WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ТИХОМИРОВА АННА ВЛАДИМИРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ

ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

НА ОСНОВЕ

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Специальность 14.04.03 – организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва – 2011

Работа выполнена в ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ

УЧРЕЖДЕНИИ «НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО

ПРИМЕНЕНИЯ» МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ

доктор фармацевтических наук,

Научный руководитель:

профессор Ягудина Роза Исмаиловна доктор фармацевтических наук,

Официальные оппоненты:

профессор Косова Ирина Владимировна доктор фармацевтических наук, профессор Лошаков Леонид Аркадьевич

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»

Минздравсоцразвития России

Защита состоится «25» ноября 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного Совета Д 212.203.19 при Российском университете дружбы народов (117198, г.

Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.8, кор.2)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул.

Миклухо-Маклая, д.6)

Автореферат размещен на сайте www.rudn.ru Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203.19, доктор фармацевтических наук, доцент А.В. Фомина

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В России колоректальный рак (КРР) занимает одну из ведущих позиций в структуре онкологической заболеваемости населения, переместившись за последние 20 лет с 6-го на 3-е место. У каждого третьего заболевшего на момент постановки диагноза определяется метастатическая форма заболевания (мКРР), при которой выживаемость пациентов увеличилась за счет эффективности и благоприятного профиля токсичности капецитабина, оксалиплатина, моноклональных антител в качестве первой линии терапии. Лечение данной патологии требует больших финансовых затрат, что является ограничивающим фактором для системы здравоохранения и причиной отказа некоторых клиник от назначения дорогостоящих лекарственных средств (ЛС).

Оптимизация лекарственного обеспечения при мКРР включает в себя оценку используемых ЛС с учетом соотношения их эффективности, безопасности и стоимости, что позволяет использовать наиболее экономичные схемы терапии, давая одновременно возможность обеспечить максимально высокую эффективность и уровень качества жизни населения в условиях ограниченности ресурсов здравоохранения. Поиску новых эффективных стратегий развития системы лекарственного обеспечения в современных условиях посвящены исследования таких ведущих ученых, как Гацан В.В., Глембоцкая Г.Т., Дорофеева В.В., Косова И.В., Лоскутова Е.Е., Лагуткина Т. П., Мошкова Л.В., Сафиуллин Р.С., Тельнова Е.А., Фомина А.В. и др. Современной научной основой решения проблемы оптимизации лекарственного обеспечения является использование методологии фармакоэкономических (ФЭК) исследований, получивших в России за последние несколько лет широкое распространение (Белоусов Ю.Б., Воробьев П.А., Лопатин П.В., Петров В.П., Сбоева С.Г., Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. и др.).

Результаты зарубежных публикаций, касающиеся ФЭК анализа комбинированных схем лечения мКРР, неприемлемы в условиях российской системы здравоохранения, из-за существенных различий в структуре стоимости медицинских услуг и фармакотерапии. В то же время в России в настоящее время отсутствуют полноценные ФЭК исследования, посвященные проблеме лечения мКРР, что предопределило цель и задачи исследования.

Цель исследования заключалась в разработке методических подходов к оптимизации лекарственного обеспечения больных мКРР на основе данных ФЭК исследований.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Проанализировать данные отечественных и зарубежных литературных источников, отражающие современную терапию мКРР, а также теоретические и методические подходы к проведению ФЭК исследований.

Разработать и обосновать методические подходы, а так же последовательную структурированную программу ФЭК исследования наиболее используемых схем противоопухолевой терапии мКРР.

Проанализировать ассортимент, объемы потребления противоопухолевых ЛС, использующихся в терапии мКРР, а также ценовую доступность этой группы ЛС.

Определить приемлемые для целей данного ФЭК анализа критерии эффективности наиболее используемых схем терапии мКРР, обобщив данные рандомизированных международных мультицентровых клинических исследований (ММКИ).

Рассчитать стоимость наиболее часто используемых схем первой линии противоопухолевой терапии мКРР, определив схемы химиотерапии (ХТ), требующие наименьших и наибольших затрат.

Разработать методические подходы к определению затрат на ЛС для лечения пациентов с мКРР в соответствии со структурой запланированных ФЭК исследований.



Разработать Марковскую модель терапии мКРР, позволяющую определить особенности течения и исходов мКРР с учетом критериев эффективности (LYG и QALY), используя результаты клинических исследований, для адекватной и полноценной оценки возможности оптимизации лекарственного обеспечения пациентов при данной патологии.

Разработать комплексную организационно-функциональную модель оптимизации лекарственного обеспечения пациентов с мКРР.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России на 2007гг. и является фрагментом исследования по теме «Разработка и совершенствование научно - методических подходов к информационному обеспечению процесса экспертизы, регистрации, обращения и рационального применения новых лекарственных средств» (Номер государственной регистрации 01201172533).

Объекты, предметы, материалы и методы исследования Объектами настоящего исследования явились данные о лечении мКРР.

Предметами исследования являлись наиболее приемлемые для целей данного ФЭК анализа критерии эффективности и затраты на лечение больных мКРР. Были рассмотрены наиболее предпочтительные в настоящее время схемы химиотерапии (ХТ) - режимы XELOX (капецитабин, оксалиплатин), FOLFOX4 (фторурацил (ФУ), кальция фолинат, оксалиплатин) в комбинации с бевацизумабом (БВ)/цетуксимабом или без них при мКРР.

Материалом исследования служили государственный Реестр ЛC; данные о потреблении ЛС (ЦМИ «Фармэксперт» за первое полугодие 2011г); стандарты медицинской помощи (Приказ № 772 от 20 ноября 2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием прямой кишки (при оказании специализированной помощи), Приказ № 773 от ноября 2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием ободочной кишки оказании специализированной помощи)); руководства Национальной всеобщей онкологической сети (v2.2009), европейского общества медицинской онкологии (Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2010;21:v93-v97), российское руководство (Горбунова В.А., Бесова Н.С. Лекарственное лечение рака желудка и колоректального рака, 2011);

отчеты международных клинических исследований; информация о ценах на ЛС (Государственный Реестр цен на ЖНВЛП, база данных о розничных ценах на ЛС в аптеках г. Москвы). В ходе исследования использовали комплекс методов, включающий формализацию и систематизацию на этапе сбора информации, типологизацию в ходе проведения анализа эффективности схем ХТ мКРР. Анализ, синтез и абстрагирование нашли отражение при рассмотрении ассортимента противоопухолевых ЛС при мКРР, зарегистрированных в РФ, и объема потребления этой группы препаратов, а так же прямых медицинских затрат с последующим проведением ФЭК методов («минимизации затрат», «затраты-эффективность», «анализ чувствительности», «затраты-полезность» в рамках построенной модели Маркова). Обработка результатов осуществлялась с помощью современных компьютерных технологий. Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере в Windows XP с использованием редактора Microsoft Officе Excel.

