«I -. 2013 VIII, –. – ®. –,,,. ERB 64-09-12 Министерство здравоохранения Российской Федерации Ассоциация онкологов России ОНКОЛОГИЯ XXI ВЕКА: Российская Академия медицинских наук ОТ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ— В ...»

Здравоохранение России переориентировало свои стратегические задачи. Если несколько лет назад наиболее острыми были вопросы его выживания, то на съезде обсуждались вопросы стратегического планирования, развития, упорядочения работы всего здравоохранения. Основной целью реформы здравоохранения России явилось улучшение состояния здоровья населения, обеспечение доступности медицинской помощи путем создания правовых, экономических и организационных условий предоставления медицинских услуг, виды, качество и объемы которых соответствуют уровню заболеваемости и потребностям населения, современному уровню развития медицинской науки.

Съезд был крайне обеспокоен рядом существенных негативных моментов в работе и обеспечении онкологической службы: внедрение современных методов диагностики и лечения сдерживается низким материально-техническим уровнем многих онкологических учреждений. Медицинская техника, используемая в них, морально и физичесИСТОРИЧЕСКИЕ ки устарела. Обращает на себя внимание предпочтение закупок импортного оборудоЭТАПЫ ОНКОЛОГИИ вания и отсутствие поддержки отечественных производителей медицинской техники, хотя обслуживание и ремонт зарубежной техники обходится значительно дороже. При

В ПОСТАНОВЛЕНИЯХ

СЪЕЗДОВ

Делегатами съезда было обращено внимание на необходимость:

— дальнейшего изучения возможностей интраоперационной, лапаро-, торакои медиастиноскопической ультразвуковой диагностики для уточнения истинной распространенности опухолевых процессов и резектабельности первичных — более широкого использования современных эндоскопических технологий на этапах уточняющей диагностики в различных противораковых программах, что позволит резко повысить процент раннего выявления и радикального лечения, основанных на применении высоких медицинских технологий, включая эндоскопическую, лазерную, плазменную, радиочастотную хирургию и фотодинамическую терапию;

— дальнейшего морфологического изучения рецидива онкологического заболевания с обязательным уточнением характеристик различных вариантов с целью выработки научно обоснованных рекомендаций и стандартов лечения;

— расширения возможностей цитологического метода исследования в уточнении гистогенеза, дифференцировки, степени распространения опухолевого Решением съезда было решено разработать клинические протоколы методик диагностики и лечения злокачественных новообразований; представить для утверждения стандарты диагностики и лечения злокачественных новообразований по каждой локализации опухолей; организовать проведение паспортизации онкологических учреждений Российской Федерации с анализом кадрового состава, материально-технической базы диспансеров; разработать и представить в Минздравсоцразвития РФ для утверждения медицинские и экономические стандарты работы подразделений системы паллиативной помощи; дать предложения по разработке системы статистического учета больных, нуждающихся в паллиативной помощи.

В последующем решения съезда реализовались в виде переизданных «Алгоритмов диагностики и лечения опухолевых заболеваний» (2010 г.), подготовленных к изданию клинических протоколов обследования и лечения злокачественных новообразований, утвержденных федеральных стандартов по онкологии, порядков оказания медицинской помощи при онкологических заболеваниях (приказы Минздравсоцразвития РФ развитие в Федеральном законе № 323-ФЗ от 21.11.2011 г. «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». В частности, организацией охраны здоровья к видам медицинской помощи официально отнесена паллиативная медицинская помощь, подчеркнут приоритет профилактики в сфере охраны здоровья.

Очередной VII съезд онкологов состоялся 13 — 14.12.2010 г. в г. Москве. Съезд проводился совместно с Всероссийской научно-практической конференцией «Совершенствование организации онкологической помощи населению Российской Федерации». Такой формат придавал съезду значимость общегосударственного мероприятия, т. к. концепцией развития здравоохранения до 2020 г. предусматриваются задачи, к решению которых должна быть привлечена не только онкологическая, но и общелечебная служба, первичное звено здравоохранения. Это:

— скрининг, мониторирование, диспансерное наблюдение;

— снижение смертности населения от онкологических заболеваний и влияние на увеличение продолжительности жизни;

— формирование здорового образа жизни населения;

— повышение качества и доступности онкологической помощи.

Вызывало обеспокоенность высокими показателями смертности при возрастающей онкозаболеваемости злокачественных новообразований. По данным на год заболеваемость в РФ составило 364,2 на 100 тыс. населения (для сравнения в Европе — 438,1; в Германии — 583,3; во Франции — 536,3) а показатель смертности — 204,4 на 100 тыс. населения (в указанных европейских странах, соответственно — 234,2; 257,9; 234,6). Разница в показателях заболеваемости и смертности в России свидетельствует о существенно большем показателе смертности, чем в ряде Европейских стран. Злокачественные новообразования в РФ занимают второе место среди всех причин смерти населения — 14,3 %. При этом в трудоспособном возрасте (15 — 59 лет) доля умерших от ЗНО составила 14,5 %, а в репродуктивном возрасте (20 — 44 года) в женской популяции — 14,8 %.

Меры, предпринимаемые в рамках Федеральной целевой программы по онкологии, реализуемой с 2002 года, оказались недостаточными для комплексного подхода к организации медицинской помощи онкологическим больным. В связи с этим с 2009 года Минздравсоцразвития России в рамках национального проекта «Здоровье» началась реализация Национальной онкологической программы, направленной на совершенствование организации оказания медицинской помощи онкологическим больным. В 2009 году в нее были включены учреждения 11 регионов и 2 федеральных государственных учреждения; в 2010 году дополнительно включены в программу 10 регионов и 3 федеральных учреждения.

По данным 2013 года в программу включено 59 субъектов РФ, 9 федеральных учреждений, 4 субъекта приобрели статус окружных. Для развития онкослужбы в рамках программы из консолидированного бюджета (федерального и территориальных) выделено более 44 млрд. рублей. В программу поэтапно до 2015 года планируется включить все субъекты Российской Федерации.

Минздравсоцразвития России поставил своей целью качественно преобразовать систему оказания первичной и специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи; усилить роль первичного медико-санитарного звена для раннего выявления злокачественных новообразований; повысить профессионализм медицинских работников.

Неотложными мерами по реализации программы явились:

• Приказ Минздравсоцразвития Росси от 3 декабря 2009 г. № 944н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи онкологическим больным;

• Приказ Минздравсоцразвития России от 20 апреля 2010 г. № 255н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи детям с онкологическими заболеваниями»;

• Приказ Минздравсоцразвития Росси от 18 января 2010 г. № 16 «Определение порядка организации мониторинга реализации мероприятий, направленных на совершенствование организации онкологической помощи населению;

• Алгоритмы диагностики и стандарты лечения больных со злокачественными

ИСТОРИЧЕСКИЕ

ЭТАПЫ ОНКОЛОГИИ

В ПОСТАНОВЛЕНИЯХ

СЪЕЗДОВ

— сокращение, а в некоторых территориях— приостановка функционирования районных онкологов, цитологических лабораторий, смотровых кабинетов;

— не имеющие тенденции к снижению в течение длительного времени показатели запущенности, обусловленные нечетким определением маршрутов пациентов от первого обращения к врачу до установления диагноза;

— неудовлетворительная работа первичного звена здравоохранения в отношении онкологической настороженности.

В результате реализации Национальной онкологической программы онкологическая служба по настоящему впервые начала получать реальную финансовую поддержку из федерального и региональных бюджетов, позволяющую постепенно модернизировать и расширять оснащенность не только специализированных учреждений, оказывающих медицинскую помощь онкологическим больным, но и лечебнопрофилактическим учреждением общей лечебной сети.

