Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования Первый Московский государственный

медицинский университет им.И.М.Сеченова

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

МОХАММАДИ

ЛЕЙЛА НАСРОЛЛАХ

ИЗМЕНЕНИЕ ЖЕСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И ФУНКЦИИ

ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С

ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

14.01.05.- кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель – доктор медицинских наук, профессор В.И.Подзолков Москва –

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………..……. ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………..………….. ……... ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………..……………. 1.1. Современные представления о патогенезе фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией …………………………………….…………………….. 1.2. Изменение жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией с фибрилляцией предсердий…………………………………………………………... 1.3. Изменение функции эндотелия у больных артериальной гипертензией с фибрилляцией предсердий…………………………………….……………………… 1.4. Биохимические маркеры дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с фибрилляцией предсердий……………………………………….…..

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных…………………………………………... 2.2. Дизайн исследования …………………………………………………………….. 2.3. Методы обследования больных…………………………………………………..

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Структурно-функциональное состояние миокарда в исследуемых группах………………….……………………………………………………….. 3.2. Изменение жесткости сосудистой стенки у больных АГ с персистирующей формой ФП и пациентов группы сравнения…………………………………………. 3.3 Изменение функции эндотелия у больных АГ с ФП…………………………… 3.3.1 Изменение сосудодвигательной функции эндотелия у больных АГ с персистирующей формой ФП и пациентов группы сравнения……………………………………………………………………….. 3.3.2 Биохимические маркеры дисфункции эндотелия у больных АГ с ФП………………………………………………………………………………... ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ………………… ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….... ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………………... СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………….

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия АПФ - ангиотензин-превращающий фермент АД – артериальное давление БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II Е/А – отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения к максимальной скорости предсердного диастолического наполнения ГБ – гипертоническая болезнь ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ДАД – диастолическое артериальное давление ДД – диастолическая дисфункция ДЭ – дисфункция эндотелия ЖСС – жесткость сосудистой стенки иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ – индекс массы тела КДО - конечный диастолический объем КДР – конечно-диастолический размер КСО - конечный систолический объем КСР – конечно-систолический размер ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МНО - международное нормализованное отношение ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов ОТС – относительная толщина стенки ПА – плечевая артерия ПЖ - правый желудочек ПП – правое предсердие РААС – ренин- ангиотензин-альдостероновая система САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СПВ – скорость пульсовой волны СР – синусовый ритм ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССС – сердечно-сосудистая система ТЗС ЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП ЛЖ – толщина межжелудочковой перегородки левого желудочка УО - ударный объем ФВ – фракция выброса ФП - фибрилляция предсердий ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма ЭЗВД – эндотелий-зависимая вазодилатация ЭТ – эндотелин NO – оксид азота vWf – фактор Вилленбранда Артериальная гипертензия (АГ) занимает первое место среди причин появления фибрилляция предсердий (ФП) в общей популяции [41]. ФП отнесена мировым медицинским сообществом к числу трех сердечнососудистых «эпидемий XXI века» наряду с ХСН и сахарным диабетом [86].

Ежегодно количество пациентов с ФП в развитых странах значительно возрастает, это связано с увеличением продолжительности жизни и ростом патологии сердечно-сосудистой системы, прежде всего пациентов с АГ.

Подсчитано, что 2,2 миллиона американцев страдают пароксизмальной или постоянной формами ФП, а к 2050 году ожидается увеличение этого показателя до 5,6 миллионов [80]. В России доля ФП составляет более 40% от всех нарушений сердечного ритма, а соотношение между ФП и ТП колеблется от 10:1 до 20:1 [6].

Заболеваемость больных с поправкой на возраст за 30-летний период наблюдения, по данным Фремингемского исследования, увеличилась, что свидетельствует о возрастающей роли ФП в структуре заболеваемости населения. Ежегодный прирост числа случаев аритмии на 1000 человек в популяции у пациентов в возрасте 45-49 лет составил 0,4, а у больных в возрасте 60-64 лет увеличивается в два раза [85].

Подавляющее большинство больных ФП имеют «вторичную» форму аритмии, которая возникает при различных заболеваниях сердца. За последние десятилетия этиология ФП существенно изменилась. Среди пациентов с ФП значительно уменьшилась доля больных с ревматическими пороками сердца и увеличилось число пациентов с АГ [80]. По данным исследования ALFA наиболее часто ФП сочетается с АГ, распространенность аритмии значительно увеличивается при появлении гипертрофии левого желудочка [70].

Возникновение ФП у пациентов с АГ значительно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего ишемического инсульта.

Ранняя диагностика факторов риска развития аритмии при АГ позволяет тромбоэмболических осложнений [62].

В настоящее время накоплено очень много доказательств важнейшей роли бессимптомного поражения органов-мишеней в определении сердечнососудистого риска у лиц с повышенным АД [87]. Усилился интерес к исследованиям жесткости сосудистой стенки и дисфункции эндотелия.

Жесткость артерий считают независимым фактором риска общей смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости, коронарных осложнений и инсульта у больных АГ. Структурно-функциональные изменения артерий лежат в основе прогрессирования АГ [5]. В современной медицинской литературе практически отсутствуют клинические работы, посвященные исследованию жесткости сосудистой стенки у больных АГ с ФП. Изучение взаимосвязи изменений жесткости сосудистой стенки у больных АГ с развитием ФП представляется весьма актуальной проблемой современной кардиологии.

Результаты множества фундаментальных и клинических исследований доказали неоспоримую роль дисфункции эндотелия в становлении АГ [55, 59, 79], появляется все больше доказательств связи маркеров эндотелиальной дисфункции с нарушениями сердечного ритма, в том числе с ФП [75].

Дисфункция эндотелия у больных АГ при появлении ФП может иметь большое прогностическое значение в стратификации риска развития тромбоэмболических осложнений [77].

Изменение функции эндотелия предшествует развитию повреждения органов-мишеней при АГ, в связи с этим исследование функции эндотелия в качестве раннего маркера сосудистого повреждения у больных АГ и ФП является актуальным.

Цель исследования:

Изучить изменение жесткости сосудистой стенки и функциональное состояние эндотелия у больных АГ с ФП.

Задачи исследования:

1. Оценить изменения жесткости сосудистой стенки у больных АГ с персистирующей формой ФП в период сохранения синусового ритма.

2. Изучить состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных АГ с персистирующей формой ФП в период сохранения синусового ритма.

3. Оценить биохимические показатели функции эндотелия у больных АГ при различных формах ФП.

4. Выявить взаимосвязь параметров жесткости сосудистой стенки и функции эндотелия с вариантами клинического течения ФП у больных АГ.

5. Установить взаимосвязь показателей жесткости сосудистой стенки и функции эндотелия с структурно-функциональным состоянием миокарда у больных АГ при различных формах ФП.

Научная новизна:

Впервые проведен анализ изменений жесткости сосудистой стенки и оценено ее влияние на частоту развития приступов аритмии у больных АГ с персистирующей формой ФП.

Впервые проведена оценка сосудодвигательной функции эндотелия и уровня биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции у больных АГ при различных вариантах клинического течения ФП.

Практическая значимость:

Исследование жесткости сосудистой стенки имеет большое практическое значение для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с персистирующей формой ФП.

Комплексная оценка состояния функции эндотелия у пациентов АГ с ФП может применяться на уровне амбулаторно-поликлинического звена и в условиях стационара, что повысит эффективность проведения первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных событий.

Выявленные особенности изменения биохимических маркеров дисфункции эндотелия у пациентов АГ при различных формах ФП позволяют оценить риск тромбоэмболических осложнений и оптимизировать выбор антикоагулянтной терапии.

Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенное нарушение сердечного ритма среди взрослого населения экономически развитых стран мира [71,86]. Первое место среди причин появления ФП занимает артериальная гипертензия (АГ), которая диагностируется у 30% больных с различными формами аритмии. По данным Фрамингемского исследования риск развития ФП у больных АГ выше в 1,9 раза при сравнении с пациентами, имеющими нормальный уровень артериального давления [48,155]. Увеличение средней продолжительности жизни и высокая частота заболеваемости АГ в большинстве развитых стран приводят к значительному росту случаев ФП [24, 25, 36].