Научная новизна.

С использованием современных методов научного анализа впервые разработаны и апробированы методические подходы к оптимизации лекарственного обеспечения больных мКРР, заключающиеся в выборе наиболее приемлемых схем противоопухолевой терапии в качестве 1 линии на основе комплексной программы комбинированного ФЭК исследования.

В соответствии с программой ФЭК исследования определен ассортимент, ценовая доступность и объем потребления ЛС для лечения мКРР, а также определены максимальные и минимальные затраты на терапию мКРР с учетом стоимости на основную (противоопухолевые ЛС) и вспомогательную (сопутствующие и купирующие побочные явления ЛС) фармакотерапию, а также диагностику и медицинские услуги.

Впервые разработана модель Маркова терапии мКРР с учетом критериев эффективности (LYG и QALY), включающая в себя марковские состояния («без прогрессирования», «прогрессирование», «смерть») с марковским циклом в 1 месяц, вероятности переходов, рассчитанные с учетом данных кривых Каплана-Майера по результатам ММКИ и позволяющая определить время развития осложнений, а также наступление неблагоприятных исходов для адекватной и полноценной оценки возможности оптимизации лекарственного обеспечения больных при данной патологии.

Впервые проведено ФЭК исследование схем первой линии терапии мКРР с помощью таких методов анализа, как «минимизации затрат» для схем с сопоставимой эффективностью, «затраты-эффективность» для схем с различной эффективностью, «анализ чувствительности», «затраты-полезность» в рамках построенной модели Маркова для определения доминантной схемы противоопухолевой терапии мКРР.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования.

Результаты работы использованы при реализации мероприятий по повышению доступности и качества оказания помощи больным мКРР на уровне субъектов РФ Республики Татарстан (Акт о внедрении Министерства Здравоохранения Республики Татарстан от 20.07.2011г) и Оренбургской области (Акт о внедрении Министерства Здравоохранения Оренбургской области от 29.07.2011г.). Результаты ФЭК исследований использованы при разработке стандарта лечения больных раком ободочной и прямой кишки, применение которого в практике работы врачейонкологов позволит повысить эффективность, связанные с лечением мКРР с учетом объема финансирования (Справка о внедрении результатов диссертационной работы в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН от 05.10.2011г.). Материалы диссертационной работы внедрены в виде методических рекомендаций в учебный процесс на кафедрах: управления и экономики фармации медицинского факультета Российского университета дружбы народов (Акт о внедрении от 12.10.2011г.), организации и экономики фармации ГБОУ ВПО «Пятигорская ГФА» Минздравсоцразвития России (Акт о внедрении от 10.08.2011г.), фармации ФПО ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (Акт о внедрении от 13.07.2011г.), управления и экономики фармации факультета дополнительного профессионального образования и факультета заочного обучения Минздравсоцразвития России (Акт о внедрении от 25.08.2011г.).

Положения, выносимые на защиту На защиту выдвигаются следующие положения и результаты исследований, характеризующиеся научной новизной:

результаты анализа ассортимента и потребления противоопухолевых ЛС при КРР;

критерии эффективности наиболее используемых в клинической практике схем первой линии противоопухолевой терапии мКРР, выявленные на основании результатов клинических исследований;

данные анализа прямых медицинских затрат на основную (противоопухолевые ЛС) и вспомогательную (сопутствующие и купирующие побочные явления ЛС) терапию в изучаемых схемах ХТ при мКРР;

результаты ФЭК анализа («минимизация затрат», «затраты-эффективность», «анализ чувствительности», «затраты-полезность» в рамках разработанной модели Маркова), проведенного с целью выявления наиболее эффективных, безопасных и экономичных схем противоопухолевой терапии;

модель Маркова терапии мКРР, позволяющая определить особенности течения и исходов мКРР с учетом критериев эффективности (LYG и QALY) комплексная организационно-функциональная модель оптимизации лекарственной помощи пациентам с мКРР Апробация диссертации и публикации Основные положения диссертации были представлены и доложены на IX международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск 2010г), на 13-м Ежегодном европейском конгрессе по фармакоэкономике ISPOR (Prague, 2010), на V конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» (Самара, 2011), на 14м Ежегодном европейском конгрессе по фармакоэкономике ISPOR (Madrid, 2011).

Основные положения диссертации изложены в 10 публикациях, в том числе публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 186 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, иллюстрирована 27 рисунками. Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, разработку методики исследования и описания результатов собственного исследования, выводов, списка литературы и приложения.

Список литературы содержит 227 источников, из которых 119 представлено работами отечественных и 108 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Объектами настоящего исследования являлись данные о лечении мКРР.

Предметами исследования в рамках объекта исследования являлись наиболее приемлемые для целей данного ФЭК анализа критерии эффективности и затраты на лечение больных мКРР. Были рассмотрены наиболее предпочтительные, согласно проанализированным руководствам по фармакотерапии мКРР различных стран, в настоящее время схемы ХТ: режимы XELOX (капецитабин, оксалиплатин) и FOLFOX4 (ФУ, кальция фолинат, оксалиплатин), а также режимы XELOX/FOLFOX в комбинации с моноклональными антителами – бевацизумабом (БВ) или цетуксимабом.

Методические основы, используемые для проведения ФЭК анализа на лекарственную терапию мКРР, основывались на принципах обоснованности выбора объекта исследования, сочетании анализа потребления противоопухолевых ЛС при исследуемой патологии и их ценовой доступности, данных рандомизированных ММКИ. Была разработана комплексная программа исследования, включающая основные этапы, направления, материалы и методы исследования (рис.1).

Рис. 1. Программа проведения ФЭК исследования мКРР.

Использованный в работе методический подход состоял из следующих этапов:

1. Анализ ассортимента и потребления противоопухолевых ЛС при исследуемой патологии и их ценовая доступность в РФ;

2. Оценка результатов трех рандомизированных ММКИ (NO16966, SAKK, OPUS) с последующим выбором критериев эффективности лекарственной терапии для последующего ФЭК анализа;

3. ФЭК исследование (выявление преимущества той или иной схемы терапии) с использованием таких методов анализа, как: анализ «минимизации затрат» (для схем XELOX/FOLFOX4 c БВ или без него); анализ «затраты-эффективность» (для схем XELOX/FOLFOX4 c БВ или цетуксимабом); анализ чувствительности; построение модели Маркова; анализ «затраты-полезность» с использованием разработанной модели Маркова.

При анализе ассортимента были рассмотрены зарегистрированные в России ЛС, используемые при лечении мКРР с учетом международного непатентованного названия (МНН), торгового названия (ТН), фармакотерапевтической группы, лекарственной формы, производителя, страны производителя, длительности пребывания на фармацевтическом рынке согласно данным государственного Реестра ЛС. Анализ потребления противоопухолевых ЛС в денежном (рубли) и натуральном (упаковки) эквивалентах проводили, основываясь на данных потребления ЛС по региональным и федеральным программам, а также в оптовом и розничном сегментах.

