[ Учреждение высшего образования
«Международный государственный экологический университет
имени А.Д.Сахарова»
УТВЕРЖДАЮ
Проректор по учебной работе
МГЭУ им. А.Д.Сахарова
О.И. Родькин
2012 Регистрационный № L80-001/03-4.3.5/р
ОНКОИММУНОЛОГИЯ
Учебная программа для специальности 1 – 80 02 01 Медико-биологическое дело Факультет экологической медицины Кафедра иммунологии курс семестр осенний Лекции (часы) Практические (семинарские) занятия (часы) Лабораторные занятия (часы) Всего аудиторных часов по дисциплине 66 часов Всего часов по дисциплине 148 часов Зачет (семестр) Экзамен (семестр) осенний Составила: Н.В. Пивень, профессор кафедры иммунологии учреждения высшего образования «Международный государственный экологический университет имени А.Д.Сахарова», доктор медицинских наук, профессор Минск 2012 г.Учебная программа составлена на основе учебной программы для высших учебных заведений «Онкоиммунология», регистрационный № УД-203-12/баз. от 21.05.2012.
Рассмотрена и рекомендована к утверждению кафедрой иммунологии 28.05.2012 г. Протокол № Заведующая кафедрой _ М.М.Зафранская Одобрена и рекомендована к утверждению Советом факультета экологической медицины МГЭУ им. А.Д.Сахарова 29.05.2012 г. Протокол № Председатель _М.С. Морозик
I. ПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА
Онкоиммунология представляет собой самостоятельный раздел современной иммунологии, занимающейся изучением роли иммунной системы в развитии онкологических заболеваний человека. Данная проблема приобретает всё большее значение в связи с выявлением тесных функциональных связей между нервной, эндокринной и иммунной системами организма, образующих единую систему контроля гомеостаза организма. Таким образом, найти патологический процесс, в патогенез которого так или иначе не была бы вовлечена иммунная система, не представляется возможным.В то же время исследование роли иммунной системы при онкозаболеваниях человека отличается существенными сложностями, имеющими объективный характер. Так, в силу особенностей распределения клеток иммунной системы в организме человека, их циркуляции, а также синтеза биоактивных молекул получение достоверной информации о состоянии иммунной системы затруднено и не всегда отвечает стоящим перед специалистом задачам и нуждам пациента.
Потому данная область иммунологии, как никакая другая, отличается разнообразием существующих концепций и динамичной сменой взглядов на вопросы механизмов развития иммунопатологических реакций.
Исходя из вышесказанного, становится понятной необходимость преподавания онкоиммунологии для студентов медико-биологического профиля, позволяющей ознакомить студентов с современным состоянием проблем и вопросов, связанных с иммунопатогенезом онкозаболеваний, иммунологическими методами современной диагностики различных форм онкопатологии и прогнозированием течения этих заболеваний.
Цель изучения дисциплины «Онкоиммунология»: сформировать представления о существовании в организме иммунологического надзора за возникновением опухолевой трансформации в виде механизмов специфического адаптивного и врожденного иммунитета, о роли иммунной системы в молекулярно-генетических механизмах развития злокачественных заболеваний, в том числе и опухолей иммунной системы; ознакомить с основными принципами современной иммунодиагностики и иммунотерапии опухолей.
Задачи дисциплины: в результате усвоения этой дисциплины обучаемый должен:
знать:
- антигенные изменения на поверхности опухолевой клетки, опухолевые маркеры – антигены и проонкогены и их роль в онкогенезе;
- механизмы иммунологического надзора: роль молекул Главного комплекса гистосовместимости, различных популяций иммунокомпетентных клеток (CD8 и CD4 Т-, В-лимфоцитов и др.), противоопухолевых антител, цитокинов и других эффекторных молекул. Эффекторы неспецифического иммунитета (макрофаги, дендритные, NK и LAK-клетки);
- механизмы «ускользания» опухоли от иммунологического надзора и феномены «несостоятельности» противоопухолевого иммунитета;
- молекулярную биологию апоптоза и его патогенетическую роль в опухолевой трансформации;
- методологические подходы к иммунодиагностике и иммунотерапии опухолей на основе достижений современной иммунобиотехнологии и генетической инженерии;
- лимфопролиферативные заболевания как результат нарушения дифференцировки лимфоидных клеток на разных стадиях развития: хромосомные транслокации, дисрегуляция онкогенов; иммунохимические варианты лимфоидных опухолей;
- использовать методы иммунодиффузии, иммуноэлектрофореза для идентификации и анализа опухолевых антигенов и противоопухолевых антител;
- использовать методы иммунодиагностики острых и хронических лейкозов на основе детекции иммунохимических маркеров и иммунофенотипирования;
- использовать молекулярно-генетическую диагностику лимфопролиферативных заболеваний путем идентификации химерного гена Abl/bcr с помощью полимеразной цепной реакции;
- использовать современные методы иммунолокализации опухолей на основе меченных радиоизотопами моноклональных антител и их фрагментов;
- использовать методы идентификации и количественного анализа опухолевых антигенов в диагностике и поиске первичного очага опухоли;
- использовать количественный иммунохимический анализ концентрации опухолевых антигенов-маркеров in vitro с помощью коммерческих диагностических наборов (на примере радиоиммуного или иммуноферментного анализа опухолевых антигенов – раково-эмбрионального антигена, тиреоглобулина и др. в сыворотке крови);
- использовать сведения об иммунотерапии онкологических заболеваний на основе моноклональных антител.