— организация межтерриториальных диагностических центров на базе крупных — внедрение в практику работы территориальных онкологических учреждений высокотехнологичных методов диагностики и лечения;

— внедрение телемедицинских коммуникаций в лечебно-диагностический процесс онкологических учреждений;

— мероприятия по материально-технической модернизации онкологической В развитие приказа Минздравсоцразвития России от 3 декабря 2009 г. № 944н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи онкологическим больным» во всех субъектах Российской Федерации изданы приказы органов управления здравоохранением о порядке маршрутизации пациентов при подозрении или выявлении злокачественных новообразований, определены алгоритмы первичного За период, прошедший после VII съезда разработаны, согласованы и переданы на утверждение в МЗ РФ стандарты диагностики и лечение больных злокачественных новообразований основных локализаций. Ряд методов высокотехнологичной медицинской помощи внедрен в практику работы онкологических диспансеров. Широкое распространение в практической онкологии получили компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, видеоэндоскопия с высоким разрешением;

микроэндоскопия с 150 — 1100 кратным увеличением; узкоспектральная, флуоресцентная и ультразвуковая эндоскопия.

Разработаны и внедрены в клиническую практику новые методики органосохраняющих оперативных вмешательств при ранних формах злокачественных опухолей основных локализаций, а также методики агрессивных расширенно-комбинированных операций с использованием физических методов (радиочастотной абляции, лазерной деструкции, фотодинамической терапии, криотерапии) при местно-распространенных формах рака и рецидивах заболевания. Внедрение методов микрохирургической пластики и реконструктивной хирургии позволило значительно расширить контингент больных, подлежащих хирургическому лечению, открыло дополнительные возможности их реабилитации и улучшения качества жизни.

За эти годы проведена большая работа по укреплению материально-технической базы радиотерапевтических отделений. Однако их мощности пока позволяют проводить лучевое лечение на современном уровне лишь половине нуждающихся в ней.

Для решения этой проблемы сформированы проекты Концепции развития радиационной онкологии в России и Программы развития ядерной медицины. Приказом Минздравсоцразвития № 94-н от 09.02.2011 г. введена специальность «радиотерапия».

После распада СССР, Ассоциация онкологических, радиологических и рентгенологических Центров и Институтов стран СНГ приняла решение о проведении Съездов стран СНГ.

В послании Первому съезду онкологов стран СНГ (1996 г.) академик Н.Н. Трапезников отметил: «Объединяющей силой Первого съезда онкологов стран СНГ является восстановление утраченных по независимым от ученых причин научных и человеческих связей на благо развития науки и медицинской помощи нашим больным». VII съезд онкологов стран СНГ состоялся 5-7 сентября 2012 года в Астане (Казахстан).

В настоящее время ведется работа по формированию федерального ракового регистра на основе единой, внедренной в 62 субъектах, автоматизированной программы.

Большие трудности в работе территориальных раковых регистров создаются поспешно принятым положением, ограничивающим онкологам получение персонифицированных данных об умерших, что приводит на отдельных территориях страны к искажению государственной отчетности по таким параметрам как: накопление контингентов онкологических больных (в том числе состоящих под наблюдением 5 и более лет), расчет одногодичной летальности и показателей выживаемости больных.

Для контроля реального состояния качества основных параметров эффективности противораковых мероприятий необходимо перейти к широкому использованию показателей наблюдаемой и относительной выживаемости онкологических больных по международному стандарту.

Реализации задач совершенствования медицинской помощи населению РФ при онкологических заболеваниях способствует указ Президента РФ В. В. Путина № от 07.05.2012 г., в котором определена задача «обеспечить к 2018 году снижение смертности от новообразований (в том числе злокачественных) до 192,8 случая на 100 тыс. населения». Для этой цели определены этапные индикаторы— выявление ЗНО в I — II стадиях до 55,1 %; снижение одногодичной летальности до 22,4 %;

увеличение удельного веса больных, состоящих на учете 5 лет и более до 53,6 %.

Как показывает исторический взгляд на этапы развития онкологической службы в России принимаемые решения съездов онкологов не оставались без внимания, правительственных структур власти страны, которые рассматривают заинтересованное мнение профессиональной медицинской общественности как необходимое звено в принятии решений по укреплению здравоохранения и повышению качества медицинской помощи населению Российской Федерации.

РАЗДЕЛ

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

ОНКОЛОГИЯ

С целью изучения модификации морфо-функционального состояния в онкогенезе в Нф периферической крови первичных больных раком шейки матки (РШМ) на стадии Ia (начальный рак), Ib — IIa (местноограниченный рак), IIb — IV (распространенный рак) по FIGO, находящихся в репродуктивном периоде и в постменопаузе оценивали количество Нф, фагоцитарный индекс (ФИ, %), фагоцитарное число (ФЧ, у. е.), активность миелопероксидазы (МПО), кислой (КФ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень катионных белков (КБ) и активность в НСТ-тесте, а также ригидность мембраны Нф при исследовании на сканирующем зондовом микроскопе «Solver Pro» в полуконтактном режиме. Значимость различий между группами определяли с использованием U-критерия Манна-Уитни. В результате проведенных исследований установили значимое возрастание абсолютного количества Нф на стадии Ib — IIa (4,2 ± 0,52 х 109/л в репродуктивном периоде и 4,2 ± 0,49 х 109/л в постменопаузе против 3,7 ± 0,01 х 109/л в контроле), которое продолжало нарастать на стадии IIb — IV у женщин в репродуктивном периоде (6,5 ± 0,82 х 109/л) и не изменялось в постменопаузе. ФИ, сниженный в норме у женщин в постменопаузе по сравнению с репродуктивным периодом, (71,7 ± 0,73 % против 75,4 ± 0,74), значимо снижается при РШМ; наиболее выраженное снижение имеет место в репродуктивном периоде на стадии Ib — IIa (24,2 ± 3,0 %), и в постменопаузе на стадии IIb — IV (27,7 ± 9,8 %). При этом сниженная активность КФ и ЩФ (наибольшее снижение в постменопаузе) позволяет предполагать фагоцитоз по незавершенному типу. Активность МПО снижена у больных в репродуктивном периоде (1,84 ± 0,28 СЦК против 2,10 ± 0,03 СЦК в контроле) в стадии Ia, и у больных в постменопаузе в стадии Ib — IIa (1,94 ± 0,23 СЦК против 2,07 ± 0,03 СЦК в контроле).

На остальных клинических стадиях заболевания активность МПО значимо повышена в обеих возрастных группах. Активность Нф в спонтанном НСТ-тесте и уровень КБ значимо снижены в Ib — IIa стадии в обеих возрастных группах и повышена в остальных стадиях заболевания. Жесткость мембраны Нф существенно повышается в стадии Ib — IIa и составляет (425,0 ± 3,62 Па в репродуктивном периоде и 431,4 ± 2,70 Па в постменопаузе против 360,80 ± 14,10 Па в контроле).

Таким образом, наиболее значимые изменения морфофункционального состояния Нф при РШМ имеют место на различных клинических стадиях заболевания у женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе, что, видимо, следует учитывать при разработке схем противоопухолевой терапии.

Работа поддержана грантом Президента РФ и государственным заданием МИНОБРНАУКИ России.

РАЗДЕЛ Использование компьютерной модели регуляторики неконтролируемого деления клеток фолликула

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

ЧТЕНИЯ») 3 Центр разработки программных продуктов и аппаратно-программных комплексов при В данной работе рассматриваются некоторые результаты анализа клеточных механизмов функционирования фолликула щитовидной железы (ФЩЖ) методами математического и компьютерного моделирования. Эти исследования направлены на определение основных закономерностей возникновения, развития и установления различных форм злокачественного новообразования, а также на выявление эффективных мер профилактики и возможных путей управления раковым процессом Математическое моделирование клеточных процессов ФЩЖ осуществляется на основе: твердо установленных биологических закономерностей относительно механизмов управления функционированием клеточных сообществ, кооперативного характера биологических процессов, эффекта ингибирования конечным продуктом и особенностей комбинированной обратной связи жизненных явлений. В качестве класса математических уравнений для количественного анализа закономерностей функционирования клеточной системы ФЩЖ использованы функционально-дифференциальные уравнения регуляторики функциональной единицы клеточных сообществ — ФЕКС-многоклеточных организмов.

