«ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-АЦЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ-2Н-1,3-ТИАЗИН-2,6-ДИОНА С N-НУКЛЕОФИЛАМИ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИЙ ...»

Таблица 4.4 – Данные масс-спектров некоторых 1,6-дизамещённых урацилов (IIIа-ф): m/z (Iотн., %)а Продолжение таблицы 4. Примечание: а Интенсивность пика не указана, если она не превышает 10%.

Таблица 4.5 – Данные УФ, ИК и 1Н ЯМР спектров урацилов (IIIа-ш) Продолжение таблицы 4. Продолжение таблицы 4. Таблица 4.6 – Данные спектров ЯМР 13С урацилов (IIIа-ш) в ДМСO-d6,, м.д.

IIIк Me 4-EtOOCC6H4 162.7 153.0 101.1 151.1 20.2 164.9, 140.8, 130.3, 103.0, 129.6, 60.9, 14. Продолжение таблицы 4. Примечание: а Спектр записан в смеси ДМСO-d6 : CCl4 = 1 : 1.

Механизм реакции можно представить на примере превращения модельного 5-(1-метиламино)этилидентиазина (II, R = R1 = CH3) в 1,6-диметилурацил (III, R = R1 = CH3) (рис. 4.9). Для лучшего его понимания полуэмпирическим методом PM3 были вычислены энтальпии образования исходного, предполагаемых промежуточных и конечных веществ в газовой фазе при 0 К и рассчитан тепловой эффект реакции для этих условий, в соотвтетствии с законом Гесса. Следует отметить, что для исходного вещества возможно весьма большое число таутомеров, причем некоторые из них могут существовать в виде геометрических изомеров. Кроме того, возможна и кольчатоцепная таутомерия. При этом очевидно, что реакция должна включать стадии таутомерных переходов и превращения циклических таутомеров в ациклические интермедиаты и рециклизацию последних. Именно ациклические таутомеры должны выступать в этой реакции в качестве промежуточных веществ. Расчёты показывают, что теплоты образования большинства таких таутомеров колеблются в пределах fH0° -371 – -262 кДж/моль.

fH0° (COS) -99.45 кДж/моль {fH298°(COS) -141.50 кДж/моль) [16]} Рисунок 4.9 – Энтальпии образования в газовой фазе при 0 К Наиболее предпочтительным таутомером исходного модельного соединения в газовой фазе является (5E)-5-[1-(метиламино)-этилиден]-1,3-тиазинан-2,4,6-трион (II) (fH0° -371.50 кДж/моль).

В то же время цвиттер-ионные таутомеры А, Д-И, представленные на рисунке 4.10, оказываются весьма неустойчивыми, тиазиновый цикл которых самопроизвольно и безактивационно размыкается.

Вероятно, такие таутомеры являются ключевыми интермедиатами данной реакции. При наличии протона у атома N3 тиазинового цикла или у атома кислорода фрагмента C2-OH цвиттер-ионных таутомеров З, И разрывается связь S1-C6, и образуется 2-(N-метилэтанимидоил)-3-оксо-акрилоилкарбамотиовая S-кислота (К) (fH0° -281.46 кДж/моль). Тепловые эффекты таутомерных переходов исходного циклического вещества (II) в линейные (Б и К) составляют rH0° +56.6 и +90.1 кДж/моль, соответственно. Следовательно, превращение соединения (II) в таутомер (К) менее вероятно и такой переход вряд ли реализуется. Кроме того, трудно себе представить превращение соединения (К) в 1,6-дизамещённый урацил (III).

С другой стороны, циклические цвиттер-ионные таутомеры с пиридиновым атомом N3 (таутомеры А, Д-Ж) размыкаются по связи S1-C2 с образованием 2-(изоцианатокарбонил)-3-метилиминобутантиовой S-кислоты Б (fH0° -314.89 кДж/моль). Этот процесс менее эндотермичен, чем описанный выше. Его тепловой эффект составляет rH0° +56.61 кДж/моль. А превращение соединения Б в конечные продукты можно описать двумя путями, различающимися последовательностью отщепления COS и замыкания пиримдинового цикла.

Превращение циклических таутомеров в более гибкие ациклические таутомеры должно сопровождаться и увеличением энтропии рассматриваемой системы, т. е. для таутомерного перехода (IIх) Б должно быть справедливо соотношение rS° > 0. При некотором достаточно высоком значении температуры изменение энергии Гиббса этого таутомерного перехода в уравнении Гельмгольца-Гиббса, rGT° = rHT° - TrST, окажется отрицательным, и такой переход сможет происходить самопроизвольно.

Последующие стадии реакции, как и реакция в целом (rH0° -49. кДж/моль), экзотермичны. При этом тепловой эффект отщепления COS либо от 2-(изоцианатокарбонил)-3-метилиминобутатиовой S-кислоты (Б) (rH0° кДж/моль), либо от 1,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карботиовой S-кислоты (Г) (rH0° -2.18 кДж/моль), согласно расчётам, близок 0. Высоко экзотермическим процессом является замыкание пирмидинового цикла: для перехода (Б) (Г) rH0° -103.64 кДж/моль и для перехода В (III), rH0° -101.00 кДж/моль.

Возможность протекания реакции в целом подтверждается и следующими соображениями. Превращение исходного тиазина (II) в 1,6-диметилурацил (III) сопровождается выделением тепла, т. е. rHT° < 0. При этом число молекул возрастает (один из продуктов реакции – COS, газообразен), что означает увеличение энтропии реакционной системы, т. е. rST° > 0. Таким образом, реакция возможна при любых условиях, поскольку rGT° < 0. Однако на практике она реализуется лишь при относительно сильном нагревании в присутствии основного растворителя – ДМФА, по-видимому, из-за того, что именно эти условия благоприятны для осуществления лимитирующей эндотермической стадии размыкания тиазинового цикла в ациклический промежуточный продукт.

Таким образом, нами разработан новый, эффективный одностадийный метод синтеза 1-замещенных-6-алкилурацилов из легко доступных предшественников. Следует отметить, что предложенный метод ценен тем, что он позволяет получать с хорошим выходом 1-замещенные-урацилы не содержащие примеси 3-замещенных изомеров.

4.1.3 Новый региоселективный метод синтеза 1-амино-6-метилурацилов Тиазин (Iа) очень легко и быстро реагирует с гидразинами и гидразидами кислот давая соответствующие гидразоны с выходами 90-95%. При этом даже нагревания не требуется. Например, если 1 г тиазина (Iа) и 0.9 г гидразида 2-метоксибензойной кислоты растворить в 10 мл диметилформамида, то уже через 1-2 мин, при комнатной температуре из прозрачного раствора начинает быстро кристаллизоваться ацилгидразон.

R N O R N O

IV, RNR1 = HNМе (а), MeNМе (б), HNCH2Ph (в), HNPh (г), HN(2-MeC6H4) (д), HN(4-NO2C6H4) (е), HN(2,4,5-Cl3C6H2) (ж), PhNPh (з), PhNCH2Ph (и), N=C(Ph)2 (к), HNAc (л), AcNAc (м), n-PrCONH (н), PhСОNH (о), 2-MeOC6H4СОNH (п), 3-MeOC6H4СОNH (р), 3-BrC6H4СО (с), 2-фурилCONH (т), 4-ClC6H4OCH2СОNH (у).

Рисунок 4.11 – Взаимодействие 5-ацетилтиазина (Iа) с гидразинами В более жестких условиях происходит глубокая трансформация тиазинового цикла: нами впервые было установлено [24-26] что, при кипячении эквимольной смеси 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона (Iа) с алкил-, арил-, гетероарилгидразинами или гидразидами кислот в ДМФА, с выходами 65-90% образуются производные 1-амино-6-метилурацила (IVа-ф) (табл. 3.3). При взаимодействии гидразида 4-аминобензойной кислоты с двумя эквивалентами 1,3-тиазина (Iа) в реакцию вступают обе первичные аминогруппы, имеющиеся в молекуле, и образуется соединение (IVф).

Состав полученных соединений подтвержден элементным анализом, строение – методами ЯМР 1Н и 13С, УФ, ИК и масс-спектроскопии. В массспектрах производных 1-амино-6-метилурацила (IVа-ф) (табл. 4.7) присутствует пик молекулярного иона. Кроме того, наблюдаются сигналы фрагментов, образовавшихся в результате разрыва связи N-N, часто найболее интенсивные в спектре.

В спектрах ЯМР 1H 1-амино-6-метилурацилов (IVа-ф) в ДМСО-d (табл. 4.8) присутствуют характерные для 1-амино-6-метилурацилов синглеты протонов групп N3H (11.08-11.76 м. д.), С5Н (5.39-5.74 м. д.) и С6СН (1.87-2.28 м. д.). В монозамещенных производных наблюдается характерный для 1-аминоурацилов синглет группы N1-NHR (10.42-11.37 м. д. для R = ацил; 5.79-8.67 м. д. для R = арил, алкил). В спектрах С ЯМР 1-амино-6метил-урацилов (IVа-ф) (табл. 4.9) наблюдаются характерные сигналы атомов углерода – С5 (99.4-100.4 м. д.), С2 (153.0-156.9 м. д.),.С4 (161.8-162.3 м.

д.), С6 (149.3-150.6 м. д.) и группы С6СН3 (17.5-18.7 м. д.). Значения химических сдвигов согласуются с литературными данными для полученных ранее другими методами, соединений этого класса [71, 74, 75, 78].

Таким образом, не известная ранее реакция 5-ацетил-4-гидрокси-2Нтиазин-2,6-диона (Iа) с замещенными гидразинами в кипящем ДМФА представляет собой новый, удобный, практически значимый, региоселективный метод синтеза малодоступных производных 1-амино-6-метилурацила.

Таблица 4.7 – Данные масс-спектров 1-аминоурацилов (IVа-ф): m/z (Iотн., %) IVа NHMe 155 (М+, 5%), 127 (11), 126 (57), 111 (29), 97 (20), 83 (24), 57 (11), 44 (100), 43 (49), 42 (54) IVб Me2N 169 (М+, 9%), 127 (11), 126 (57), 111 (29), 97 (20), 83 (24), 57 (11), 44 (100), 43 (49), 42 (54) IVв PhCH2NH 231 (М+, 4%), 196 (6), 141 (2), 127 (8), 126 (10), 106 (50), 91 (100), 83 (3), 77 (3), 65 (5), 51 (4), 39 (6) 217 (М+, 100%), 174 (90), 145 (8), 132 (15), 126 (8), 105 (38), 92 (45), 91 (75), 77 (68), 65 (45), 51 (10), 231 (М+, 80%), 188 (27), 171 (5), 160 (5), 146 (11), 145 (10), 132 (12), 119 (30), 118 (15), 107 (14), IVд 2-MeC6H4NH 262 (М+, 52%), 246 (10), 219 (100), 177 (14), 150 (26), 138 (17), 136 (26), 126 (14), 122 (29), 90 (17), IVе 4-NO2C6H4NH 323 (М+, 19%), 321 (М+, 41), 319 (М+, 45), 278 (28), 276 (28), 243 (38), 241 (57), 211 (10), 209 (36), IVж 2,4,6-ClC6H2NH (36), 198 (32), 197 (26), 196 (96), 195 (47), 194 (100), 193 (30), 181 (13), 179 (14), 171 (9), 169 (28), (29), 160 (13), 158 (15), 145 (7), 133 (5), 124 (8), 109 (10), 107 (8), 97 (11), 88 (10), 82 (9), 74 (8), 67 (10) Продолжение таблицы 4. IVи PhNCH2Ph IVк N=CPh 2-MeOC6H4CONH Таблица 4.8 – Данные УФ, ИК и ЯМР 1Н спектров 1-аминоурацилов (IVа-ф) Продолжение таблицы 4. IVе 257 (0.96), 1112, 1181, 1204, 1216, 1279, 1311, 1343, 1377, 4-NO2C6H4NH 2,4,6-ClC6H2NH Продолжение таблицы 4. Продолжение таблицы 4. Таблица 4.9 – Данные спектров ЯМР 13С 1-аминоурацилов (IVа-ф) в ДМСО-d6, с, м.д.

IVд 2-MeC6H4NH 156.9 162.2 99.96 150.5 17.8 144.7, 130.4, 126.8, 122.0, 119.9, 109.8, 17. IVж 2,4,6-ClC6H2NH 156.8 162.1 100.1 150.2 19.2 138.3, 129.0, 128.8, 124. Продолжение таблицы 4. 4.1.4 Новый метод синтеза 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидроH-пиразол-4-карбоксамидов Нами впервые было установлено [24, 26], что направление реакции 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона (Iа) с монозамещенными алкил- и арилгидразинами существенно зависит от условий ее проведения. Так оказалось, что при кипячении эквимольной смеси реагентов в пропан-1-оле образуются не производные 1-амино-6-метилурацила (IV), а 5-метил-3-оксозамещенные-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамиды (Vа-ж), в результате нуклеофильной атаки по атому углерода С6 тиазинового цикла (рис. 4.12).

V, R = H (а), Ме (б), CH2COOEt (в), CH2Ph (г), Ph (д), 4-MeOC6H4 (е), 2-py (ж) Рисунок 4.12 – Синтез 2-замещенныех-1H-пиразол-4-карбоксамидов (Vа-ж) Процесс сопровождается выделением серокиси углерода. В данном случае, вероято, это С2ОS, а не С6OS как при кипячения реагентов в ДМФА.

Реакция весьма чувствительна к стерическим факторам и электронным эффектам: например, при взаимодействии с 2-толилгидразином или 4-нитрофенилгидразином производные пиразола не образуются – в пропаноле процесс останавливается на стадии образования гидразонов, а в жестких условиях (при кипячении в ДМФА) приводит к 1-амино-6-метилурацилам (IVд и IVе) соответственно. В случае 4-метоксифенилгидразина напротив, образование пиразолона становится единственным направлением реакции, из-за повышенной нуклеофильности атома азота NH 4-метоксифенилгидразина. В этом случае даже в условиях способствующих синтезу 1-амино-6-метилурацилов (кипячение в ДМФА) образуется только пиразолон (Vе).

2-Пиридилгидразин при взаимодействии с тиазином (Iа) в аналогичных условиях тоже дает только производное пиразолона (Vж).

Состав полученных соединений подтвержден элементным анализом (табл. 3.4), строение – методами ЯМР 1Н и С, УФ, ИК и масс-спектроскопии. В масс-спектре 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразолкарбоксамидов (Vа-ж) (табл. 4.10) присутствует пик молекулярного иона.