В ходе информационного поиска в Medline, Pubmed и библиотеке Cochrane был проанализирован клинический материал для данной работы. Основываясь на международных требованиях к проведению ФЭК исследований, анализ проводился на основании данных рандомизированных ММКИ (NO16966, SAKK, OPUS). В исследовании под эффективностью понимали эффективность препарата, полученную по результатам ММКИ. За критерий эффективности были приняты «первичные»

конечные точки - выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ). Под безопасностью подразумевали вероятность развития того или иного нежелательного явления (НЯ).

Все затраты были разделены на составляющие и классифицированы для рассмотрения каждой составляющей отдельно, сопоставления их между собой и определения наиболее и наименее весомых видов затрат. В ходе анализа затрат с применением специально разработанных алгебраических формул отдельно рассчитывали затраты на лечение мКРР, а именно на диагностику, медицинские услуги, госпитализацию, катетеризацию, внутривенное введение, противоопухолевую ХТ, а также на ЛС, купирующие НЯ 3-4 степени. Наименование диагностических и медицинских услуг, которые пациент должен получать во время лечения и частота их назначения, были взяты из стандартов медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием ободочной и прямой кишки. Расчет затрат производился на основании прейскуранта на диагностические и лечебные процедуры, оказываемые в амбулаторных и стационарных условиях ГУ РОНЦ им.

Н.Н. Блохина. Стоимость в/в введения противоопухолевых препаратов и катетеризации была рассчитана на основании режима дозирования препарата согласно представленному в отчетах ММКИ дизайну исследования. Расчет стоимости фармакотерапии состоял из определения стоимости единицы действующего вещества (мг, мл), а также общей дневной дозы и эквивалентной курсовой дозы с учетом стандартных показателей (средней площади поверхности тела 1,7 и массы тела 70 кг).

Затем, исходя из стоимости 1 мг, курсовых доз ЛС и длительности ХТ на одного больного рассчитывали затраты на все ЛС, входящие в изучаемые схемы терапии.

Конечная стоимость курсовой дозы ЛС для купирования определенного НЯ 3- степени была рассчитана, исходя из стоимости ЭКД для каждого из ЛС и частоты возникновения того или иного НЯ для каждого из режимов в ММКИ.

Данные о затратах на ЛС были получены на основании информации о предельных отпускных/ввозных ценах, зарегистрированных и внесенных в Государственный Реестр цен на ЖНВЛП и на основании базы данных о розничных ценах на ЛС в аптеках г. Москвы с учетом торговых надбавок, согласно постановления Правительства г. Москвы от 24 февраля 2010 г. N 163-ПП "Об установлении торговых надбавок к ценам на лекарственные средства".

Результаты исследования NO16966 показали равноценность эффективности схем XELOX/FOLFOX4 в комбинации с БВ или без него, как в показателях общей выживаемости (ОВ), так и выживаемости без прогрессирования (ВБП), в связи с чем, был использован метод «минимизации затрат», рассчитанный по формуле:

СМА = DC1 - DC2, где СМА - показатель разницы затрат; DC1 - прямые затраты при применении одной схемы терапии; DC2 - прямые затраты при применении альтернативной схемы терапии.

Далее был проведен анализ «затраты-эффективность» для режимов, продемонстрировавших различную эффективность, таких как XELOX/FOLFOX4 в комбинации с БВ/цетуксимабом, в котором для каждой альтернативной схемы лечения рассчитывали соотношение затраты/эффективность по формуле:

СЕR = Cost / Еf, где СЕR- показатель эффективности затрат; Ef- эффективность лечения; Сost — затраты на терапию.

Для оценки достоверности полученных результатов был проведен однофакторный анализ чувствительности, показавший изменение стоимости терапии анализ чувствительности с учетом вариации цены наиболее высокозатратных исследуемых противоопухолевых ЛС (капецитабина, БВ, цетуксимаба).

С целью определения особенностей течения и исходов мКРР, а также для последующей оценки оптимизации лекарственного обеспечения пациентов с мКРР проводили ФЭК моделирование - современный многофакторный метод исследования, используемый при оценке эффективности и затрат на заданный временной горизонт с проведением стоимостного анализа полученных дополнительных лет жизни (LYG) и дополнительных лет качественной жизни (QALY) при использовании рассматриваемых схем противоопухолевой ХТ.

Разработанная Марковская модель состояла из марковских состояний, марковских переходов, проводимого лечения и показателей эффективности, наиболее часто оцениваемых в клинических исследованиях мКРР в исследуемый период времени.

В соответствии с задачами исследования в модель Маркова были включены следующие состояния – «без прогрессирования», «прогрессирование» и «смерть».

Переход из состояния «без прогрессирования» в состояние «прогрессирование» был охарактеризован показателем ВБП, который рассчитывали от даты начала до даты прогрессирования заболевания. Показатель ОВ устанавливали по фактической выживаемости пациентов с мКРР на указанный срок наблюдения в каждом из анализируемых ММКИ, который был в дальнейшем приравнен к наиболее используемому в онкологии показателю эффективности - году сохраненной жизни (LYG).

Разница между ОВ и ВБП демонстрировала количество пациентов, находящихся в состоянии «прогрессирование». Вероятности переходов различных состояний в группах пациентов, принимавших исследуемую противоопухолевую терапию, были рассчитаны на основе средних временных промежутков нахождения пациента в состояниях, полученных из результатов ММКИ по формуле:

Вероятность перехода = 1-0,5(1/среднее время в состоянии).

Состояние «без прогрессирования» соответствовало первой линии терапии режимами XELOX/FOLFOX4 и XELOX/FOLFOX4+БВ/цетуксимаб, состояние «прогрессирование» в соответствии с разработанной программой исследования учитывало назначение последующих линий терапии, информация о которых была взята, как из зарубежных стандартов лечения рака ободочной и прямой кишки США за 2010г (NCCN), руководств европейского общества онкологов ESMO, а также российских руководств и стандартов медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием ободочной и прямой кишки.