Существующие медико-биологические экспериментальные данные и теоретические положения о структурно-функциональной организации щитовидной железы на клеточном уровне позволяют строить математические модели для количественного анализа регуляторики численности клеточного сообщества фолликула щитовидной железы в норме и при патологиях на основе метода моделирования регуляторных механизмов живых систем и уравнений регуляторики клеточных сообществ. Наши модельные исследования показали, что хронический рост значения параметра размножения приводит к аномальному поведению численности клеточного сообщества фолликула щитовидной железы: нарушается стационарное состояние, возникают автоколебания с переходом к нерегулярным колебаниям с непредсказуемым размножением клеток фолликула щитовидной железы и далее — к эффекту «черной дыры», т. е.

резкого срыва колебательных решений. Нерегулярные колебания и «черная дыра»

идентифицируются неконтролируемым размножением и резким деструктивным изменением численности клеток фолликула щитовидной железы.

Роль тироксина в регуляции пролиферации опухолевых клеток молочной железы А. А. Абдувалиев Межвузовская научно-исследовательская лаборатория Ташкентской медицинской Академии, Ташкент В случае возникновения генетических мутаций и, вследствие этого, невозможность регуляции пролиферации клеток молочной железы специфическими гормонами, такими как эстрогены и прогестерон, возможен механизм альтернативного регулирования роста и гибели опухолевых клеток, в частности, тироксином.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния тироксина (Т4) на пролиферацию клеток рака молочной железы как с наличием, так и с отсутствием рецепторов к эстрогенам и прогестерону в условиях эксперимента in vitro.

После культивирования клеток рака молочной железы (получены из биопсийного материала пациентов) с наличием рецепторов к эстрогенам и прогестерону (опыт I) и отсутствием рецепторов к этим гормонам (опыт II), получения слоя средней плотности этих клеток, в лунки полистиролового планшета вносили Т в концентрациях 10-4М, 10-6М и 10-8М. Антипролиферативный эффект Т4 определяли по степени деструкции слоя клеток рака молочной железы (СД, %) используя формулу: СД (%) = (Ах100) / 256, где А — количество квадратов измерительной сетки (общее количество 256) в которых отсутствовали клетки или был нарушен контакт между ними.

Влияние Т4 на пролиферацию опухолевых клеток в опыте I было незначительно и не позволяет говорить об активной регуляции этим гормоном процессов деления и роста опухолевых клеток молочной железы: в случае применения Т4 в концентрации 10-4М СД клеток рака молочной железы с наличием рецепторов к эстрогенам и прогестерону составила 16±1,62 %; в концентрации 10-6М — 14,125 ± 2,26 %; в концентрации 10-8М — 10,5 ± 7,34 %. Напротив, в опыте II, воздействие Т4 на клетки рака молочной железы в концентрации 10-4М и 10-8М приводило к тому, что до половины опухолевых клеток оказывалось погибшими (СД равнялась 43,875 ± 11,12 % и 50,25 ± 1,47 % соответственно), тогда как в концентрации 10-6М аналогичный эффект практически не проявлялся (СД 6,0 ± 0,98 %) и цитотоксическое действие гормона было близко к контролю (СД 1,0 ± 0,4 %).

Заключение. Воздействие Т4 на клетки рака молочной железы способно ингибировать пролиферацию этих клеток, при этом, подобная гормональная регуляция процессов деления клеток зависит от генетических особенностей трансформированных клеток.

РАЗДЕЛ Современные технологии морфологической диагностики

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

ОНКОЛОГИЯ

Современные методы морфологической диагностики основаны на использовании иммуногистохимического, цитогенетического и молекулярно-генетического методов.

Благодаря успехам молекулярной биологии стали известны многие ключевые звенья канцерогенеза, и на основе этих данных создан новый класс таргетных препаратов Стандартами медицинской помощи онкологическим больным, утвержденными МЗ РФ, предусмотрено выполнение иммуноморфологических и молекулярно-генетических исследований, раскрывающих молекулярные механизмы, лежащие в основе развития злокачественных новообразований, установление которых у конкретного пациента может служить основанием для назначения таргетных препаратов.

Внедрение в практику патолого-анатомических отделений молекулярно-генетических исследований открыло реальную возможность современных подходов к диагностике онкологических заболеваний. В докладе на примере злокачественных опухолей четырех локализаций (рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, меланомы кожи и папиллярного рака щитовидной железы) показаны некоторые возможности иммуногистохимического и молекулярно-генетического методов В диагностике рака молочной железы особое внимание уделяется определению экспрессии трансмембранного белка семейства рецепторов эпидермального ростового фактора Erb B-2 (HER2). Семейство тирозинкиназных рецепторов — это одна из регуляторных систем передачи митогенного сигнала. При злокачественной трансформации происходит амплификация гена HER2, приводящая к гиперэкспрессии этого рецептора. Установление гиперэкспрессии иммуногистохимическим методом позволяет оценить чувствительность к таргетной терапии (блокаторам эпидермального ростового фактора) или сформулировать показания для использования FISH метода для подтверждения амплификации указанного гена.

В докладе показаны возможности анализа молекулярных нарушений (мутаций и делеций) 4 экзонов гена, кодирующего рецептор эпидермального ростового фактора в клетках немелкоклеточного рака легкого. Показаны примеры использования прямого секвенирования «горячих точек» указанного гена с целью установления Терапевтической мишенью в таргетной терапии меланом кожи может служить ген BRAF. Изучение точковых мутаций BRAFT1799A в папиллярном раке щитовидной железы показало наличие связи частоты данного молекулярного нарушения с гистологическим вариантом рака. Классический вариант папиллярного рака обладал высокой частотой (93 %) совпадений статуса BRAF в различных структурных компонентах опухоли, что создает объективную реальность успешного использования данного молекулярного нарушения в качестве диагностического маркера в предоперационном исследовании материала тонкоигольных пункционных биопсий независимо от пунктируемого компонента опухоли.

Клиническое значение полисомии 17 хромосомы при раке молочной железы А. М. Авдалян, С. Ю. Бахарев, Н. М. Круглова, А. Ф. Лазарев Алтайский филиал РОНЦ им. Н. Н. Блохина, Барнаул В современной онкологической практике при лечении III — IV стадий рака молочной железы (РМЖ) в настоящее время одним из основополагающих и перспективных мер является выявление молекулярных факторов опухоли для оценки чувствительности к таргетной супрессии рецептора эпидермального фактора роста (Her2/ Neu). Кроме того известно, что амплификация гена Her2/Neu является неблагоприятным прогностическим фактором, связанным с развитием метастазов и низкой 5-летней выживаемостью больных РМЖ. Вместе с тем отсутствие чувствительности к лечению трастузумабом при амплификации гена обнаружено в 20 % случаев по данным ряда авторов, а причины такой устойчивости до конца неясны. Рядом авторов было показано, что в основе устойчивости к таргетной терапии может лежать феномен полисомии по 17 хромосоме, которая чаще встречается в негативных, сомнительных и еще больше в Her2/позитивных случаях [G. Viale, 2011]. Целью нашего исследования стала характеристика полисомии при раке молочной железы у больных РМЖ и определение чувствительности к таргетной терапии случаев с полисомией по Chr17. В работе на материале 17 Her2/neu-позитивных (3+) случаев (инвазивная протоковая карцинома люминального типа В с метастазами в мягкие ткани и легкие), пролеченных трастузумабом паллиативно, используя хромогенную гибридизацию in situ с набором ДНК-зондов INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail было исследовано явление полисомии по 17 хромосоме. В 7 случаях была выявлена полисомия по 17 хромосоме в различных ее вариантах. Согласно классификации, предложенной S. Wang, (2002) в наших исследованиях 10 случаев были дисомны по 17 хромосоме (1,76 — 2,25 сигнала на клетку), тогда как у 7 случаев мы встретили полисомию 17 хромосомы. Из вариантов полисомии в 6 случаях был выявлен вариант с низкой степенью полисомии (2,26 — 3,75 сигнала на клетку) и 1 с высокой степенью полисомии (>3,76 сигнала на клетку). Гиподисомия по 17 хромосоме ( 7 баллов по шкале Глисона. Средний уровень маркера у больных РПЖ > 7 баллов по шкале Глисона (n=11) составил 76,1±6,9 пмоль/л, у больных РПЖ 7 баллов по Глисону (n=15) — 39,3±3,6 пмоль/л, а для всей обследованной группы — 54,5±5,2 пмоль/л. Показатель НЕ4 возрастал с увеличением объема опухолевых масс (от 49,1 пмоль/л при Т1-Т2 до 70,4 пмоль/л при Т3-Т4).