АГ остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний и важнейшим фактором риска развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и невысокая продолжительность жизни в России определяют высокую социальную значимость проблемы лечения АГ для нашей страны [39,80].

В настоящее время АГ рассматривается как триггер сердечнососудистого континуума, который представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно–сосудистой системе от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до развития синдрома хронической сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма и смертельного исхода. Эта концепция, впервые высказанная V. Dzau и E. Braunwald в году, на сегодня не только стала общепризнанной, но по сути представляет собой краеугольный камень, на котором зиждется наше понимание процессов развития важнейших ССЗ [70]. Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции сразу нескольких органов и систем организма в рамках континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования органных повреждений.

Появление ФП у больных АГ сопровождается ухудшением качества значительным ростом смертности [89, 158]. Смертность больных АГ и ФП обусловлена высоким риском развития тромбоэмболических осложнений, в том числе ишемического инсульта. Причиной тромбоэмболических осложнений у пациентов АГ при ФП в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия (ЛП) или его ушка. Частота развития ишемического инсульта у пациентов с ФП в среднем в 5 раз выше, чем у больных с синусовым ритмом [31, 86]. Наряду с увеличением инсультов при ФП наблюдается значительный рост деменции и снижение когнитивной функции, причем данный показатель не имеет зависимости от возраста пациентов и наличия сердечно-сосудистой патологии [150]. Изменение когнитивной функции у пациентов АГ с ФП может быть связано с увеличением числа транзиторных ишемических атак в момент пароксизма аритмии.

ФП лидирует среди причин госпитализаций по поводу нарушений сердечного ритма. Более 20% больных с впервые выявленной аритмией нуждаются в повторной госпитализации через месяц после выписки из стационара. У большинства больных ФП неуклонно прогрессирует в персистирующую или постоянную формы, что сопряжено с эволюцией основного заболевания. В последнее время достигнуты определенные успехи в изучении естественного течения ФП – от стадии, не имеющей клинических проявлений, до конечной стадии, представляющей собою необратимую аритмию, ассоциирующуюся с развитием серьезных сердечно-сосудистых осложнений. По оценкам ряда исследований частота перехода из персистирующей в постоянную форму ФП составляет от 20 до 30% в течение 1-3 лет наблюдений, однако факторы риска и предикторы прогрессирования аритмии четко не определены [10, 143].

В настоящее время ФП признается в качестве неоднородной механизмами, триггерами, субстратами возникновения и поддержания аритмии, что требует различных подходов к ее лечению и профилактике.

симптоматическим, включая в себя профилактическую антикоагулянтную и фармакологическую терапию [7,15,120]. Протекторная антиаритмическая терапия имеет низкую эффективность и связана с высоким риском побочных явлений [127,141]. Эти ограничения в применении антиаритмических препаратов привели к использованию нефармакологических методов лечения и к разработке специфических терапевтических стратегий, направленных на предотвращение развития электрофизиологической среды, поддерживающей аритмию.

В последние годы были получены данные о влиянии на частоту возникновения и рецидивирования ФП лекарственных препаратов, не обладающих непосредственными антиаритмическими свойствами. Данное направление лечения получило название «upstream терапия», в дословном переводе «терапия, направленная против течения» или точнее «не лежащая в рамках привычной антиаритмической терапии». К данной группе препаратов относятся средства, которое могут воздействовать на патогенетические антиаритмической терапии, которая носит исключительно симптоматический патогенетической.

толерантность к физической нагрузке. Одной из причин изменения качества жизни больных с ФП является наличие яркой клинической симптоматики во время или после пароксизма аритмии. В исследовании Hamer M.E. и соавт.

68% пациентов с пароксизмальной формой ФП назвали влияние аритмии на коррелировали ни с частотой приступов, ни с их длительностью [89].

Наиболее масштабным исследованием по изучению качества жизни больных с рецидивирующей формой ФП стала работа Reynolds M.R. и соавт.

(2006 г.) [128]. Исследователи изучали изменение качества жизни у пациентов с впервые возникшим эпизодом ФП, и оценивали варьирование данного показателя в течение 2,5 лет на фоне лечения антиаритмическими препаратами. В работе было показано, что наиболее значимое ухудшение показателя качества жизни происходит при первом эпизоде ФП, однако уже возвращается к нормальным значениям [128]. По мнению авторов, уровень качества жизни пациентов с ФП зависел от пола, возраста больного и продолжительность приступов ФП не влияли на изменения качества жизни.

В то время как наличие АГ значительно ухудшало данный показатель.

прогрессирующим ухудшением сократительной функции левого желудочка (ЛЖ) [131]. Клинически выраженная сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA наблюдается у 30% больных с ФП, а ФП – у 30-40% пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [117]. Улучшить функцию ЛЖ у больных с ФП может как удержание синусового ритма, так и контроль частоты сердечных сокращений.

экономической оценки эффективности лечения различных заболеваний, в том числе и ФП. Это связано с появлением дорогостоящих методов диагностики и лечения аритмий.

Стоимость медицинского обслуживания пациентов с ФП превосходит более чем в 2 раза затраты на медицинское обслуживание больных с синусовым ритмом. К причинам увеличения стоимости лечения больных с ФП относят: многократные госпитализации этих пациентов в течение года, электрофизиологических или хирургических методов лечения аритмии.

Подсчитано, что на лечение ФП в год в США расходуется 6, миллиардов долларов, а в таких европейских странах как Италия, Испания, Голландия - 6,2 миллиарда евро [139]. Стоимость лечения больных АГ и ФП значительно выше, так как увеличиваются затраты на обследование, подбор гипотензивной терапии и профилактику осложнений.

Таким образом, проблема лечения ФП у больных АГ приобретает все более актуальный характер в связи с увеличением количества пациентов, большим числом осложнений и ее высокой социальной значимостью.

Современные представления о патогенезе ФП у больных АГ Остаются дискуссионными вопросы о механизмах аритмогенеза у больных АГ. Длительное время распространенной точкой зрения была гипотеза о развитии нарушений сердечного ритма у больных с АГ только при пароксизмальной формой ФП не имеют ГЛЖ [93]. Вероятно, изменения электрофизиологических свойств кардиомиоцитов предсердий у больных с АГ возникают значительно раньше, чем развитие ГЛЖ.

Появление современных методов обследования кардиологических электрофизиологические механизмы ФП. В настоящее время можно с уверенностью говорить, что для возникновения ФП необходимо изменение как анатомических, так и электрофизиологических свойств миокарда.

При АГ в условиях постоянной нагрузки давлением сердце реагирует усилением сократимости и структурной адаптацией кардиомиоцитов.

предрасполагающих к развитию аритмии, затрагивают разрушение кардиомиоцитов предсердий. Kostin S. и соавт., (2002 г.) при электронномикроскопичесом исследовании биопсийного материала предсердий больных с ФП обнаружили нарушение межклеточных контактов и апоптоз кардиомиоцитов предсердий [106]. Описанные изменения, по мнению авторов, обеспечивают возникновение и увеличивают продолжительность существования эпизода ФП.

Нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка у больных АГ является непосредственной причиной увеличения размеров полости левого предсердия и формирования фиброза предсердной ткани с развитием аритмогенных зон. В предсердиях происходит пролиферация и дифференцировка фибробластов в миофибробласты, повышенное отложение соединительной ткани и фиброз. Структурное ремоделирование приводит к электрической диссоциации между мышечными пучками и локальной неоднородностью проведения, способствующей развитию и сохранению ФП.

Этот электро-анатомический субстрат вызывает появление множественных небольших очагов циркуляции возбуждения (re-entry), которые могут стабилизировать аритмию.

Результаты исследования Gronefeld G.C. et all. (2003 г.) показали, что обширный интерстициальный фиброз предсердий и повышенная выработка коллагена I типа увеличивают риск возникновения ФП в несколько раз [82].

В работе Tsang T.S. et all. (2004 г.) было доказано, что нарушение диастолической функции левого желудочка у больных АГ является фактором высокого риска возникновения пароксизмов ФП [143]. Критическая масса предсердной ткани с увеличением конечно-диастолического размера левого предсердия более 4,5 см служит основным показателем в оценке прогноза частоты рецидивов ФП [143].