Кроме того, наблюдается сигнал [M-17], обусловленный выбросом гидроксила. В спектрах ЯМР 1H 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамидов (Vа-ж) (табл. 4.11) в смеси СDCl3 / ДМСО-d6 (10/1) наблюдается уширенный синглет протона NH пиразола (11.46-12.43 м. д.), два характерных, симметричных, слегка уширенных, в некоторых случаях перекрывающихся друг с другом синглета протонов амидной группы (5.64-8.20 м.

д.). Наблюдаются синглеты протонов метильной группы (2.32-2.48 м. д.) и типичные сигналы протонов заместителей у атома азота N2.

Указанная смесь растворителей для записи ЯМР спектра выбрана потому, что изучаемые пиразолоны (Vа-ж) в дейтерохлороформе не растворимы, а в ДМСО-d6 вид спектра значительно ухудшается – сигнал протона группы NH уширен настолько, что практически сливается с базовой линией, сигналы протонов амидной группы оказываются тоже значительно более уширенными и, кроме того, частично или полностью перекрываются с протонами ароматических заместителей у атома азота N2, а синглет 5-метильной группы пиразолона, как правило, перекрывается с квинтетом остаточных протонов ДМСО.

Таблица 4.10 – Данные масс-спектров 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразолкарбоксамидов (Vа-ж) Vб Me 155 (М+, 68%), 138 (100), 67 (30), 56 (44), 44 (12), 39 (12) Vв EtOOCCH2 227 (М+, 10%), 210 (34), 154 (5), 137 (100), 124 (4), 69 (45), 67 (14), 42 (27) 231 (М+, 32%), 214 (26), 186 (20), 172 (7), 158 (12), 145 (4), 137 (5), 117 (6), 105 (6), Vг PhCН Vд Ph 217 (М+, 24%), 200 (100), 132 (27), 103 (5), 91 (98), 77 (25), 67 (20), 51 (18), 44 (15) Vе 4-MeOC6H4 247 (М+, 19%), 230 (100), 132 (27), 103 (5), 91 (98), 77 (25), 67 (20), 51 (18), 44 (15) 2-пиридил 218 (М+, 27%), 201 (100), 132 (27), 103 (5), 91 (98), 77 (25), 67 (20), 51 (18), 44 (15) Таблица 4.11 – Данные УФ, ИК и ЯМР 1Н спектров 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразолкарбоксамидов (Vа-ж) 209 (1.44), 1023, 1051, 1090, 1111, 1220, 1237, 1308, 1342, 12. Продолжение таблицы 4. Таблица 4.12 – Данные спектров ЯМР 13С 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразолкарбоксамидов (Vа-ж) в ДМСО-d6 с, м.д.

В ИК спектрах 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразолкарбоксамидов (Vа-ж) в КBr (табл. 4.11) наблюдаются полосы валентных и деформационных колебаний групп NН (3025-3260 см-1) и С=О (1655-1670 и 1705-1715 см-1). УФ спектры (табл. 4.11) 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамидов (Vа-ж) в 96,5% этаноле характеризуются наличием двух максимумов поглощения: 207-208 нм и 260-262 нм.

В спектрах ЯМР С 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Hпиразол-4-карбоксамидов (Vа-ж) (табл. 4.12) в ДМСО-d6 наблюдаются характерные сигналы 5-метильной группы (10.3-12.5 м. д.), атома углерода амидной группы 158.5-162.1 м. д.) и углеродов пиразолонового цикла С5 – 142.6м. д., С4 – 96.7-97.6 м. д. и С3 – 164.7-167.5 м. д.

4.1.5 Новый метод синтеза 4-гидрокси-5-(2-замещенных-2,3-дигидроH-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2H-1,3-тиазин-2,6-дионов При взаимодействии тиазина (Iа) с о-фенилендиамином в кипящем изопропаноле (5 мин) с выходом 98 % нам удалось получить иминотиазин (IIу), тогда как в кипящем ДМФА происходит экструзия COS и образуется 1-(2-аминофенил)-6-метилурацил (IIIм) (рис. 4.13). Мы обратили внимание, что раствор соединения (IIу) в ацетоне (приготовленный для проведения ТСХ) постепенно желтеет и по данным ТСХ в нем накапливается вещество, имеющее более высокое значение Rf в системе гексан : ацетон – 2 : 1, чем соединение (IIу) и обладающее ярко-желтой флюоресценцией в ультрафиолетовом свете. Нами было установлено, что в этом случае образуется 5-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепин-4-ил)-4-гидрокси-2H-1,3тиазин-2,6-дион (VIу) [23, 29], а не просто основание Шиффа по свободной аминогруппе о-фенилендиамина, как было бы логично предположить. Оказалось, что кислоты, катализируют эту реакцию и, что она имеет общий характер. 2-Замещенные-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепины (VIа-ф) (табл. 3.5) образуются в результате кипячения смеси соединения (IIу) с 1.5-2-х кратNH VI, R = H; R1 = Ph (а), 4-MeC6H4 (б), 4-HOC6H4 (в), 3,4-HOC6H3 (г), 4-MeОC6H4 (д), 3-MeО-4-НОC6H3 (е), -пиперонил (ж), 4-Me2NC6H4 (з), 4-Cl C6H4 (и), 2-Cl C6H4 (к), 4-NCC6H4 (л), 4-NО2C6H4 (м), 2-фурил (н), 3-индолил (о), (E)Me-CH=CH (п), (E)PhCH=CH (р), (E)(2-фурил)-СН=СН (с), СН(Ме)2 (т);

R = Ме, R1 = Ме (у); R = R1 = (CH2)5 (ф).

Рисунок 4.13 – Синтез производных 1,3-тиазин-2,6-дионов (VIа-ф) ным избытком альдегида или кетона в метаноле, этаноле, пропан-2-оле или пропан-1-оле в течение 1-3 ч в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты. Пропан-1-ол наиболее предпочтителен – в нем реакция заканчивается за 1-1,5 ч. Существенным достоинством метода является простота процесса выделения продукта реакции: обычное фильтрование охлажденной реакционной смеси и промывание кристаллов спиртом. Сырой продукт, по данным ТСХ, ЯМР-1Н и 13С, масс-спектроскопии и элементного анализа, является чистым веществом.

Высокие выходы 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов в этих условиях дают,-ненасыщенные альдегиды (проверенно на примере кротонового, коричного и 3-(2-фурил)акрилового альдегидов) и гетероциклические альдегиды. Из кетонов, лучше всего реакция идет с циклогексаноном. Наиболее высокие выходы продуктов достигаются в случае ароматических альдегидов, особенно содержащих электроннодонорные заместители. Напротив, 4-нитробензальдегид в этих условиях не образует соответствующий бензодиазепин даже при продолжительном кипячении (5 ч в 1-пропаноле). Однако эту проблему нам удалось решить путем кипячения смеси соединения (IIу) с избытком 4-нитробензальдегида в ледяной уксусной кислоте в течение часа.

Попытка провести реакцию с алифатическими альдегидами при кипячении в низших спиртах в присутствии F3CCOOH не увенчалась успехом – выходы 1,5-бензодиазепинов не превышали 2-5%, вероятно, вследствие параллельно протекающей самоконденсации альдегидов. Однако в случае изомасляного альдегида, при кипячении в уксусной кислоте соответствующий бензодиазепин гладко образуется с выходом 84%.

вующий бензодиазепин даже при продолжительном кипячении (6 ч) в пропан-1-оле или уксусной кислоте.

Соединение (VIр) было также получено нами другим способом с выходом 67% (рис. 4.14), исходя из вещества (VIц) и о-фенилендиамина при кипячении в 1-пропаноле в течение 1.5 ч. Соединение (VIц), представляющее собой блестящие листочки, по цвету сильно напоминающие бихромат калия, образуется с выходом 74% при нагревании в СHCl3 тиазина (Iа) и коричного альдегида в присутствии каталитических количеств пиридина и пиперидина.

Рисунок 4.14 – Альтернативный метод синтеза бензодиазепина (VIа) Состав синтезированных соединений подтвержден элементным анализом, строение – методами ЯМР 1Н и Практически всегда в масс-спектрах синтезированных 1,5-бензодиазепинов (VIа-ф) (табл. 4.13) присутствует пик молекулярного иона. Кроме того, наблюдается сигнал [М+- 60], обусловленный выбросом молекулы COS из молекулярного иона. Также присутствуют ионы, образовавшиеся в результате разрыва связи между атомом С2 бензодиазепинового цикла и арильным заместителем [М+- R], а также связи между атомами углерода С4 бензодиазепина и С5 тиазинового цикла, [М+- 144] и [144] – масса тиазинового фрагмента.

В ряде случаев вид масс-спектра осложняется тем обстоятельством, что некоторые соединения термически не стабильны и в процессе испарения начинают разлагаться с выделением серокиси углерода. Особенно это характерно для высокоплавких и труднолетучих производных с арильными заместителями у С2. Например, спектр вешества (VIг), снятый при высокой температуре испарителя (250 °С), представляет собой, фактически, масс-спектр продукта термической экструзии COS из соединения (VIг).

В спектрах ЯМР 1Н 1,5-бензодиазепинов (VIа-ф) в ДМСО-d6 (табл.

4.14) присутствуют синглеты протонов групп ОН (13.80-14.07 м. д.), NH (11.65-11.85 м. д.) тиазинового цикла, относительно узкий синглет протона группы NH (5.54-6.35 м. д.) бензодиазепина, перекрывающиеся мультиплеты атомов водорода бензольного кольца и арильных заместителей у С2 бензодиазепинового цикла (6.25-7.41 м. д.). Кроме того, присутствуют не во всех случаях хорошо разрешенные дублеты дублетов протонов С2Н–С3Н бензодиазепина, образующие спиновую систему АВХ: дублет дублетов С2Нх (4.80-5.23 м. д.) с константами Jax 11.5 Гц и Jbx 2.0-3.5 Гц; дублет дублетов С3Нb (3.55-4.17 м. д.) с константами Jab 12.2-13.7 Гц и Jbx 2.0-3.5 Гц, последняя в ряде случаев близка к нулю, очевидно, из-за близости значений двугранного угла Нх–С2–С3–Hb к 90о. Поэтому дублет дублетов в этих случаях вырождается в псевдодублет; дублет дублетов С3На (2.99-3.23 м. д.) с константами Jab 12.2-13.7 Гц и Jax 9.2-11.5 Гц. Из-за близости значений констант Jab и Jax в спектре иногда наблюдается псевдотриплет. В спектрах соединений (VIa-ф) отсутствует сигнал протонов ацетильной группы, имеющийся в спектре исходного иминотиазина (IIу) (2.38 м. д., с (3Н)).

Таблица 4.13 – Данные масс-спектров 4-гидрокси-5-(2-замещенных-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепин-4-ил)H-1,3-тиазин-2,6-дионов (VIа-ф).

366 (M++1, 23%), 365 (M+, 100), 350 (4), 332 (15), 305 (10), 304 (15), 288 (8), 276 (9), 274 (12), 261 (21), VIа Ph 233 (21), 221 (36), 219 (36), 195 (51), 194 (59), 158 (15), 144 (19), 133 (17), 119 (34), 103 (25), 92 (21), 380 (M++1, 23%), 379 (M+, 100), 346 (19), 318 (10), 319 (12), 274 (19), 281 (19), 247 (19), 235 (38), VIб 4-MeC6H4 (28), 209 (71), 208 (72), 158 (19), 144 (19), 130 (19), 119 (47), 115 (19), 103 (33), 91 (33), 77 (28), 65 (43), 381 (M+, 10%), 321 (15), 320 (15), 277 (10), 235 (71), 210 (5), 159 (7), 134 (19), 118 (10), 115 (5), 103 (10), 397 (M+, 18%), 363 (4), 337 (19), 336 (13), 319 (15), 301 (14), 293 (15), 278 (20), 277 (38), 253 (20), VIг 3,4-OHC6H3 (51), 251 (86), 233 (6), 227 (6), 217 (8), 205 (12), 168 (6), 159 (7), 158 (7), 144 (8), 136 (20), 134 (33), 337 (M+- COS, 8%), 251 (20), 243 (6), 227 (6), 217 (8), 200 (8), 182 (3), 174 (6), 158 (16), 144 (4), 134 (52), 395 (M+, 71%), 362 (17), 335 (133), 334 (15), 291 (13), 271 (12), 263 (14), 251 (42), 239 (30), 225 (65), VIд 4-MeOC6H4 (67), 201 (13), 185 (8), 159 (14), 144 (21), 134 (100), 121 (38), 119 (33), 103 (25), 91 (25), 77 (21), 65 (29), Продолжение таблицы 4. 411 (M+, 62%), 378 (10), 368 (4), 378 (10), 351 (38), 350 (34), 336 (4), 333 (7), 307 (19), 265 (45), 251 (14), 3-MeOVIе 241 (38), 240 (40), 217 (24), 201 (14), 150 (57), 144 (15), 134 (17), 137 (12), 119 (22), 103 (20), 92 (10), 410 (M++1, 28%), 409 (M+, 100), 394 (5), 381 (4), 380 (5), 377 (7), 376 (17), 366 (9), 349 (19), 348 (19), (6), 330 (9), 305 (20), 277 (24), 265 (40), 239 (68), 238 (82), 224 (8), 219 (11), 205 (10), 199 (8), 185 (9), VIж -пиперонил 160 (12), 159 (14), 158 (13), 148 (74), 144 (30), 135 (34), 132 (20), 130 (18), 119 (16), 103 (26), 92 (18), 409 (M++1, 28%), 408 (M+, 100), 380 (8), 375 (10), 365 (5), 348 (35), 347 (25), 304 (20), 276 (18), 264 (58), VIз 4-Me2NC6H4 262 (30), 238 (10), 237 (9), 191 (10), 166 (11), 158 (10), 147 (98), 134 (70), 121 (15), 119 (15), 103 (15), 401 (M+, 41%), 400 (M+, 25), 399 (M+, 100), 366 (18), 339 (18), 338 (21), 327 (10), 310 (8), 295 (15), VIи 4-ClC6H4 (23), 267 (18), 257 (49), 255 (44), 228 (67), 227 (51), 219 (13), 220 (10), 200 (8), 185 (10), 159 (23), 401 (M+, 40%), 400 (M+, 26), 399 (M+, 100), 384 (4), 368 (5), 366 (16), 364 (24), 356 (4), 339 (22), 338 (14), 323 (4), 322 (4), 321 (4), 310 (6), 304 (8), 295 (12), 288 (10), 274 (24), 265 (18), 261 (22), 255 (42), VIк 2-ClC6H (50), 228 (74), 219 (50), 214 (10), 200 (8), 190 (8), 185 (12), 158 (24), 144 (18), 130 (24), 119 (70), 103 (36), 390 (M+, 29%), 374 (2), 372 (2), 357 (4), 347 (2), 330 (21), 329 (16), 313 (3), 289 (11), 274 (4), 258 (7), (24), 245 (29), 244 (84), 220 (21), 219 (19), 214 (4), 202 (3), 185 (3), 171 (2), 159 (7), 158 (6), 144 (6), VIл 4-CNC6H (4), 134 (11), 131 (7), 122 (6), 119 (21), 116 (6), 108 (6), 103 (9), 102 (7), 93 (17), 92 (13), 77 (11), 65 (20), 410 (M+, 20%), 393 (11), 350 (9), 333 (2), 306 (4), 277 (8), 266 (7), 265 (15), 264 (37), 240 (6), 239 (8), VIм 4-NO2C6H4 (4), 218 (28), 217 (10), 206 (4), 193 (4), 185 (2), 172 (2), 159 (6), 158 (7), 144 (8), 134 (12), 132 (11), 355 (M+, 61%), 338 (4), 327 (3), 322 (7), 312 (3), 395 (5), 294 (5), 274 (11), 267 (3), 261 (11), 250 (7), VIн 2-фурил (9), 211 (23), 185 (34), 158 (12), 156 (10), 144 (9), 130 (10), 119 (13), 103 (16), 94 (18), 81 (21), 77 (14), Продолжение таблицы 4. 404 (M+, 57%), 371 (7), 344 (25), 327 (8), 300 (16), 272 (15), 260 (35), 258 (25), 234 (30), 233 (23), 210 (8), VIо 3-индолил 329 (M+, 100%), 314 (15), 301 (5), 296 (5), 288 (5), 286 (5), 274 (8), 269 (5), 261 (6), 254 (9), 237 (7), VIп (E)Me-CH=CH (6), 225 (9), 215 (10), 211 (12), 197 (13), 185 (22), 183 (15), 169 (19), 159 (24), 158 (25), 144 (10), 132 (15), 391 (M+, 100%), 331 (10), 287 (10), 274 (15), 259 (13), 247 (25), 221 (15), 219 (15), 169 (37), 158 (15), VIр (E)Ph-CH=CH (10), 132 (20), 130 (25), 119 (25), 117 (20), 115 (25), 103 (15), 91 (20), 77 (23), 65 (25), 60 (50) 381 (M+, 100%), 353 (4), 348 (3), 338 (6), 321 (5), 282 (6), 277 (8), 274 (17), 249 (17), 237 (27), 219 (14), (E)(2-фурил)VIс 211 (18), 196 (8), 183 (13), 177 (5), 169 (21), 158 (14), 144 (11), 132 (20), 120 (38), 119 (40), 107 (12), 331 (M+, 36%), 288 (100), 271 (1), 270 (1), 260 (1), 254 (2), 245 (15), 228 (24), 211 (25), 201 (4), 185 (9), VIт CH(Me)2 170 (4), 157 (8), 156 (7), 155 (7), 143 (17), 119 (29), 102 (4), 92 (7), 77 (7), 65 (10), 60 (6), 51 (4), 45 (5), 318 (M++1, 19%), 317 (M+, 100), 302 (58), 274 (44), 261 (7), 259 (9), 242 (16), 225 (11), 199 (14), 185 (7), 358 (M++1, 22%), 357 (M+, 100), 315 (13), 314 (48), 301 (8), 286 (13), 274 (6), 254 (13), 213 (35), 183 (11), 169 (31), 159 (11), 160 (15), 145 (27), 132 (27), 119 (11), 102 (11), 92 (13), 77 (15), 65 (17), 60 (4) 405 (M+- COS, 3%), 361 (1), 334 (2), 320 (29), 319 (17), 262 (9), 216 (8), 202 (15), 178 (10), 160 (8), 301 (M+, 22%), 283 (22), 258 (3), 255 (12), 241 (5), 240 (3), 224 (8), 223 (5), 214 (5), 112 (7), 198 (15), VIц (17), 184 (17), 173 (20), 170 (18), 157 (35), 145 (20), 141 (27), 130 (40), 129 (100), 128 (95), 127 (33), Примечание: а спектр вещества (IVг) при температуре испарителя 250 °С.