Среди больных РМП сывороточные уровни НЕ4 были повышены в 27,8 % случаев (10 из 36 пациентов), среднее значение маркера составило 76,5±8,9 пмоль/л.

При этом уровень НЕ4 возрастал с увеличением объема опухолевых масс: от 58, пмоль/л при Т1 до 148,1 пмоль/л при Т4.

Выводы: полученные данные отражают начальный этап исследования НЕ у мужчин с опухолями мочеполовых органов и обосновывают целесообразность дальнейшего изучения НЕ4 как возможного серологического ОМ в онкоурологии.

РАЗДЕЛ Противоопухолевая активность алкалоидов Aconitum soongaricum (Ranunculaceae) на моделях перевиваемых

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

(«ПЕТРОВСКИЕ 2 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург ЧТЕНИЯ») Клубни аконита джунгарского Aconitum soongaricum Stapf. содержат алкалоиды аконитин, аконифин, зонгорин, неолин, напеллин, изоболдин, фенил-нафтиламин, караколидин и др., которые могут обладать противоопухолевым действием. Цель исследования — оценка противоопухолевой активности настойки аконита джунгарского (НАД) на моделях перевиваемых опухолей. Из клубней A. soongaricum в соответствии с Государственной Фармакопеей, XI выпуск, была приготовлена 10 % НАД, содержащая 0,08 % суммы алкалоидов. У мышей самок максимально переносимая доза (МПД) НАД в десятикратном разведении составила 16,3 мл/кг массы тела.

Изучена противоопухолевая активность НАД на 5 моделях перевиваемых опухолей у 324 мышей самок линий BALB/c, DBA/2, C57Bl и F1 CBAC57Bl. Мышам перевивали внутримышечно или подкожно карциному Эрлиха, карциному легкого Льюиса, меланому В16, внутрибрюшинно — лейкемию P388 и L1210. НАД вводили перорально в различных дозах и схемах. Препарат сравнения циклофосфамид вводили внутримышечно однократно в дозе 150 или 200 мг/кг. Лечение солидных опухолей начинали через 48 часов, лейкозов — через 24 часа после перевивки. Противоопухолевые эффекты оценивали по торможению роста опухоли (ТРО) и увеличению продолжительности жизни (УПЖ). Наиболее эффективным оказалось курсовое лечение НАД в МПД ежедневно в течение 5 дней, а также лечение по типу метрономной терапии: в дозе 12,5 или 25 % от МПД ежедневно в течение 20 или дней. Статистически значимое максимальное ТРО у мышей с карциномой Эрлиха составило 59 %, карциномой легкого Льюиса — 45 %, меланомой В16 — 47 %; УПЖ у мышей с лейкемией P388 — 36 %, лейкемией L1210 — 33 %. Изучена способность НАД ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии у 168 мышей самок F1 CBAC57Bl с перевитой внутримышечно карциномой легкого Льюиса и меланомой В16. НАД вводили перорально в МПД ежедневно в течение 5 дней, начиная через 48 часов или 7 дней после перевивки опухоли. Циклофосфамид вводили внутримышечно по 100 мг/кг на 7 и 11 день после перевивки опухолей. НАД проявила умеренную антиметастатическую активность на метастазирование карциномы легких Льюиса и меланомы В16 в легкие и усиливала антиметастатические эффекты циклофосфамида по типу аддитивного действия.

Изучена противоопухолевая активность НАД у 60 самок крыс Вистар с перевитой внутрибрюшинно опухолью яичника. Препарат сравнения цисплатин вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 4 мг/кг. Лечение НАД и цисплатином начинали через 48 часов после перевивки опухоли яичника. При пероральном введении НАД в МПД (1,5 мл/кг без разведения) ежедневно в течение 5 дней УПЖ составило 52 %, медиана продолжительности жизни увеличилась на 100 %; противоопухолевое действие НАД было сравнимо с цисплатином. Достигнут аддитивный эффект схемы полихимиотерапии: цисплатин 4 мг/кг однократно + НАД по 1,5 мл/кг пятикратно;

УПЖ при данной схеме полихимиотерапии составило 87 %. Таким образом, алкалоиды A. soongaricum обладают широким спектром противоопухолевого действия на моделях перевиваемых опухолей у грызунов. В целом, выраженность противоопухолевых эффектов НАД уступала стандартным цитостатикам, но в некоторых опытах была сравнима с ними. По своей химической структуре алкалоиды A. soongaricum отличаются от применяемых сегодня в клинике препаратов, представляется перспективным создание на их основе нового противоопухолевого препарата.

Влияние фторацетата натрия на рост солидного рака Эрлиха И. В. Аникин1, Н. В. Гончаров2, М. Л. Тындык1, Г. Б. Плисс 1 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург;

2 ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова» РАН, Санкт-Петербург Натриевая соль фторацетата натрия (ФАН) используется во многих странах для борьбы с грызунами. Главными причинами токсичности ФАН считаются дисбаланс ионов в клетках, осмотический дисбаланс и дефицит АТФ вследствие блокады митохондриальной аконитазы. Кроме того, накапливающийся цитрат блокирует фосфофруктокиназу и, как следствие, гликолиз. В связи с биохимическими особенностями токсического действия ФАН на энергетику и метаболизм клеток, представлялось интересным провести тестирование ФАН на противоопухолевую активность.

В работе использован рак Эрлиха — штамм перевиваемых опухолей мышей.

Рак Эрлиха перевивали мышам SHR под кожу правого бока в количестве клеток в 0,2 мл физраствора. Спустя 72 часа после перевивки опухоли животным начинали вводить препарат в дозах 1,25 мг/кг подкожно 14 раз ежедневно.

Два раза в неделю измеряли длину и ширину опухолевых узлов. Объем опухоли рассчитывали по формуле: V=(a*b2)/2, где а — больший, а b — меньший линейный размер узла. Эффективность терапии оценивали по торможению роста опухоли. Процент торможения роста рассчитывали по формуле: (VК–VО)/VК*100 %, где VК — средний объем опухоли в контрольной группе, а VО — средний объем опухоли в опытной группе.

Результаты тестирования ФАН на рост рака Эрлиха представлены в таблице:

среднее значение объема опухоли, мм количество животных среднее значение объема опухоли, мм количество животных торможение роста Фторацетат натрия проявляет на солидном раке Эрлиха статистически достоверную противоопухолевую активность, что дает основания для дополнительного изучения этого эффекта.

РАЗДЕЛ Противоопухолевый эффект ВРЯС1 и гемзара в режимах монотерапии и при комбинированном воздействии

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

ЧТЕНИЯ») Целью исследования было изучение влияния ВР-С1 (платиносодержащего производного гуминовых кислот), используемого в клинике аналогом пиримидина гемзара при монотерапии и в сочетании на рост перевиваемого солидного рака Эрлиха на мышах. В опыте использовали мышей-самок SHR весом 22 – 25 г., полученных из питомника РАМН «Рапполово». Опухоль перевивали подкожно в количестве 107 клеток. ВР-С1 и физиологический раствор, используемый в контрольной группе, начинали вводить подкожно через 72 ч. после перевивки опухоли 3 раза в неделю 9 раз в дозе 62,5 мг/кг. Гемзар вводили однократно внутрибрюшинно через 72 ч.