Степень ГЛЖ определяет форму ФП и частоту рецидивов аритмии.

При умеренной и средней степени ГЛЖ наиболее вероятно появление пароксизмальной формы ФП. Тяжелая степень ГЛЖ сочетается с перманентной формой аритмии. В исследовании Kunisek J. et all (2008 г) было показано, что частота эпизодов наджелудочковых аритмий увеличивается с ростом степени ГЛЖ. Авторы не обнаружили достоверных эксцентрическим типом гипертрофии [107]. Результаты исследования PIUMA выявили взаимосвязь между количеством новых эпизодов ФП, массой миокарда левого желудочка и возрастом пациентов [150].

Пациенты с длительным анамнезом АГ и ФП составляют группу больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Основные механизмы образования тромбов при ФП соответствуют постулатам теории тромбообразования Вирхова: стаз крови, дисфункция эндотелия и гиперкоагуляция [86]. ФП приводит к расширению полости ЛП, нарушению его сократительной функции, а отсутствие полноценной систолы предсердий - к замедлению кровотока в ушке ЛП. У больных АГ появление ГЛЖ и его диастолической дисфункции еще больше усугубляет изменения геометрии ЛП.

функциональными изменениями миокарда предсердий с развитием их электрического ремоделирования [16]. Повышенная готовность к возникновению аритмии связана с прогрессирующим укорочением эффективного рефрактерного периода и уменьшением скорости проведения электрического импульса по предсердиям. Сочетание этих двух параметров приводит к значительному повышению возбудимости миокарда и развитию ФП [22].

Клинические наблюдения больных с пароксизмальной ФП обнаружили не только укорочение эффективного рефрактерного периода предсердий, но и отсутствие адаптации рефрактерности предсердий к изменению частоты сердечных сокращений. Очаги фиброза по соседству с нормальными и измененными предсердными волокнами могут служить субстратом для дисперсии рефрактерности предсердий, что также создает оптимальные условия для формирования ФП [118]. Дальнейшие подтверждения данной концепции были получены при записи потенциалов действия изолированной ткани фибриллирующих предсердий и у больных, перенесших кардиоверсию. Продолжительность монофазных потенциалов действия у больных с ФП была короче после кардиоверсии и коррелировала с нестабильностью механизма действия синусового узла [33].

Основными клеточными механизмами, лежащими в основе укорочения рефрактерного периода, являются подавление входящего тока ионов кальция через каналы L-типа и усиление ректификационных входящих токов ионов калия. Рефрактерный период предсердий нормализуется в течение нескольких дней после восстановления синусового ритма [28].

Экспериментальные работы последних лет обнаружили увеличение I типа рецепторов ангиотензина II и уровня ангиотензин-превращающего фермента в ткани левого предсердия у пациентов с ФП [81,121]. Стимуляция рецепторов ангиотензина II первого типа инициирует каскад процессов фосфорилирования и активирует различные митоген-активируемые протеинкиназы, что приводит к гипертрофии и апоптозу кардиомиоцитов предсердий, аккумуляции фибробластов и индукции коллагена [101].

Компоненты РААС напрямую влияют на изменение транспорта ионов кальция и натрия через мембрану кардиомиоцита [97]. Ангиотензин II инициирует активацию кальциевых каналов L-типа, аналогичные изменения транспорта ионов кальция происходят при увеличении концентрации альдостерона [51]. Изменение потока ионов по кальциевым каналам L-типа приводит к укорочению потенциала действия, уменьшению эффективного рефрактерного периода предсердий и появлению ФП [74, 132]. Доказано влияние тканевого компонента РААС на проницаемость мембраны кардиомиоцита для ионов натрия, повышение концентрации ангиотензина II уменьшает транспорт ионов натрия внутрь клетки, тем самым изменяя порог возбудимости кардиомиоцитов предсердий [19,97,104]. Кроме того, в исследованиях in vitro было доказано, что увеличение ангиотензина II способствует фосфорилированию белка мембраны СX43 и изменению межклеточных связей кардиомиоцитов [153]. Нарушение межклеточного взаимодействия снижает скорость распространения волны возбуждения по предсердиям и инициирует появление ФП. Таким образом, активация РААС играет ведущую роль в развитии структурного ремоделирования предсердий, что приводит к изменению электрофизиологических свойств предсердной ткани и возникновению ФП.

Есть основание полагать, что блокада РААС у пациентов с АГ может уменьшить число впервые выявленных эпизодов ФП и предотвратить повторные пароксизмы аритмии [26, 129]. Было проведено 6 исследований, оценивавших первичную профилактику ФП при приеме ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), у больных АГ. Из них только в двух исследованиях LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) и VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) было обнаружено статистически значимое снижение новых случаев ФП при назначении БРА [90,108,138]. В остальных исследованиях CAPP (Captopril Prevention Project), STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients With Hypertension-2), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease) достоверных отличий в частоте появления новых случаев ФП при приеме иАПФ или БРА выявлено не было [133, 91, 115, 162].

Несмотря на противоречивые результаты выполненных исследований, различия в эффективности проводимого лечения можно объяснить существенными изменениями в выборке пациентов и препаратов сравнения.

Так, в исследованиях LIFE и VALUE использовались БРА, исследования CAPP и STOP-2 оценивали эффективность иАПФ. В исследовании LIFE были включены больные с АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), а исследования CAPP, STOP-2, HOPE и TRANSCEND проводились на общей популяции больных.

По всей видимости, низкий протекторный эффект иАПФ в первичной профилактике ФП в исследованиях CAPP и STOP-2 может быть связан с отсутствием субстрата лечения у больных без ГЛЖ, так как структурное ремоделирование предсердий наиболее значимо при выраженной ГЛЖ.

Поэтому, назначение иАПФ и БРА для первичной профилактики ФП наиболее оправдано у больных АГ с ГЛЖ [92]. Антиаритмический эффект этих препаратов зависит от выраженности органических изменений миокарда и опосредован их органопротективными свойствами.

Эффективность иАПФ и БРА во вторичной профилактике ФП оценивалась у больных с персистирующей формой ФП после проведения кардиоверсии. Из 8 исследований проведенных исследований, результаты работ показали статистически достоверное уменьшение риска пароксизмов ФП на фоне лечения иАПФ или БРА и эти эффекты сохранялись недели после кардиоверсии. Большинство больных, включенных в исследования, имели АГ или ХСН.

Madrid A.H. et al. (2002 и 2004г.) изучали эффективность назначения ирберсартана в дополнение к амиодарону. Больные, получавшие ирбесартан, имели достоверно меньшее число пароксизмов ФП при сравнении с контрольной группой [115, 116]. Ueng et al. (2003г.) показали, что назначение эналаприла к стандартной антиаритмической терапии амиодароном существенной снижает частоту пароксизмов ФП у больных после электрической кардиоверсии [146]. В работе Van den Berg et al. (1995 г.) было доказано, что назначение лизиноприла совместно с амиодароном существенно снижает риск повторных пароксизмов ФП и пациентов с ХСН[147]. Эффективность назначения иАПФ во вторичной профилактике ФП была также продемонстрирована в исследованиях Grecu et al. (2007г.) и Belluzzi et al. (2009г.) [49, 83]. Проведенные исследования показали, что назначение иАПФ к стандартной антиаритмической терапии позволяет персистирующей формой ФП после кардиоверсии. Tveit et al. (2007г.) исследовали эффективность вторичной профилактики ФП при приеме кандесартана. Пациенты, получавшие БРА, имели значительно меньшее число пароксизмов ФП при сравнении с группой плацебо [144].

Результаты рандомизированного клинического исследования GISSI-AF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico–Atrial Fibrillation) показали, что прием валсартана в дозе 320 мг в сутки в дополнение к стандартной антиаритмической терапии не предотвращает рецидивов ФП в течение 1 года наблюдения [69]. Результаты исследования можно назвать противоречивыми, так как в контрольной группе больных допускался прием иАПФ, что могло уменьшить частоту пароксизмов ФП в контрольной группе больных. Таким образом, исследование GISSI-AF не обнаружило достоверной разницы в частоте приступов ФП при приеме иАПФ и БРА.