Таблица 4.14 – Данные УФ, ИК и 1Н ЯМР спектров 4-гидрокси-5-(2- замещенных-2,3-дигидроH-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2H-1,3-тиазин-2,6-дионов (VIа-x).

VIа Продолжение таблицы 4. VIи Продолжение таблицы 4. 205 (2.66), 3440, 3356, 3175, 3050, 2928, 207 (2.76), 3372, 3150, 2990, 2850, 1666, 216 (2.72), 3340, 3130, 2988, 2909, 2875, 238 (2.26), 2850, 1681, 1607, 1590, 1562, 275 (1.79), 1483, 1462, 1408, 1367, 1340, Продолжение таблицы 4. 205 (2.69), 3450, 3314, 3160, 3055, 3034, 215 (1.92), 2985, 2955, 2925, 1674, 1655, 14.08 c 11.89 c 5.59 c 312 (1.24), 1335, 1287, 1248, 1161, 836, 216 (1.14), 3450, 3258, 3099, 3029, 2362, 247 (1.13), 1684, 1625, 1608, 1599, 1589, (1.18-1.14), 1003, 952, 905, 888, 777, 750, 725, 685, 640, 613, 549, 505, 17.07 c 8.26 уш с 7.92 дд J 9.8, 14.6 Гц (1Н), 7.74 д J 14.6 Гц (1Н), 7.53 дд J 1.8, 8.0 Гц (2Н), 7.36-7.42 м (3Н), VIцб Таблица 4.15 – Данные спектров ЯМР 13С 4-гидрокси-5-(2-замещенных-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепин-4-ил)H-1,3-тиазин-2,6-дионов (VIа-ц) в ДМСО-d6.

VIа 66.3 37.4 180.8 170.2 167.8 97.1 162.8 141.4, 128.6, 124.8, 124.4, 120.9, 119.8 144.5, 128.3, 127.5, 125. VIб 66.1 37.5 180.8 170.2 167.8 97.1 162.8 141.3, 128.5, 125.5, 124.4, 120.9, 119.8 141.6, 136.6, 128.8, 124.8, 20. VIв 65.5 37.7 180.7 170.3 167.8 96.9 162.8 141.3, 128.5, 124.8, 124.2, 120.9, 119.6 156.7, 135.1, 126.7, 114. VIг 66.7 37.9 181.2 170.2 167.7 96.9 162.6 141.4, 128.1, 124.3, 124.1, 121.3, 119. VIд 65.8 37.6 180.8 170.3 167.8 97.1 162.8 141.3, 128.5, 126.8, 124.8, 120.9, 119.7 158.6, 136.7, 126.8, 113.7, 55. VIе 66.55 37.7 181.1 170.2 167.9 96.9 162.6 141.4, 128.1, 124.4, 124.2, 121.1, 119. VIж 66.3 37.6 181.0 170.3 167.9 97.3 163.1 141.4, 128.8, 125.0, 124.5, 121.1, 119. VIз 66.1 37.8 180.7 170.3 167.8 97.1 162.9 141.4, 128.4, 124.8, 124.1, 121.1, 119.6 149.9, 132.4, 126.2, 112.2, 40. VIи 66.0 37.2 181.2 169.8 167.8 97.0 162.5 141.1, 128.2, 124.8, 124.3, 121.3, 120.0 143.3, 132.3, 128.0, 127. Продолжение таблицы 4. VIк 63.7 33.6 180.3 169.8 167.5 97.3 162.7 140.2, 128.6, 124.9, 124.4, 120.7, 119. VIл 65.96 36.4 180.8 169.8 167.7 97.2 162.8 141.1, 128.7, 125.0, 124.6, 120.9, 118.7 149.5, 132.3, 126.9, 120.2, 110. VIм 65.8 36.3 180.8 169.7 167.6 97.2 162.7 141.0, 128.7, 127.2, 125.0, 123.5, 120.3 151.5, 146.7, 124.7, 120. VIн 60.8 34.7 180.7 170.3 167.7 97.2 162.9 140.5, 128.4, 126.2, 124.4, 122.0, 121.2 155.5, 142.1, 110.2, 105. VIо 60.6 37.3 180.9 170.7 167.8 97.1 162.9 141.4, 128.5, 124.9, 124.6, 121.2, 120. VIп 64.9 35.6 180.7 170.9 167.9 96.9 162.9 140.8, 128.3, 125.3, 124.6, 121.3, 120.1 132.6, 124.8, 17. VIр 65.4 35.2 180.8 170.8 167.9 97.1 162.9 140.8, 128.4, 124.9, 124.7, 121.4, 120. VIс 64.7 35.2 180.8 170.6 167.8 97.1 162.9 140.7, 128.4, 124.8, 124.7, 121.3, 120. VIт 68.4 35.0 181.1 171.9 168.0 96.7 162.5 141.4, 127.8, 124.3, 123.9,121.0, 119.1 31.3, 18.4, 17. VIу 66.3 39.5 180.9 170.6 168.3 97.3 162.8 140.7, 128.4, 125.4, 124.4, 121.2, 120.2 29. VIф 67.3 38.3 180.8 170.5 168.1 97.5 162.8 140.3, 128.2, 125.5, 124.4, 121.9, 120.1 37.6, 25.1, 21. VIц 183.9 180.7 173.3 99.6 163.0 148.9, 144.9, 135.6, 129.87, 128.86, 127.89, 127.4, 123. Большая разность значений констант Jax >> Jbx (двухгранный угол Нх–С2–С3–Ha, близок к 180 а двухгранный угол Нх–С2–С3–Hb, к 70) указывает на то, что 1,5-бензодиазепины (VIа-ф) существуют в конформации «А», а не «В» (рис. 4.15, вид вдоль связи С3 С2). В противном случае, из-за близости значений двухгранных углов Нх–С2–С3–Ha Нх–С2–С3–Hb в конформере «В», значения констант Jax и Jbx были бы близки, что протоворечит экспериментальным данным.

Рисунок 4.15 – Возможные конформеры соединений (VIа-ф) наблюдаются, отсутствующие в спектрах исходных веществ, характерные сигналы атомов углерода 1,5-бензодиазепина: С2 (60.6-67.3 м. д.), С3 (33.6м. д.), а также типичные сигналы углеродов 1,3-тиазинового цикла, фенилендиаминового фрагмента и заместителей у С2 1,5-бензодиазепина.

ИК спектры 1,5-бензодиазепинов (VIа-ф) (табл. 4.14) характеризуются наличием полос валентных и деформационных колебаний групп NН и ОН, связанных водородной связью (3120-3380 см-1), и валентных колебаний групп С=О и С=N (1600-1700 см-1).

Все полученные 1,5-бензодиазепины (VIа-ф) обладают флуоресценцией в ультрафиолетовом свете от ярко-желтого до желто-зеленого цвета. В УФ спектрах растворов этих веществ в 96.5% этаноле (табл. 4.14) присутствуют четыре-пять полос поглощения: 208-218, 262-281, 312-316 и 359-382 нм, в отличие от исходного иминотиазина (IIу), в спектре которого наблюдаются три полосы поглощения с максимумами при 210, 234 и 301 нм и он не обладает флуоресценцией.

4.1.6 Новый метод синтеза 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов Нами было установлено [31, 32], что соединения (VI) легко и с хорошими выходами ацилируются по атому азота N1 бензодиазепина уксусным ангидридом (достаточно 30 мин кипячения в избытке Ac2O) (рис. 4.16). Окрашенные в желтый цвет бензодиазепины (VI) сначала полностью растворяются в течение первых 5-10 мин кипячения, и затем практически сразу начинает кристаллизоваться бесцветный продукт реакции слабо растворимый в кипящем уксусном ангидриде. Фенольные гидроксилы соединений (VIе) и (VIз) тоже ацилируются избытком уксусного ангидрида в условиях реакции.

Группа NH индола в соединении (VIк) напротив не подвергаются ацилированию в этих условиях. Ацилированные бензодиазепины обладают голубой флюоресценцией в ультрафиолетовом свете, тогда как исходные вещества флюоресцируют ярко-желтым цветом.

VII, VIII, R = Ph (а), 4-MeC6H4 (б), 4-MeОC6H4 (в), 4-Me2NC6H4 (г), 4-ClC6H (д), 4-АсОC6H4 (е), 3,4-MeOC6H3 (ж), 3,4-AcOC6H3 (з), 2-фурил (и), 3-индолил (к), -стирил (л), -пиперонил (м).

Рисунок 4.16 – Синтез пиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепинов (VIIIа-м) Состав полученных соединений подтвержден элементным анализом (табл. 3.6), строение – методами ЯМР 1Н и присутствует пик молекулярного иона. Кроме того, наблюдается интенсивный сигнал [М+- 43], обусловленный выбросом СН3СО из молекулярного иона (часто это найболее интенсивный пик в масс-спектре) и сигнал [М+- 60], обусловленный выбросом молекулы COS. Также присутствуют ионы, образовавшиеся в результате разрыва связи между углеродом С2 бензодиазепинового цикла и арильным заместителем [М+- R], а также связи между углеродом С4 бензодиазепина и углеродом С5 тиазинового цикла, [М+- 144] и [144] – масса тиазинового фрагмента молекулы.

В спектрах ЯМР 1H ацилированных бензодиазепинов (VIIа-м) в ДМСОd6 (табл. 4.17) наблюдаются синглеты протонов групп ОН (13.80-14.07 м. д.), NH (11.65-11.85 м. д.) тиазинового цикла [заметно уширенные, по сравнению с сигналами этих протонов в исходных соединениях (VI)], перекрывающиеся мультиплеты атомов водорода бензольного кольца и арильных заместителей у С2 бензодиазепинового цикла (6.25-7.41 м. д.). Кроме того, присутствуют не во всех случаях хорошо разрешенные дублеты дублетов протонов С2Н–С3Н бензодиазепинового цикла, образующие спиновую систему АВХ: дублет дублетов С2Нх (4.80-5.23 м. д.) с константами Jax 11.5 Гц и Jbx 2-3.5 Гц;

дублет дублетов С3Нb (3.55-4.17 м. д.) с константами Jab 12.2-13.7 Гц и Jbx 2-3.5 Гц, последняя, в ряде случаев близка к нулю из-за близости значений двугранного угла Нх–С2–С3–Hb к 90о. Поэтому дублет дублетов в этих случаях вырождается в псевдодублет; дублет дублетов С3На (2.99-3.23 м. д.) с константами Jab 12.2-13.7 Гц и Jax 9.2-11.5 Гц. Из-за близости значений констант Jab и Jax в спектрах этих соединений практически всегда наблюдается псевдотриплет. В спектрах соединений (VIIа-м) появляется синглет протонов ацетильной группы (1.72-1.78 м. д.) и исчезает сигнал протона группы NH бензодиазепина, имеющийся в спектре исходных веществ (5.54-6.35 м. д.).