Учебная программа по дисциплине «Онкоиммунология» разработана в соответствии с Учебным планом по специальности 1-80 02 01 «Медикобиологическое дело» для очной формы получения высшего образования.
Учебный материал включает следующие разделы: «Изменения на поверхности опухолевой клетки. Опухолевые антигены-маркеры», «Основные механизмы иммунологического надзора за развитием опухоли (противоопухолевый иммунитет)», «Патогенетическая роль механизмов апоптоза в опухолевой трансформации», «Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) как результат нарушения регуляции развития иммунной системы», «Иммунодиагностика опухолевых заболеваний», «Современные подходы к иммунотерапии опухолей». Программа рассчитана на часов, из них 66 часов аудиторных занятий (40 часов лекций, 22 часа лабораторных занятий и 4 часа практических занятий).
Для изучения дисциплины необходимо усвоение следующих разделов и тем смежных дисциплин специальностей: «Иммунология» (общая и частная иммунология, основные понятия, механизмы иммунного ответа в норме и патологии), «Молекулярная биология клетки» (методы генной инженерии, клетки крови, костного мозга, тимуса, селезенки, лимфоузлов, гистиоциты, эмбриогенез), «Иммунобиотехнология» (современные иммунодиагностикумы на основе моноклональных антител; методы in vitro, in vivo, ex vivo и иммуноморфологии;
методы современного иммунохимического анализа – радиоиммунный, иммуноферментный, иммунофлюорисцентный; достижения в области иммунотерапии заболеваний различного генеза; перспективы и возможности использования нанотехнологий в медицинской практике).
В преподавании дисциплины «Онкоиммунология» используются технология проблемно-модульного обучения и проблемно-ориентированного междисциплинарного подхода. Проведение практических и лабораторных занятий предполагает моделирование проблемных ситуаций и разработку методов их преодоления. Самостоятельная работа студентов по дисциплине осуществляется в аудиторной и внеаудиторной формах с последующим контролем в виде собеседования и коллоквиумов.
2. СОДЕРЖАНИЕ УЧЕБНОГО МАТЕРИАЛА
Раздел 1. Изменения на поверхности опухолевой клетки. Опухолевые антигены-маркеры Вирусоспецифические антигены. Экспрессия молекул молчащих генов.Мутантные антигены. Изменения карбогидратных поверхностных структур и делящихся клеток. Метастазирующие молекулы. Идиотипические антигены.
Механизмы их возникновения и роль в развитии различных типов опухолей.
Раздел 2. Основные механизмы иммунологического надзора за развитием опухоли (противоопухолевый иммунитет) Механизмы адаптивного специфического иммунитета: Эффекторные клетки и молекулы. Опухолевые антигены высокой и низкой иммуногенности. Т-клеточная форма защиты: механизм действия CD8 и CD4 Т-лимфоцитов. Идентификация опухолевых генов и антигенов с помощью CD8 Т-клеток. В-лимфоциты и противоопухолевые антитела. Роль антител в иммунном ответе на возникновение опухоли. Механизмы врожденного иммунитета в противоопухолевой защите: роль цитокинов, комплемента, макрофагов, дендритных и натуральных киллерных клеток, LAK- клетки и т.д.
Феномены «несостоятельности» противоопухолевого иммунитета. Опухолевые факторы, препятствующие проявлению иммунологического надзора.
Раздел 3. Патогенетическая роль механизмов апоптоза в опухолевой трансформации Современные представления об участии механизмов апоптоза в опухолевой трансформации клеток: онкогенные вирусы и апоптоз, мутации, суперэкспрессия генов. Генетический контроль механизмов апоптоза: гены предраннего ответа, семейства bcl-2, p53, Fas/APO-1 и др. Система Fas/APO-1-рецептор – Fas-лиганд и ее роль в онкогенезе. Иммунореактивность и апоптоз. Влияние противоопухолевых препаратов на механизмы апоптоза и перспективы использования механизмов апоптоза в противоопухолевой терапии.