В исследовании Yin et al. (2006г.) [160] и трех работах Fogari et al.

(2006г, 2008г) был продемонстрирован антиаритмический эффект иАПФ и БРА у больных с пароксизмальной ФП [72-73]. Авторы показали, что применение препаратов, блокирующих РААС, значительно уменьшает частоту рецидивов ФП и необходимость в приеме нагрузочных доз антиаритмических препаратов.

В настоящее время имеется недостаточно данных, позволяющих однозначно рекомендовать использование иАПФ и БРА исключительно для профилактики ФП. Антиаритмические эффекты препаратов этих групп наиболее очевидны у пациентов, имеющих факторы риска ФП: АГ, ГЛЖ или ХСН. Результаты клинических исследований продемонстрировали эффективность иАПФ и БРА как в первичной, так и во вторичной профилактике ФП, что обусловлено их способностью предупреждать развитие структурного и электрофизиологического ремоделирования предсердий. Исследования роли РААС системы в ФП является наиболее актуальным вопросом современной кардиологии.

Изменение жесткости сосудистой стенки у больных артериальной Понятие артериальной жесткости не является новым. Важность пульса и эластичности артерий признается еще со времен Галена. Однако «золотая эра» в изучении пульса и пульсовой волны наступила намного позднее в конце XIX века, когда был разработан сфигмокардиограф. Этот уникальный инструмент позволил оценить изменения пульсовой вольны в различных клинических ситуациях [2].

Артериальная жесткость отражает растяжимость, упругость и эластичность сосудистой стенки. Она определяет ответ артерии на пульсирующий кровоток и может быть измерена локально, регионально и системно с помощью многочисленных методов, включая регистрацию кривых изменения давления и объема, аппланационную тонометрию, механотрансдукцию, ультразвуковой метод и магнитно-резонансную томографию [13, 17].

коллагеновых волокон и состояния гладкой мускулатуры, тонус которой, в свою очередь, определяется симпатической иннервацией и воздействием гуморальных факторов, таких как - ангиотензин II, оксид азота и эндотелин.

Ригидность сосудистой стенки может возникнуть в результате появления эндотелиальной дисфункции, повышения оксидативного стресса и других процессов [3, 11, 140].

Установлено, что феномен жесткости крупных артерий и отражения пульсовой волны являются самыми важными патофизиологическими детерминантами АГ и возрастания пульсового давления при старении [42].

Процессы повышения жесткости сосудов, обусловленные снижением содержания эластина и увеличением коллагена в стенках сосудов, происходят при нормальном процессе старения. Показано, что при АГ отмечается тенденция к развитию ранних изменений в артериях, что стало обоснованием концепции раннего сосудистого старения (Early Vascular Aging - EVA-синдром) [109].

Повышение жесткости крупных сосудов при старении в значительной степени обусловлено развитием артериосклероза, который необходимо отличать от атеросклероза [40, 64]. Изначально изменяется тип коллагена сосудов микроциркуляторного русла, затем происходит утолщение тел эндотелиоцитов в ядерной зоне, в результате чего значительно сужается просвет сосуда. Когда все эти изменения касаются значительной массы капилляров, стенка которых образована 1–3 эндотелиоцитами, то речь идет о продолжающемся воздействии повреждающих факторов, нарастает инфильтрация стенок артерий лейкоцитами, активация металлопротеиназ с разрушением эластических свойств сосудов, микроциркуляторные нарушения с гиалинозом сосудов, повышением периферического сопротивления, формированием АГ, а при вовлечении крупных артерий появляются новые закономерности развития заболевания, характерные для атеросклероза [1, 35]. Таким образом, ферментативно-морфологические особенности формируются и распространяются на все капилляросоединительнотканные структуры или клеточно-биохимические комплексы соединительной ткани [27]. Роль последних многообразна. Во-первых, их значимость состоит в том, что через них осуществляется контроль над состоянием активности коллагенобразующей системы и биосинтезом коллагенового белка. Во-вторых, внутриклеточные ферментные системы (киназы и фосфатазы) запускают транскрипционные факторы и процессы ремоделирования.

вследствие развития которого эластические волокна, находящиеся в медиальном слое сосудистой стенки, постепенно замещаются коллагеновыми [35]. Данные структурные изменения приводят к ремоделированию сосудов и нарушению их эластических свойств [21]. Они становятся дилатированными и приобретают патологическую извитость. По понятным причинам в этих условиях страдают демпферные свойства крупных сосудов. У пациентов с гипергликемией и клинически манифестированным диабетом 2-го типа ригидности артерий будет способствовать дополнительный компонент – гликемические изменения в белках сосудистой стенки (гликозилирование) [23]. Этот процесс отражается не только на уровнях HbA1c, но и на конечных продуктах гликирования.

Важным аспектом синдрома EVA считают поражение органовмишеней. Ригидность сосудистой стенки повышает нагрузку на ЛЖ, увеличивает потребность миокарда в кислороде, но ограничивает объем кровоснабжения во время диастолы, что обуславливает развитие ИБС и ХСН [1, 7].

Вторым эффектом ригидности крупных сосудов является передача пульсовой волны к артериям более мелкого калибра. Рассеивание энергии пульсации способствует повреждению хрупких микрососудов головного мозга и почек, что сопровождается снижением когнитивной функции и появлением микроальбуминурии. Изменение жесткости сосудистой стенки это уже перестройка стенки сосуда вследствие длительного поддержания активного мышечного тонуса; начальным же механизмом, запускающим данный патологический процесс, является дисфункция эндотелия [12].

Повышение сосудистой жесткости является не только интегральным показателем сосудистого ремоделирования, но и важным фактором, способствующим прогрессированию АГ, развитию ее осложнений и ухудшению прогноза [87]. «Золотым стандартом» измерения аортальной жесткости можно считать увеличение скорости каротидно-феморальной пульсовой волны (СПВ) [29]. Измерение СПВ центральных артерий абсолютно показано при разных стадиях АГ. В рекомендациях ESH/ESC года пороговое значение СПВ боле 12 м/сек было предложено в качестве консервативного показателя значительных нарушений функции аорты у больных АГ среднего возраста, однако в рекомендациях ESH/ESC 2013 года это пороговое значение было скорректировано до 10 м/сек [87].

Следует отметить, что в настоящее время накоплено очень много доказательств важнейшей роли бессимптомного поражения органовмишеней в определении сердечно-сосудистого риска у лиц с повышенным артериальным давлением и без него. Серьезным аргументом за целесообразность выявления поражения кровеносных сосудов в повседневной клинической практике можно считать факт, что увеличение СПВ является независимым от стратификации по SCORE предиктором сердечно-сосудистой смертности [87]. Кроме того, по результатам измерения жесткости артерий значительная часть больных из группы среднего риска может быть реклассифицирована в группы более высокого или более низкого сердечно-сосудистого риска.

Для определения прогностической ценности ригидности артерий при наличии АГ Boutouyrie P. и соавт. (2002 год) [52] наблюдали 1045 пациентов с АГ без клинических признаков ИБС в течение в среднем 5,7 года. Риск развития ИБС оценивался с учетом возраста, пола, АД, уровня холестерина, курения, сахарного диабета. По результатам исследования отмечена высокая корреляция между СПВ и развитием сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ в обеих группах.

Похожие результаты были получены S. Laurent и соавт. (2002 год) [112] при изучении прогностической ценности жесткости артерий в отношении общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ. СПВ наиболее значимо коррелировала с относительным риском общей смертности, риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Многочисленные исследования по изучению структуры и функции сосудистой стенки у больных АГ доказывают, что появление ригидности стенки артерий сопровождается развитием диастолической дисфункции миокарда ЛЖ и объемной перегрузки ЛП, что лежит в основе патогенеза ФП [102,154].

Повышение АД сопровождается ремоделированием сосудистой стенки и приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления. В стенке крупных артерий возникает гипертрофия гладкомышечных клеток и изменение внеклеточного матрикса, что приводит к уменьшению податливости и эластичности сосудистой стенки [54,113]. Вследствие увеличения жесткости сосудистой стенки и изменения эластических свойств артерий при АГ происходит увеличение постнагрузки на ЛЖ с развитием его гипертрофии и диастолической дисфункции. В исследовании Shantsila E. et all (2013 г) было показано, что увеличение степени фиброза ЛЖ и формирование его диастолической дисфункции значительно повышает вероятность появление ФП [135].