Ацилированные бензодиазепины (VIIа-м) обладают светло-голубой флуоресценцией в ультрафиолетовом свете. В УФ спектрах растворов этих веществ в 96.5% этаноле (табл. 4.18) присутствуют две интенсивные полосы поглощения с максимумами при 207-219 и 336-339 нм в отличие от исходных соединений которые имеют три-четыре полосы поглощения с максимумами при 208-218, 262-281, 312-316 и 359-382 нм и обладают флуоресценцией от ярко-желтого до желто-зеленого цвета.

ИК спектры ацилированных бензодиазепинов (VIIа-м) (табл. 4.18) характеризуются наличием полос в области валентных и деформационных колебаний групп NН и ОН, связанных водородной связью (3120-3380 см-1), и валентных колебаний групп С=О и С=N (1600-1700 см-1).

В спектрах ЯМР С ацилированных бензодиазепинов (VIIа-м) в ДМСО-d6 (табл. 4.19) появляются сигналы углеродов ацетильной группы (169.0-169.7, 22.4-22.9 м. д.). Наблюдаются характерные сигналы атомов углерода 1,5-бензодиазепина: С2 (60.6-67.3 м. д.), С3 (33.6-39.5 м. д.), фенилендиаминового фрагмента молекулы, заместителей у С2 1,5-бензодиазепина и сигналы атомов углерода 1,3-тиазинового цикла. Интенсивность сигналов атомов углерода тиазинового фрагмента в спектрах соединений (VIIа-м) крайне низка – их практически невозможно зарегистрировать в стандартных условиях съемки спектра. Потребовалось значительно увеличить число накоплений, чтобы их обнаружить. Представляется удивительным, что ацилирование удаленного атома азота N1 бензодиазепина столь существенно сказывается на интенсивности сигналов атомов углерода 1,3-тиазинового цикла.

Нами впервые было установлено [31, 32], что ацилированные бензодиазепины (VIIа-м), при кипячении в диметилформамиде течение 0.5-1.5 ч с выходом 75-95% образуют 7-ацетил-6-замещенные-6,7-дигидропиримидо [1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионы (VIIIа-м) – производные не описанной ранее конденсированной гетероциклической системы пиримидо[1,6-a] [1,5]бензодиазепина (рис 4.16).

Состав полученных соединений (VIIIа-м) подтвержден элементным анализом, строение – методами ЯМР 1Н и 13С, УФ, ИК и масс-спектроскопии.

В масс-спектре 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a] [1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) (табл. 4.20) присутствует пик молекулярного иона. Кроме того, наблюдается сигнал [М+- 43] (часто самый интенсивный пик в спектре), обусловленный выбросом ацетильного фрагмента MeCO из молекулярного иона. Также присутствуют ионы, образовавшиеся в результате разрыва связи между атомом углеродом С6 бензодиазепинового цикла и арильным заместителем [М+- R].

В спектрах ЯМР 1Н 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) в ДМСО-d6 (табл. 4.21) присутствуют: несколько уширенный синглет протона группы N2H (11.41-11.57 м.

д.) (8.51-8.92 м. д. в СDCl3) пиримидинового фрагмента, который в ряде случаев наблюдается в виде дублета (J 2.0 Hz) из-за дальнего спин-спинового взаимодействия W-типа с протоном С4Н, дублет протона С4Н (5.78-5.96 м. д.) с небольшой константой J 2.0 Гц, который в ряде случаев вырождается в синглет, типичные, часто перекрывающиеся, мультиплеты арильных протонов бензодиазепинового фрагмента и арильных заместителей у С6 (6.23-7. м. д.). В спектрах присутствуют характерные дублеты дублетов протонов С5Н2–С6Н 6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепина, образующие спиновую систему АВХ: дублет дублетов С6Нх (5.84-6.34 м. д.) с константами Jax 12.3-14.1 Гц и Jbx 4.8-5.2 Гц; дублет дублетов С5Нb (2.81-3.17 м. д.) с константами Jab 13.8-14.2 Гц и Jbx 4.8-5.2 Гц; дублет дублетов С5На (2.65-2. м. д.) с константами Jab 13.3-14.1 Гц и Jax 12.6-12.8 Гц. Из-за близости значений констант Jab и Jax в спектрах дублет дублетов часто вырождается в псевдотриплет с константой J 13.0-13.4 Гц. Кроме того, присутствует синглет метильных протонов ацетильной группы (1.65-1.85 м. д., 3Н).

Большая разность значений констант Jax >> Jbx (двугранный угол Нх–С6–С5–Ha, близок к 180, двугранный угол Нх–С6–С5–Hb, близок к 90) указывает на то, что 7-ацетил-6-замещенные-6,7-дигидропиримидо[1,6-a] [1,5]бензодиазепин-1,3-дионы (VIIIа-м) существуют в конформации «А», а не «В» (рис. 4.17, вид вдоль связи С5 С6).

Рисунок 4.17 – Возможные конформеры соединений (VIIIа-м) В противном случае, из-за близости значений двухгранных углов Нх–С6–С5–Ha Нх–С6–С5–Hb в конформере «В», значения констант Jax и Jbx были бы близки, что не соответствует экспериментальным данным.

В УФ спектрах растворов 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) в 96.5% этаноле (табл.

4.22) присутствуют две полосы поглощения с максимумами при 209-218 и 271-275 нм, в отличие от исходных соединений, которые поглощают при 207-219 и 336-339 нм.

ИК спектры 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5] бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) (табл. 4.22) характеризуются наличием полос в области валентных и деформационных колебаний групп NН, (3120см-1), и валентных колебаний групп С=О (1600-1700 см-1).

В спектрах ЯМР С 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) в ДМСО-d6 (Табл. 4.23) наблюдаются характерные сигналы атомов углерода 1,5-бензодиазепинового фрагмента: С5 (33.9-35.2 м. д.), С6 (52.3-58.8 м. д.), а также типичные сигналы атомов углерода пиримидинового фрагмента С4 (101.2-101.7 м. д.), 1,2-фенилендиаминового фрагмента, арильных заместителей у С6 и атомов углеродода ацетильной группы у N7 (168.1-168.7 и 22.2-22.5 м. д.).

Попытка провести аналогичную реакцию с неацилированными бензодиазепинами (VI) (рис. 4.18) при кипячении в ДМФА не привела к ожидамым 6-замещенным-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионам.

Из реакционной смеси с выходом 25-30% были выделены 1-(2-аминофенил)E)-2-замешенные-винил]-урацилы (IXа-б).

Таблица 4.16 – Данные масс-спектров 5-(1-ацетил-2-замещенных-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепин-4-ил)гидрокси-2H-1,3-тиазин-2,6-дионов (VIIа-м).

407 (M+, 31%), 364 (20), 348 (33), 332 (7), 320 (10), 316 (6), 304 (23), 289 (13), 288 (12), 287 (15), 274 (56), 261 (24), 249 (5), 245 (7), 242 (6), 233 (20), 232 (17), 231 (18), 221 (24), 219 (24), (51), 158 (8), 144 (7), 143 (5), 130 (16), 129 (16), 119 (22), 103 (24), 92 (20), 77 (26), 65 (21), 421 (M+, 25%), 393 (4), 388 (3), 387 (4), 378 (21), 362 (24), 344 (6), 334 (10), 318 (20), 316 (11), 303 (10), 302 (8), 301 (11), 291 (4), 279 (13), 275 (31), 274 (100), 263 (8), 247 (12), 235 (20), VIIб 4-MeС6Н (22), 218 (8), 209 (38), 158 (10), 144 (9), 130 (14), 129 (15), 119 (18), 118 (20), 117 (18), 115 (16), 437 (M+, 7%), 394 (5), 378 (4), 350 (6), 334 (5), 317 (3), 295 (6), 291 (5), 274 (12), 263 (3), 251 (5), VIIв 4-MeOС6Н 450 (M+, 44%), 407 (3), 390 (3), 347 (5), 330 (4), 308 (7), 304 (6), 276 (2), 264 (6), 248 (3), 238 (6), VIIг 4-Me2NС6Н 443 (M+, 10%), 442 (M+, 6), 441 (M+, 21), 400 (6), 399 (4), 398 (13), 382 (20), 366 (6), 356 (5), VIIд 4-ClС6Н4 (5), 338 (9), 323 (8), 316 (7), 229 (34), 218 (8), 158 (10), 143 (5), 130 (6), 119 (10), 103 (8), 102 (8), Продолжение таблицы 4. 465 (M+, 12%), 422 (6), 406 (11), 405 (13), 388 (4), 380 (10), 363 (15), 362 (14), 346 (6), 320 (27), 317 (5), 304 (5), 292 (3), 277 (14), 274 (41), 261 (5), 253 (4), 249 (5), 237 (5), 235 (7), 228 (3), VIIе 4-AcOС6Н (12), 210 (6), 201 (5), 171 (3), 158 (8), 144 (4), 143 (4), 130 (7), 118 (14), 119 (14), 107 (9), 103 (8), 467 (M+, 33%), 424 (7), 407 (42), 364 (49), 321 (16), 305 (4), 278 (6), 255 (7), 231 (6), 164 (18), VIIж 3,4-MeOС6Н 523 (M+, 2%), 463 (37), 421 (38), 379 (100), 362 (5), 337 (85), 336 (65), 320 (17), 308 (7), 293 (24), VIIз 3,4-AcOС6Н3 277 (9), 266 (10), 251 (11), 244 (9), 227 (7), 202 (23), 159 (13), 136 (25), 119 (11), 109 (10), 103 (8), 397 (M+, 32%), 354 (13), 348 (5), 338 (7), 320 (5), 316 (6), 311 (5), 295 (7), 294 (13), 274 (93), (5), 255 (7), 251 (13), 239 (6), 235 (5), 228 (7), 223 (9), 211 (14), 195 (10), 185 (28), 169 (10), VIIи 2-фурил (7), 132 (10), 131 (9), 130 (10), 129 (10), 119 (11), 103 (12), 102 (10), 94 (17), 90 (12), 81 (10), 446 (M+, 4%), 428 (7), 387 (22), 386 (85), 344 (43), 343 (87), 326 (13), 316 (6), 300 (22), 284 (6), VIIк 3-индолил 272 (8), 258 (26), 234 (7), 219 (5), 210 (11), 194 (10), 185 (6), 167 (22), 159 (9), 144 (43), 134 (65), 433 (M+, 12%), 399 (5), 391 (19), 390 (33), 373 (3), 363 (4), 356 (7), 343 (12), 342 (70), 330 (15), 313 (12), 309 (7), 287 (20), 274 (18), 259 (16), 247 (15), 245 (15), 221 (25), 181 (6), 169 (13), VIIл -стирил (12), 158 (10), 156 (9), 144 (10), 143 (9), 129 (25), 115 (38), 103 (20), 91 (28), 77 (27), 65 (19), 451 (M+, 37%), 408 (14), 392 (8), 376 (5), 374 (6), 364 (4), 348 (12), 331 (10), 316 (6), 305 (16), VIIм -пиперонил (5), 274 (57), 265 (12), 263 (10), 239 (21), 219 (4), 148 (28), 135 (100), 119 (8), 102 (7), 90 (4), Таблица 4.17 – Спектры ЯМР 1Н 5-(1-ацетил-2-замещенных-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепин-4-ил)-4-гидроксиH-1,3-тиазин-2,6-дионов (VIIа-м) Продолжение таблицы 4. Таблица 4.18 – УФ и ИК спектры 5-(1-ацетил-2-замещенных-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепин-4-ил)-4-гидроксиH-1,3-тиазин-2,6-дионов (VIIа-м).

VIIIа Ph 1050, 1078, 1091, 1112, 1158, 1209, 1223, 1279, 1315, 1329, 1351, 1365, 1381, 1412, 1446, 1458, 338 (2.51) 1494, 1556, 1580, 1602, 1619, 1659, 1667, 1680, 2369, 2839, 2899, 2930, 2975, 3050, 3171, VIIIб 4-MeС6Н VIIIв 4-MeOС6Н4 226 (2.39), 206 (2.74), 421, 450, 503, 534, 546, 561, 571, 588, 598, 650, 660, 678, 687, 730, 749, 768, 815, 832, 855, 887, VIIIг 4-Me2NС6Н4 260 (1.68), 940, 957, 976, 1003, 1027, 1046, 1071, 1087, 1120, 1170, 1235, 1266, 1278, 1317, 1352, 1366, 205 (2.79), 409, 425, 444, 479, 506, 527, 538, 556, 570, 582, 596, 649, 685, 723, 749, 764, 839, 859, 896, 944, VIIIд 4-ClС6Н4 223 (2.75), 977, 1014, 1069, 1090, 1231, 1278, 1315, 1375, 1415, 1452, 1494, 1593, 1660, 1668, 1727, 2807, Продолжение таблицы 4. 206 (2.83), 878, 907, 940, 974, 1017, 1035, 1047, 1069, 1086, 1102, 1168, 1190, 1220, 1276, 1298, 1314, VIIIе 4-AcO С6Н 205 (2.81), 898, 980, 1016, 1074, 1092, 1111, 1130, 1179, 1232, 1256, 1270, 1289, 1311, 1339, 1377, 1388, VIIIж 3,4-MeOС6Н VIIIз 3,4-AcOС6Н3 1183, 1205, 1263, 1283, 1318, 1342, 1374, 1415, 1450, 1497, 1507, 1596, 1656, 1699, 1717, 1772, VIIIи 2-фурил 947, 976, 1015, 1147, 1240, 1271, 1309, 1339, 1374, 1437, 1447, 1456, 1493, 1504, 1597, 1625, 219 (3.47), 873, 908, 946, 976, 1009, 1060, 1081, 1114, 1223, 1274, 1318, 1335, 1355, 1375, 1400, 1421, VIIIк 3-индолил 209 (2.88), 251 418, 466, 501, 533, 554, 572, 584, 652, 690, 742, 756, 771, 834, 897, 974, 987, 1036, 1080, 1108, VIIIл -стирил (2.04), 339 1118, 1159, 1234, 1275, 1320, 1384, 1413, 1449, 1497, 1595, 1648, 1699, 1717, 1949, 2848, 2920, VIIIм -пиперонил 1074, 1092, 1111, 1130, 1179, 1232, 1256, 1270, 1289, 1311, 1339, 1377, 1388, 1414, 1453, 1462, 336 (2.14) 1496, 1508, 1595, 1627, 1666, 1716, 2822, 2847, 2932, 2977, 2998, 3092, 3150, 3188, 3312, Таблица 4.19 – Данные спектров ЯМР 13С. 5-(1-ацетил-2-замещенных-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепин-4-ил)гидрокси-2H-1,3-тиазин-2,6-дионов (VIIа-м), в ДМСО-d6 с, м.д.