В качестве полезности использовался широко используемый суммарный показатель эффективности, учитывающий как качественную, так и количественную оценку жизни - показатель QALY (сохраненные годы качественной жизни), рассчитанный, как произведение уровня полезности и времени, в котором пациент имеет данный уровень полезности. Показатели cтоимости каждого года сохраненной (COST/LYG) и качественной жизни (COST/QALY) определяли путем деления рассчитанных прямых медицинских затрат на показатель эффективности.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ данных зарегистрированных в России ЛС при мКРР показал, что в Государственный реестр ЛС по состоянию на 1 квартал 2011г. включены препараты под 12 МНН – ФУ, кальция фолинат (сопутствующее ЛС - антидот антагонистов фолиевой кислоты), иринотекан, ралтитрексид, оксалиплатин, фторафур, тегафур + урацил, капецитабин, БВ, цетуксимаб, панитумумаб, митомицин, среди которых зарегистрировано 47 препаратов под различными ТН, относящихся к антиметаболитам, антибиотикам, ингибиторам топоизомеразы I, алкилирующим соединениям, моноклональным антителам. 28 фармацевтических компаний представляют на рынке ЛС, которые применяются в лечении мКРР из 20 стран мира.

Из исследуемых препаратов в списки обязательных необходимых ЛС, жезненно-необходимых и важных ЛС и стандарты терапии входят капецитабин, БВ, ралтитрексид и кальция фолинат.

По продажам противоопухолевых ЛС при мКРР в госпитальном сегменте в денежном выражении лидируют оксалиплатин, иринотекан, БВ, капецитабин и цетуксимаб; в натуральном выражении – ФУ, иринотекан, оксалиплатин.

Капецитабин, БВ, оксалиплатин, цетуксимаб и иринотекан в денежном эквиваленте лидирует среди ЛС, отпускаемых по федеральным и региональным программам; в натуральном - ФУ, капецитабин, БВ и оксалиплатин. В розничном звене в денежном выражении лидирующие позиции занимают капецитабин, БВ, оксалиплатин, митомицин; в натуральном же выражении ФУ (рис. 2).

Рис. 2. Потребление ЛС при КРР в различных сегментах фармацевтического рынка в денежном и натуральном эквиваленте (по данным ЦМИ «Фармэксперт»).

При анализе стоимости было выявлено, что наименее затратным препаратом являлся ФУ - концентрат для приготовления раствора для инфузий 500 мг/10мл со стоимостью 794 руб. за флакон, наиболее затратным – препарат Вектибикс (панитумумаб), относящийся к моноклональным антителам, стоимость которого составила – 34 935 руб. и 140 930 руб. для лекарственной формы - концентрат для приготовления раствора для инфузий по 100мг/5мл и 400мг/20мл соответственно.

Таким образом, исследование показало, что наиболее потребляемым в натуральном выражении препаратом является ФУ, появившийся на фармацевтическом рынке более 20 лет назад (наиболее дешевый по сравнению с остальными ЛС препарат, применяющимися в ХТ КРР).

ФЭК анализ режимов XELOX/FOLFOX4 в комбинации с БВ или без него (прямое сравнение).

В рандомизированном исследовании III фазы (NO16966), проведенном на пациентах в 216 клинических центрах из 32 различных стран (Австралия, Австрия, Бразилия, Канада, Китай, Чешская Республика, Великобритания), включая Россию изучалась эффективность и безопасность cхем: XELOX/FOLFOX4 в комбинации с БВ или без него. Результаты показали, что медиана ВБП для режимов XELOX и FOLFOX4 в популяции пациентов, начавших лечение, составила 7,3 и 7,7 месяцев соответственно, ОР=1,01; 97,5% ДИ:0,91-1,12, для режимов XELOX и FOLFOX4 в комбинации с БВ – 9, и 9,4 месяца соответственно. Медиана ОВ для режимов XELOX и FOLFOX4 составила 17.7 и 18.8 месяцев соответственно, для режимов XELOX и FOLFOX4 в комбинации с БВ – 21.2 и 21.4 месяца соответственно (рис. 3).

Рис.3. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания и медиана общей выживаемости для схем XELOX/FOLFOX4 в комбинации с бевацизумабом (Авастином).

При сравнении режимов, содержащих капецитабин, оксалиплатин частота возникновения нейтропении от 6 до 30 раз была ниже в сравнении с режимами, содержащими ФУ/кальция фолинат. У режимов, содержащих капецитабин – наиболее часто развивался ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), диарея; цетуксимаб вызывал в основном аллергические реакции (крапивница, сыпь).

К прямым медицинским затратам были отнесены затраты на диагностику, медицинские услуги, госпитализацию, фармакотерапию (противоопухолевые и сопутствующие ЛС, а также ЛС для купирования НЯ).

Стоимость основных диагностических и медицинских услуг, оказываемых больным мКРР с учетом их частоты, количества предоставления и стоимости в расчете на 1 год терапии составила для режимов XELOX, XELOX+БВ и FOLFOX4, FOLFOX4+БВ – 16 757 руб. и 379 815 руб. соответственно. Стоимость в/в введения совместно с катетеризацией на основании режима дозирования ЛС согласно представленному в отчете ММКИ дизайну исследования составила для режима XELOX – 8 000руб., для режима XELOX с БВ – 16 000руб., для режима FOLFOX4 с БВ или без него – 48 000руб. Стоимость госпитализации для режима XELOX с БВ или без него составила 27 200руб., для режима FOLFOX4 с БВ или без него – 600руб. Стоимость госпитализации выше при терапии режимами FOLFOX4 с БВ или без него за счет большего количества дней для в/в введения ЛС и большего количества курсов в сравнении с режимами XELOX и XELOX+БВ.

Таким образом, терапия мКРР в качестве первой линии режимом XELOX составила 1 171 684 руб., XELOX + БВ – 2 527 157руб., FOLFOX4 –1 509 750руб., FOLFOX4 + БВ – 2 821 435 руб. Наиболее дорогими по стоимости являлись препараты, купирующие нейтропению (стимуляторы лейкопоэза - филграстим, пэгфилграстим, ленограстим), а также тошноту и рвоту (серотониновых рецепторов антагонисты – ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и нейрокининовых рецепторов блокатор - апрепитант). Стоимость лечения нейтропении, исходя из средней стоимости филграстима, пэгфилграстима и ленограстима составила в режиме XELOX и XELOX+БВ – 35 411руб, для FOLFOX4 – 326 286руб., FOLFOX4+БВ – 522руб. Стоимость купирования тошноты и рвоты, исходя из средней стоимости ондансетрона, апрепитанта, гранисетрона, трописетрона составила для XELOX – 393руб., XELOX+БВ – 4 439руб., FOLFOX4 – 5 773руб., FOLFOX4+БВ – 6 414руб.

Длительная инфузионная терапия и большее количество дней госпитализации увеличивают стоимость режимов FOLFOX4 и FOLFOX4+БВ. Данные, представленные в табл.1, отражают структуру затрат при лечении каждой схемой терапии мКРР.

Затраты на годовую терапию мКРР схемами XELOX, XELOX+БВ, FOLFOX, FOLFOX4+БВ, согласно данным ММКИ (NO16966).