после перевивки в дозе 300 мг/кг. Наблюдение за мышами осуществляли до гибели животных. Два раза в неделю измеряли длину и ширину опухолевых узлов. Объем опухоли рассчитывали по формуле: V=(a*b2)/2, где а— больший, а b— меньший линейный размер узла. Эффективность терапии оценивали по торможению роста опухоли, рассчитываемому по формуле: (VК — VО)/VК*100 %, где VК— средний объем опухоли в контрольной группе, а VО— средний объем опухоли в опытной группе перевивки составлял 1049 ± 443, 3414 ± 573, 5197 ± 702, 7722 ± 1253 и 8314 ± 1703 мм В группе № 2, получавшей 62,5 мг/кг BP-C1 9-кратно, в те же дни объем опухоли в мм3 (в скобках— процент торможения роста опухоли) составлял: 433 ± Аналогичные показатели в группе № 3, получавшей 300 мг/кг гемзара однократно, в те же дни составляли: 35 ± 11* (97 %), 169 ± 65* (95 %), 527 ± 216* (90 %), В группе № 4, получавшей 62,5 мг/кг BP-C1 9-кратно +300 мг/кг гемзара однократно, в те же дни соответствующие показатели составили 78 ± 39* (93 %), 287 ± 105* В группе № 3 у одной мыши опухоль регрессировала. В группе № 4 регрессировали 3 опухоли (различия с предыдущей группой статистически недостоверны).

При сравнении продолжительности жизни мышей после перевивки анализировали только данные по животным, у которых опухоли приводили к гибели. Число этих животных составило в группе № 1— 11, № 2— 10, № 3 — 9, № 4 — 7. Продолжительность жизни в днях (процент увеличения продолжительности жизни по № 3— 75 ± 9,0 (45 %; р < 0,05 по сравнению с контролем); № 4 — 57 ± 12,0 (10 %). Низкий показатель увеличения продолжительности жизни в группе № 4 объясняется Таким образом, ВР-С1, гемзар и их комбинация проявляют противоопухолевую активность на экспериментальной модели рака Эрлиха. Токсичность при сочетанном Световой режим, старение и рак В. Н. Анисимов3, И. А. Виноградова1, М. Ф. Борисенков2, А. В. Букалев1, М. А. Забежинский 3, И. Г. Попович 3, А. В. Панченко3, А. В. Семенченко3, М. Л. Тындык 3, М. Н. Юрова 1 ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет», Петрозаводск;

2 Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар;

3 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург Воздействие света в ночное время (световое загрязнение) в последние годы увеличилось и стало существенной частью современного образа жизни, сопровождаясь множеством расстройств поведения и состояния здоровья, включая риск преждевременного старения, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета и рака. Обнаружено совпадение карт глобального распределения интенсивности светового загрязнения и частоты рака молочной железы и простаты у человека.

Выявлена существенная положительная корреляция между географической широтой и частотой рака молочной железы, толстой кишки и матки. Количество случаев спонтанных опухолей и гибели из-за роста опухоли у мышей разных линий, включая трансгенных HER-2/neu, подвергнутых постоянному освещению или воздействию естественного светового режима на Севере, было значительно большим, чем у мышей, содержавшихся при стандартном режиме освещения. Опухоли развивались раньше и чаще у крыс, содержавшихся при постоянном освещении или естественном освещении Севера. Постоянное освещение обладает также промотирующим эффектом на химически индуцированный канцерогенез молочной железы, толстой кишки у грызунов. Воздействие света в ночные часы нарушает эндогенный циркадианный ритм, подавляет ночную секрецию эпифизом гормона мелатонина, обладающего антиканцерогенными свойствами. В опытах на различных моделях канцерогенеза было обнаружено, что применение мелатонина оказывает угнетающее влияние на развитие опухолей молочной железы, шейки матки и влагалища, кожи, подкожной клетчатки, легких, эндометрия, печени, толстой кишки у животных. Получены также убедительные экспериментальные доказательства того, что применение мелатонина препятствует преждевременному старению репродуктивной системы и организма в целом, предупреждает развитие иммунодепрессии, метаболического синдрома и опухолей различных локализаций, вызываемых световым загрязнением.

Полиморфизм генов эксцизионной репарации оснований ДНК у больных немелкоклеточным раком легкого М.Л. Баканова, В.И. Минина, Я.А. Савченко, А.В. Рыжкова ФГБУН «Институт экологии человека» Сибирского Отделения Российской Академии Наук, Кемерово Рак легкого (РЛ) — широко распространенная форма злокачественных новообразований. 75 — 80 % среди больных РЛ составляют больные немелкоклеточной формой РЛ (НМРЛ). Система репарации ДНК является первым барьером на пути возникновения геномной нестабильности и канцерогенеза под действием мутагенов.

Считается, что большинство повреждений ДНК удаляется белками эксцизионной репарации оснований (base excision repair, BER). Среди генов, кодирующих ферменты РАЗДЕЛ BER, интенсивно изучаются ассоциации риска РЛ и полиморфизмов генов: XRCC1, hOGG1, APE1, ADPRT. Целью исследования стал анализ полиморфизмов генов репарации ДНК у больных НМРЛ.

Материалы и методы. Был обследован 301 больной НМРЛ, поступивший на

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

hOGG1 Ser326Cys (C977G); XRCC1 Arg280His (G839A); ADPRT Val762Ala (T2285C) («ПЕТРОВСКИЕ использовали коммерческую тест-систему «SNP-express» (НПФ «Литех», г. Москва).

ЧТЕНИЯ») Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Силу ассоциации анализируемых признаков определяли с помощью величины относительного риска (ОR), которую высчитывали по модифицированной формуле для малых выборок. Результаты и обсуждение. Была выявлена значимая положительная ассоциация РЛ с генотипами G/G, гена hOGG1 (OR=4,27, CI 95%:0,47 — 1,60). По остальным генам значимых ассоциаций выявлено не было.

В литературе имеются работы, подтверждающие существование положительной ассоциации между генотипом G/G гена hOGG1 и немелкоклеточным раком легкого (Pharmacogenetics, 2004, 14(2): 103 — 112). Для аллеля hOGG1 326Cys установлена сниженная функциональная активность кодируемого им фермента (Carcinogenesis., 2007, 28(3): 657 — 664), что приводит к снижению индивидуальной способности к репарации повреждений ДНК и к возрастанию индивидуальной чувствительности к канцерогенам. Таким образом, представляется перспективным использовать полученные данные при формировании групп индивидуального риска НМРЛ.

О. Ю. Баленков, А. А. Ибрагимов, З. М. Еникеева, Н. А. Агзамова, З. Ш. Аскарова Важным моментом в изучении механизма противоопухолевого действия новых противоопухолевых соединений является их воздействие на синтетические процессы в нормальных и опухолевых клетках, особенно на синтез нуклеиновых кислот.

Целью исследования было изучение такого воздействия новых соединений в широком диапазоне концентраций (от 0,01 до 100 мгк/мл) и различном времени преинкубирования (10 и 40 минут). При воздействии на опухолевые клетки РШМ- новые производные значительно подавляли синтез ДНК во всех рассмотренных концентрациях, так К-42 показывает существенное снижение синтеза ДНК во всех концентрациях от 38 до 98 %, при этом в мах концентрации уже в первые 10 мин наблюдается снижение синтеза ДНК до 96 %, которое в дальнейшем усиливается до 98 %. В дозе 10 мкг/мл (ТД) эффект К-42 — от 89 % до 93 %. Влияние К-48 в целом очень сходно с К-42: также наблюдается выраженное ингибирующее действие на этот процесс в опухолевых клетках уже в первые 10 мин в ТД (100 мкг/мл) 81 %, которое к 40-минутам усиливается до 91 %. Воздействие К-18 на синтез ДНК в опухолевых клетках в первые 10 минут в мах концентрации также достигает 73 %, которое потом несколько увеличивается до 78 %, в дозе 10 мкг/мл — более близкой к ТД — от 41 % до 48 %. На синтез РНК в опухолевых клетках РШМ новые производные также проявляют заметное ингибирующее действие в мах концентрации (К-42 ингибирует синтез РНК от 97 до 99 %, К-48 — от 67 до 79 %, и К-18 — от до 84 % соответственно через 10 и 40 минут). В ТД у К-42 эффект от 89 до 93 %, у К-18 — от 21 до 58 %. На синтез ДНК в клетках костного мозга в первые 10 мин вещества К-42, К-48 и К-18 в концентрациях 0,01 — 1,0 в целом не оказывали влияния. В последующие 40 мин это действие в концентрации 1 мкг/мл у К-42 — 38 %, в ТД — 49 %, у К-48 — 17 %, в ТД — 47 % и у К-18 — 38 %, в ТД 58 %. В клетках костного мозга на синтез РНК при 10-минутной инкубации действие всех соединений в концентрациях 0,01 — 10 мкг/мл схоже, наблюдается небольшая стимуляция включения Н3-уридина и только при 10-минутной инкубации в дозе 10 мкг/мл наблюдается до 38 % (К-42), 27 % (К-48) и до 28 % (К-18) торможения синтеза РНК.