Продолжение таблицы 4. VIIе 4-AcO С6Н4 63.2 36.5 181.8 170.7 167.5 97.8 162.8 169.1, 22.9 131.1, 129.5, 128.8, 127.1, 125.5, VIIж 3,4-MeOС6Н3 63.3 36.5 181.8 170.9 167.5 97.8 162.8 169.3, 22.9 131.2, 129.5, 128.7, 125.4, 118.3, VIIз 3,4-AcOС6Н3 62.8 36.3 181.9 170.5 167.7 97.8 162.7 169.7, 22. VIIк 3-индолил 57.5 36.2 181.8 171.3 167.5 98.6 162.7 168.7, 22.8 128.6, 125.3, 125.2, 122.5, 121.3, VIIл -стирил 61.9 35.4 181.7 171.1 167.6 98.0 162.8 169.0, 22.8 129.5, 128.8, 128.5, 127.8, 126.6, VIIм -пиперонил 63.3 36.5 181.8 170.9 167.5 97.8 162.8 169.3, 22.9 131.2, 129.5, 128.7, 125.4, 118.3, Таблица 4.20 – Данные масс-спектров 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) 347 (M+, 62%), 305 (42), 304 (100), 288 (5), 261 (20), 245 (5), 233 (10), 228 (3), 221 (3), 201 (12), VIIIа Ph (7), 185 (4), 180 (3), 159 (12), 158 (10), 157 (11), 134 (6), 133 (7), 132 (5), 119 (5), 103 (7), 90 (6), 361 (M+, 56%), 319 (47), 318 (100), 304 (13), 302 (9), 275 (29), 259 (7), 247 (8), 233 (7), 209 (16), VIIIб 4-MeС6Н4 (15), 194 (5), 185 (4), 159 (16), 158 (14), 157 (17), 141 (4), 130 (17), 117 (18), 103 (16), 91 (20), 377 (M+, 58%), 335 (50), 334 (100), 320 (6), 319 (4), 318 (8), 304 (5), 291 (30), 277 (6), 276 (4), VIIIв 4-MeOС6Н4 (8), 263 (7), 251 (5), 249 (7), 225 (10), 219 (8), 210 (7), 201 (14), 185 (8), 159 (12), 158 (13), 157 (15), 134 (18), 130 (13), 121 (14), 119 (12), 115 (10), 103 (15), 90 (19), 77 (21), 65 (14), 51 (8), 43 (66) 390 (M+, 100%), 375 (4), 347 (76), 333 (6), 304 (20), 290 (5), 276 (4), 262 (5), 241 (10), 240 (9), VIIIг 4-Me2NС6Н4 (12), 198 (8), 185 (7), 171 (4), 170 (5), 157 (6), 148 (28), 147 (30), 146 (28), 134 (40), 120 (8), 103 (7), 383 (M+, 17%), 382 (M+, 10%), 381 (M+, 43%), 338 (100), 324 (8), 323 (6), 322 (7), 297 (8), 295 (24), VIIIд 4-ClС6Н4 281 (7), 280 (5), 279 (6), 267 (9), 255 (5), 229 (12), 214 (5), 201 (19), 185 (4), 159 (19), 158 (17), 405 (M+, 50%), 363 (49), 362 (39), 321 (48), 320 (100), 304 (17), 277 (33), 265 (9), 249 (13), 235 (8), VIIIе 4-AcO С6Н4 211 (11), 200 (9), 201 (14), 171 (4), 159 (14), 158 (16), 157 (16), 130 (17), 119 (9), 115 (5), 103 (7), Продолжение таблицы 4. 407 (M+, 80%), 363 (46), 364 (100), 350 (8), 334 (6), 321 (17), 305 (7), 201 (8), 165 (9), 164 (7), VIIIж 3,4-MeOС6Н 463 (M+, 23%), 421 (34), 379 (100), 337 (88), 336 (68), 320 (14), 293 (20), 277 (5), 265 (6), 244 (7), VIIIз 3,4-AcOС6Н 337 (M+, 56%), 295 (37), 294 (100), 280 (9), 278 (13), 237 (8), 136 (6), 235 (8), 224 (13), 223 (15), VIIIи 2-фурил (5), 201 (9), 195 (12), 185 (10), 170 (9), 158 (15), 157 (17), 130 (13), 119 (4), 103 (12), 90 (19), 77 (16), 386 (M+, 100%), 344 (50), 343 (82), 329 (10), 300 (24), 286 (6), 272 (8), 258 (7), 234 (6), 219 (6), VIIIк 3-индолил (7), 201 (6), 194 (8), 180 (4), 167 (6), 159 (6), 144 (20), 143 (25), 142 (18), 130 (26), 115 (20), 103 (8), 373 (M+, 38%), 331 (65), 330 (100), 316 (8), 287 (25), 282 (80), 259 (9), 254 (8), 245 (5), 227 (4), VIIIл -стирил (3), 206 (10), 184 (4), 169 (5), 157 (9), 144 (6), 130 (25), 115 (23), 103 (8), 92 (16), 77 (15), 65 (6), 391(M+, 24%),335 (50), 334 (100), 320 (6), 319 (4), 318 (8), 304 (5), 291 (30), 277 (6), 276 (4), 275 (8), VIIIм -пиперонил 263 (7), 251 (5), 249 (7), 225 (10), 219 (8), 210 (7), 201 (14), 185 (8), 159 (12), 158 (13), 157 (15), (18), 130 (13), 121 (14), 119 (12), 115 (10), 103 (15), 90 (19), 77 (21), 65 (14), 51 (8), 43 (66) Таблица 4.21 – Данные спектров ЯМР 1Н 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) Продолжение таблицы 4. Продолжение таблицы 4. VIIIи 2-фурил VIIIи* 2-фурил VIIIм -пиперонил Таблица 4.22 – Данные УФ и ИК спектров 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) 208 (2.64), 907, 946, 975, 1001, 1025, 1049, 1063, 1082, 1114, 1159, 1169, 1189, 1208, 1236, 1277, 272 (1.38) 1300, 1318, 1354, 1370, 1385, 1431, 1444, 1455, 1494, 1593, 1663, 1713, 2919, 2926, 3084, 214 (2.30), 414, 440, 500, 529, 540, 560, 571, 588, 606, 620, 648, 689, 723, 748, 762, 773, 818, 841, 864, 4-MeС6Н4 221 (2.15), 877, 909, 943, 974, 1016, 1047, 1068, 1085, 1113, 1165, 1187, 1236, 1275, 1317, 1369, 1384, VIIIб 207 (2.65), 420, 459, 505, 532, 569, 595, 604, 621, 648, 666, 688, 717, 748, 763, 830, 859, 904, 943, 978, 4-MeOС6Н4 226 (1.68), 1031, 1072, 1078, 1114, 1172, 1231, 1265, 1304, 1325, 1352, 1371, 1385, 1404, 1439, 1495, VIIIв 208 (2.61), 424, 458, 475, 499, 544, 579, 588, 603, 619, 638, 677, 692, 710, 754, 766, 814, 876, 914, 948, 4-Me2NС6Н4 225 (1.76), 1035, 1053, 1087, 1111, 1164, 1192, 1208, 1274, 1317, 1364, 1382, 1409, 1446, 1458, 1495, VIIIг 209 (2.97), 424, 481, 527, 532, 586, 617, 637, 671, 703, 726, 754, 771, 808, 820, 836, 880, 896, 918, 956, 4-ClС6Н4 223 (2.44), 1014, 1051, 1089, 1109, 1158, 1183, 1195, 1207, 1222, 1278, 1317, 1351, 1365, 1380, 1410, VIIIд Продолжение таблицы 4. 208 (2.83), 957, 1007, 1016, 1035, 1061, 1092, 1117, 1164, 1197, 1240, 1279, 1320, 1337, 1354, 1369, VIIIе 272 (1.38) 1382, 1415, 1449, 1466, 1497, 1507, 1547, 1587, 1624, 1639, 1672, 1769, 2819, 3019, 3115, 207 (2.62), 1026, 1065, 1092, 1113, 1140, 1160, 1205, 1219, 1253, 1280, 1318, 1367, 1412, 1444, 1458, VIIIж 274 (1.06) 1495, 1519, 1558, 1581, 1588, 1603, 1655, 1666, 1682, 2839, 2933, 2958, 3001, 3041, 3164, 207 (2.75), 899, 914, 950, 979, 1014, 1034, 1059, 1088, 1113, 1142, 1187, 1210, 1220, 1259, 1276, 1314, VIIIз 274 (1.19) 1366, 1412, 1433, 1445, 1459, 1494, 1554, 1583, 1619, 1664, 1682, 1767, 1778, 2844, 3050, 219 (2.36), 886, 905, 920, 947, 976, 1014, 1048, 1065, 1076, 1115, 1148, 1169, 1188, 1240, 1271, 1309, VIIIи 273 (1.72) 1338, 1374, 1437, 1447, 1457, 1493, 1504, 1597, 1526, 1670, 1714, 1954, 1989, 2872, 3098, 218 (2.47), 916, 950, 1011, 1022, 1035, 1048, 1073, 1084, 1109, 1132, 1160, 1203, 1214, 1276, 1287, VIIIк 271 (1.14) 1317, 1362, 1412, 1458, 1495, 1553, 1581, 1601, 1622, 1651, 1668, 1680, 2840, 2929, 3048, -стирил 989, 1032, 1058, 1076, 1110, 1157, 1203, 1214, 1275, 1315, 1365, 1380, 1410, 1446, 1457, 207 (2.65), 843, 858, 879, 900, 930, 949, 974, 1038, 1073, 1090, 1123, 1159, 1172, 1235, 1250, 1263, VIIIм 273 (1.37) 1287, 1321, 1379, 1390, 1409, 1440, 1497, 1596, 1650, 1706, 1716, 1730, 2846, 2887, 3056, Таблица 4.23 – Данные спектров ЯМР 13С 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) в ДМСО-d6 с, м.д.

Продолжение таблицы 4. VIIIк 3-индолил 150.3 101.3 34.9 52.3 168.4, 22.3 128.9, 125.7, 123.3, 121.3, 119.3, 118.7, VIIIм -пиперонил 150.2 100.7 35.2 58.8 169.0, 22.5 129.3, 129.04, 128.97, 128.93, 120.1, В данном случае, в качестве промежуточных продуктов тоже вероятно образуются производные 6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепина, бензодиазепиновый цикл которых в жестких условиях реакции оказывается неустойчивым и раскрывается, давая производные 6-винилурацила (IXа-б), которые вероятно, термодинамически более стабильны.

ДМФА R N O

IX, R = 4-HОC6H4 (а), 4-MeОC6H4 (б).

Рисунок 4.18 – Трансформация 1,5-бензодиазепинов (VI) в кипящем ДМФА В масс-спектрах 1-(2-аминофенил)-6-[(E)-2-замешенных-винил]урацилов (IXа-б) присутствует пик молекулярного иона, наблюдаются сигналы [M+-HNCO] и сигналы продуктов фрагментации по связям N1–Ar и С6–винил.

В спектрах ЯМР 1H 1-(2-аминофенил)-6-[(E)-2-замешенных-винил]урацилов (IXа-б) в ДМСО-d6 (с. 53) присутствуют характерные для 6-замещенных-урацилов синглеты протонов групп NH (11.05-11.25 м. д.), С5Н (5.95-6.05 м. д.). Наблюдаются типичные мультиплеты протонов офенилен-диаминового фрагмента молекулы, дублеты винильных протонов (5.87-5.99 м. д.) с характерной для транс-замещенных олефинов константой спин-спинового взаимодействия J 16 Гц и уширенный синглет протонов аминогруппы при 4.92-5.11 м. д. В спектрах С ЯМР соединений (IXа-б) (с. 55) наблюдаются характерные сигналы атомов углерода С5 (97.0-97.1 м.

д.), С2 (152.7 м. д.), С4 (163.4 м. д.), С6 (151.0 м. д.), сигналы ароматических и винильных атомов углерода.

Суммируя данные о взаимодействии 5-ацилтиазинов (Iа-в) с первичными аминами, гидразинами и гидразидами кислот, изложенные в разделах 4.1.2 -4.1.5 можно сказать, что в результате наших исследований в практику органического синтеза был введен новый, практически значимый, общий региоселективный метод превращения различных типов первичных амминогрупп в 1-замещенные-6-алкилурацилы под действием 5-ацил-4-гидроксиН-1,3-тиазин-2,6-дионов в кипящем ДМФА (рис. 4.19).

С помощью предложенного нами простого метода были синтезированы с хорошими выходами десятки не описанных ранее 1-замешенных-6-алкилурацилов, в том числе производных 1-амино-6-метилурацила. В разделе 4.1.6, на примере 7-ацетил-6-замещенных-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионов (VIIIа-м) продемонстрирована пригодность данного метода для синтеза новых конденсированных гетероциклических систем.

R NH NH X

R1 = Alkyl, Aryl, AlkNH, ArNH, (Alk)2N, (Ar)2N, Akl(Ar)N, AlkСОNH, ArCONH Рисунок 4.19 – Применение 5-ацил-1,3-тиазинов (Iа-в) в органическом синтезе Таким образом, на основании вышеизложенного можно утверждать, что 5-ацил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-дионы (Iа-в) представляют собой новый удобный синтон изображенного на рисунке 4.19 структурного фрагмента.

4.2 Биологическая активность 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-дигидроН-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2Н-1,3-тиазин-2,6-дионов (IVа-и) Острую токсичность 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2Н-1,3-тиазин-2,6-дионов (VIа-и) оценивали на нелинейных белых мышах самцах массой тела 18-20 г. Растворы 1,3-тиазинов (VIа-и) в смеси ДМСО : вода (1:5) вводили однократно, внутрибрюшинно в интервале доз 200 мг/кг – 2000 мг/кг. В ходе эксперимента наблюдали угнетение двигательной активности животных, снижение болевой чувствиительности, всех видов рефлекторной активности. При увеличении доз исследуемых соединений, отмечали угнетение дыхания, отсутствие всех видов чувствительности. Гибель экспериментальных животных наступала на фоне клоникотонических судорог и остановки дыхания. Результаты определения острой токсичности 1,3-тиазинов (IVа-и) приведены в таблице 3.8 (с. 57) и представлены на рисунке 4.20.

Рисунок 4.20 – Острая токсичность тиазинов (VIа-и) Средние смертельные дозы наименее токсичных соединений (VIз, и) составляют 1096.5±87.7мг/кг и 1277.2±125.7 мг/кг, соответственно. Максимальной и близкой по величине токсичностью при однократном внутрибрюшинном введение обладают соединения (VIа, б, д). Графически выраженные зависимости «доза-эффект» всех исследуемых 1,3-тиазинов (VIа-и) имеют одинаковый наклон. Поэтому можно предположить, что механизм развития их токсических эффектов одинаков. Выраженность токсического действия зависит от заместителей в пара-положении арильного радикала.