Общая стоимость капецитабин или другие медицинские Другие побочные Как видно из данных табл.1, стоимость терапии режимами FOLFOX4 с БВ или без него выше в сравнении с режимами XELOX и XELOX+БВ за счет большей стоимости купирования нейтропении, тошноты/рвоты и других НЯ (в частности, инфекционных заболеваний, тромбоза глубоких вен, крапивницы).

Учитывая согласно исследованию NO16966, равноценность эффективности схем XELOX/FOLFOX4 с БВ или без него, как в ОВ, так и в ВБП в качестве метода ФЭК анализа был использован метод «минимизации затрат», показавший экономию затрат при применении режима XELOX в сравнении с режимом FOLFOX4 в руб.; при применении режима XELOX в комбинации с БВ по сравнению с режимом FOLFOX4 в сочетании с БВ в 294 278 руб.

В соответствии с задачами исследования была построена модель Маркова, основными характеристиками которой являлись: а) марковское состояние (без прогрессии, прогрессия, смерть); б) марковский цикл (временной период - 1 месяц, так как расчет производился для метастатической формы КРР); в) вероятность перехода (вероятность эффекта при ХТ); г) временной горизонт (5 лет с момента рандомизации пациентов до смерти); д) каждому состоянию соответствуют определенные затраты и эффективность (рис.4).

Были рассчитаны затраты на каждое из состояний (без прогрессирования, прогрессирование и смерть).

Таким образом, был рассчитан 1 месяц терапии пациентов без прогрессирования (XELOX с БВ - 228821руб, XELOX – 97728руб., FOLFOX4 с БВ – 246534руб., FOLFOX4 – 123969руб.) и с прогрессированием – 36459руб. для каждой из схем.

С учетом рассчитанных вероятностей перехода (табл. 2) рассчитывали количество пациентов в каждом из Марковских циклов.

Группа XELOX Стабилизация Прогрессирование Стабилизация Стабилизация Прогрессирование Стабилизация В табл. 3 представлены результаты, полученные при проведении расчета количества пациентов в разных состояниях в последующие месяцы лечения в группах XELOX, FOLFOX4, XELOX+БВ и FOLFOX4+БВ. К концу первого года лечения, в группе XELOX, количество пациентов в состоянии «стабилизация», «прогрессия»

составило 32,00; 46,62 соответственно, а к концу пятого года лечения, в группе XELOX, количество пациентов в состоянии «стабилизация», «прогрессирование»

составило 0,34; 6,64 соответственно. Показатель QALY за два года лечения c учетом опубликованных данных уровня полезности для состояния «стабилизация» и «прогрессирование» (0.80 и 0.50), соответственно, составляет 0,7587. Аналогичные расчеты были произведены для схем FOLFOX4, XELOX+БВ и FOLFOX4+БВ (табл.3).

При расчете затрат, показывающих стоимость каждого года качественной жизни (COST/QALY) и стоимость каждого сохраненного года жизни (COST/LYG), видна тенденция к увеличению данных показателей за последующий пятилетний период. (табл. 4).

Результаты проведенного исследования, показывающие стоимость каждого года качественной жизни (COST/QALY) и стоимость каждого сохраненного года жизни Время лечения (год) Время лечения (год) Время лечения (год) Время лечения (год) Согласно данным в табл. 4 режимы XELOX/XELOX+БВ продемонстрировали свое преимущество в сравнении с режимами FOLFOX4/FOLFOX4+БВ, показав меньшую стоимость терапии при большей эффективности.

ФЭК анализ при терапии схемами XELOX/FOLFOX4 в комбинации с БВ или без него (прямое сравнение).

Сравнение БВ с цетуксимабом в комбинациях с режимами XELOX/FOLFOX затруднено из-за отсутствия прямого сравнения данных ЛС, поэтому исследование было проведено с учетом результатов ММКИ III фазы NO16996 (для БВ), описанном выше, и двух исследований II фазы SAKK (XELOX+цетуксимаб) и OPUS (FOLFOX + цетуксимаб).

В исследовании SAKK в рамках II фазы сравнивалась эффективность комбинации XELOX и комбинации XELOX с включением цетуксимаба (начальная доза 400 мг/м2 и далее 250 мг/м2 в/в еженедельно) в рамках 1 линии терапии мКРР из расчета максимально на 6 курсов ХТ или 4.5 месяца лечения. Результаты исследования показали, что добавление цетуксимаба увеличивало медиану ВБП с 5. до 7.2мес., медиану ОВ с 16.5 до 20.5мес. Результаты другого открытого рандомизированного, контролируемого ММКИ II фазы OPUS, продемонстрировали увеличение частоты объективного ответа с 36 до 46%, медианы ВБП с 7.2 до 8.3мес., медианы ОВ с 18.5 до 22.8мес. в группах FOLFOX4 в сравнении с FOLFOX4 с включением цетуксимаба.

Расчет прямых медицинских затрат производился на длительность лечения в 4.5 месяца (согласно данным ММКИ), включающую в себя 6 курсов схемами XELOX+БВ/цетуксимаб и 9 курсов схемами FOLFOX4+БВ/цетуксимаб с учетом ХТ, диагностических и медицинских услуг. Стоимость госпитализации составила для FOLFOX4 с БВ 30 600руб. или цетуксимабом 45 900руб., для XELOX в комбинации с цетуксимабом 30 600руб., для XELOX с БВ – 10 200руб. Стоимость катетеризации и в/в введений ЛС данных процедур для режимов XELOX c БВ составила 3 тыс. руб., для FOLFOX4 c БВ, и XELOX с цетуксимабом – 9тыс. руб., для FOLFOX4 с цетуксимабом – 13 500 руб. Диагностические и медицинские процедуры, согласно стандартам медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием ободочной и прямой кишки, пациент получает одинаковые в независимости от назначенного моноклонального антитела, стоимость которых составляют 16 757руб и 222 802руб. соответственно. Стоимость купирования НЯ оказавшись выше в группах FOLFOX4 в связи с затратами на лечение нейтропении (в комбинации с БВ – руб., в комбинации с цетуксимабом- 100 430 руб.) Итого стоимость терапии мКРР составила для XELOX в комбинации с БВ – 1 029 694руб, для XELOX в комбинации с цетуксимабом – 1 899 867руб., для FOLFOX4 в комбинации с БВ – 1 109 402руб., для FOLFOX4 в комбинации с цетуксимабом – 2 026 917руб.

После определения результатов проведенной ХТ, а также расходов на осуществление лечебного процесса в целом был рассчитан коэффициент «затратыэффективность», при котором величина CER (руб / мес. ВБП) составила:

CERXELOX+цетуксимаб = 1 899 867/7.2=263 870 руб./мес.ВБП;

СERXELOX+БВ = 1 029 694/9.3=110 719руб./ мес. ВБП);

CERFOLFOX4+цетуксимаб = 2 026 917/8.3=244 206руб. /мес. ВБП;

CERFOLFOX4+БВ = 1 109 402/9.4=118 021руб. /мес. ВБП.