Раздел 4. Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) как результат нарушения регуляции развития иммунной системы Причины развития лимфопролиферативных процессов (дисрегуляция протоонкогенов, хромосомные транслокации, торможение дифференцировки лимфоидных клеток на разных стадиях их развития и др.). Иммуногистологическая и иммунохимическая характеристика лимфоидных неоплазий (острые и хронические лейкозы, Ходжикинские и Неходжикинские лимфомы, лимфогрануломатоз). Опухоли плазматических клеток (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь легких и тяжелых цепей, парапротеинемии как результат моноклональной гиперпродукции иммуноглобулинов и их фрагментов). Вторичные иммунодефициты при ЛПЗ.
Раздел 5. Иммунодиагностика опухолевых заболеваний Циркулирующие и клеточные опухолевые маркеры: поиск и идентификация, количественный анализ in vitro и in vivo с помощью МАТ и CD8-Т-лимфоцитов.
Идеальный опухолевый маркер. Методы современного радиоиммунологического и иммуноферментного анализа опухолеассоциированных антигенов.
Противоопухолевые МАТ: их назначение и задачи, решаемые с их помощью в онкодиагностике и иммунотерапии (методы in vitro, in vivo, иммуноморфологического анализа). Визуализация опухолей in vivo (иммуносцинтиграция на основе 67 Ga, 64 Си, Тс, 1П In и др).
Иммунофенотипирование как метод диагностики. Поиск первичного очага опухоли и метастазов. Иммунологический мониторинг онкологических больных.
Обнаружение микрометастазов. Вторичные иммунодефициты и их иммунодиагностика.
Раздел 6. Современные подходы к иммунотерапии опухолей Перспективы Аг-специфической индивидуализированной иммунотерапии на основе CD8 Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Противоопухолевые вакцины нового поколения и их разновидности. МАТ как мощное терапевтическое средство, основные направления применения. Достижения, проблемы, перспективы.
Рекомбинантные фрагменты антител в терапии онкологических заболеваний.
Использование специфических CD8 Т-лимфоцитов и механизмов апоптоза при разработке противоопухолевых вакцин и новых иммунотерапевтических подходов.
Генотерапия опухолей. Аутотрансплантация косного мозга. Иммунологический мониторинг при трансплантации косного мозга. Контроль эффективности и прогнозирования развития опухолей и метастазов.
Номер раздела, темы, занятия;
2. Основные механизмы иммунологического надзора за развитием опухоли (противоопухолевый иммунитет) 1. Механизмы адаптивного специфического иммунитета:
Эффекторные клетки и молекулы. Опухолевые антигены высокой и низкой иммуногенности. Т-клеточная форма защиты:
механизм действия CD8 и CD4 Т-лимфоцитов. Идентификация 2. В-лимфоциты и противоопухолевые антитела. Роль антител в иммунном ответе на возникновение опухоли.
3. Механизмы врожденного иммунитета в противоопухолевой 4. Феномены «несостоятельности» противоопухолевого проявлению иммунологического надзора.
3. Патогенетическая роль механизмов апоптоза в опухолевой 1. Современные представления об участии механизмов апоптоза в опухолевой трансформации клеток: онкогенные вирусы и апоптоз, мутации, гиперэкспрессия генов: гены предраннего 2. Система Fas/APO-1-рецептор – Fas-лиганд и ее роль в 3. Иммунореактивность и апоптоз. Перспективы использования механизмов апоптоза в противоопухолевой терапии.
4. Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) как результат нарушения регуляции развития иммунной системы 1. Причины развития лимфопролиферативных процессов (дисрегуляция протоонкогенов, хромосомные транслокации, торможение дифференцировки лимфоидных клеток на разных стадиях их развития и др.).
2. Иммуногистологическая и иммунохимическая характеристика лимфоидных неоплазий (острые и хронические лейкозы, 8 лимфогрануломатоз).
3. Опухоли плазматических клеток (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь легких и тяжелых цепей, парапротеинемии как результат моноклональной гиперпродукции иммуноглобулинов и их фрагментов).
4. Вторичные иммунодефициты при ЛПЗ.
5. Иммунодиагностика опухолевых заболеваний 1. Циркулирующие и клеточные опухолевые маркеры: поиск и идентификация, количественный анализ in vitro и in vivo.
Идеальный опухолевый маркер.
2. Методы современного радиоиммунологического и иммуноферментного анализа опухолеассоциированных антигенов.
3. Противоопухолевые МАТ: их назначение и задачи, решаемые с их помощью в онкодиагностике и иммунотерапии (методы in vitro, in vivo, иммуноморфологического анализа).
Визуализация опухолей in vivo (иммуносцинтиграция на основе 67 Ga, 64 Си, Тс, 1П In и др). Иммунофенотипирование как метод диагностики.
4. Поиск первичного очага опухоли и метастазов.
Иммунологический мониторинг онкологических больных.
Вторичные иммунодефициты и их иммунодиагностика.