В работе Tsai P. и соавт. (2013 год) при обследовании 270 пациентов с АГ было обнаружено, что увеличение СПВ и дисперсия зубца Р являются независимыми факторами риска развития диастолической дисфункции ЛЖ.

При повышении СПВ наблюдалось достоверное увеличение параметров диастолической дисфункции ЛЖ и дисперсии зубца Р. Дисперсия зубца Р является одним из электрокардиографических предикторов пароксизма ФП.

Авторы сделали вывод, что увеличение СПВ может быть использовано как наиболее ранний предиктор появления аритмии у больных АГ [142].

Субанализ исследования LIFE показал, что увеличение жесткости сосудистой стенки у пациентов АГ с ГЛЖ повышает вероятность появления ФП. На большой популяции пациентов АГ было доказано, что увеличение пульсового давления, как косвенного показателя жесткости сосудистой стенки, является независимым фактором риска возникновения новых случаев ФП [111].

У пациентов АГ дилатация левого предсердия является фактором, предрасполагающим к развитию ФП. Первично нарушается диастолическое расслабление левого желудочка в раннюю фазу его наполнения. Параллельно в предсердии начинается процесс объемной перегрузки и резкое снижение его сократительной функции, что приводит к прогрессирующей гипертрофией и дилатации полости предсердия.

В исследовании Chow B. и соавт. (2013 год) было показано, что в группе обследованных пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений повышение СПВ коррелировало с показателем диастолической дисфункции ЛЖ, но не влияло на размер ЛП [60].

Drager L.F. и соавт. (2010 год) обнаружили зависимость между показателями жесткости сосудистой стенки и величиной ЛП у пациентов с синдромом ночного апноэ. СПВ у больных с синдромом ночного апноэ была достоверно выше сравнении с группой контроля. Кроме того, показатели жесткости сосудистой стенки коррелировали с размерами ЛП у обследуемых.

Авторы сделали вывод, что высокая ригидность сосудистой стенки является независимым фактором риска развития ФП у больных с синдромом обструктивного сонного апноэ [68].

Аналогичные результаты были получены в работе Lantelme P. и соавт.

(2008 год), которые при обследовании 310 больных с АГ обнаружили корреляционную зависимость между показателем СПВ и размером ЛП. При проведении многофакторного статистического анализа СПВ была признана фактором риска развития ФП у больных АГ и не зависела от пола, возраста, индекса массы тела [110].

В современной медицинской литературе практически отсутствуют клинические работы, посвященные исследованию жесткости сосудистой стенки у больных АГ с ФП. Поэтому изучение изменений жесткости сосудистой стенки у больных АГ при различных формах ФП представляется весьма актуальной проблемой современной кардиологии.

Изменение функции эндотелия у больных артериальной гипертензией с фибрилляцией предсердий Эра фундаментального изучения эндотелия, была заложена в 80-е годы прошлого столетия в лаборатории доктора R.Furchgott. Простой фармакологический эксперимент, проводимый группой ученых под его руководством, позволил заключить: «эндотелий сосудов – посредник ацетилхолинзависимой вазодилатации» [66]. Данная аксиома стала базисом дальнейшего интереса к изучению функционального состояния эндотелиальной клетки.

Эндотелий - самый большой орган тела, общая масса эндотелиальной ткани составляет приблизительно 1,5–2,0 кг у взрослого человека, а количество клеток – 6*1013, он представляет собой активную динамическую структуру, которая образует вазодилатирующие и вазоконстрикторные факторы и контролирует множество важных функций. Развитие ЭД определяет физико-механическое взаимодействие эндотелиальных клеток сосуда с током крови. Сдвиг равновесия между вазодилататорами и вазоконстрикторами в сторону последних способствует формированию вазоспазма и вносит существенный вклад в прогрессирование сосудистых нарушений.

Эндотелий воспринимает как механические стимулы (давление), так и гормональные (различные вазоактивные субстанции). В ответ он высвобождает агенты, регулирующие вазомоторную функцию, запускающие вазодилатирующих субстанций, продуцируемых эндотелием — оксид азота (NO), простациклин, различные гиперполяризующие факторы, а также натриуретический пептид С-типа. Вазоконстрикторы включают эндотелины, ангиотензин II, тромбоксан А2 и реактивные соединения кислорода [94].

ЭД – это не только уменьшение вазодилатации, но и нарушение системы гомеостаза на уровне микроциркуляторного русла. Модуляция гемостаза включает высвобождение активатора плазминогена, ингибитора тканевого фактора, фактора Виллебранда (vWf), простациклина, тромбоксана А2, ингибитора 1 активатора плазминогена и фибриногена. Регуляция адгезии молекул участвуют также в воспалительном ответе и способствуют протромботическому состоянию микоциркуляторного русла [4,9, 43].

Эндотелиальные клетки играют существенную роль в обеспечении жизнедеятельности различных органов и тканей за счет доставки кислорода и питательных веществ. Некоторые факторы роста, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста, имеют трофические и ангиогенные функции, другие не только ингибируют пролиферацию эндотелия, но и приводят к гибели эндотелиальных клеток. Ряд исследований был посвящен роли ЭД в процессах эмбриогенеза и онкогенеза [38].

исследовании эндотелиальных клеток-предшественников – это клетки красного костного мозга, которые могут созревать до эндотелиальных клеток и играть физиологическую роль в восстановлении повреждений эндотелия.

Уровни циркулирующих клеток-предшественников эндотелия обратно коррелируют со степенью ЭД у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Репаративные процессы в сосуде с участием клетокпредшественников, характеризуются нормализацией эндотелиальной функции на участке повреждения. Интересно, что экспрессия оксида азота и его дериватов клетками стромы красного костного мозга играет важную роль в выделении клеток-предшественников эндотелия [39].

Нарушение свойств эндотелия рассматривается как основной механизм становления АГ. Дисфункция эндотелия, являясь начальным звеном прогрессирования сердечно-сосудистого континуума, в конечном итоге способствует структурной перестройке сосудистой стенки и повышению сосудистой жесткости. Прямое вазоконстрикторное действие компонентов РААС обусловлено одновременным влиянием АТ II на адренергические, эндотелиновые и вазопрессиновые рецепторы, способствующие развитию окислительного стресса и снижению активности NO. АТ II вызывает эндотелиальную дисфункцию за счет активации ведущих факторов транскрипции и последующего развития провоспалительных реакций в гладкомышечных клетках сосудов [45].

Существуют различные точки зрения на вопрос первичности ЭД при АГ. По мнению ряда авторов, обнаруживаемая ЭД является следствием повышенного АД, другие исследователи считают, что ЭД предшествует развитию АГ.

Дисфункция эндотелия выявлена у нормотензивных потомков больных АГ, а также у здоровых людей с наследственной отягощенностью по острому инфаркту миокарда, что свидетельствует о влиянии наследственных факторов на состояние эндотелия [66].

В исследовании Perticone F. и соавт. было показано, что у родственников больных сахарным диабетом типа 2 ЭД коррелировала с инсулинорезистентностью. Ряд авторов рассматривают ЭД как наиболее вероятную причину развития АГ у женщин в менопаузальный период [125].

В связи с важностью бессимптомного поражения органов мишеней как промежуточного этапа сердечно-сосудистого континуума и детерминанты общего сердечно-сосудистого риска, необходимо тщательно выявлять признаки поражения органов. Следует отметить, что в настоящее время накоплено очень много доказательств важнейшей роли бессимптомного поражения органов-мишеней в определении сердечно-сосудистого риска у лиц с повышенным АД [8, 14, 18]. Изучение функции эндотелия играет огромное значение в стратификации риска сердечно-сосудистых событий у большой категории больных [88, 98]. В связи с этим исследование функции эндотелия в качестве раннего маркера сосудистого повреждения у больных АГ является наиболее актуальным.