Таким образом, CER в группе, получавшей XELOX/FOLFOX4+БВ получился меньше, чем в группах, получавших XELOX/ FOLFOX4+цетуксимаб.

Анализ чувствительности показал, что при одновременном увеличении стоимости БВ на 20% и уменьшении стоимости цетуксимаба на 20% стоимость месяца терапии режимами FOLFOX4+БВ ниже стоимости месяца терапии режимом FOLFOX4 + цетуксимаб (рис. 5). Затраты на режим XELOX+БВ также оказались ниже, чем затраты на режим XELOX+цетуксимаб.

Рис. 5. Анализ чувствительности для режимов FOLFOX4+цетуксимаб и FOLFOX4+БВ Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что COST/QALY и COST/LYG будет с каждым годом выше (табл. 5), однако при сравнении групп, палучавших БВ или цетуксимаб, видна тенденция к увеличению стоимости за каждый год качественной и сохраненной жизни для групп принимавших XELOX/FOLFOX4+цетуксимаб при рассмотрении временного отрезка в 5 лет.

Стоимость каждого года качественной жизни (COST/QALY) и стоимость каждого Период (год)

LYG QALY LYG QALY

Период (год)

LYG QALY LYG QALY

Согласно проведенному ФЭК исследованию разработана комплексная организационно-функциональная модель оптимизации лекарственного обеспечения пациентов с мКРР (рис. 6), включающая в себя: а) анализ ассортимента ЛС, зарегистрированных на территории РФ и его ценовой доступности с последующим определением объема потребления ЛС в различных сегментах фармацевтического рынка как в денежном, так и в натуральном эквиваленте; б) определение наиболее эффективных и безопасных ЛС согласно результатам клинических исследований, в) определение затрат на противоопухолевую терапию; г) проведение анализа «минимизации затрат», «затраты-эффективность», «затраты-полезность» в зависимости от результатов эффективности; д) проведение моделирования для прогнозирования затрат на терапию исследуемыми режимами с определением стоимости года сохраненной (1LYG) и качественной (1QALY) жизни за исследуемый промежуток времени. Проведенный ФЭК анализ позволит в дальнейшем реализовать мероприятия по повышению доступности и качества оказания лекарственной помощи пациентам с мКРР (включение препаратов в региональные программы, стандарты терапии, перечни жизненно необходимых и важнейших ЛС, обязательных и необходимых ЛС), а также создать образовательные программы в учебном процессе на последипломном этапе обучения провизоров.

Рис. 6. Модель, направленная на оптимизацию лекарственного обеспечения пациентов с мКРР По данным отечественных и зарубежных литературных источников выявлен и теоретически обобщен информационный материал, отражающий современные подходы к терапии мКРР, а также современные теоретические и методические подходы к проведению ФЭК исследований.

Разработаны и обоснованы методические подходы к исследованию наиболее используемых схем противоопухолевой терапии с проведением ФЭК исследований на одного пациента. Разработана последовательная структурированная программа ФЭК исследования мКРР, включающая в себя все основные этапы, направления, материалы и методы исследования, позволившая решить задачи и достигнуть поставленной цели исследования.

В результате проведенного исследования установлено, что наиболее высоких продаж в денежном выражении достигли препараты БВ, капецитабин, оксалиплатин, наиболее потребляемыми в натуральном выражении являются ФУ совместно с кальция фолинатом. На фармацевтическом рынке представлены 12 МНН, зарегистрированные 28 фармацевтическими компаниями под 47 ТН. При анализе стоимости было выявлено, что наименее затратным препаратом являлся ФУ концентрат для приготовления раствора для инфузий 500 мг/10мл со стоимостью руб. за флакон, наиболее затратным – препарат Вектибикс (панитумумаб), относящийся к моноклональным антителам, стоимость которого составила – руб. и 140 930 руб. для лекарственной формы - концентрат для приготовления раствора для инфузий по 100мг/5мл и 400мг/20мл соответственно.

В рамках разработанного ФЭК исследования определены критерии эффективности и безопасность схем исследуемой терапии. Медиана ВБП для режимов XELOX и FOLFOX4 составила 7,3 и 7,7 месяцев соответственно, для режимов XELOX и FOLFOX4 в комбинации с БВ – 9,3 и 9,4 месяца соответственно.

Медиана ОВ для режимов XELOX и FOLFOX4 составила 17.7 и 18.8 месяцев соответственно, для режимов XELOX и FOLFOX4 в комбинации с БВ – 21.2 и 21. месяца соответственно. При оценке безопасности в ходе исследования были зафиксированы такие побочные явления 3/4 степени как нейтропения, диарея, тошнота, рвота, инфекционные заболевания. Добавление цетуксимаба к режиму XELOX увеличивало медиану ВБП с 5.8 до 7.2мес., медиану ОВ с 16.5 до 20. месяцев. Комбинация химиотерапевтического режима FOLFOX4 с цетуксимабом увеличила медиану ВБП с 7.2 до 8.3мес. медиану ОВ с 18.5 до 22.8мес. В клинических исследованиях комбинированного применения цетуксимаба наблюдались сыпь, тошнота, рвота, диарея, нейтропения.

противоопухолевой терапии. В результате анализа затрат определены схемы ХТ, требующие наименьших и наибольших затрат. Проанализированы прямые медицинские затраты, связанные с диагностикой, госпитализацией, стоимостью ХТ, сопутствующих и купирующих НЯ 3-4 степени ЛС. Экономия затрат при применении режима XELOX по сравнению с режимом FOLFOX4 составила 338 066 руб., при применении режима XELOX в сочетании с БВ по сравнению с режимом FOLFOX4 в сочетании с БВ – 294 278 руб. Коэффициент «затраты–эффективность» в группах, получавших XELOX/FOLFOX4+ БВ получился меньше, чем в группах, получавших XELOX/FOLFOX4+цетуксимаб, составив 110 719 руб. и 118 024 руб. соответственно.

Разработаны методические подходы к определению затрат на лекарственные средства для лечения пациентов с мКРР в соответствии со структурой запланированных ФЭК исследований, позволившие определить и рассчитать прямые медицинские затраты, связанные с терапией основного заболевания и его осложнений, а так же пребыванием пациента в лечебно-профилактическом учреждении.

Разработана Марковская модель терапии мКРР, позволившая определить затраты, показатели эффективности для использования в ФЭК исследовании.

Рассчитана стоимость каждого года сохраненной (LYG) и качественной жизни (QALY) за период 5 лет. Режимы XELOX/XELOX+БВ продемонстрировали свое преимущество в сравнении с режимами FOLFOX4/FOLFOX4+БВ, показав меньшую стоимость терапии при большей эффективности. БВ в комбинации с XELOX/FOLFOX4 также продемонстрировал свое преимущество, как в эффективности, так и в стоимости в сравнении с цетуксимабом.

