На правах рукописи

Христолюбова

Татьяна Алексеевна

ИЗУЧЕНИЕ КИНЕТИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ И

МЕХАНИЗМА ФОРМИРОВАНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ

СИСТЕМ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО

ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ НИТРОГРУППЫ

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2009

Работа выполнена в Научно-образовательном центре “Инновационные исследования” Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Ярославский государственный педагогический университет им.

К.Д. Ушинского”

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Иващенко Александр Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Михаленко Ирина Ивановна доктор химических наук, профессор Абрамов Игорь Геннадьевич (Ярославский государственный технический университет) НПО “Ярсинтез”

Ведущая организация:

Защита диссертации состоится 27 октября 2009 г. в часов 30 минут на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал № 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно–научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу:

117198, Москва, ул. Миклухо–Маклая, д.6.

Автореферат разослан 25 сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент В.В. Курилкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В публикациях последних лет представлен новый подход к получению трициклических систем, содержащих фрагменты бензтиазепинона и бензоксазепинона, основанный на использовании одного из вариантов активированного нуклеофильного ароматического внутримолекулярного замещения - реакции ароматической нуклеофильной денитроциклизации (далее – реакции денитроциклизации). Однако до настоящего времени не проводились целенаправленные и обобщающие исследования, позволяющие изучить кинетические закономерности данного варианта реакции денитроциклизации, оценить влияние различных факторов на скорость процесса и относительную реакционную способность используемых субстратов, предложить и объяснить механизм превращений, приводящих к получению широкого разнообразия новых гетероциклических соединений данного ряда.

Работа является частью исследований, проведенных в Научнообразовательном центре “Инновационные исследования” Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в период 2006- годов по заказу ОАО “Исследовательский Институт Химического Разнообразия” и в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» и № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств»

(Заказчик – Федеральное агентство по науке и инновациям).

Цель работы. Изучение кинетических закономерностей и механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование кинетических закономерностей и квантово-химическое моделирование реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизаци, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем производных дибензотиазепинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона. Впервые определена относительная реакционная способность исходных субстратов (о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина), реагентов (тиосалициловой кислоты и амидных производных салициловой кислоты) и депротонирующих агентов в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

Практическая значимость работы. Установлен факт существенного различия в протекании реакции и в скорость определяющих стадиях для образования трициклических систем с фрагментами тиазепинона и оксазепинона в процессе внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизаци. Получен широкий набор экспериментальных данных по кинетике и механизму реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизации.

Апробация работы и публикации. По материалам данной диссертации опубликовано 7 научных статей и 5 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на XI Всероссийской научной конференции “Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов”, Саратов, 22-26 сентября 2008 г., XI-ой Молодежной научной школе-конференции по органической химии посвященной 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского, Екатеринбург, 23-29 октября 2008 г., Международной конференции "Основные тенденции развития химии в начале XXIго века" посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева, СанктПетербург, 21 - 24 апреля 2009 г., XLV-ой Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, секция химии, Москва, 20-24 апреля 2009 г., Первой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.

Положения, выносимые на защиту:

- Кинетические закономерности и механизм реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизаци, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепинона и пиридобензотиазепинона.

- Кинетические закономерности и механизм реакции внутримолекулярной ароматической нуклеофильной денитроциклизаци, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона.

- Реакционная способность субстратов и роль депротонирующих агентов в процессе реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 120 страницах, включает 45 схем, 43 рисунок и 22 таблицы. Список литературы включает 104 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре, состоящем из двух основных разделов, рассмотрены современные представления о реакции активированного нуклеофильного ароматического замещения и обсуждены имеющиеся данные по известному варианту SNAr-реакции, так называемой ароматической нуклеофильной денитроциклизации (реакции денитроциклизации), при которой нуклеофильная частица, изначально являясь фрагментом исходной молекулы, проявляет способность замещать нитрогруппу, находящуюся в этой же молекуле. При этом протекает формирование нового циклического фрагмента (кольца), аннелированного к ароматическому кольцу исходного субстрата.

В основной части работы изучаются закономерности реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных 10Н-дибензо-(или пиридобензо-)b,f][1,4]-тиа -(или окс-)-азепин-11-онов общей формулы 1.

В общей сложности, используя в качестве исходных субстратов онитрохлорпроизводные бензола и пиридина, а в качестве исходных реагентов тиосалициловую кислоту либо амидные производные салициловой кислоты, нами были исследованы кинетические закономерности и проведено квантовохимическое моделирование формирования следующих трициклических систем:

- производных дибензотиазепинона 1а (ДБТАО), у которых X=S, Y=CH;

- производных пиридобензотиазепинона 1б (ПБТАО), у которых X=S, Y=N;

- производных дибензоксазепинона 1в (ДБОАО), у которых X=O, Y=CH;

- производных пиридобензоксазепинона 1г (ПБТАО), у которых X=O, Y=N.

В целях лучшей систематизации и обобщения полученных результатов в разделе 1 рассмотрены закономерности реакций формирования систем 1а и 1б, содержащих фрагмент тиазепинона, а в разделе 2 рассмотрены закономерности реакций формирования систем 1в и 1г, содержащих фрагмент оксазепинона.

1. Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению трициклических систем с фрагментом тиазепинона Установлено, что при использовании тиосалициловой кислоты в качестве исходного реагента, общий маршрут реакции денитроциклизации (Схема 1) включает:

- первоначально перегруппировку Смайлса в амидах 2а,б, последовательно приводящую к промежуточным спиро--комплексам 2.1 и замещённым амидам 3а,б;

- непосредственно реакцию денитроциклизации замещённых амидов 3а,б, протекающую через стадию образования ипсо-комплексов 3.1 с финальным формированием целевых трициклических систем 1а,б.

Представленная схема превращений реализуется в присутствии оснований, например, карбоната калия, являющимся эффективным депротонирующим агентом.

R2 = Me, Et, Pr, i-Pr, cyclo-C5H9;

Кинетические исследования проводили в дейтерированном ДМСО. Количественное определение текущих концентраций исходных, промежуточных и конечных соединений проводились с использованием спектроскопии ЯМР-H1. Для конкретных исходных соединений 2а,б в зависимости от их реакционной способности, установленной серией предварительных опытов, были определены следующие условия кинетических экспериментов:

1) Для соединений 2а (Y=CH; R2=Me; R1=CN, COOMe, COOEt, Cl, H) кинетические исследования проводили при температуре 90 °С (363 K).

2) Для соединений 2а (Y=CH; R2=Me; R1= NO2) кинетические исследования проводили при температуре 40…60 °С (313…333 K).

3) Для соединений 2б (Y=N; R2=Me; R1= H, Cl) кинетические исследования проводили при температуре 75 °С (348 K).

4) Для соединений 2б (Y=N; R2=Me; R1 = COOMe, COOEt, CN) кинетические исследования проводили при температуре 25…35 °С (298…308 K).

В качестве депротонирующего агента был использован безводный карбонат калия, который брали в двукратном (мольном) избытке по отношению к субстрату 2, а также карбонаты цезия и рубидия. Начальную концентрацию исходных веществ в кинетических экспериментах принимали 0,126 моль/л. Предварительными опытами было установлено, что внешнедиффузионное торможение и прочие условия межфазного массопереноса не оказывают влияние на скорость реакции при скорости перемешивания более 1500 об/мин и размере зерна используемых карбонатов щелочных металлов менее 0,25 мм.

1.1 Определение лимитирующей стадии и количественное описание процесса Установлено, что в ходе процесса в реакционной массе удается проводить количественное определение исходных амидов 2а,б и конечных продуктов циклизации 1а,б. Однако нам не удалось зафиксировать сколько-нибудь значительного накопления промежуточных амидов 3а,б (Схема 1). Это означает, что общая скорость превращений будет определяться процессами, приводящими к промежуточным спиро--комплексам 2.1 в рамках перегруппировки Смайлса.

На основании многочисленных литературных данных о роли карбонатов щелочных металлов в SNAr-реакциях следует предположить, что процесс перегруппировка Смайлса протекает на поверхности карбоната щелочного металла и включает (Cхема 2):

- адсорбцию и координацию субстрата 2 на поверхности карбоната щелочного металла [стадия (1)];

- образование промежуточного реакционноспособного депротонированного амида и установление кислотно-основного равновесия между исходным субстратом 2 и образующимся депротонированным амидом на поверхности [стадия (2)];

- собственно перегруппировку Смайлса, включающую последовательное образование спиро--комплекса 2.1 и амида 3 на поверхности [стадия (3)].

1.2 Влияние концентрации депротонирующего агента Были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакций от относительной концентрации K2CO3. Полученные данные свидетельствуют о том, что расходование амидов 2а,б протекает с плавным и пропорциональным возрастанием начальной скорости реакции при увеличении концентрации карбоната калия. Обе зависимости имеют одинаковый прямолинейный характер и, даже при четырехмольном избытке K2CO3 по отношению к субстрату, не наблюдалось сколько-нибудь значимого замедления скорости реакции. Это свидетельствует о прямом влиянии количества депротонирующего агента на состояние кислотно-основного равновесия [Стадия (2), Схема 2]. Таким образом, общая скорость процесса определяется не только концентрацией субстрата, но и концентрацией депротонирующего агента, что может свидетельствовать об участии карбоната щелочного металла в скоростьопределяющих стадиях и о его влиянии на кинетические закономерности процесса.

1.3 Влияние природы депротонирующего агента Было изучено влияние карбонатов щелочных металлов на скорость реакции формирования трициклических систем 1а,б. Установлено, что использование Na2CO3 и Li2CO3 не приводит к протеканию реакции денитроциклизации. При использовании в качестве депротонирующих агентов Rb2CO3, Cs2CO3 и K2CO3 нами была установлена линейная зависимость изменения обратной концентрации амидов 2а,б от времени. Полученные зависимости соответствуют второму порядку реакции, что является подтверждением сделанного ранее предположения об участии карбоната щелочного металла в скоростьопределяющих стадиях и о его влиянии на кинетические закономерности процесса. На основании этих данных были определены эффективные константы скорости (kэф) при использовании различных депротонирующих агентов в реакции денитроциклизации (Таблица 1).