В работе Peer M и соав. (2013 г.) было показано, что высокий уровень эндотелина и альдостерона в плазме крови определяет быстрое развитие ГЛЖ у пациентов АГ. При обследовании 129 пациентов АГ было обнаружено, что повышение С-реактивного белка и гипергомоцистеинемия выявляются чаще у женщин со значительной ГЛЖ. При проспективном наблюдении за пациентами повышение эндотелина было признано авторами как наиболее значимый фактор риска ГЛЖ [124].

Karaca M. и соавт. (2014 г.) при обследовании пациентов АГ обнаружили прямую зависимость между степенью развития гипертонической ретинопатии и выраженности ЭД. У больных со 2 степенью ретинопатии определялось наиболее высокая концентрация фактора Виллебранда при сравнении с пациентами, имеющими 1 степень ретинопатии и группой сравнения. Авторы сделали вывод, что выявление маркеров ЭД у пациентов АГ можно считать прогностическими факторами появления гипертонической ретинопатии [103].

Xu J.Z. и соавт. (2012 г.) обнаружили, что появление ЭД у больных АГ можно считать фактором риска увеличение размеров левого предсердия. При обследовании 197 пациентов АГ исследователи установили, что снижение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией напрямую коррелировало с размером левого предсердия. Кроме того, была выявлена зависимость между состоянием сосудодвигательной функции эндотелия, мужским полом и пульсовым давлением. Авторы сделали вывод, что развитие ЭД предшествует ремоделированию миокарда при АГ, а исследование ЭЗВД плечевой артерии позволяет наиболее рано оценить риск сердечнососудистых осложнений [157].

В ряде исследований последних лет появилась информация о феномене острой и персистирующей ЭД. Воздействие на сосудистую стенку длительного поражающего фактора: повышение АД, атеросклеротическое поражение сосудистого русла, способствует персистированию сосудистых осложнений и формированию стойкой дисфункции эндотелия [20, 30].

При появлении острой ишемии миокарда, тяжелых интоксикациях может наблюдаться развитие острой ЭД. Этот феномен был определен как «оглушение эндотелия». Одной из причин развития острой ЭД считают возникновение пароксизма ФП. Ряд авторов предполагают, что развитие «оглушения эндотелия» при пароксизме ФП обусловлено активацией воспалительных цитокинов [84].

Впервые роль воспаления как причины развития аритмии была показана в работе A. Frustaci и соавт. в 1997г., которые описали наблюдение 14 больных с идиопатической ФП, длительностью от 1 до 18 месяцев [78]. В связи с неэффективностью антиаритмической терапии всем больным выполнялась эндомиокардиальная биопсия. При гистологическом исследовании у 3 из 14 пациентов был выявлен активный миокардит, у 3 – признаки кардиомиопатии и у 8 – неспецифические изменения в виде очагового некроза или фиброза. N. Nakamura и соавт. (2003 год) исследовали изменения миокарда предсердий собак после длительного пароксизма ФП в эксперименте. Авторы сделали вывод, что продолжительность пароксизма аритмии влияет на выраженность воспалительной инфильтрации и жировой дегенерации миокарда [119]. Наиболее интересные данные были получены при обследовании пациентов с идиопатической формой ФП. Изменения сердечной мышцы, сходные с таковыми при миокардитах, были обнаружены в 66% образцов ткани предсердий у больных с идиопатической ФП [47].

Одним из наиболее простых способов диагностики острой ЭД является определение уровня остофазовых показателей крови: С-реактивного белка, фибриногена и т.д. [34]. Каскад воспалительных реакций инициируют цитокины, к которым относят интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-, антагонисты рецепторов интерлейкина-1. Многочисленные исследования по определению маркеров воспаления у больных с ФП выявили значительное повышение концентрации цитокинов и С-реактивного белка при часто рецидивирующих эпизодах аритмии [58,46,67]. Aviles R.J. и соавт.

опубликовали в 2003 году результаты проспективного исследования пациентов [47]. Всем больным определялся уровень С-реактивного белка и оценивалась частота возникновения ФП в популяции. Оказалось, что повышение С-реактивного белка увеличивает вероятность развития пароксизма ФП у пациентов без нарушений сердечного ритма и является фактором риска появления эпизода аритмии у больных с рецидивирующей формой ФП [47].

Несмотря на достаточно большое количество исследований, посвященных исследованию ЭД у больных с АГ [32, 37], недостаточно изучен вопрос об изменении функции эндотелия у пациентов АГ в сочетании с ФП.

Одной из первых работ по исследованию сосудодвигательной функции эндотелия при ФП было исследование Freestone B. и соавт. (2008 г). В работе была изучена сосудодвигательная функция эндотелия с помощью ЭЗВД плечевой артерии у больных с ФП и пациентов с синусовым ритмом. Было доказано, что у пациентов с ФП наблюдалось достоверное и значимое снижение ЭЗВД плечевой артерии и высокие значения ФВ при сравнении с контрольной группой [75].

В исследовании Yoshino S. и соавт. была оценена ЭЗВД плечевой артерии после проведения процедуры радиочастотной аблации. Изменение сосудодвигательной функции эндотелия наблюдалось только у пациентов при возникновении пароксизма ФП. Восстановление и удержание синусового ритма приводило к нормализации значений ЭЗВД [160].

В работе Xu J.Z. и соавт. было показано, что появление ЭД у больных АГ можно считать фактором риска увеличение размеров левого предсердия.

Авторы сделали вывод, что развитие ЭД предшествует ремоделированию миокарда при АГ, а исследование ЭЗВД плечевой артерии позволяет наиболее рано оценить риск сердечно-сосудистых осложнений [157].

В работе Polovina M. было показано, что ФП является независимым фактором риска возникновения сосудодвигательной дисфункции эндотелия.

Уменьшение ЭЗВД плечевой артерии наблюдалось у пациентов с идиопатической формой ФП молодого возраста. Увеличение времени пароксизма аритмии еще больше усугубляло эндотелиальную дисфункцию [126].

Таким образом, дисфункция эндотелия у больных АГ при появлении ФП может иметь большое прогностическое значение в стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений. ЭД предшествует развитию повреждения органов-мишеней при АГ, в связи с этим исследование функции эндотелия в качестве раннего маркера сосудистого повреждения у больных АГ и ФП является актуальным.

Значение биохимических маркеров дисфункции эндотелия в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и ФП.

Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является оценка содержания в крови биохимических маркеров или факторов, повреждающих эндотелий [105].

Эндотелиальные клетки чувствительны к различным повреждающим факторам, таким как деформация сдвига, свободные радикалы, воспалительные цитокины. Наиболее вероятным звеном, повреждающимся в эндотелии при перечисленных нарушениях, является система синтеза важного эндотелиального фактора – NO. Сосудистый NO обладает широким спектром биорегуляторных эффектов: оказывает сильное сосудорасширяющее действие, опосредует эффекты эндотелий-зависимых вазодилататоров (ацетилхолина, брадикинина), препятствует сужению сосудов эндотелином-1, высвобождению норадреналина окончаниями симпатических нейронов [96]. В нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным и вазодилатирующим фактором. Снижение синтеза NO связано с различными причинами: нарушением экспрессии и транскрипции NO-синтазы, ускоренным метаболизмом NO, снижением доступности запасов донаторов оксида азота [42].

NO постоянно образуется из L-аргинина при участии NO-синтаз (NOS) и выделяется из эндотелия. Активность NOS наиболее выражена в эндотелии артериальных сосудов и минимальна в эндотелии капилляров и вен. Период полураспада для NO исчисляется несколькими секундами в условиях in vitro и составляет доли секунды in vivo. Многие клетки осуществляют свою функцию через продукцию NO. Например, макрофаги в некоторых состояниях ингибируют пролиферацию лимфоцитов NO-зависимым механизмом. NO характеризуют как сильный медиатор натуральных супрессорных клеток в костном мозге. Установлено, что интерферонявляется индуктором NO-синтеза [53].

NO оказывает разнообразные гомеостатические воздействия как активатор растворимой гуанилатциклазы, стимулятор нейронов, нейротрансмиттер периферической нервной системы и регулятор сокращения гладкой мускулатуры и сосудистого эндотелия. Кроме того, NO участвует в формировании обонятельной памяти, синаптических связей и их ремоделировании [96].