Разработана комплексная организационно-функциональная модель оптимизации лекарственного обеспечения пациентов с мКРР, направленная на реализацию мероприятий по повышению доступности и качества оказания лекарственной помощи пациентам с мКРР, с учетом анализа ассортимента и объема потребления ЛС, их ценовой доступности, определения наиболее эффективных и безопасных ЛС согласно результатам клинических исследований, расчета прямых медицинских затрат на противоопухолевую терапию с последующим проведением анализа «минимизации затрат», «затраты-эффективность», «затраты-полезность» в зависимости от результатов эффективности и моделирования для определения стоимости года сохраненной (1LYG) и качественной (1QALY) жизни за исследуемый промежуток времени.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

Ягудина Р.И. Возможность переноса фармакоэкономических исследований из страны в страну / Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов, А.В. Тихомирова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. Том 2.- №3.- 2009.- С.8-18;

Тихомирова А.В. Анализ прямых медицинских затрат при использовании смесей для парентерального и энтерального зондового питания при терапии рака ободочной и прямой кишки / А.В. Тихомирова //IX Международный конгресс.

Доказательная медицина-основа современного здравоохранения. - Хабаровск, 2010.С. 298-300;

Тихомирова А.В. Лекарственные средства, применяющиеся в России при терапии колоректального рака / А.В. Тихомирова, Р.И. Ягудина // Фармация. №4.С. 32-35;

Тихомирова А.В. Фармакоэкономический анализ прямых медицинских затрат при лечении метастатического колоректального рака режимами XELOX или FOLFOX4 в сочетании с бевацизумабом или без него в качестве терапии первой линии / А.В. Тихомирова, Р.И. Ягудина // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. Том 3.- №2.- 2010.- С.22-27;

5) Yagudina RI. Pharmacoeconomic analysis of direct medical costs of metastatic colorectal cancer therapy with XELOX or FOLFOX4 regimes with or without bevacizumab as the first line treatment / RI Yagudina, AY Kulikov, AV Tikhomirova // Value in Health.-Volume 13.-№7.- 2010.- P.267;

Тихомирова А.В. Анализ «затраты - эффективность» режимов XELOX /FOLFOX4 с бевацизумабом или цетуксимабом при лечении метастатического колоректального рака в условиях российского здравоохранения / А.В. Тихомирова, Р.И. Ягудина // V конгресс с международным участием. Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ.- Самара, 2011. С.71;

Тихомирова А.В. Анализ прямых медицинских затрат при купировании нейтропении 3-4 степени и инфекционных заболеваний при терапии колоректального рака в течение 1 годе режимами XELOX, XELOX+БВ, FOLFOX4 и FOLFOX4+БВ в качестве 1-ой линии терапии/ А.В. Тихомирова, Р.И. Ягудина // V конгресс с международным участием. Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ.- Самара, 2011. С.70;

Тихомирова А.В. Лекарственное обеспечение больных колоректальным раком в Российской Федерации/ А.В. Тихомирова, Р.И. Ягудина // Лекарственное обеспечение в России. №2.-2011.-С.22- Куликов А.Ю. Методология моделирования в фармакоэкономике / А.Ю.Куликов, Т.Т. Нгуен, А.В. Тихомирова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. Том 4.- №4.- 2011.- С.8- 10) Yagudina RI. The pharmacoeconomic analysis of metastatic colorectal cancer therapy with XELOX/FOLFOX4 regimes with bevacizumab or cetuximab as the first line treatment in Russian federation/ RI Yagudina, AV Tikhomirova // Value in Health.Volume 14.-№8.- 2011.- P.250.

Тихомирова Анна Владимировна (Россия) Оптимизация лекарственного обеспечения больных метастатическим колоректальным раком на основе фармакоэкономических исследований.

В результате проведенных исследований выявлены наиболее потребляемые схемы первой линии противоопухолевой терапии мКРР. Раскрыта последовательная структурированная программа ФЭК исследования, включающая в себя определение наиболее приемлемых критериев эффективности с последующей разработкой методических подходов к определению затрат на ЛС для лечения пациентов с мКРР.

Разработана Марковская модель терапии мКРР, позволившая определить особенности течения и исходов мКРР, а также стоимость года сохраненной (LYG) и качественной (QALY) жизни. Предложена комплексная организационнофункциональную модель оптимизации лекарственного обеспечения пациентов с мКРР.

Tikhomirova Anna Vladimirovna (Russia) Optimization of drugs supply for patients with metastatic colorectal cancer:

pharmacoeconomic studies approach.

The conducted pharmacoeconomic study revealed the most consumed first-line regimes of anticancer mCRC therapy. A consistent and reticulated program of pharmacoeconomic study included the determination of the most appropriate efficiency criterions followed by the subsequent development of methodical approaches to determine the cost of drugs for the treatment of mCRC patients. A Markov model of mCRC therapy was offered, which allowed to define the mCRC clinical course and outcome, as well as the cost of life year gained (LYG) and quality of life (QALY) parameters. An integtared organizational and patients with mCRC.





Похожие работы:

«ШАМБОРСКИЙ Виктор Николаевич РАЦИОНАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ, АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ И АНАЛИЗА ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ОДОНТОГЕННОГО ОСТЕОМИЕЛИТА ЧЕЛЮСТЕЙ Специальность: 03.01.09 - Математическая биология, биоинформатика (медицинские наук и) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Курск - 2014 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Юго-Западный государственный университет на кафедре биомедицинской инженерии Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор...»

«Пятаев Максим Викторович ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ РЕГИОНАЛЬНЫХ ТРАНСПОРТНО-ЛОГИСТИЧЕСКИХ КЛАСТЕРОВ (НА ПРИМЕРЕ НОВОСИБИРСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (региональная экономика) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата экономических наук Новосибирск – 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Сибирский государственный университет путей...»

«Климова Диана Викторовна ЗАДАЧА УПРАВЛЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТЬЮ ТЕХНИЧЕСКИХ СИСТЕМ С УЧЕТОМ СЕЙСМИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ Специальность 05.13.01 – Системный анализ, управление и обработка информации (промышленность) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2011 Работа а выпоолнена в Учрреждении Росси ийской академии и наук к Вычисслительны центр им. А.А. Дородн ый ницына РА в отделе нели АН инейного о анализ и пробл безоп за лем пасности....»

«ТЮНЯЕВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА Относимость доказательств в арбитражном процессе 12.00.15 – гражданский процесс; арбитражный процесс Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Саратов – 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовская государственная академия права Научный руководитель доктор юридических наук, профессор Григорьева Тамара Александровна Официальные оппоненты :...»