Влияние природы депротонирующего агента M2CO3 на константу скорости реакции денитроциклизации амидов 2а,б. Условия: [[2а,б]0=0,126моль/л, [2а,б]0:[M2СО3]0=1:2 (моль),ДМСО d6. Для 2а 363 K (90 °С), для 2б 348 K (75 °С)] 2а:(Y=CH, R1=CN, Установлено, что для исследуемой реакции получены превосходные корреляционные зависимости между десятичным логарифмом kэф и энергией кристаллической решетки (Hкр.) депротонирующих агентов - карбонатов рубидия, цезия и калия.

Показано, что понижение Hкр приводит к значительному возрастанию kэф.

Так, при переходе от карбоната калия к карбонату цезия для реакции денитроциклизации 2а (R1=CN, R2 =Me) kэф возрастает в 5 раз, а для 2б (R1=H, R2 =Me) kэф возрастает в 11 раз.

На основании полученных результатов зависимость lgkэф от Hкр соответствует следующим уравнениям:

(а) для реакции денитроциклизации 2а (R1=CN, R2=Me):

lgkэф = (19,45±0,49) – (0,0053±0,0004) Hкр. [r 0,892, s 0,0341 (s% 6,8), N 3] (б) для реакции денитроциклизации 2б (R1=H, R2 =Me):

lgkэф = (26,89±0,93) – (0,0081±0,0008) Hкр. [r 0,991, s 0,0697 (s% 4,9), N 3] Таким образом, основываясь на полученных данных можно заключить, что в рамках общего процесса (Схема 1) состояние кислотно-основного равновесия (Стадия 2, Схема 2) вносит определённый вклад в скорость реакции формирования трициклических систем 1а,б.

1.4 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента При изучении влияния заместителя R2 в амидах 2а (R1=CN) и 2б (R1=H) была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций 2а и 2б от времени. Полученные зависимости соответствует второму порядку реакции. На основании этих данных были определены эффективные константы скорости (kэф) реакции второго порядка для денитроциклизации исходных амидов 2а и 2б имеющих различные заместители R2 (Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr) при атоме азота амидного фрагмента (Таблица 2). В обоих случаях установлено уменьшение величины kэф как с увеличением объема линейного алифатического заместителя R2, так и с уменьшением кислотности амидной группы в амидах 2а,б. Первое обстоятельство указывает на существующую (но не скоростьопределяющую в целом) зависимость брутто-процесса от объема линейного алифатического заместителя R2. Второе обстоятельство указывает на прямое влияние кислотных свойств амидной группы в амидах 2а,б на состояние кислотно-основного равновесия (Стадия 2, Схема 2).

Влияние природы заместителя R2 на эффективную константу скорости реакции денитроциклизации амидов 2а,б. Условия: [[2а,б]0=0,126моль/л К2СО3: 2а,б =1: (моль), растворитель – ДМСО d6. Температура, K: (2а) - 348 K, (2б) - 363 K] 2б: (Y=N, 1.5 Влияние температуры и природы заместителей в исходном субстрате Исследовано влияние электроноакцепторных заместителей R1 на кинетические закономерности реакции денитроциклизации амидов 2а,б. Природа данных заместителей определяется строением исходных субстратов – о-хлорнитробензолов или о-хлорнитропиридинов, используемых на стадии их первоначального взаимодействия с тиосалициловой кислотой и получения исходных амидов 2а,б.

Установлено, что с увеличением акцепторных свойств заместителя R1 скорость реакции денитроциклизации возрастает, что согласуется с общепринятыми представлениями. Для изучения влияния заместителя R1 на протекание реакции денитроциклизации амидов 2а мы определили величину kэф скорости второго порядка при температуре 90 °С (363 K) для субстратов с R2 = Me и R1=CN, COOMe, COOEt, Cl, H. Отметим, что для субстрата с R1 = NO2, R2=Me оказалось невозможным определить kэф при 90 °С (363 K) ввиду её быстрого протекания. Поэтому, для данного субстрата (R1 = NO2, R2 = Me) были определены kэф в интервале температур 40-60°С (313-333K), а kэф при температуре 90 °С (363 K) была определена экстраполяцией по уравнению Аррениуса.

Таблица 3 отражает представления о влиянии электроноакцепторных заместителей на реакционную способность органических соединений, в частности, на закономерности протекания реакции денитроциклизации амидов 2а (Схема 1).

Влияние природы заместителя R1 на kэф реакции денитроциклизации 2а (Y=CH, R2=Me). [К2СО3: 2а = 2:1 (моль), 363 K (90 °С), растворитель – ДМСО d6] л/(мольс) Для амидов 2б с R1 = COOMe, COOEt, CN оказалось невозможным определить kэф при температуре 75 °С (348 K) ввиду её быстрого протекания. Поэтому, для данных субстратов были определены kэф в интервале температур 25-35 °С (298K), а также такие параметры, как энергия активации реакции Ea и предэкспоненциальный множитель A. На основании полученных данных экстраполяцией по уравнению Аррениуса были определены kэф при 348 K, вошедшие в Таблицу 4.