проницаемости эндотелия, что связывают преимущественно с действием NO.

Повышение проницаемости сосудов необходимо для выхода белков плазмы крови, и в первую очередь – фибриногена, что приводит к образованию фибриновой основы для последующей миграции эндотелиоцитов. NO выделяемого эндотелием [42].

В развитии ЭД при АГ играет роль не только уменьшение высвобождения и повышенная деградация NO, но и активная секреция эндотелина [122]. Локальная продукция эндотелина сосудистой стенкой способствует повышению уровня АД. Нарушение процессов синтеза и деградации эндотелина приводит к повышению тонуса сосудистой стенки, что способствует повышению общего периферического сопротивления сосудов и развитию сердечно-сосудистых осложнений.

вазодилататорами, но и эндотелий-зависимыми вазоконстрикторами, и в первую очередь эндотелином-1 (ЭТ-1), который является одним из основных контрагентов NO. ЭТ-1 — самое мощное сосудосуживающее вещество, синтезируемое в эндотелии. ЭТ-1 синтезируется в эндотелиальной клетке из крупных пропептидов под действием эндотелин-конвертирующего фермента.

В физиологических концентрациях ЭТ-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких — активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию [149].

ЭТ был впервые идентифицирован в 1988 г. в культуре эндотелиальных клеток аорты свиньи. ЭТ является главным вазоконстрикторным пептидом.

Вазоконстрикторный потенциал ЭТ в 10 раз выше, чем у ангиотензина II.

Синтез ЭТ кодируется различными генами [151].

ЭТ идентифицированы в различных тканях, таких как легкие, почки, мозг, периферические эндокринные ткани, плацента. ЭТ-1, в отличие от ЭТ- и -3, продуцируется также эндотелиальными клетками. ЭТ-3 считается относительно специфичным для головного мозга, где он образуется в наибольшем количестве.

ЭТ-1 не накапливается в эндотелиальных клетках, но очень быстро образуется под воздействием многих факторов: адреналина, ангиотензина-II, вазопрессина, тромбина, цитокинов и механических воздействий [50]. В физиологических концентрациях ЭТ действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких – активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию [114]. Таким образом, при помощи одного и того же фактора реализуются две противоположные сосудистые реакции (сокращение и расслабление), вызываемые различными механизмами.

Взаимосвязь между повышением АД и концентрацией ЭТ была получена в исследовании Germaine S. и соавт. У больных с гипертонической болезнью концентрация ЭТ увеличивалась при повышении степени АГ.

Наблюдалось увеличение значений ЭТ как при повышении систолического так и диастолического АД [87].

До настоящего времени нет точных данных, подтверждающих роль ЭТ как предрасполагающего фактора в появлении аритмий у пациентов с АГ.

В исследовании Wang H. и соавт. было выявлено, что увеличение плазменной концентрации ЭТ повышает риск развития пароксизма ФП после проведения радиочастотной аблации. Авторы сделали вывод, что определение концентрации ЭТ в плазме крови может быть предиктором раннего рецидива аритмии после проведения процедуры радиочастотной аблации [152].

Противоположные результаты были сделаны группой ученых под руководством Woakowska-Kapon. При изучении плазменных концентраций ЭТ после проведения кардиоверсии не было выявлено достоверных различий у больных с ранним рецидивом аритмии и у пациентов с сохранением синусового ритма [156].

Mayyas F. и соавт. обнаружили взаимосвязь между концентрацией ЭТ плазмы крови и увеличением размера ЛП. По мнению исследователей увеличение концентрации ЭТ может быть одним из ранних предвестников появления пароксизма ФП [117].

эндотелиальной дисфункции у пациентов с нарушениями сердечного ритма является фактор Виллебранда.

Фактор Виллебранда (vWf) – сложный мультимерный адгезивный гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Образование vWf в сосудах разных областей существенно различается: в легких, сердце, скелетных мышцах выявлен высокий уровень т-РНК vWf, а в почках и печени – низкий. Важнейшая функция этого фактора заключается в том, что он является носителем-стабилизатором для прокоагулянтного протеина FVIII:C, который циркулирует в сыворотке в виде нековалентно связанного комплекса и является белком адгезии в процессах гемостаза [134, 148].

Повышенные уровни антигена vWf / активности являются индикатором повреждения эндотелия при сосудистых заболеваниях, прежде всего АГ [57, 145]. При многих заболеваниях, сопровождающихся острым и хроническим повреждением эндотелия, уровень vWf в крови значительно повышается. Тем не менее, краткое повышение vWf после физической нагрузки, введения адреналина или вазопрессина, а также во время беременности может быть скорее показателем активации или стимуляции эндотелиальных клеток, чем их повреждения.

Изучение функции эндотелия у больных АГ и ФП проводилась в исследовании Hou J. и соавт. (2010 г). Результаты работы показали, что концентрация vWf, Р-селектина и d-димера фибрина повышается у пациентов АГ с ФП после кардиоверсии. Снижение показателей происходит через дней после проведенной кардиоверсии. Авторы сделали вывод, что пароксизмы ФП являются причиной появление ЭД у больных АГ [95].

В работе Roldn V. и соавт. (2011 г) при обследовании 829 пациентов с постоянной формой ФП, получающих оральные антикоагулянты со стабильным значением МНО от 2,0 до 3,0, было обнаружено что увеличение vWf значительно повышало риск развития тромбоэмболических осложнений при последующем наблюдении за больными. Авторы сделали вывод, что увеличение плазменной концентрации vWf более 221 ед/дл является независимым фактором риска развития инсульта и кровотечений [130].

В исследовании Freynhofer M. и соавт. была изучена коллагенсвязывающая активность vWf в плазме крови после кардиоверсии при ФП.

Авторы показали, что увеличение коллаген-связывающей активности vWf является независимым предиктором ишемического инсульта [76].

В работе Ammash N. и соавт. было показана взаимосвязь между концентрацией vWf и появлением спонтанного эхо-контрастирования в ушке левого предсердия у пациентов с ФП. При обследовании 414 пациентов с ФП было обнаружено, что повышением активности vWf в плазме крови достоверно увеличивало риск развития тромбов в ушке левого предсердия.

Результаты работы доказывают роль vWf как одного из ведущих протромбогенных факторов при ФП [44].

Таким образом, выявление биохимических маркеров дисфункции эндотелия является одним из наиболее перспективных способов оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов АГ и ФП.

Глава 2. Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры факультетской терапии № лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой – профессор В.И. Подзолков) в кардиологическом и терапевтическом отделениях ГКБ №61 г. Москвы.

В исследование включено 113 больных с эссенциальной АГ в возрасте от 34 до 72 лет (средний возраст 60,2±5,7 лет). В зависимости от наличия и формы ФП больных были разделены на три группы. Критерием включения пациентов в I группу было наличие у 50 больных АГ документированного пароксизма ФП, длительностью не более 48 часов, подтвержденного при электрокардиографическом исследовании (ЭКГ) или мониторировании ЭКГ по Холтеру. Во II группу включены 33 больных АГ с постоянной формой ФП. Группу сравнения (III группа) составили 30 пациентов АГ без нарушений сердечного ритма. Распределение больных по исследуемым группам представлено на рисунке 1.

Рисунок 1. Распределение пациентов по исследуемым группам 30 пациентов Критериями исключения были: симптоматическая артериальная гипертензия; стенокардия напряжения I-IV функционального класса; инфаркт миокарда или мозговой инсульт в анамнезе; острый коронарный синдром;

хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса; воспалительные заболевания сердца; пороки сердца; тяжелая патология почек, печени, легких; анемии; заболевания щитовидной железы, ожирение степени; онкологические заболевания, беременность, психические заболевания, злоупотребление алкоголем. Все больные до начала исследования подписывали письменное информированное согласие пациента. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных Возраст больных I группы находился в пределах от 45 до 71 года (в среднем 60,9±6,3 лет), у пациентов II группы от 54 до 72 лет (средний возраст 62,8±5,2 года), в группе сравнения от 44 до 70 лет (средний возраст 57,2±6, лет) соответственно. Больные АГ без нарушения сердечного ритма были несколько моложе, чем пациенты АГ с ФП, однако достоверных различий по возрасту в исследуемых группах не было (р>0,05).