«УДК 308 (410+44) Наумов Сергей Александрович ПОЛИТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РЕФОРМИРОВАНИЯ СОЦИАЛЬНОЙ СФЕРЫ (НА ПРИМЕРЕ ВЕЛИКОБРИТАНИИ И ФРАНЦИИ) Специальность 23.00.02 - Политические институты, этнополитическая конфликтология, национальные и политические процессы и технологии АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата политических наук Санкт-Петербург 2002 г. 2 Диссертация выполнена на кафедре политологии Российского государственного педагогического университета...»

«ШОРОХОВА Инга Александровна СЕМАНТИКА КАУЗАТИВНЫХ ГЛАГОЛОВ В РУССКОМ И ПОЛЬСКОМ ЯЗЫКАХ 10.02.20 – сравнительно-историческое, типологическое и сопоставительное языкознание АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Челябинск – 2007 Работа выполнена на кафедре русского языка и методики преподавания русского языка ГОУ ВПО Челябинский государственный педагогический университет Научный руководитель : доктор филологических наук профессор...»

«Чистяков Валерий Николаевич УПРАВЛЕНИЕ РАЗВИТИЕМ РЕГИОНАЛЬНЫХ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ СИСТЕМ В ТРАНСФОРМАЦИОННОЙ ЭКОНОМИКЕ (на примере Удмуртской Республики) Специальность 08.00.05 - Экономика и управление народным хозяйством (региональная экономика; экономика, организация и управление предприятиями, отраслями, комплексами - промышленность) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Ижевск 2003 Диссертация выполнена в Удмуртском филиале Института...»

«ВАСИЛЬЕВА Надежда Матвеевна СТАНОВЛЕНИЕ И РАЗВИТИЕ ЯКУТСКОЙ ОРФОГРАФИИ Специальность 10.02.02 – Языки народов Российской Федерации (якутский язык) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Якутск – 2013 Работа выполнена в секторе лексикографии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт гуманитарных исследований и проблем малочисленных народов Севера Сибирского отделения Российской академии наук. Научный...»

«Драгайкина Татьяна Анатольевна Литературная и издательская деятельность И. В. Лопухина: мировоззренческие основы и стратегии жизнетворчества Специальность 10.01.01 Русская литература Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Томск – 2011 Работа выполнена в отделе редких книг и рукописей Учреждения Российской академии наук Государственной публичной научно-технической библиотеки Сибирского отделения РАН Научный руководитель : доктор...»

«Борников Александр Вячеславович Биологическая продуктивность березы повислой в градиенте загрязнений от Карабашского медеплавильного комбината 06.03.02 Лесоведение, лесоводство, лесоустройство и лесная таксация Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Екатеринбург – 2012 Электронный архив УГЛТУ Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Уральский государственный лесотехнический университет Научный руководитель : доктор...»

«Филиппов Алексей Юрьевич АЛГОРИТМЫ ФОРМАЛИЗАЦИИ И АВТОМАТИЗАЦИИ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ НА ОСНОВЕ СРЕДЫ КОМПЬЮТЕРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ ЗАДАЧ Специальность 05.13.06 – Автоматизация и управление технологическими процессами и производствами (в образовании) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Томск – 2007 Работа выполнена в Томском государственном университете систем управления и радиоэлектроники (ТУСУР) Научный руководитель – доктор технических наук...»

«Умеренкова Анна Валерьевна ЛИНГВО-КОГНИТИВНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЭФФЕКТА ОБМАНУТОГО ОЖИДАНИЯ Специальность 10.02.19 – теория языка АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Курск – 2009 Работа выполнена на кафедре теории языка Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Курский государственный университет доктор филологических наук, профессор Научный руководитель : Сазонова Татьяна Юрьевна Официальные...»

«ПИЧХАДЗЕ АННА АБРАМОВНА Языковые особенности переводных памятников письменности XI-XIII вв., содержащих восточнославянские лексические элементы Специальность 10.02.01 – русский язык АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора филологических наук Москва 2011 2 Работа выполнена в отделе лингвистического источниковедения и истории русского литературного языка Учреждения Российской академии наук Институт русского языка им. В.В. Виноградова РАН Официальные...»

«Машков Оярс Юрисович ПРАВОВЫЕ ОСНОВЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВУЗА И ОБУЧАЮЩЕГОСЯ Специальность 12.00.14 – административное право, финансовое право, информационное право АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Хабаровск – 2006 Работа выполнена в ГОУВПО Тихоокеанский государственный университет Научный руководитель – заслуженный юрист Российской Федерации, доктор юридических наук, профессор Лончаков Алексей Пантелеймонович Официальные оппоненты :...»

«Поспелов Алексей Дмитриевич Сложность умножения в ассоциативных алгебрах Специальность 01.01.09 – дискретная математика и математическая кибернетика Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2008 Работа выполнена на кафедре математической кибернетики факультета вычислительной математики и кибернетики...»

«Баязитова Розалия Рафкатовна Традиционный этикет в башкирской семье Специальность 07.00.07 – этнография, этнология, антропология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата исторических наук Ижевск – 2006 Работа выполнена в Отделе этнографии и антропологии Ордена Знак Почета Института истории, языка и литературы Уфимского научного центра Российской академии наук Научный руководитель – кандидат исторических наук, Заслуженный работник культуры Республики...»

«Савченков Антон Владимирович СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ НОВЫХ КРОТОНАТ-, БУТИРАТИ ВАЛЕРАТСОДЕРЖАЩИХ КОМПЛЕКСОВ УРАНИЛА 02.00.01 – неорганическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Нижний Новгород – 2014 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Самарский государственный университет Научный руководитель : Сережкин Виктор Николаевич доктор химических наук, профессор Официальные оппоненты : Григорьев Михаил Семенович доктор химических наук, заведующий...»

«Ерофеева Наталья Валерьевна ИССЛЕДОВАНИЕ СЕГРЕГАЦИИ ГРУЗА НА ЛЕНТОЧНОМ КОНВЕЙЕРЕ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ УДАРНЫХ ИМПУЛЬСОВ Специальность 05.05.06 – Горные машины Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Кемерово 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кузбасский государственный технический университет Научный руководитель : доктор технических наук, доцент Захаров Александр...»

«РОМАНОВ Максим Леонидович РЕШЕНИЯ КОНСТИТУЦИОННОГО СУДА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КАК ИСТОЧНИК АДМИНИСТРАТИВНОГО ПРАВА 12.00.14 – административное право, финансовое право, информационное право АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата юридических наук Саратов – 2011 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Астраханский государственный технический университет. Научный руководитель – доктор...»

«Позова Гульнара Ринатовна ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ УСПЕШНОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПЛАНШЕТИСТА Специальность 19.00.03 – психология труда, инженерная психология, эргономика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Ярославль 2009 PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com Работа выполнена на кафедре психологии труда и предпринимательства факультета психологии института экономики управления и права (г....»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.