6. Современные подходы к иммунотерапии опухолей 1. Перспективы Аг-специфической индивидуализированной иммунотерапии на основе CD8 Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Противоопухолевые вакцины нового поколения и их разновидности.
2. МАТ как терапевтические средства: основные направления применения, достижения, проблемы и перспективы.
3. Рекомбинантные фрагменты антител в терапии онкологических заболеваний. Использование специфических рисунки CD8 Т-лимфоцитов и механизмов апоптоза при разработке противоопухолевых вакцин и новых иммунотерапевтических подходов.
4. Аутотрансплантация косного мозга. Иммунологический мониторинг при трансплантации косного мозга. Контроль эффективности и прогнозирования развития опухолей и метастазов.
IV. ИНФОРМАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
Примерный перечень практических занятий п/п 1 Основные механизмы противоопухолевого иммунитета.Молекулярно-генетические методы современной диагностики (ПЦР) иммунотерапевтические средства, иммунотоксины на основе МАТ:
«за и против» – 2 часа.
Примерный перечень лабораторных занятий п/п 1 Изучение концентрации раково-эмбрионального антигена в радиоиммунологического анализа с помощью отечественных наборов реактивов (производство ХОП ИБОХ НАН Б) – 4 часа.
2 Ракетный иммуноэлектрофорез как метод идентификации и количественного анализа антигенов и антител – 4 часа.
3 Молекулярно-генетические методы современной диагностики (ПЦР) химерного онкогена Abl/bcr у лиц с ЛПЗ – 4 часа.
4 Иммуноферментный анализ тиреоглобулина – маркера онкопатологии щитовидной железы – 2 часа.
5 Знакомство с организацией работы опытного производства отечественных иммунодиагностикумов для иммуноферментного и радиоиммунного анализа различных групп биорегуляторов и опухолевых маркеров (ХОП ИБОХ НАН Б) – 4 часа.
6 Иммунофенотипирование лимфоидных клеток и клеток костного мозга методом проточной цитофлюориметрии. Иммунологический мониторинг при трансплантации костного мозга (Республиканский центр трансплантации костного мозга МЗ РБ) – 4 часа.
1. Пивень Н.В., Милютин А.А. Онкоиммунология (учебное пособие). - Минск, “Триолета”, 2001, 210с.
2. Российский онкологический журнал, 2000-2010.
3. Практикум по иммунологии. Под. ред. И.А. Кондратьевой и А.А.
Ярилина. М., «Academa». 2004.
4. Чард Т. Радиоиммунологические методы. – М.: Мир. – 1981. – 245 с.
5. Моноклональные антитела. Гибридомы: новый уровень биологического анализа / под ред. Р.Г. Кеннета, Т.Дж. Мак-Керна, К.Б.
Бехтол. – М.: Медицина. – 1983. – 414 с.
6. Иммуноферментный анализ / Под. ред. А.М. Егорова. – М.: Мир.
– 1988. – 444 с.
7. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина. – 1999. – 8. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир. – 2000. – 1010 с.
9. Проблемы аналитической химии / Отделение химии и наук о материалах РАН. – М.: Наука, 2010. – Т.12: Биохимические методы анализа / Под ред. Б.Б. Дзантиева; Ин-т биохимии им. А.Н. Баха РАН. – 2010. – 391 с.
10. Пивень, Н.В. Антитела как инструмент современного иммунохимического анализа. – Мн.: Элайда. – 1998. – Раздел 10 / Мурзенок П.П., Пивень Н.В., Зафранская М.М. Общая иммунология. – 1998. – 182 с.
11. Пивень Н.В., Бураковский А.И. Методы иммунохимического анализа с использование меченых реагентов // Международный журнал «Иммунопатология, аллергология, инфектология» – 2012. – № 1. – С. 93-102.
12. Пивень, Н.В., Бураковский А.И. Нанотехнологии: современное состояние вопроса, возможности и перспективы // Экологический вестник. – 2011. – № 3 (17). – С. 125-132.
13. Алгоритмы современной онкологии: руководство / Г.В. Бондарь, В.Л. Ганул, Ф.В. Клименко. – Москва: Книга +, 2006. – 304 с.
14. Биотерапия опухолей / С.И. Ялкут, Г.П. Потебня. – Москва:
Книга +, 2010. – 472 с.
15. Cancer Immunotherapy: Immune Suppression and Tumor Growth / G.C. Prendergast, E.M. Jaffee. – Elsevier, 2007. – 409 p.
16. Прохач, Н.Э. Иммунотерапия в лечении онкологических больных / Н.Э. Прохач // Международный медицинский журнал. – 2003. – № 2. – С.
112-116.
17. Северин, Е.С. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии / Е.С. Северин, А.В. Родина // Успехи биологической химии. – 2006. – Т. 46. – С. 43-64.
«