Влияние природы заместителя R1 на kэф реакции денитроциклизации 2б (Y=N, R2=Me). [К2СО3: 2б =2:1 (моль), 348 K (75 °С), растворитель – ДМСО d6] Интересным фактом, выявленным в ходе проведённых кинетических экспериментов, является тот результат, что реакция может протекать и при отсутствии электроноакцепторного заместителя R1 в бензольном ядре (например, при R1=H, Таблицы 3,4, опыты 21, 16).

Представленные кинетические закономерности денитроциклизации 2а,б в сериях с одинаковым заместителем R2 показывают, что величина kэф существенно зависит от электроноакцепторных свойств заместителя R1. Очевидно, что влияние электроноакцепторных свойств заместителя R1 приводит к смещению кислотноосновного равновесия в сторону депротонированной формы амида (Стадия 2, Схема 2) и ускорению перегруппировки Смайлса за счет увеличения стабильности спиро-комплекса 2.1 (Стадия 3, Схема 2).

1.6 Квантово-химическое моделирование Проведено квантово-химическое моделирование процессов формирования трициклических систем 1а,б. Параметры электронной структуры молекулярных систем 2а,б рассчитывались методом АМ1 в газофазном приближении. Результаты всех расчетов перенесены на реакцию в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.

На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений (уравнение Клопмана) были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) исследуемых систем. Были получены корреляции ИРС (I) с lg kэф второго порядка для следующих реакционных серий:

(а) серия 2а (R2=Me; R1=NO2, CN, COOMe, COOEt, Cl, H), удовлетворяет уравнению:

lgk = (0,177±0,12) – (7,02±0,28) I [r 0,975, s 0,124 (s% 11,3), N 6] (б) серия 2а (R1=CN, R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr), удовлетворяет уравнению:

lgk = (0,691±0,18) – (3,16±0,23) I [r 0,981, s 0,0348 (s% 10,2), N 5] (в) серия 2б (R2=Me, R1=H, Cl, COOMe, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:

lgk = (2,73±0,32) – (8,89±0,21) I [r 0,998, s 0,0190 (s% 3,6), N 5] (г) серия 2б (R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr; R1=H), удовлетворяет уравнению:

lgk = (4,00±0,73) – (18,41±2,38) I [r 0,933, s 0,0632 (s% 12,1), N 5] Статистические параметры тесноты (достоверности) корреляционных зависимостей вполне удовлетворительны для квантово-химических расчетов, что позволяет рассчитывать на достаточную корректность выводов о реакционной способности субстратов и механизме их превращений.

Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к спиро--комплексу 2.1 (фрагмент схемы 2), методом AM1 рассчитаны энергии локализации для данных реакционных серий (H). Согласно общим представлениям о SNAr-реакции, H - это затрата энергии на распределение всех электронов -системы в поле остальных атомов без участия положения, при котором происходит замещение. В данном случае, этот параметр показывает энергию потери сопряжения при переходе от исходной системы 2 (энергии образования) к промежуточной частице – спиро--комплексу 2.1.

Данные расчетов, выполненных для четырех реакционных серий показывают, что реакционная способность субстратов следующим образом коррелируется с энергиями локализации:

(а) серия 2а (R2=Me; R1=NO2, CN, COOMe, COOEt, Cl, H) удовлетворяет уравнению:

lgk = (0,555±0,085) – (0,0241±0,019) H [r 0,984, s 0,0989 (s% 8,99), N 6] (б) серия 2а (R1=CN, R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr) удовлетворяет уравнению:

lgk = (0,006±0,055) – (1,54±0,12) H [r 0,957, s 0,0725 (s% 15,8), N 5] (в) серия 2б (R2=Me, R1=H, Cl, COOMe, COOEt, CN) удовлетворяюет уравнению:

lgk = (0,947±0,072) – (0,049±0,009) H [r 0,975, s 0,103 (s% 19,12), N 5] (г) серия 2б (R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr; R1=H) удовлетворяет уравнению:

lgk = (0,034±0,003) – (0,132±0,025) H [r 0,935, s 0,0724 (s% 15,1), N 5] На основании представленных данных квантово-химического моделирования реакции денитроциклизации в отношении молекулярных систем дибензотиазепинона 1а и пиридобензотиазепинона 1б следует, что перегруппировка Смайлса является орбитально-контролируемой реакцией, протекающей путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в субстратах общей формулы 2: на 1-С-атоме диарилсульфида (ЕНСМО) и депротонированном N-атоме амидной группы (ЕВЗМО). Влияние заместителей R1 и R проявляется на стадии образования связи С-N в переходном состоянии (Схема 2).

2. Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению трициклических систем с фрагментом оксазепинона Установлено, что при использовании амидов салициловой кислоты в качестве исходных реагентов, общий маршрут реакции денитроциклизации включает (Схема 3):

- реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в исходных субстратах 4в,г феноксигруппой амидов салициловой кислоты 5, идущую через стадию образования промежуточного -комплекса 5.1 и приводящую к образованию амидов 6в,г;

- перегруппировку Смайлса в амидах 6в,г последовательно приводящую к промежуточным спиро--комплексам 6.1 и замещённым амидам 7в,г;

- последующую реакцию денитроциклизации замещённых амидов 7в,г, протекающую через стадию образования ипсо-комплексов 7.1 с финальным формированием целевых трициклических систем 1в,г.

Представленная схема превращений реализуется в присутствии оснований, например, карбоната калия, являющимся эффективным депротонирующим агентом.

На основании полученных данных о строении исходных и конечных соединений и на имеющихся представлениях о механизме реакций, нами были проведены исследования кинетических закономерностей формирования целевых трициклических систем 1в,г, содержащих оксазепиноновый фрагмент. Условия количественного определения текущих концентраций с использованием спектроскопии ЯМР-H1 и условия снятия внешнедиффузионных торможений при использовании депротонирующих агентов были аналогичны условиям, представленным для систем 1а,б, содержащих фрагмент тиазепинона (раздел 1).

R1 = H, Cl, COOMe, COOEt, NO2, CN;

R2 = Me, Et, Pr, i-Pr, cyclo-C5H9;

Для конкретных субстратов 4в,г в зависимости от их реакционной способности, установленной серией предварительных опытов, были определены следующие температурные условия кинетических экспериментов:

1) Для соединений 4в (Y=CH; R1=CN, NO2, COOMe, COOEt, Cl, H) кинетические исследования проводили при температуре 25 °С (298K).

2) Для соединений 4г (Y=N; R1=H) кинетические исследования проводили при температуре 75 °С (348 K).

3) Для соединений 4г (Y=N; R1=COOMe, COOEt, CN, Cl) кинетические исследования проводили при температуре 25…35 °С (298…308 K).

2.1 Определение лимитирующей стадии и количественное описание процесса Установлено, что в случае формирования систем 1в,г в реакционной массе не удается зафиксировать сколько-нибудь значительного накопления промежуточных амидов 6в,г и 7в,г (Схема 3). Следовательно, можно сделать предположение, что в случае формирования трициклических систем 1в,г замещение атома хлора в о-нитрохлорпроизводных 4в,г феноксигруппой салициламидов 5 является лимитирующей стадией процесса.

На основании многочисленных литературных данных о роли карбонатов щелочных металлов в SNAr-реакциях следует предположить, что в данном случае скоростьопределяющий процесс протекает на поверхности карбоната щелочного металла (депротонирующего агента) и включает (Схема 4):

- адсорбцию и координацию реагента 5 на поверхности карбоната щелочного металла [стадия (1)];

- образование промежуточного реакционноспособного феноксида и установление кислотно-основного равновесия между исходным фенолом 5 и образующимся феноксидом на поверхности [стадия (2)];

- взаимодействие субстрата 4в,г с феноксидом, находящимся на поверхности с последовательным образованием промежуточного -комплекса 5.1 и продукта реакции 6в,г на поверхности и последующей десорбцией продукта реакции 6в,г в раствор [стадия (3)].

Y = CH, N; R1 = H, Cl, COOMe, COOEt, NO2, CN;

Z = замещённые Ph, Py.

2.2 Влияние концентрации депротонирующего агента Были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакции формирования трициклических систем 1в,г от относительной концентрации K2CO3. Во всех проведенных экспериментах скорость реакции плавно возрастала с увеличением концентрации карбоната калия вплоть до трёхкратного мольного избытка последнего по отношению к исходному субстрату. При относительной концентрации [K2CO3]>3 скорость реакции не зависела от количества K2CO3.

Это означает, что при данном соотношении субстрата и депротонирующего агента равновесие (2) (Схема 4) полностью смещено вправо, степень депротонированной формы фенола максимальна и скорость процесса будет определяться только концентрациями субстрата 4в,г и реагента 5.

2.3 Влияние природы депротонирующего агента Установлено, что использование Na2CO3 и Li2CO3 не приводит к протеканию реакции 4в,г с 5. При использовании в качестве депротонирующих агентов Rb2CO3, Cs2CO3 и K2CO3 были получены линейные зависимости изменения обратных концентраций 4в,г от времени. Данные зависимости соответствуют второму порядку реакции. На основании этих данных были определены эффективные константы скорости (kэф) при использовании различных депротонирующих агентов в реакции денитроциклизации о-нитрохлорпроизводных 4в,г с N-метилсалициламидом 5 (Таблица 5).

Влияние природы депротонирующего агента M2CO3 на константу скорости реакции kэф. Условия: [[4в,г]0=[5]=0,126моль/л,[4в,г]0: [5]0:[M2СО3]0=1:1:3 (моль).

(Y=CH, R1=CN, R1=H, Установлено, что для исследуемой реакции получены плохие корреляционные зависимости между десятичным логарифмом kэф и энергией кристаллической решетки (Hкр.) депротонирующих агентов – карбонатов рубидия, цезия и калия.