При 40-минутной инкубации в мах дозе этот эффект у веществ нарастает до 57 % (К-48), 47,0 (К-42) и 56 % (К-18). Сравнение воздействия исходных алкалоидов и их синтетических дериватов показывает, что если на модели штамма рака шейки матки (РШМ-5) колхицин и колхамин не проявили выраженного ингибирующего действия на синтез нуклеиновых кислот: в ТД 0,1 — 1 мкг/мл они подавляли синтез ДНК на 10 — 13 %, а синтез РНК в этих дозах алкалоиды стимулировали. Вещества, полученные на их основе, в силу резко сниженной токсичности, в ТД подавляли синтез ДНК клеток опухоли на 48, 66 и 91 %, а синтез РНК на 28, 93 и 79 %. На костномозговых клетках исходные алкалоиды подавляли синтез ДНК в дозах 0,1 — 1 мкг/мл до 35 — 48 %, а их новые дериваты ингибировали синтез ДНК в ТД соответственно на 27 — 58 %. Если на синтез РНК алкалоиды в указанных дозах оказывали стимулирующее действие (до 46 — 48 % стимуляции), то К-18, К-42 и К-48 ингибировали синтез РНК до 28, 58, 38 %.

Таким образом, новые препараты обладают более выраженным алкилирующим действием в сравнении с исходными алкалоидами на опухолевые клетки. Время воздействия исследуемых соединений на клетки в данном эксперименте было кратковременным, а клеточный цикл клеток костного мозга и опухолевых составляет примерно 21 час, поэтому ингибирующее действие веществ на синтез нуклеиновых кислот не может быть связано с блокадой клеточного деления в стадии митоза, и в данном случае можно говорить о воздействии веществ непосредственно на Gи S-периоды, где проходит синтез РНК и ДНК.

Действие колхицина и колхамина на синтез нуклеиновых кислот в опухолевых и в костномозговых клетках О. Ю. Баленков, З. М. Еникеева РОНЦ МЗ РУз, Ташкент При изучении механизма противоопухолевого действия новых противоопухолевых соединений, полученных на основе колхицина и колхамина, на синтетические процессы нуклеиновых кислот в нормальных и опухолевых клетках, мы столкнулись с разноречивыми данными в литературе относительно характера воздействия колхицина и колхамина на синтез нуклеиновых кислот и зависимости эффекта от доз препаратов (Никольская И. С., Радзинская Л. И., 1987, Доброхотов В. Н. и др.

1983). В этой связи целью исследования было изучение воздействия этих алкалоиРАЗДЕЛ дов в широком диапазоне концентраций (от 0,01 до 100 мкг/мл) и таком времени воздействия исследуемых соединений на клетки (10 и 40 минут), которое не может быть связано с блокадой клеточного деления в стадии митоза, поскольку клеточный цикл клеток костного мозга и опухолевых составляет примерно 21 час, и в данном

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

Уровень метаболитов эстрона в крови, моче и опухолевой ткани у переменопаузальных и постменопаузальных больных раком молочной железы В. А. Бандовкина, Е. М. Франциянц, Ю. С. Шатова, М. И. Верескунова, Л. П. Кучкина ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России Поскольку молочная железа и матка являются гормонозависимыми органами, считается, что различные половые гормоны и/или их метаболиты, на разных этапах жизни женщины могут влиять на риск возникновения в них злокачественных новообразований. Цель исследования: изучить уровень 2-гидрокси- и 16-гидроксиэстрона, а также их соотношение в биологических жидкостях и опухолевой ткани у переменопаузальных и менопаузальных больных раком молочной железы.

Были обследованы больные раком молочной железы: 7 женщин в переменопаузе— менструальный цикл отсутствует менее 1 года, средний возраст 48±3,3 и женщин в постменопаузе, менструальный цикл отсутствует более 5 лет, средний возраст 63,6±1,8 лет. Уровень 2-гидрокси и 16-гидроксиметаболитов определяли в крови, моче и опухолевой ткани ИФА методом Эстромет 2/16. В качестве группы сравнения были обследованы 20 здоровых женщин аналогичного возраста, а также исследованы условно интактная ткань молочной железы, полученная в результате хирургической редукции у неопухолевых больных. Статистическая обработка полученных данных была осуществлена с помощью компьютерного пакета программы «Statistica 6,0», оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента.

Проведенные исследования крови показали, что у женщин больных раком молочной железы, вне зависимости от длительности менопаузы, уровень 2-гидроксиэстрона был снижен в 1,5 — 1,6 раз, а 16-гидроксиэстрон повышен в 2 раза по сравнению с физиологической нормой. В результате изменений в уровнях метаболитов соотношение 2ОН/16ОН снизилось в 2,7 — 3 раза, по сравнению со здоровыми женщинами.

Уровень метаболитов эстрона в моче у переменопаузальных пациенток превышал норму в 2,5 раза — 2ОН и в 3,7 раз — 16ОН. В результате коэффициент соотношения был снижен в 1,5 раз. У постменопаузальных больных раком молочной железы по уровню гидрокси-метаболитов эстрона в моче произошло деление на подгруппы:

у 60 % женщин уровень 2ОН-эстрона был снижен в 1,6 раз, в то время как у остальных 40 % — превышал норму в 2 раза. У 75 % пациенток концентрация 16ОН-эстрона превышала показатели у здоровых женщин — в 2,7 раза, тогда как у 25 % — не отличалась от физиологической нормы. Несмотря на такое деление у всех постменопаузальных женщин, больных раком молочной железы, коэффициент соотношения 2ОН/16ОН был ниже нормы: у 55 % в 1,3 раза, а у 45 % — в 3,5 раза.

Опухолевая ткань молочной железы у больных РМЖ, вне зависимости от длительности менопаузы, характеризовалась крайне высоким метаболизмом эстрона, что выразилось в повышении в 6,4 — 6,7 раз 2ОН эстрона и в 9,7 — 10 раз 16ОНэстрона. У 2-х пременопаузальных женщин 16ОНметаболит превышал норму более, чем в 26 раз. При этом коэффициент соотношения 2ОН/16ОН был снижен в 1,5 — 1,8 раз, по сравнению с физиологической нормой.

Таким образом, проведенные исследования выявили однонаправленные изменения в метаболизме эстрона у больных раком молочной железы вне зависимости от возраста, как в биологических жидкостях (кровь и моча), так и непосредственно в опухолевой ткани, что может служить диагностическим критерием для выявления данной патологии.

РАЗДЕЛ противоопухолевого препарата из соевой муки,

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

2 Республиканский онкологический научный центр МЗ РУз;

ЧТЕНИЯ») Исследования последних лет показали, что связанные с соевым белком изофлавоны — генистеин, даидзеин и глицитеин — обладают антиканцерогенным профилактическим и лечебным эффектом [Singh A. V. et al, 2006, Wood C.E.et al, 2006].