Введение заместителей с донорными или акцепторыми свойствами (NMe или Сl) приводит к снижению LD50.

Таким образом, значия среднесмертельных доз всех исследуемых тиазинов (VIа-и) превышают 500 мг/кг, то есть они относятся к группе малотоксичных веществ. Наименьшей токсичностью обладает 4-гидрокси-5-[2-(4хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Н-1,3-тиазин-2,6-дион (VIи), поэтому его выбрали для дальнейших фармакологических испытаний.

4.2.2 Антимикробная и противогрибковая активность В качестве тест-микроорганизмов были выбраны грамположительные (S. аureus) и грамотрицательные (E. coli) бактерии, а также дрожжи (C. аlbicans). Микробная нагрузка составляла 1000 клеток/мл. Определяли минимальное цидное и статическое действие 4-гидрокси-5-(2-арил-2,3-дигидроН-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2Н-1,3-тиазин-2,6-дионов (IVа-и).

Было установлено что, тиазины (IVа-и) не обладают антимикробной активностью в отношении Staphylococcus аureus и Escherichia coli в интервале концентраций от 250 до 2000 мкг/мл (для сравнения, антимикробная активность фурацилина проявляется в концентрациях 0.6 мкг/мл). Исследуемые соединения также не обладают антимикотической активностью в отношении Candida albicans.

Производные 1.4- и 1,5-бензодиазепинов широко применяются в медицинской практике в качестве противосудорожных, анксиолитических и снотворных средств. Известно, что в механизме действия бензодиазепинов ведущим является их ГАМК-потенциирующее действие. Поэтому представлялось целесообразным оценить влияние 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона (VIи) на токсическое действие тиосемикарбазида – ингибитора синтеза ГАМК.

Тиосемикарбазид вызывал у мышей приступы судорог, которые заканчивались гибелью животных в 100% случаев. После введения ингибитора синтеза ГАМК у животных возникали конвульсии через 14.6 мин, гибель экспериментальных животных наступала через 36.2 мин. Антиконвульсант – вальпроат натрия увеличивал латентный период судорожных реакций в 2. раза. Длительность жизни животных после предварительного введения вальпроата натрия возрастала на 28%. Выживаемость животных составляла 20%. Результаты экспериментов приведены в таблице 3.9 (с. 58) и представлены на рисунке 4.21.

(физраствор) натрия (12,7мг/кг) (127,7мг/кг) Рисунок 4.21 – Противосудорожная активность 1,3-тиазина (VIи) Предварительное введение 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидроН-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона (VIи) в дозах 12.7 мг/кг и 127.0 мг/кг способствовало увеличению латентного периода судорожных реакций в 2.5-3.0 раза и уменьшению числа повторных приступов. Соединение (VIи) в дозе 12.7 мг/кг способствовало выживаемости 20% животных при введении смертельных доз тиосемикарбазида. Увеличение дозы 1,3-тиазина (VIи) в 10 раз (127.7 мг/кг) обеспечивало защитный эффект от смертельных доз тиосемикарбазида у 40% животных.

Таким образом, 1,3-тиазин (VIи) на модели судорог, вызванных ингибитором синтеза ГАМК, обладает противосудорожной активностью, сравнимой с активностью ГАМК-миметика – вальпроата натрия. Механизм действия соединения (VIи) возможно связан с его способностью потенцировать и/или стимулировать ГАМК-эргическую передачу нервного импульса в страктурах ЦНС.

Поскольку 1,3-тиазин (VIи) предотвращает и уменьшает выраженность судорожных реакций, вызванных ингибитором синтеза ГАМК тиосемикарбазидом, можно предположить наличие в спектре его фармакологической активности анальгезирующего действия.

Анальгезирующую активность оценивали в тесте «tail-flic». Термическое раздражение кожи хвоста крыс вызывали с помощью сфокусированного теплового пучка. Регистрировали латентный период двигательной реакции.

4-Гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Нтиазин-2,6-дион (VIи) вводили животным внутрибрюшинно за 30 минут до опыта в дозах 12.77 мг/кг и 127.7 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 100 мг/кг.

Метамизол натрия увеличивает порог болевой чувствительности экспериментальных животных на 45% по сравнению с контрольной группой.

Внутрибрюшинное введение тиазина (VIи) в дозе 12.7 мг/кг (0.01 LD50) обеспечивает повышение порога болевой чувствительности на 39%. При внутрибрюшинном введении соединения (VIи) в дозе 127.7 мг/кг (0.1 LD50) латентный период отдергивания хвоста крыс возрастал на 74% по сравнению с контролем. Результаты испытаний приведены в таблице 3.10 (с. 59) и представлены на рисунке 4.22.

Рисунок 4.22 – Анальгезирующая активность тиазина (VIи) в тесте ”tail-flik” Таким образом, тиазин (VIи) в диапазоне доз от 12.7 мг/кг до 127.7 мг/кг обладает умеренной болеутоляющей активностью, сравнимой с активностью метамизола натрия.

4.3 Противоопухолевая активность 4-гидрокси-5-[N-(2-гидроксифенил)этанимидоил]-2H-1,3-тиазин-2,6-диона (IIк) СПХФА показано, что производные гидрокситиазинов явH 6Н-1,3-тиазин-6-оны представляют собой новую группу противоопухолевых агентов с необычным механизмом действия, однако, о других замещенных тиазинах почти нет данных. В связи с этим представляется целесообразным исследовать противопухолевую активность новых производных 1,3-тиазинов. Целью исследования было изучение влияния 4гидрокси-5-[N-(2-гидроксифенил)-этанимидоил]-2H-1,3-тиазин-2,6-диона (IIк) на рост опухоли Эрлиха у мышей. Предстояло также оценить переносимость соединения (IIк) мышами с опухолью Эрлиха. Ежедневные введения тиазина (IIк) не отразились на общем состоянии мышей, их поведении, массе тела, потреблении корма и воды, что свидетельствует о хорошей переносимости.

Для одновременного анализа, как силы, так и продолжительности противоопухолевого эффекта нами были построены кинетические кривые роста опухолей в контрольной и экспериментальных группах (рис. 4.23). Результаты измерения объемов опухолей в различные сроки эксперимента представлены в таблице 3.11 (с. 61). На основании величин объема опухолей, полученных в разные сроки эксперимента, были рассчитаны процент торможения роста опухоли (Т%) (отношение разности объемов опухолей в контрольной и экспериментальной группах животных к объему опухоли в контрольной группе) и индекс эффективности (торможения) (ИЭ) (отношение объемов опухолей в контрольной и экспериментальной группах животных) под влиянием тиазина (IIк). Расчетные параметры роста опухолей представлены в таблице 3.12 (с. 61) и таблице 4.25.

Таблица 4.25 – Влияние тиазина (IIк) на площадь под кинетической кривой (AUC) роста опухоли и индекс роста опухоли (ИР) у мышей с солидной опухолью Эрлиха Как видно из представленных результатов соединение (IIк) проявило на данной модели выраженный противоопухолевый эффект: торможение роста опухоли по отношению к контролю в разные сроки эксперимента составляло 47-63%. Интегральным критерием противоопухолевого действия соединений, учитывающим как величину, так и продолжительность терапевтического эффекта, отображаемых на кинетических кривых роста опухолей, служит индекс роста опухоли, выражающий отношение площади под кинетической кривой роста опухоли в экспериментальной группе к площади под кинетической кривой в контрольной группе (табл. 4.25). На основании полученных данных, можно сделать вывод, что 4-гидрокси-5-[N-(2-гидроксифенил)-этанимидоил]H-1,3-тиазин-2,6-дион (IIк) проявляет выраженную противоопухолевую активность. Таким образом, проведенные фармакологические исследования подтверждают правильность выбора данной группы веществ для поиска новых противоопухолевых средств.

5 Методы оценки качества 4-гидрокси-5-(2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидроН-1,5-бензодиазепин-4-ил)-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона (VIи) Нами были разработаны методы оценки качества 4-гидрокси-5-[2-(4хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона (VIи) по таким показателям как: описание, растворимость, подлинность, чистота, количественное содержание.

1. Описание. 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-ил]-2Н-1,3-тиазин-2,6-дион (VIи) представляет собой кристаллический порошок желтого цвета, не имеющий запаха, обладающий яркожелтой флюоресценцией в ультрафиолетовом свете.

2. Растворимость. Тиазин (VIи) практически не растворим в воде, бензоле, толуоле и диэтиловом эфире. Растворим в 0.1 н. растворе гидроксида натрия. Мало растворим в диоксане, ацетоне, этаноле. Легко растворим в диметилформамиде и диметилсульфоксиде.

3. Подлинность. Для установления подлинности могут быть использованны качественные реакции, основанные на химических свойствах анализируемого соединения, и методы физико-химического анализа.

Качественные реакции основаны на строении тиазинов и могут подтвердить наличие определенных функциональных групп. Так, о присутстви тиазинового цикла свидетельствует образованиее характерных осадков с солями тяжелых металлов: с нитратом кобальта – фиолетовый осадок, с сульфатом меди – зеленый. Наличие атома серы устанавливали после щелочного гидролиза, приводящего к раскрытию тиазинового цикла. При подкислении гидролизата выделяющийся сероводород определяли по образованию PbS.

Для установления подлинности тиазина (VIи) возможно применение УФ-спектроскопии. Спектр тиазина (VIи) характеризуются наличием четырех полос поглощения с максимумами при 213±1, 241±1, 312±1 и 366±1 нм и должен совпадать со спектром стандарта тиазина (VIи) (рис. 4.24).

Идентификация тиазина (VIи) может быть проведена путем сопоставления его ИК спектра со спектром стандартного образца тиазина (VIи) (рис.

4.23). ИК спектры снимают последовательно на одном и том же приборе в одинаковых условиях. Полное совпадение ИК спектров свидетельствует об идентичности испытуемого образца и стандарта Для установления подлинности тиазина (VIи) возможно применение спектроскопии ЯМР 1Н и 13С. Спектры испытуемого образца должны совпадать со спектрами стандартного образца тиазина (VIи). Подробное обсуждение спектров ЯМР 1Н и 13С соединения (VIи) приводится в разделе 4.1.3.

4. Чистота. Для определения чистоты и наличия примесей посторонних веществ, может быть использован метод тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках «Сорбфил» в системе ацетон : гексан 1:2. Этот метод может Таблица 4.28 – Методики качественного и количественного определения 4-гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4-ил]Н-1,3-тиазин-2,6-диона (VIи) Растворимость ГФ XI, вып. 1, с. ЯМР 1Н и 13С спектросовпадать со спектром стандартноскопия, с. Чистота, постои парами иода ронние примеси быть также использован для определения подлинности соединения (VIи) (Rf = 0.41, характерная ярко-желтая флюоресценция в УФ свете). В качестве возможной специфической примеси в данном веществе может присутствовать используемое для синтеза препарата исходное соединение 4-гидрокси-5N-(2-аминофенил)этанимидоил]-2H-1,3-тиазин-2,6-дион(IIу) (Rf = 0.34). Для установления его наличия или отсутствия проводят хроматографирование вещества, в УФ свете не должно быть посторонних пятен.

5. Количественное определение. Поскольку установлено что, для спиртового раствора тиазина (VIи) при =312 нм выполняется закон БугераЛамберта-Бера, то для количественного определения этого соединения рекомендуется использовать метод УФ-спектрофотометрии с расчетом количественного содержания тиазина (VIи) по калибровочному графику. Для построения которого, использовали растворы стандартного образца тиазина (VIи). Стандарт тиазина (VIи) получали перекристаллизацией соединения (VIи) из диоксана до постоянства удельного показателя поглощения (E1%1см).

пропускание Рисунок 4.24 – ИК спектр стандартного образца тиазина (VIи) Рисунок 4.25 – УФ спектр стандартного образца тиазина (VIи) 1. Трехкомпонентная конденсация малоновой кислоты с роданидом калия и ангидридами алифатических карбоновых кислот – новый удобный метод синтеза 5-ацил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-дионов.

2. Трансформация тиазинового цикла 5-ацил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-дионов в пиримидиновый под действием первичных аминов в кипящем диметилформамиде, сопровождающаяся экструзией серокиси углерода – новый, практически значимый, общий региоселективный метод синтеза 1-замещенных-6-алкилурацилов.

3. Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона с гидразидами кислот и замещенными гидразинами в кипящем диметилформамиде – новый общий регио-селективный метод синтеза производных 1-аминометилурацила.

4. Взаимодействие 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазин-2,6-диона с монозамещенными гидразинами в пропаноле – новый общий региоселективный метод синтеза 2-замещенных-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразолкарбоксамидов.

5. Трехкомпонентная конденсация 5-ацетил-4-гидрокси-2Н-1,3-тиазиндиона с о-фенилендиамином и карбонильными соединениями – новый препаративный метод синтеза 4-гидрокси-5-(2-замещенных-2,3-дигидро-1Hбензодиазепин-4-ил)-2H-1,3-тиазин-2,6-дионов.

6. 7-Ацетил-6-замещенные-6,7-дигидропиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепин-1,3-дионы – производные не известной ранее конденсированной гетероциклической системы – пиримидо[1,6-a][1,5]бензодиазепина – могут быть получены с хорошими выходами при нагревании в ДМФА легкодоступных 5-(1-ацетил-2-замещенных-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепин-4-ил)-4-гидрокси-2H-1,3-тиазин-2,6-дионов.

7. Впервые показано, что 4-гидрокси-5-[N-(2-гидроксифенил)-этанимидоил]-2H-1,3-тиазин-2,6-дион (IIк) обладает выраженной противоопухолевой активностью – на 60 % ингибирует рост карциномы Эрлиха.

8. 4-Гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4ил]-2Н-1,3-тиазин-2,6-дион (VIи) обладает противосудорожной активностью, сравнимой с активностью ГАМК-миметика – вальпроата натрия.

9. 4-Гидрокси-5-[2-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепин-4ил]-2Н-1,3-тиазин-2,6-дион (VIи) обладает умеренной болеутоляющей активностью, сравнимой с активностью метамизола натрия.

Автор выражает благодарность Стрелковой Л. Ф. за регистрацию ИК спектров, Осетровой Л. Н. за регистрацию спектров ЯМР и Мишареву А. Д.

за регистрацию масс-спектров.

7 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Барачевский, В. А. Прикладные направления органической фотохимии / В. А. Барачевский // Химия Высоких Энергий. – 2003. – Т. 37. – № 1. – С. 8-19.