Показано, что понижение Hкр приводит к несущественному возрастанию эффективной константы скорости реакции. Так, при переходе от карбоната калия к карбонату цезия для 4в (Y=CH, R1=CN) kэф возрастает в 5,5 раз, а для 4г (Y=N, R1=H) kэф возрастает всего в 1,5 раза.

На основании полученных результатов зависимость lgkэф от Hкр соответствует следующим уравнениям:

(а)- для реакции 4в (Y=CH, R1=CN) и 5 (R2=Me):

lgkэф = (19,69±0,29) – (0,0058±0,0005) Hкр. [r 0,971, s 0,0402 (s% 7,1), N 3] (б)- для реакции 4г (Y=N, R1=H) и 5 (R2=Me):

lgkэф = (5,59±0,31) – (0,0015±0,0002) Hкр. [r 0,907, s 0,0431 (s% 5,6), N 3] Таким образом, из полученных данных становится очевидным, что при взаимодействии о-нитрохлорпроизводных 4в,г с N-метилсалициламидом 5 (Схема 3) кислотно-основное равновесие (2) (Схема 4) не оказывает существенного влияния на скорость реакции формирования трициклических систем 1в,г и не является лимитирующей стадией процесса в целом.

2.4 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента При изучении влияния заместителя R2 в N-R2-салициламидах 5 на скорость реакции денитроциклизации была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций от времени. Полученная зависимость соответствует второму порядку реакции. На основании этих данных были определены эффективные константы скорости (kэф) реакции второго порядка для реакции 4в (Y=CH, R1=CN) и 4г (Y=N, R1=H) с N-R2-салициламидами 5, имеющими различные заместители при атоме азота амидного фрагмента (Таблица 6).

Влияние природы заместителя R2 в N- R2салициламидах 5 на эффективную константу скорости (kэф) в реакции денитроциклизации с о-нитрохлорпроизводными 4в,г. Условия: [4в,г]0= 0,126 моль/л. [4в,г]0:[5]0:[К2СО3]0=1:1:3, ДМСО d6. Температура, K: (4в) - 298K (25 °С), (4г) - 348 K (75 °С)] R1=H) л/(мольс) Из таблицы видно, что в серии соединений с одинаковым заместителем R наблюдается уменьшение величины kэф с увеличением объема линейного алифатического заместителя R2. В соответствии со Схемой 3 снижение скорости реакции может быть связано как со стерическими препятствиями на стадии образования комплекса 5.1, которые возникают за счет роста объема заместителя R2 в карбоксамидной группе, расположенной в орто-положении к нуклеофильному центру, так и за счет некоторого влияния природы R2 на стабилизацию -комплекса 5.1, которая происходит благодаря образованию водородной связи между амидным протоном карбоксамидной группы и атомом кислорода феноксизамещённого фрагмента.

Тем не менее, следует подчеркнуть, что, несмотря на имеющуюся и явную тенденцию, указанные влияния не имеют значительного влияния и не позволяют выделять какую-либо стадию рассматриваемого процесса в качестве скоростьопределяющей.

2.5 Влияние температуры и природы заместителей в исходном субстрате Природа заместителей R1 определяется строением исходных субстратов – онитрохлорбензолов или о-нитрохлорпиридинов, используемых на стадии первоначального взаимодействия с N-R2-салициламидами 5 (Схема 3). Для изучения влияния заместителя R1 на протекание реакции денитроциклизации были определены величины обратных концентраций и эффективных констант скорости второго порядка для субстратов с различными R1-заместителями (Таблица 7).

Влияние природы заместителя R1 в о-нитрохлорбензолах 4в на эффективную константу скорости (kэф) в реакции денитроциклизации с N-метилсалициламидом [4в]0= 0,126 моль/л. [4в]0:[5]0:[К2СО3]0=1:1:3, 298K (25 °С), ДМСО d kэф 10, л/(мольс) На основании полученных данных следует, что с увеличением акцепторных свойств заместителя R1 в о-нитрохлорбензолах 4в эффективная константа скорости реакции существенно возрастает. При переходе от субстрата с R1=Cl к субстрату с R1=NO2 наблюдается увеличение величины kэф в 19 раз, что свидетельствует о значительном влиянии природы электроноакцепторного заместителя R1 на стабилизацию промежуточного -комплекса 5.1 [Схема 4, стадия (3)]. Очевидно, в данном случае, влияние природы электроноакцепторного заместителя вносит более существенный вклад в кинетику процесса, чем, например, влияние относительной концентрации карбоната калия.

На основании этих данных можно предположить, что именно стадия взаимодействия субстрата 4в с феноксидом на поверхности (образование промежуточного -комплекса 5.1) является лимитирующей стадией процесса в целом.

Как уже упоминалось выше, для о-хлорнитропиридинов 4г с R1 = COOMe, COOEt, CN и Cl оказалось невозможным определить эффективные константы скорости при температуре 75 °С (348 K) ввиду её быстрого протекания. Поэтому, для данных субстратов были определены константы скорости в интервале температур 25-35 °С (298-308 K), а также параметры активации реакций - энергия активации Ea и предэкспоненциальный множитель A. На основании полученных данных экстраполяцией по уравнению Аррениуса были определены эффективные константы скорости исследуемой реакции при 348 K (Таблица 8).