В Институте биоорганической химии АН РУз получена стандартизированная комбинация полипептидов из соевой муки с молекулярной массой 12,5 — 79,0 кДа, богатая изофлавонами. Соевый белок, вводимый в монорежиме, оказывает выраженное противоопухолевое действие на штамме Саркома 180 (С180) (торможение роста опухоли (ТРО) по массе до 71,0 % и по объему до 78,2 %). Однако введение соевого белка в комплексной терапии с 5-фторурацилом усиливает противоопухолевое воздействие на 22 % — 26 %. При этом показатель ТРО достигает 92,7 % по Целью данного исследования было изучение «острой» токсичности и кумуляции Общее действие и «острую» токсичность субстанции соевого белка, обогащенного изофлавонами, определяли на мышах при однократном пероральном введении.

Для определения параметров «острой» токсичности был использован метод Литчфилда и Уилкоксона. Препарат вводили перорально в дозах 40000, 5000, 6000, 8000, 10000 мг/кг. Каждая доза вещества исследовалась на 6 животных. Наблюдение вели При пероральном введении субстанции соевого белка, богатого изофлавонами, мышам в дозах 5000 — 10 000 мг/кг наблюдалось угнетение дыхания, которое проходило через 4 — 5 часов. Гибели животных на протяжении всего эксперимента не наблюдали. Средняя летальная доза LD50 для субстанции соевого белка, обогащенного изофлавонами, при однократном пероральном введении составила более 10 000 мг/кг. Таким образом, субстанция соевого белка, обогащенного изофлавонами, относится к V классу практически нетоксичных соединений.

Изучение кумуляции субстанции соевого белка, богатого изофлавонами, было проведено по методу Lima и другим, позволяющим оценить не только кумуляцию, но и привыкание. В задачу исследования входило — выявление возможного кумулятивного свойства у субстанции соевого белка, обогащенного изофлавонами. Опыты были поставлены на 10 мышах обоего пола массой 20 ± 2 г. Препарат вводили перорально.

Исследование кумуляции субстанции препарата показало, что общее состояние и поведение опытных животных не отличались от интактных групп. Гибели среди подопытных мышей не было, что позволяет сделать вывод об отсутствии кумулятивного свойства у субстанции препарата. Коэффициент кумуляции равен 1.

ГормональноЯметаболические особенности и маркеры повреждения ДНК у постменопаузальных женщинЯ онкологических больных с впервые выявленным сахарным диабетом: роль семейности диабета Л. М. Берштейн, Д. А. Васильев, Т. Е. Порошина, И. Г. Коваленко, А. Г. Иевлева, Е. Н. Имянитов, Е. В. Цырлина ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» МЗ РФ, Санкт-Петербург Заболевание сахарным диабетом 2 типа (СД2) повышает, хотя и в разной степени, риск развития некоторых злокачественных новообразований. Не менее важно, что сочетание рака и СД2 существенно снижает выживаемость онкологических больных, дополнительно характеризуя медицинскую и социальную значимость этой проблемы. Наличие СД2 в семье нередко причисляется к числу факторов, способствующих его еще большему распространению. Между тем, вопрос о том, меняется ли онкологическая заболеваемость у больных диабетом, имеющих родственников с СД2, и за счет каких механизмов, находится, по сути, на начальных этапах своего изучения.

К настоящему исследованию привлекались постменопаузальные женщины, часть из которых характеризовались впервые выявленной СД2/нарушенной толерантностью к глюкозе, а у других недавно было выявлено и злокачественное новообразование (ЗН + СД2), по большей части, в гормонозависимых тканях. Группе с сочетанием рака и нарушением углеводного обмена были свойственны более высокие значения массы тела, инсулинемии, эстрадиолемии, концентрации ИЛ-6 в сыворотке и активности глиоксалазы I (компонента системы детоксификации предшественника условно-мутагенных соединений метилглиоксаля) в мононуклеарах крови, а также бльшая величина предсказательного диабетического балльного индекса (преимущественно, за счет избытка массы тела и несколько большей частоты артериальной гипертензии). В то же время, та часть группы ЗН + СД2, которая имела родственников, страдавших диабетом, характеризовалась тенденцией к более низким значениям индекса массы тела, общего и висцерального жира, окружности талии, инсулинемии, гликированного гемоглобина и ИЛ-6 в крови, вязкости эритроцитарных мембран, процента комет в мононуклеарах и к более высокой активности глиоксалазы I в последних в сравнении с больными, не отягощенными семейностью по диабету. Эти результаты по своей направленности оказались, в своем большинстве (за исключением, в частности, уровня 8-гидроксидезоксигуанозина /8-OHdG/ в сыворотке, снижавшегося у больных семейным СД2 по сравнению с несемейным независимо от наличия злокачественного новообразования), противоположны тем, которые выявились при сравнении аналогичных подгрупп больных СД2, не имеющих онкопатологии. Заслуживает внимания, что, по полученным данным, частота носительства минорного аллеля G гена 8-оксогуанингликозилазы OGG1, вовлеченной в репарацию повреждений ДНК, в группах ЗН+СД2 и СД2 [всех, с семейной отягощенностью по диабету и без таковой] была равна, соответственно, 17,2 %, 17,5 % и 17,0 %, с одной стороны, и 26,7 % (p > 0,1), 20,0 % (p > 0,4) и 32,4 % (p > 0,07), с другой. Делается вывод о том, что наличие семейности по диабету может различным образом реализоваться в популяции диабетиков с большей или меньшей предрасположенностью к развитию злокачественных опухолей, механизмы чего, в том числе генетической природы, нуждаются в дальнейшем изучении.

РАЗДЕЛ КлиникоЯморфологическая характеристика и рецепторный фенотип больных раком молочной железы, страдающих

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ

ОНКОЛОГИЯ

t= 2,15); экспрессия HER-2/neu и ЭР у больных СД2 была, по-прежнему, более высокой, однако, в случае ЭР теперь только на уровне тенденции (t=1,75). Существенно, что бльшая частота отдаленных метастазов достигла у больных СД2 в этом случае уровня статистической значимости (t=3,08) и, напротив, не отмечалось — в противоположность данным на всю группу— тенденции к меньшей выраженности у них вовлечения лимфоузлов. У больных группы «РМЖ+СД», имевших родственников с сахарным диабетом 2 типа (n=22), единственным отличием среди всех изучавшихся параметров от обследовавшейся в тот же временной период группы без случаев семейного диабета (n=61) явилось достоверное уменьшение размера опухоли (19,7 ± 2,2 мм vs 25,5 ± 1,9 мм, t = 2,0). Таким образом, больным с сочетанием рака молочной железы и диабета свойственно (особенно, в постменопаузальном периоде) более частое выявление HER-2/neu-позитивных вариантов новообразования и признаков отдаленного метастазирования, в то время как наличие диабета в семье эту ситуацию, как минимум, дополнительно не отягощает.

Часовые пояса, продолжительность жизни и рак М. Ф. Борисенков ФГБУН «Институт физиологии Коми» НЦ УрО РАН, Сыктывкар В настоящее время ведутся интенсивные исследования, направленные на проверку гипотезы «циркадианной деструкции» (Stevens, 2005), согласно которой факторы, нарушающие функцию циркадианной системы, оказывают канцерогенное действие.