2 Беленький, Л. И. Новый подход к синтезу дитиенилэтандионов и дитиенилацетиленов / Л. И. Беленький, В. З. Ширивян, Г. П. Громова, А. В. Колотаев, Ю. А. Стреленко, С. Н. Тандура, А. Н. Шумский, М. М. Краюшкин // Химия Гетероциклических Соединений. – 2003. – Т. 39. – № 12. – С. 1785-1793.

3 Беленький, Л. И. Синтез 4-гетероарил-5,6-(2,5-диметил-3-тиенил)фенил-4H-тиазинов и исcледование их фотохромизма / Л. И. Беленький, А. В. Колотаев, В. З. Ширивян, М. М. Краюшкин, Ю. П. Строкач, Т. М. Валова, З. О. Голотюк, В. А. Барачевский // Химия Гетероциклических Соединений. – 2005. – Т. 41. – № 1. – С. 100-106.

4 Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. – Л. : Медицина, 1963. – 151 с.

5 Брицун, В. Н. 2-R-5-Ar(Het)-5,6-дигидро-7H-[1,2,4]-триазоло[5,1-b] [1,3]-тиазин-7-оны / В. Н. Брицун, М. О. Лозинский // Химия Гетероциклических Соединений. – 2004. – Т. 40. – № 8. – С. 1256-1260.

6 Брицун, В. Н. Синтез 2-арил-2,3-дигидро-4H-[1,3]тиазино[3,2-a]бензимидазол-4-онов и 7-арил-2,3,6,7-тетрагидро-5H-имидазоло-[2,1-b]тиазин-5-онов / В. Н. Брицун, М. О. Лозинский // Химия Гетероциклических Соединений. – 2003. – Т. 39. – № 7. – Р. 1103-1108.

7 Глотова, Т. Е. Реакциии -ацетиленовых кетонов с N-3-амидинотиомочевинами. Синтез и свойства новых производных 1,3-тиазина / Т. Е. Глотова, Н. И. Процук, Л. В. Каницкая, Г. В. Долгушин, В. А. Лопырев // Химия гетероциклических соединений. – 2004. – № 12. – С. 1848-1852.

8 Государственная фармакопея Союза Советских Социалистических Республик. Выпуск 1. Общие методы анализа. – 11-е изд-е. – М. :

Медицина, 1987. – 335 с.

9 Государственная фармакопея Союза Советских Социалистических Республик. Выпуск 2. Общие методы анализа. – 11-е изд-е. – М. : Медицина, 1990. – 385 с.

10 Гунар, В. И. О структурной направленности реакции дикетена с монозамещенными мочевинами / В. И. Гунар, С. И. Завьялов // Доклады Академии Наук СССР, серия химическая. – 1964. – № 6. – С. 1358-1361.

11 Захаров, Н. А. Кальция гидроксиапатит для медицинских целей / Н. А. Захаров, И. А. Полунина, К. Е. Полунин, Н. М. Ракитина, Е. И. Кочеткова, Н. П. Соколова, В. Т. Калинников // Неорганические материалы. – 2004. – № 6. – С. 735-743.

12 Лаишев, В. З. Непредельные тиоляты и их аналоги в реакциях циклоприсоединения. XII Реакции 2-фенилэтинилселенолятов щелочных металлов с ацетиленовыми диполярофилами / В. З. Лаишев, М. Л. Петров, A. A. Петров // Журнал Органической Химии. – 1982. – T. 18. – C. 281-287.

13 Лаишев, В. З. Непредельные тиоляты и их аналоги в реакциях циклоприсоединения. XIII Изучение реакции 2-арил-(алкил)этинилселенолятов калия с гетерокумуленами / В. З. Лаишев, М. Л. Петров, A. A.

Петров // Журнал Органической Химии. – 1982. – T. 18. – C. 514-519.

14 Ларионов, Л. Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей / Л. Ф. Ларионов. – М. : Медгиз, 1962. – 465 с.

15 Миронова, Г. А. Оксо- и тиоксопроизводные 1,3-тиазинов / Г. А. Миронова, В. Н. Куклин, Е. Н. Кирилова, Б. А. Ивин // Химия Гетероциклических Соединений. – 1986. – Т. 22. – № 1. – С. 3-16.

16 Мищенко, K. П. Краткий справочник физикохимических величин / K. П. Мищенко, A. A. Равдель. – Л. : Химия, 1972. – С. 12.

17 Стуков, А. Н. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности проивоопухолевой терапии в эксперименте / А. Н. Стуков, М. И. Иванова, А. К. Никитин, Г. М. Сорокин, С. А. Коньков // Вопросы онкологии. – 2001. – С. 612.

18 Фисюк, А. С. Новый подход к синтезу 1,3-хлороизотиоцианатоалканов.

Синтез тетрагидро-1,3-тиазин-2-тионов и 2-алкиламино-5,6-дигидротиазинов / А. С. Фисюк, Н. В. Перетокин, Б. В. Унковский // Химия гетероциклических соединений. – 2003. – № 6. – С. 930-936.

19 Чумакова, Л. Ю. Синтез и превращения 2-(N-замещенных-тиоуреидо)этоксикарбонилтиофенов / Л. Ю. Чумакова, А. М. Демченко, А. М.

Красовский, Т. В. Долишняк, М. О. Лозинский // Химия гетероциклических соединений. – 2003. – № 8. – C. 1152- 20 Шмыгарев, В. И. Изучение продуктов иодоциклизации 4-аллилфенил-1,2,4-триазол-3-тиона / В. И. Шмыгарев, Д. Г. Ким // Химия гетероциклических соединений. – 2004. – № 8. – С. 1241.

21 Шмыгарев, В. И. Неожиданное направление иодоциклизации 3-аллилтио-5-фенил-4H-1,2,4-триазола / В. И. Шмыгарев, Д. Г. Ким // Химия гетероциклических соединений. – 2004. – № 9. – С. 1391-1395.

22 Юсковец, В. Н. Исследование азолов и азинов СХХII. Новый региоселективный метод синтеза 1-замещенных 6-алкилурацилов / В. Н. Юсковец, А. В. Москвин, Л. Е. Михайлов, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. – 2005. – Т. 95. – № 1. – С. 146-158.

23 Юсковец, В. Н. Исследование азолов и азинов СХХIV. Трехкомпонентная конденсация 5-ацетил-1,3-тиазинов с орто-фенилендиамином и карбонильными соединениями – удобный метод синтеза замещенных 1,5-бензодиазепинов / В. Н. Юсковец, Б. Уанкпо, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. – 2006. – Т. 96. – № 5. – С. 839-850.

24 Юсковец, В. Н. Исследование азолов и азинов СХХV. Новый метод синтеза 1-амино-6-метилурацилов / В. Н. Юсковец, Б. А. Ивин, Е. Н. Кириллова // Журнал общей химии. – 2007. – Т. 97. – № 12. – С. 2007-2017.

25 Юсковец, В. Н. Новые пути синтеза биологически активных полигидроксигетероазинов / В. Н. Юсковец, А. Г. Козьмина, В. Ц. Болотова, В. Ц. Бахтина, Б. А. Ивин // «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»: Сб. научн. тр. Пятигорская гос.

фарм. акад. – Пятигорск, 2006. – Вып. 61. – С. 328-329.

26 Юсковец, В. Н. Новый метод синтеза 1-амино-6-метилурацилов / В. Н. Юсковец, Б. А. Ивин // Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности»: материалы конференции. Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006 г. – СПб. : НИИ Химии СПбГУ, 2006. – С. 454.

27 Юсковец, В. Н. Новый метод синтеза 5-ацил-1,3-тиазинов / В. Н. Юсковец, А. В. Москвин, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. – 2004. – Т. 94.– № 2. – С. 346-348.

28 Юсковец, В. Н. Роданид в синтезе гетероциклов / В. Н. Юсковец, Б. А. Ивин // 4-й Международный симпозиум по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи»: сб. науч. трудов. Санкт-Петербург, 26-31 мая 2002 г. – СПб. :

НИИ Химии СПбГУ, 2002. – C. 331.

29 Юсковец, В. Н. Трехкомпонентная конденсация 5-ацетил-1,3-тиазина с о-фенилендиамином и карбонильными соединениями / В. Н. Юсковец, Б. Уанкпо, Б. А. Ивин // Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности»: материалы конференции. Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006 г.

– СПб. : НИИ Химии СПбГУ, 2006. – С. 455-456.

30 Юсковец, В. Н. Экструзия COS из 1,3-тиазинов – новый, перспективный метод синтеза гетероциклических структур / В. Н. Юсковец, Б. А.

Ивин // Молодёжная конференция по органической химии «Современные тенденции органической химии»: материалы конференции. СанктПетербург, 15-17 июня 2004 г. – СПб. : НИИ Химии СПбГУ, 2004. – 31 Юсковец, В. Н. Первый пример новой гетероциклической системы пиримидо[1,6-а][1,5]бензодиазепина / В. Н. Юсковец, Б. А. Ивин // Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности»: материалы конференции. Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006 г. – СПб. : НИИ Химии СПбГУ, 2006. – С. 457.

32 Юсковец, В. Н. Исследование азолов и азинов СХХVI. Первый пример новой гетероциклической системы пиримидо[1,6-а] [1,5]бензодиазепина / В. Н. Юсковец, Б. А. Ивин // Журнал общей химии. – 2007. – Т. 97.

– № 12. – С. 2018-2030.

33 Ahmed, S. New synthesis of some 1,3-oxazin derivatives / S. Ahmed, R. Lofthouse, G. Shaw // Chemical Communications. – 2004. – № 23. – P. 959-964.

34 Ben, A. Application of microwave heating techniques for dry organic reactions / A. Ben, B. Labiad, D. Villemin // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. – 1989. – P. 386-387.

35 Bhat, S. Synthesis and antiviral activity of acyclic nucleoside analogues of 6-methyluracil and 4-alkylamino-6-methyl-2(1H)-pyrimidines / S. Bhat // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. – 1993. – Vol. 58.

– P. 683-690.

36 Biginelli, P. Ueber Aldehyduramide des Acetessigthers / P. Biginelli // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. – 1891. – Bd. 24. – 37 Brooks, D. W. C-Acylierung unter praktisch neutralen Bedingungen / D.W. Brooks, L. D. Lu, S. Masamune // Angewandte Chemie. – 1979. – Bd. 91. – S. 76-77.

38 Bruns, F. R. Structure-activity relationships for enhancement of adenosine A1 receptor binding by 2-amino-3-benzoylthiophenes / F. R. Bruns, J. H.

Fergus, L. L. Coughenour, G. G. Courtland, T. A. Pugsely, J. H. Dodd, F. J. Tinney // Molecular Pharmacology. – 1990. – Vol. 38. – P. 950-958.

39 Crow, D.W. Isothiazole chemistry VI. Reactions of carbanions with N-ethyl-3-isothiazolone / D.W. Crow, I. Gosney // Australian Journal of Chemistry. – 1969. – Vol. 22. – P. 765.

40 Dandia, A. Microwave assisted green chemical synthesis of novel spiro[indole-pyrido thiazines]: a system reluctant to be formed under thermal conditions / A. Dandia, K. Arya, M. Sati, S. Gautam // Tetrahedron. – 2004. – Vol. 60. – P. 5253-5258.

41 Dandia, A. Microwave induced dry-media synthesis of spiro[indolethiazolidinones/thiazinones] as a potential antifungal and antitubercular agents and study of their reactions / A. Dandia, R. Singh, K. Arya // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 2004. – Vol. 179. – P. 551-564.

42 Dandia, A. Solvent-free one-pot synthesis and crystal structure of a spiroindole-thiazine] / A. Dandia, R. Singh, C. Me`rienne, G. Morgant, A. Loupy // Sulfur Letters. – 2003. – Vol. 26. – P. 201-207.

43 Dong, C. Highly Regioselective Synthesis of Tetrahydro-2H-1,3-thiazinones via Rhodium-Catalyzed Carbonylation of N-Alkylisothiazolidines / C. Dong, H. Alper // Organic Letters. – 2004. – Vol. 6. – № 20. – P. 3489-3492.

44 Essam, Kh. A. Synthesis of some new pyrido[4’, 3’:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidines and related fused heterocycles / Kh. A. Essam // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 2003. – Vol. 178. – P. 1-16.

45 Evans, D. A. Enantioselective aldol condensations via boron enolates.

A steric model for asymmetric induction / D. A. Evans, T. R. Taber // Tetrahedron Letters. – 1980. –Vol. 21. – № 49. – P. 4675-4678.

46 Evans, D. A. Stereoselective Aldol Condensations via Boron Enolates / D. A. Evans, J. V. Nelson, E. Vogel, T. R. Taber // Journal of the American Chemical Society. – 1981. – Vol. 103. – P. 3099-3111.

47 Findeisen, K. Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), E4: Kohlensaure derivate / K. Findeisen, J. Goerdeler. – Stuttgart : Georg Thieme Verlag, 1983. – S. 725-914.

48 Fulop, F. Synthesis, Stereochemistry, and Transformations of CyclopentaneCyclohexane-, Cycloheptane-, and Cyclooctanefused 1,3-Oxazines, 1,3-Thiazines, and Pyrimidines / F. Fulop, G. Bernath, K. Pihlaja // Advances in Heterocyclic Chemistry. – 1997. – Vol. 69. – P. 349-477.

49 Gewald, K. Heterocyclen aus CH-aciden Nitrilen, VII. 2-Amino-thiophene aus -Oxo-mercaptanen und methylenaktiven Nitrilen / K. Gewald // Chemische Berichte. – 1965. – Bd. 98. – S. 3571-3577.

50 Ghanam, A. M. Synthesis of some new spirothiopyran derivatives from the reaction of 4-thiopyrilidenemalononitriles with bidentate and active methylene reagentes / A. M. Ghanam // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 2003. – Vol. 178. – P. 863-868.

51 Ghanam, A. M. Synthesis, reactions and spectral properties of 3-chlorodiaryl-4H-thiopyran-4-ones. Synthesis of some new 3-chlorospirothiopyran derivatives / A. M. Ghanam // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 2004. – Vol. – 179. – P. 1075-1083.

52 Giron, D. Characterisation of salts of drug substances / D. Giron // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. – 2003. – Vol. 73. – P. 441-457.

53 Gonda, J. 2-Isothiocyanatobenzyl bromide – an intermediate for the synthesis of 2-arylamino-4H-benzo[d][1,3]thiazines / J. Gonda, P. Kristian // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. – 1986. – Vol. 51.

– P. 2810-2813.

54 Gonda, J. Some nucleophilic reactions of 2-isothiocyanatobenzyl bromide.

A new simple synthesis of 2-substituted-4H-benzo[d][1,3]thiazines / J. Gonda, P. Kristian // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. – 1986. – Vol. 51. – P. 2802-2809.