Таким образом, установлено, что с увеличением акцепторных свойств заместителя R1 в о-нитрохлорпиридинах 4г эффективная константа скорости реакции существенно возрастает (при переходе от субстрата с R1 = H к субстрату с R1 = CN) в 23 раза.

Влияние природы заместителя R1 на эффективную константу скорости реакции kэф 2-хлор-3-нитро-5-R1-пиридинов 4г с N-метилсалициламидом 5. [[4г]0= 0, моль/л, [4г]0:[5]0:[К2СО3]0=1:1:3, 348 K (75 °С), ДМСО d6] kэф 10, л/(мольс) Данные закономерности, полученные для серии о-нитрохлорпиридинов общей формулы 4г подтверждают сделанные выше предположения относительно стадии образования -комплекса 5.1 (Схема 3) как лимитирующей стадии процесса в целом.

2.6 Квантово-химическое моделирование Проведено квантово-химическое моделирование процессов формирования трициклических систем 1в,г. Параметры электронной структуры молекулярных систем 4в,г рассчитывались методом АМ1 в газофазном приближении. Результаты всех расчетов перенесены на реакцию в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.

На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений (уравнение Клопмана) были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) исследуемых систем. Были получены корреляции ИРС (I) с lg kэф второго порядка для двух реакционных серий:

(а) серия 4в (R1= H, Cl, COOEt, COOMe, NO2, CN), удовлетворяет уравнению:

lgk = (3,74±0,17) + (8,67±0,97) Iорб. [r 0.988, s 0,108 (s% 8.3), N 6] (б) серия 4г (R1=H, Cl, COOMe, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:

lgk = (2,59±0,137) + (12,7±0,8) Iорб [r 0,976, s 0,1169 (s% 8,2), N 5] Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к -комплексу 5.1 (Фрагмент Схемы 3), методом AM1 рассчитаны энергии локализации для данной реакционной серии (H). В данном случае, этот параметр показывает энергию потери сопряжения при переходе от исходных систем 4в,г и 5 (энергии образования) к промежуточной частице –-комплексу 5.1.

На основании проведённых расчётов были получены корреляционные зависимости энергии локализации с логарифмами констант скоростей второго порядка для реакционных серий:

(а) серия 4в (R1=Cl, H, COOEt, COOMe, NO2, CN), удовлетворяет уравнению:

lgk = -(3,83±0,02) - (0,0272±0,0004) H [r 0.999, s 0,0163 (s% 1.3), N 6] (б) серия 4г (R1=H, Cl, COOMe, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:

lgk = (2,82±0,096) – (0,0308±0,0015) H [r 0,985, s 0,0969 (s% 6,5), N 5] Статистические параметры тесноты (достоверности) корреляционных зависимостей вполне удовлетворительны для квантово-химических расчетов, что позволяет рассчитывать на достаточную корректность выводов о реакционной способности субстратов и механизме их превращений.

На основании представленных данных квантово-химического моделирования реакции денитроциклизации в отношении молекулярных систем дибензоксазепинона 1в и пиридобензоксазепинона 1г следует, что образование -комплекса 5.1 (Схема 3) является лимитирующей стадией процесса формирования данных трициклических систем. Данная стадия (Схема 3) является орбитальноконтролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в онитрохлорпроизводных 4в,г и N-R2-салициламидах 5: на 2-С-атоме субстрата (ЕНСМО) и депротонированном О-атоме (ЕВЗМО).

ВЫВОДЫ

1. При исследовании кинетических закономерностей и механизма реакций, приводящих к образованию производных дибензтиазепинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона установлено, что формирование данных молекулярных систем реализуется на поверхности карбоната металла (депротонирующего агента) и включает последовательное образование двуядерной системы, перегруппировку Смайлса с промежуточным спиро-комплексом и реакцию денитроциклизации.

2. При формировании трициклических систем с фрагментом тиазепинона лимитирующей стадией является образование спиро--комплекса в процессе перегруппировки Смайлса, протекающей на межфазной поверхности, а скорость реакции в первую очередь определяется стабильностью спиро--комплекса, зависящей от электороакцепторных свойств заместителя в ядре, содержащем нитрогруппу.

3. При формировании трициклических систем с фрагментом оксазепинона лимитирующей стадией является образование -комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина гидроксигруппой салициламидов, а скорость реакции в первую очередь определяется строением субстрата, слабо зависит от строения амидного фрагмента реагента и практически не зависит от состояния кислотно-основного равновесия.

4. Установлено, что при формировании трициклических систем с фрагментами тиазепинона и оксазепинона падение скорости реакции происходит как с увеличением объема линейного алифатического заместителя при атоме азота амидной группы реагента, так и с уменьшением её кислотности.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Христолюбова, Т.А. Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения в синтезе бензоксазепиноновых систем / Т.А Христолюбова, А.В. Иващенко, А.В. Смирнов и др. // Изв. вузов. Химия и хим.