Показано, что сменный режим труда, частые дальние перелеты на самолете, световое загрязнение, мутации часовых генов повышают риск развития гормонозависимых опухолей, что согласуется с гипотезой «циркадианной деструкции». Однако список факторов, вызывающих циркадианную деструкцию, постоянно пополняется. Одним из таких факторов, возможно, является увеличение размеров часовых поясов. На значительной территории часового пояса время по солнечным и социальным часам не совпадает. Это является причиной задержки фазы биологических часов у людей, проживающих вблизи западной его границы и, как следствие, повышения доли лиц, подверженных внешнему десинхронозу, получившему название «социальный джетлаг» (СДЛ) (Wittmann et al., 2006; Roenneberg et al., 2007). Чем больше размер часового пояса, тем больше расхождение между солнечными и социальными часами и выше вероятность возникновения СДЛ. Существуют страны, в которых размер часовых поясов увеличен в два (Россия) и даже в четыре раза (Китай), по сравнению со стандартной величиной, равной 15 градусам долготы принятой в остальных странах. Целью настоящего исследования является выяснение возможной связи между положением региона проживания в часовом поясе и размером часового пояса с СДЛ, продолжительностью жизни, заболеваемостью и смертностью от злокачественных новообразований. Проанализировали влияние положения региона проживания в часовом поясе на степень выраженности СДЛ у 5000 жителей 11 населенных пунктов (5 городов и 6 сел) Европейского севера России. В анализе контролировали влияние таких факторов, как широта, тип населенного пункта, пол, возраст, продолжительность сна, месяц рождения, фотопериод при рождении. Провели также анализ влияния положения региона проживания в часовом поясе на продолжительность жизни, заболеваемость и смертность от рака населения 59 регионов Европейской части России и продолжительность жизни населения 31 региона Китая. В анализе контролировали влияние таких факторов, как широта места проживания, уровень экономического развития, потребление электроэнергии и рождаемость. Использовали метод множественной линейной регрессии. В результате исследований показано, что СДЛ достоверно чаще встречается у жителей населенных пунктов, расположенных вблизи западной границы часового пояса. Заболеваемость и смертность от рака отдельных локализаций и продолжительность жизни достоверно зависят от положения региона проживания в часовом поясе. Рак головного и спинного мозга, молочной железы, тела матки и предстательной железы достоверно чаще выявляется РАЗДЕЛ и является причиной смерти жителей регионов, расположенных вблизи западной границы часового пояса, а продолжительность жизни выше у населения, проживающего вблизи восточной его границы. С увеличением размера часового пояса увеличивается западно-восточный градиент продолжительности жизни. Таким обФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ разом, бесконтрольное увеличение размеров часовых поясов является потенциально

ОНКОЛОГИЯ

2 Петрозаводский государственный университет Известно, что нарушение биоритмов организма приводит к развитию и дальнейшему прогрессированию дисхроноза. На северо-западе России (Республика Карелия, РК) наблюдается своеобразный фотопериодизм, проявляющийся длинным световым днем в весенне-летний период и короткой продолжительностью дня в осенне-зимний период. Естественное нарушение циркадианного ритма в виде сезонных колебаний освещенности изучено еще недостаточно. В нашей работе было исследовано влияние различных световых режимов (постоянное освещение — LL; постоянная темнота — DD; стандартный режим освещения — LD; 12 ч. С/12 ч. Т.; естественное освещение РК— NL) на динамику прижизненной заболеваемости у самцов крыс. Целью нашей работы явилось сравнительное изучение прижизненной заболеваемости крыс в различных условиях освещения, включая естественный световой режим в РК.

В работе было использовано 500 крыс-самцов. В возрасте 25 дней животные были разделены на 4 группы и содержались в различных световых режимах. 1-ая группа крыс находилась в условиях режима LD; 2-ая группа находилась в условиях NL, учитывались особенности годовой фотопериодичности РК; 3-я группа крыс содержалась при режиме LL; животные 4-ой группы находились в условиях DD. У 3 % самцов, находящихся в режиме LD, в возрасте 6 месяцев были обнаружены риниты;

в 9 месяцев у 1,8 % самцов встречались конъюнктивиты и кератиты; в 15 месяцев у 5,3 % — пневмонии и у 1,8 % — отиты. Катаракта и инфекции мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта у крыс-самцов в данном режиме освещения не были диагностированы. У самцов крыс, находящихся в LL освещении, в возрасте двух лет чаще встречались такие заболевания как риниты, отиты, пневмонии, конъюнктивиты и кератиты. В отличие от особей предыдущей группы данные заболевания проявлялись в более раннем возрасте: отиты, конъюнктивиты и кератиты— в возрасте 6 месяцев; пневмонии — в 12 месяцев. В условиях LL у самцов в возрасте двух лет были диагностированы: катаракта (23,1 % крыс), инфекции мочевыводящих путей (3,4 % особей) и ЖКТ (15,4 % особей). Данные заболевания впервые были обнаружены в 15 — 18 месяцев. В NL режиме освещения у самцов риниты, конъюнктивиты и кератиты впервые были диагностированы в том же возрасте, что и у самцов в режиме LD, но количество животных с данными заболеваниями было большим, чем в стандартном режиме освещения. Так воспалительные заболевания глаз в возрасте 9 месяцев встречались у 3,1 % особей (в режиме LD — 1,8 %), риниты в возрасте 6 месяцев — у 14,3 % особей (в режиме LD — 3 %). Пневмонии впервые были обнаружены у самцов в этом режиме на 3 месяца раньше, чем у самцов в режиме LD. В возрасте двух лет эти крысы чаще болели пневмониями, ринитами, воспалительными заболеваниями глаз, отитами. У самцов в режиме NL в 24-месячном возрасте, так же как и в режиме LL, были диагностированы катаракта, инфекции ЖКТ и мочевыводящих путей (17,8 %; 13,1 %; 2,6 % особей, соответственно), которых не наблюдалось в режиме LD. В условиях полной темноты самцы крыс болели реже и данные заболевания у них были обнаружены в меньшем проценте случаев.

Конъюнктивиты и кератиты впервые были диагностированы в возрасте 18 месяцев (14,3 %), риниты — в возрасте 6 месяцев (1,9 %). Практически не различалось количество крыс, имеющих пневмонию в NL и DD режимах освещения; более низкая заболеваемость пневмониями, кератитами и конъюнктивитами, косвенно указывает на стабильное состояние иммунной системы крыс.

Противоопухолевые и антиметастатические эффекты импульсноЯпериодического рентгеновского излучения на модели опухолевого роста мышей М. А. Булдаков1, Л. Ю. Ларкович 2, И. А. Климов1, Н. В. Чердынцева1, М. А. Большаков2, В. В. Ростов 1 ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, Томск;

2 Национальный исследовательский Томский государственный университет, Томск;

3 Институт сильноточной электроники СО РАН, Томск Проблема побочного действия высоких доз ионизирующего излучения остается одним из важнейших вопросов в терапии злокачественных опухолей. Для решения этой проблемы в настоящее время используют различные режимы фракционирования дозы, позволяющие значительно уменьшить дозу за сеанс, однако значение суммарной очаговой дозы остается достаточно высоким. Другим подходом является использование радиосенсибилизаторов и радиопротекторов для снижения радиорезистентности опухоли к действию излучения. В наших предыдущих исследованиях было показано, что импульсно-периодическое рентгеновское излучение (ИПРИ) способно на 95 % ингибировать пролиферативную активность опухолевых клеток мышей in vitro и на 30 — 50 % in vivo, при этом суммарная поглощенная доза не превышала 0,6 Гр.

В настоящей работе была проведена оценка влияния ИПРИ на первичную опухоль и на процесс метастазирования в зависимости от поглощенной дозы на модели солидной опухоли у мышей. В работе использовались клетки карциномы легких Льюис, поддерживаемые на мышах линии С57Bl6 методом внутримышечной трансплантации в заднюю правую лапу. Облучение опухолевого узла проводилось локально. В качестве источника рентгеновского излучения использовалась установка «Синус-150», разработанная и сконструированная в Институте сильноточной электроники СО РАН, г. Томск, (длительность импульса 4 нс; энергия электронов 160 кЭв).

Суммарная поглощенная доза составляла 0,12 Гр (группа № 1), 0,2 Гр (группа № 2) и 0,5 Гр (группа № 3). Все экспериментальные группы животных облучались на 6-е и 9-е сутки после трансплантации опухоли.

Начиная с 6-х суток после начала облучения во всех экспериментальных группах наблюдалось статистически значимое снижение объема опухолевого узла. Максимальный эффект отмечался в группе с наименьшей суммарной очаговой дозой. Так, РАЗДЕЛ облучение карциномы легких Льюис с суммарной дозой 0,12 Гр приводило к торможению роста опухоли на 69% по отношению к группе контроля, дозой 0,2 Гр — на 56 %, дозой 0,5 Гр на 46 %. При исследовании антиметастатического действия ИПРИ отмечалась иная зависимость эффекта от дозы. Наиболее высокий показатель торФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ можения роста метастазов (учитывающий площадь метастазов в легких) отмечался

ОНКОЛОГИЯ