55 Gondov, T. Molar heat capacities of some derivatives of uracil and theophylline / T. Gondov, J. Gonda, P. Krlik // Thermochimica Acta. – 1993. – Vol. 225. – P. 37-41.

56 Gondov, T. Thermal behaviour of 1,3-dimethyl-4-alkylamino-5-nitrosouracils / T. Gondov, P. Krlik, R. Domansk // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. – 1987. –Vol. 31. – P. 173-175.

57 Gondov, T. Thermoanalitical study of cyclization reaction of some thioureas / T. Gondov, D. Koakov // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. – 2004. – Vol. 76. – P. 133-138.

58 Gondov, T. Thermoanalytical study of cyclocondensation of some derivatives of nitrosouracil / T. Gondov, J. Gonda, P. Krlik, R. Domansk // Thermochimica Acta. – 1997. – Vol. 297. – P. 63-69.

59 Hamer, F. M. Thiazinocyanines. Part II. Cyanines containing the dihydrothiazine nucleus / F. M. Hamer, R. J. Rathbone // Journal of the Chemical Society. – 1943. – P. 243-247.

60 Hameurlaine, A. Formation of new heterocycles by intramolecular cyclization reactions of alkynethiolates with nitrogen nucleophiles / A. Hameurlaine, M. A. Abramov, W. Dehaen // Tetrahedron Letters. – 2002. – Vol. 43. – № 6. – P. 1015-1017.

61 Hamilakis, S. Nucleophilic Ring Enlargement of 2-Substituted-3-isothiazolones to 1,3-Thiazin-4-ones / S. Hamilakis, A. Tsolomitis // Synthetic Communications. – 2003. – Vol. 33. – № 24. – P. 4339-4345.

62 Harrison-Marchand, A. Highly diastereoselective cycloaddition reactions of variously substituted 1-thia- and 1-thia-3-azabuta-1,3-dienes. Synthesis of enantiomerically pure 5,6-dihydro-4H-[1,3]thiazines and 3,4-dihydro-2Hthio-pyrans / A. Harrison-Marchand, S. Collet, A. Guingant, J. Prade`re, L. Toupet // Tetrahedron. – 2004. – Vol. 60. – № 8. – P. 1827-1839.

63 Hermecz, I. Chemistry of pyrido[1,2-c][1,3]oxazines, pyrido[1,2-c][1,3]thiazines, pyrido[1,2-c]pyrimidines, and their benzologs / I. Hermecz // Advances in Heterocyclic Chemistry. – 1998. – Vol. 70. – P. 1-88.

64 Hermecz, I. Chemistry of pyrido[2,1-b][1,3]oxazines, pyrido[2,1-b][1,3] thiazines, and their benzologs, part IV / I. Hermecz // Advances in Heterocyclic Chemistry. – 1999. – Vol. 72. – P. 225-281.

65 Hermecz, I. Recent Development in the Chemistry of Pyrido-Oxazines, Pyrido-Thiazines, Pyrido-Diazines and Their Benzologs: Part 1 / I. Hermecz // Advances in Heterocyclic Chemistry. – 2003. – Vol. 84. – P. 219-353.

66 Hermecz, I. Recent Development in the Chemistry of Pyrido-oxazines, Pyrido-thiazines, Pyrido-diazines and Their Benzologs. Part 2 / I. Hermecz // Advances in Heterocyclic Chemistry. – 2003. – Vol. 85. – P. 173-285.

67 Hernandez, H. Novel rearrangement of N-enoyl oxazolidinethiones to N-substituted 1,3-thiazine-2,4-diones promoted by NbCl5 / H. Hernandez, S. Berne`s, L. Quintero, E. Sansinenea, A. Ortiza // Tetrahedron Letters. – 2006. – Vol. – 47. – № 7. – P. 1153-1156.

68 Hirayama, M. Synthesis of the steroidal lactone moiety of withanolides / M. Hirayama, K. Gamoh, N. Ikekawa // Chemistry Letters. – 1982. – P. 491-494.

69 Huang, S. A Novel Three-Component One-Pot Reaction Involving Alkynes, Urea or Thiourea, and Aldehydes / S. Huang, Y. Pan, Y. Zhu, A. Wu // Organic Letters. – 2005. – Vol. 7. – № 17. – P. 3797-3799.

70 Huang, Z. T. Synthesis of Heterocyclic Ketene N,S-Acetals and Their Reactions with Esters of,-Unsaturated Acids / Z. T. Huang, X. Shi // Synthesis. – 1990. – P. 162.

71 Imaizumi, M. Novel uracil derivatives: newly synthesized centraly acting agents / M. Imaizumi, F. Kano, S. Sakata // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. – 1992. – № 7. – P. 1880.

72 Ishar, M. P. Regio- and -Facial Selective Cycloadditions Involving 2-Phenyl-4-dimethylamino-1-thia-3-azabuta-1,3-diene and Allenic Esters:

An Efficient Route to Novel 6-Alkylidene-6H-2-phenyl-5-ethoxycarbonylthiazines / M. P. Ishar, A. Kapur, T. Raj, N. K. Girdhar, A. Kaur // Synthesis. – 2004. – P. 775-778.

73 Ishihara, H. Eine einfache Synthese von -Selenolactamen / H. Ishihara, M. Yoshimi, S. Kato // Angewandte Chemie. – 1990. – Bd. 102. – S. 572.

74 Jacobsen, N. W. N-Aminopyrimidines. The synthesis and reactions of 1-aminobarbituric acids / N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy // Australian Journal of Chemistry. –1979. – № 32. – P. 153.

75 Jacobsen, N. W. N-Aminopyrimidines: The isomerization of 1-aminobarbituric acids to 2-(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl) aliphatic acids / N. W. Jacobsen, B. L. McCarthy, S. Smith // Australian Journal of Chemistry. – 1979. – № 32. – P. 161-165.

76 Jagodzinski, T. S. Synthesis and biological activity of certain novel derivatives of 1H-pyrrolo[1,2-c][1,3]thiazine / T. S. Jagodzinski, A. Wesolowska, E. Jagodzinska, S. Rump // Acta poloniae pharmaceutica. – 2003. – Vol. 60.

77 Kato, T. Studies of ketene and its derivatives. CII. Reaction of diketene with cyanamide derivatives / T. Kato, T. Chiba, T. Shimuzu, H. Takahashi // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. – 1981. – V. 29. – P. 862-866.

78 Klotzer, W., N-Aminoderivate des Uracils / W. Klotzer, M. Herberz // Monatshefte fur Chemie. – 1965. – Bd. 96. – S. 1731-1738.

79 Koketsu, M. Ishihara H. Synthesis of 1,3-thiazine derivatives and their evaluation as potential antimycobacterial agents / M. Koketsu, K. Tanaka, Y. Takenaka, C. D. Kwong, H. Ishihara // European Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2002. – Vol. 15. – № 3. – P. 307-310.

80 L’abbe, G. Potassium benzene-1,3,5-triyl-tris(ethynethiolate): a new core reagent for dendrimer synthesis / G. L’abbe, W. Dehaen, B. Haelterman // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. – 1994. – P. 2203-2204.

81 Landreau, C. Cationic 1,3-Diazadienes in Annulation Reactions. Synthesis of Pyrimidine, Thiadiazinedioxide and Triazine Derivatives / C. Landreau, D. Deniaud, F. Reliquet, J. C. Meslin // Journal of Heterocyclic Chemistry.

– 2001. – Vol. 38. – P. 93-98.

82 Landreau, C. From Thiourea to Bicyclic Structures: An Original Route to Imidazo[2,1-b]thiazoles, 5H-Thiazolo-[3,2-a]pyrimidines, 7H-Imidazo[2,1b][1,3]thiazines, and 2H,6H-Pyrimido[2,1-b][1,3]thiazines / C. Landreau, D. Deniaud, J. C. Meslin // Journal of Organic Chemistry. – 2003. – Vol. 68.

83 Lin, X. F. Methyl 2-amino-4-methyl-6-phenyl-6H-1,3-thiazine-5-carboxylate / X. F. Lin // Acta Crystallographica. – 2005. – Vol. E61. – P. 2207-2208.

84 Manh, G. T. Concomitant ring contraction cyclization strategy for the synthesis of novel 4-oxo-4,5-dihydropyrroloquinolines / G. T. Manh, H. Bakkali, L. Maingot, M. Pipelier, U. Joshi, J. P. Pradere, S. Sabelle, R. Tuloup, D. Dubreuil // Tetrahedron Letters. – 2004. – Vol. 45. – № 30. – P. 5913-5916.

85 Mukaiyama, T. Versatile relative and absolute stereocontrol in stannous triflate mediated aldol-type reactions of 3-(2-benzyloxyacetyl)thiazolidinethione / T. Mukaiyama, N. Iwasawa // Chemistry Letters. – 1984. – P. 753-756.

86 Murai, T. An Efficient Synthetic Method of 4-Penteneselenoamides: FourComponent Coupling Reaction of Terminal Acetylenes, Selenium, Amines, and Allylic Bromides / T. Murai, T. Esaka, S. Kato // Bulletin of the Chemical Society of Japan. – 1998. – Vol. 71. – P. 1193-1200.

87 Murai, T. Selenothioic Acid S-Esters: Synthesis, Characterization, and Trend for Stability / T. Murai, T. Kakami, A. Hayashi, T. Komuro, H. Takada, M. Fujii, K. Kanda, S. Kato // Journal of the American Chemical Society. – 1997. – Vol. 119. – P. 8592.

88 Mustafa, A. Reactions with 4,5-Disubstituted 2-Mercaptoimidazoles and their derivatives / A. Mustafa, M. I. Ali, A. S. Amin, A. G. Hammam // Journal fr Praktische Chemie. – 1972. – Bd. 314. – S. 785-792.

89 Ortiz, A. (S)-4-Isopropyl-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidinethione as chiral auxiliary for the intramolecular sulfur transfer in,-unsaturated N-acylimides, promoted by NbCl5 / A. Ortiz, L. Quintero, H. Hernandez, S. Maldonado, G. Mendoza, S. Berne`s // Tetrahedron Letters. – 2003. – Vol. 44. – № 6. – P. 1129-1132.

90 Ortiz, A. A novel nucleophilic attack to N-enoyl oxazolidinethiones/ A. Ortiz, L. Quintero, G. Mendoza, S. Berne`s // Tetrahedron Letters. – 2003. – Vol. 44. – № 27. – P. 5053-5055.

91 Ortiz, A. Asymmetric synthesis of 3-methylthio alcohols by intramolecular Michael addition reactions / A. Ortiz, H. Hernandez, G. Mendoza, L. Quintero, S. Berne`s // Tetrahedron Letters. – 2005. – Vol. 46. – № 13. – P. 2243-2246.

92 zbey, S. Methyl 2-methyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[3,2-b]-1,3-thiazinecarboxylate / S. zbey, B. Tozkoparan // Acta Crystallographica– 2002. – Vol. E58. – P. 1193-1194.

93 Palomo, C. Asymmetric Synthesis of -Mercapto Carboxylic Acid Derivatives by Intramolecular Sulfur Transfer in N-Enoyl Oxazolidine-2-thiones Promoted by Lewis Acids / C. Palomo, M. Oiarbide, F. Dias, A. Ortiz, A. Linden // Journal of the American Chemical Society. – 2001. – Vol. 123.

– P. 5602-5603.

94 Perez, E. R. An efficient microwave-assisted method to obtain 5-nitrofurfural without solvents on mineral solid supports / E. R. Perez, A. L. Marrero, R. Perez, M. A. Autie // Tetrahedron Letters. – 1995. – Vol. 36. – № 11. – P. 1779-1782.

95 Pfeiffer, W. D. 6-Ring Systems with Two Different Heteroatoms, 1,3-Thiazines and 1,3-Thiazinium Salts. Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Hetarenes IV E9a. / W. D. Pfeiffer. – Stuttgart : Georg Thieme Verlag, 1997. – P. 416-427.

96 Quiniou, H. 1,3-Thiazines / H. Quiniou, O. Guilloton // Advances in Heterocyclic Chemistry. – 1990. – Vol. 50. – P. 85-156.

97 Raap, R. The reaction of 1,2,3-thiadiazoles with base. I. A new route to 1-alkynylthioethers / R. Raap, R. G. Micetich // Canadian Journal of Chemistry. – 1968. – Vol. 46. – P. 1057-1063.

98 Ryabukhin, Yu. I. Chemistry of 1,3-thiazine-4-ones and their derivatives / Yu. I. Ryabukhin, O. B. Korzhavina, K. F. Suzdalev // Advances in Heterocyclic Chemistry. – 1996. – Vol. 66. – P. 131-191.

99 Saghier, A. A. A novel synthesis of spiro 1,3-dithiine and spiro 1,3-thiazine derivatives under phase transfer catalysis (PCT) conditions / A. A. Saghier // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 2004. – Vol. 179. – № 7. – P. 1237-1250.

100 Sainsbury, M. 1,3-Thiazines and benzothiazines and their reduced forms / M.Sainsbury // Rood's Chemistry of Carbon Compounds. – 1998. – 101 Salamaa, M. A. Synthesis and chemistry of some new 2-mercaptoimidazole L. A. Almotabacanib // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 2004. – Vol. 179. – № 2. – P. 305-319.

102 Schmidt, M. W. General atomic and molecular electronic structure system / M. W. Schmidt, K. K. Baldridge, J.A. Boatz, S. T. Elbert, M. S. Gordon, J. H. Jensen, S. Koseki, N. Matsunaga, K. A. Nguyen, S. J. Su, T. L. Windus, M. Dupuis, J. A. Montgomery // Journal of Computational Chemistry. – 1993.– Vol. 14. – № 11. – P. 1347.

103 Seebacher, W. New 1,3-Thiazoles and 1,3-Thiazines from 1-Thiocarbamoylpyrazoles / W. Seebacher, F. Belaj, R. Saf, R. Brun, R. Weis // Monatshefte fr Chemie. – 2003. – Bd. 134. – № 12. – S. 1623-1628.

104 Seebacher, W. One-pot syntheses of 2-pyrazoline derivatives / W. Seebacher, G. Michl, F. Belaj, R. Brun, R. Saf, R. Weis // Tetrahedron. – 2003. – Vol. 59. – № 16. – P. 2811.

105 Shafei, A. K. Synthesis of Some New Spiro(pyran-4,2-benzoxazole) Derivatives / A. K. Shafei, A. M. Saghier, E. A. Ahmed // Synthesis. – 1994.

106 Singh, H. Heterocyclic transformations. Part 5: Studies in reactions of 6-methyl-1,3-oxazine-2,4(3H)-dione with arylamines – a facile synthesis of 1-aryl-6-methyluracils / H. Singh, P. Singh, P. Aggarwal, S. Kumar // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. – 1993. – P. 731-735.