предкризисный период включал 3 дня до эпизода значительного усиления ангинозных болей (кризиса). Для оценки значительных изменений исследуемых факторов в предкризисном периоде вначале определяли средние значения и их среднеквадратические отклонения у каждого пациента за весь период наблюдения. Существенными изменениями считали величины, превышающие пороговый уровень М+1.5s. Прогностическую значимость надпороговых отклонений переменных оценивали используя расчет показателей чувствительности и прогноза положительного результата (ППР).

Оценка линейных связей между переменными проводилась с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Различие между переменными оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни, а частоты сравнивали с помощью таблиц сопряженности и критерия c2. Кластерный анализ (иерархические аггломеративные методы) использовали для выявления устойчивых группировок исследуемых факторов. Обработка данных вышеописанными статистическими методами проводилась с помощью программы «SPSS 10.07»

(SPSS Inc., США). Графическое представление данных многодневного наблюдения и анализ всплесков проводили с помощью разработанной нами специализированной программы «FStat 5.3».

Рисунок 3. Оценка динамики исследуемых факторов при многодневном наблюдении. Горизонтальными линиями отмечены пороговые уровни.

Для разработки методики прогнозирования стенокардии использовали искусственные нейронные сети - математические методы, позволяющие эффективно выявлять скрытые нелинейные связи и обладающие способностью обучаться по мере накопления данных. Искусственные нейронные сети показали высокую эффективность прогнозирования различных процессов, но для исследования течения нестабильной стенокардии ранее не применялись (Горбань А.Н. и соавт., 1998; Корнеев В.В. и соавт., 2000). Разработку и обучение искусственных нейронный сетей осуществляли с помощью компьютерной программы «BrainMaker Professional 3.11» (California Scientific Software, США). Тестирование нейронной сети проводили на случайно выбранных данных, которые не включались в обучающую выборку.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

МНОГОДНЕВНОЕ ТЕЧЕНИЕ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

В результате анализа многодневной динамики ангинозных болей выделено шесть типов течения нестабильной стенокардии:

· «Прогрессирующий» - наблюдается тенденция к повышению ежедневной частоты стенокардии.

· «Регрессирующий» - регистрируется тенденция к снижению ежедневной частоты стенокардии.

· «Монотонный» - отмечается устойчивая ежедневная частота стенокардии.

· «Монопиковый» - за весь период наблюдения регистрируются единичные эпизоды усиления ангинозных болей.

· «Рецидивирующий» - повторяющиеся эпизоды усиления стенокардии развиваются с интервалом 3-6 дней.

· «Хаотический» - частые эпизоды усиления стенокардии развиваются через различные интервалы.

Среди 95 пациентов с нестабильной стенокардией без инфаркта миокарда в 37.9% случаев определялся монопиковый тип течения, в 17.9% - рецидивирующий, в 16.8% - регрессирующий, в 14.7% - хаотический, в 8.4% монотонный, а в 4.2% - прогрессирующий.

Несмотря на проводимое в стационаре лечение при многодневном наблюдении у пациентов с нестабильной стенокардией без острого инфаркта миокарда у 67 из 95 пациентов (70.5%) наблюдали эпизоды усиления ангинозных болей, соответствовавшие вышеописанным критериям и наблюдавшиеся при монопиковом, рецидивирующем и хаотическом типе течения заболевания.

При затяжных ангинозных болях чаще встречался хаотический тип (в 46.4%), при учащении стенокардии покоя и напряжения - рецидивирующий тип течения заболевания (69.2 и 55.5% соответственно). Анализ сопряженности типа течения и формы стенокардии показал достоверность отмеченных