технология. –2008. – Т. 51. - № 10. – С. 62-64.

2. Christolubova, Т.А. Synthesis of dibenzo[d,f][1,4]oxazepin-11(10H)-one and pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin-11(10H)-one compounds based on o-nitrochloro derivatives of benzene and pyridine / Т.А. Christolubova, A.V. Ivachtchenko, V.V. Plachtinsky et al. // Mendeleev Commun. – 2008. – 5. – P. 281-283.

3. Христолюбова, Т.А. Реакция денитроциклизации в синтезе новых производных дибензоксазепинона / М.В. Дорогов, А.В. Смирнов, В.Н. Сахаров // Тезисы докладов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» XI Всероссийская научная конференция, посвященная 100-летию со дня рождения профессора А.А.Пономарева. Саратов. 22-26 сентября 2008 г. – С. 70.

4. Христолюбова, Т.А. Новый подход к получению трициклических систем, содержащих бензоксасазепиноновый или бензтиазепиноновый фрагменты на основе о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина / Т.А Христолюбова, А.В. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Тезисы докладов XI Молодежная научная школаконференция по органической химии посвященная 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского. Екатеринбург. 23-29 октября 2008 г. – С. 496-499.

5. Христолюбова, Т.А. Исследование реакции денитроциклизации в синтезе дибензоксазепинонов и дибензтиазепинонов / Т.А Христолюбова, А.В. Иващенко, А.В. Смирнов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. –2008. – Т. 51. - № 9. – С. 73-75.

b][1,4]бензотиазепин-10(11H)-он-3-карбоновой кислоты / Т.А. Христолюбова, А.В. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Тезисы докладов Международная конференция "Основные тенденции развития химии в начале XXI-го века" посвящена 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева. Санкт-Петербург, 21 - 24 апреля 2009 г. – С. 435-436.

7. Христолюбова, Т.А. Кинетические закономерности реакции денитроциклизации 2-[(5-R1-3-нитро-2-пиридинил)тио]-N-R2-бензамидов / Т.А. Христолюбова, А.В. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Тезисы докладов XLV Всероссийской конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химии. Москва, 20-24 апреля 2009 г. – С.147-148.

8. Христолюбова, Т.А. Синтез пиридо[3,2-b][1,4]бенз-оксазепин-10(11H)оновых систем содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент / Т.А. Христолюбова, А.В. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Тезисы докладов Первая Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений", Кисловодск, 3-8 мая 2009 г. – С. 428.

9. Христолюбова, Т.А. Синтез и прогнозирование фармакологически значимых свойств новых полигетероциклических систем, содержащих фрагменты пиридобензоксазепинона и оксадиазола / Т.А. Христолюбова, А.В. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. – 2009. – 52. - № 7. – С. 14-20.

10. Христолюбова, Т.А. Синтез N-замещенных производных пиридо[3,2b][1,4]бензотиазепин-10(11H)-она с использованием реакции денитроциклизации / Т.А. Христолюбова, А.В. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Изв. АН. Сер. хим. – 2009. – № 7. – С. 1497-1500.

11. Христолюбова, Т.А. Разработка метода синтеза соединений класса бензоксазепинона с использованием реакции денитроциклизации / Т.А. Христолюбова, А.В. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Химическая технология. – 2009. - № 4. – С.

214-218.

12. Христолюбова, Т.А. Использование реакции денитроциклизации в синтезе бензанеллированных лактамных систем / Т.А. Христолюбова, А.В. Иващенко, А.В. Смирнов и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. – 2009. - Т. 52. - № 10.- С. 29 - 31.

Христолюбова Татьяна Алексеевна (Россия) «Изучение кинетических закономерностей и механизма формирования трициклических систем на основе реакции нуклеофильного внутримолекулярного замещения нитрогруппы»

Впервые проведено систематическое изучение кинетических закономерностей и механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона и пиридобензоксазепинона.

Получен широкий набор экспериментальных данных по кинетике и механизму реакции денитроциклизации. Установлен факт существенного различия в протекании реакции и в скорость определяющих стадиях для образования трициклических систем с фрагментами тиазепинона и оксазепинона.

Впервые определена относительная реакционная способность исходных субстратов (о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина), реагентов (тиосалициловой кислоты и амидных производных салициловой кислоты) и депротонирующих агентов в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

«Kinetic and mechanistic study of intramolecular nitro group nucleophilic substitution reactions leading to tricyclic compounds»

Systematic mechanistic and kinetic study of denitrocyclization reaction, leading to tricyclic polyfunctional heteroaromatic systems (dibenzothiazepionones, pyridobenzothiazepinones, dibenzoxazepinones and pyridobenzoxazepinones) was undertaken for the first time.

A broad range of experimental data was collected on the kinetics and mechanism of the reaction to establish significant differences in reaction pathways and rate-limiting steps toward thiazepinone and oxazepinone.

Relative reactivity of various substrates (o-chloronitroderivatives of benzene and pyridine), reagents (thiosalicylic acid, and various salicyliamides) and proton acceptors (bases) in the denitrocyclization process, was established.