Среди больных I группы было 17(34%) мужчин и 33(66%) женщины, во II группе - 15(45%) мужчин и 18(55%) женщин, в группе сравнения - 11(37%) и 19(63%) соответственно. Исследуемые группы не имели достоверных различий по половому составу.

Пациенты I и II группы имели более тяжелую степень АГ при сравнении с больными АГ без нарушений сердечного ритма. 3 степень АГ была диагностирована у 32 (64%) больных I группы, 24 (73%) пациентов II группы и у 15 (50%) больных группы сравнения (рII-III=0,01, рI-III=0,03). При этом исследуемые группы были сопоставимы по длительности существования АГ. Средняя продолжительность АГ у всех пациентов была больше 10 лет и составила в I группе 13,5±2,3 лет, во II группе 14,3±3,1 лет, в группе сравнения 11,9±2,1 лет.

Большинство пациентов, включенных в исследование, имели различные поражения органов-мишеней. Гипертоническая ретинопатия была диагностирована у 35 (70%) больных I группы, 25 (78%) пациентов II группы и 19 (63%) больных группы сравнения. ГЛЖ по данным эхокардиографии была обнаружена у 30 (60%) пациентов АГ с персистирующей формой ФП, 25 (78%) больных с постоянной формой ФП и 16 (53%) больных группы сравнения. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта, менее 60 мл/миг/1.73 м наблюдалось у 17 (34%) пациентов I группы, 13 (40%) больного II группы и (30%) больных в группе сравнения. Распространенность поражения органовмишеней представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Поражение органов-мишеней у пациентов I, II группы и все пациенты принимали комбинированную терапию индапамидом с ингибиторами АПФ или БРА. Незначительная часть больных использовала антагонисты кальция (амлодипин) – 4(8%), 3(9%) и 4(13%) пациентов соответственно. Среди препаратов других групп назначался моксонидин, его принимали 2(4%), 1(3%) и 1(3%) больных.

Одним из наиболее значимых различий в лечении пациентов I и II групп было назначение бета-адреноблокаторов. Терапию бетаадреноблокаторами получали 15(30%) больных АГ с персистирующей формой ФП, 24(72%) пациентов АГ с постоянной формой ФП и только 5(17%) больных группы сравнения (pI-III =0,008; pII-III =0,0002; pI-II =0,003).

Цель использования бета-адреноблокаторов у пациентов с ФП определялась возможностью контроля частоты желудочковых сокращений при сохраняющейся аритмии. Именно поэтому лечение бета-адреноблокаторами получали более 70% пациентов с постоянной формой ФП.

Подавляющее большинство пациентов I и II группы получали комбинированную антигипертензивную терапию. Комбинацию 2 и более гипотензивных препаратов получали 46(92%) больных I группы, все пациенты II группы и 30 (90%) больных группы сравнения. Наиболее популярными были совместное назначение иАПФ с диуретиками, БРА с диуретиками и иАПФ с антагонистами кальция.

Для лечения ФП больным I и II группы назначалась антиаритмическая терапия. Так 12 (24%) пациентов I группы принимали амиодарон, 12 (24%) пропафенон, 15 (30%) – бета-адреноблокаторы и 11(22%) не получали никакой антиаритмической терапии. Антиаритмическая терапия, проводимая больным АГ с персистирующей формой ФП, представлена на рисунке 5.

Пациенты II группы для контроля ЧЖС получали терапию бетаадреноблокаторами (бисопролол или метопролол) - 24 (72%) больных, в том числе 3(9%) пациентов комбинированную терапию бисопрололом с дигоксином; 9 (28%) больных не принимали антиаритмических препаратов.

Рисунок 5. Антиаритмическая терапия, проводимая пациентам I группы Для профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) пациенты с аритмией получали терапию антикоагулянтами. Риск ТЭО оценивался по шкале CHA2DS2-VASc, согласно которой все больные I и II группы имели сумму баллов 1 и более, что является показанием для назначения оральных антикоагулятнов. Терапия варфарином проводилась 39(78%) пациентам I группы и 21(64%) больным группы. Значение международного нормализованного отношения (МНО) у всех пациентов, принимавших варфарин, находилось в пределах от 2,0 до 3,0. Новые оральные антикоагулянты (дабигатран) получали 11(22%) больных I группы и 12 (36%) пациентов II группы.

До включения больных в исследование в течение 14 дней проводился подбор антигипертензивной терапии. На 12-й день лечения гипотензивными препаратами всем пациентам выполнялось суточное мониторирование артериального давления (СМАД). При условии достижения целевых значений АД по результатам СМАД больные включались в исследование. На следующий день после рандомизации оценивалась жесткость сосудистой стенки, сосудодвигательная функция эндотелия, выполнялся забор крови для определения биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции (рисунок 6). Пациентам с персистирующей формой ФП исследование выполнялось только при условии сохранения синусового ритма.

Отбор пациентов Включение в исследование эндотелия Подбор антигипертензивной терапии 2.3.1 Исследование параметров жесткости сосудистой стенки Для оценки параметров жесткости сосудистой стенки пациентам I группы и группы сравнения выполнялась объемная компьютерная осцилометрия плечевой артерии с помощью анализатора АПКО-8-РИЦ (ООО «Глобус», Россия). Исследование проводилось в ранние утренние часы при сохранении синусового ритма. Артериальная ригидность была оценена путем анализа формы периферической пульсовой волны плечевой артерии осциллометрическим методом. Выполнялась запись обычной сфигмограммы плечевой артерии с регистрацией уровня АД, определялся индекс аугментации, который характеризует величину отраженной волны.

является усовершенствованным осциллометрическим методом, отражающим процессы, происходящие в артериальном сосуде под действием изменяющегося давления в измерительной манжете. Принцип определения показателей гемодинамики основан на сравнении изменений мгновенных значений давления в измеряемом сосуде с нарастающим давлением в измерительной манжете, абсолютные значения которого регистрируются одновременно с осциллометрической кривой артериального пульса.

Взаимодействие давлений в сосуде и в манжете приводит к формированию объемной осциллометрической кривой артериального пульса, закономерность появления признаков артериального давления на которой непосредственно связана с изменением объема измеряемого сосуда.

Обследование проводили в положении пациента сидя, после 10минутного отдыха. В течение 1 часа перед обследованием пациента просили воздержаться от курения, употребления кофеин-содержащих напитков.

Пережимную измерительную манжету накладывали на левое плечо; середина манжеты находилась на уровне четвертого межреберья, середина приемной манжеты – над проекцией плечевой артерии; нижний край манжеты – на 2, см выше локтевой ямки. Рука опиралась на твердую поверхность, лежала спокойно и без напряжения.

Согласно инструкции по применению анализатора производилась регистрация 3 осциллограмм с интервалом не менее 2 минут. В течение всего периода измерений пациент не делал резких движений, не разрешается разговаривать.

Далее полученные данные подвергались компьютерной обработке с помощью прилагаемого к анализатору программного пакета.

Анализировались следующие показатели:

- Линейная скорость кровотока (СКЛ), см/сек – скорость продвижения крови по сосуду с определенным просветом, определяющаяся УО, величиной пульсового АД и растяжимостью сосудистой стенки. Повышение значения свидетельствует о снижении площади поперечного сечения сосуда и повышении объемной скорости выброса ЛЖ.

- Скорость пульсовой волны (СПВ), см/сек – характеристика упруговязкого состояния сосуда и его тонуса. Она зависит от растяжимости сосудов и от соотношения толщины сосудистой стенки к его радиусу. Чем ригиднее и толще сосуд, тем больше скорость пульсовой волны. Повышенное значение свидетельствует об увеличении жесткости сосудистой стенки и высоком тонусе гладкой мускулатуры. Показатели ниже нормы характеризуют снижение упругого сопротивления сосудистой стенки и сосудистого тонуса.

В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. пороговое значение СПВ >12 м/сек было предложено в качестве консервативного показателя значительных нарушений функции аорты у больных АГ среднего возраста [2]. Однако в рекомендациях 2013 года это пороговое значение было скорректировано до 10 м/сек.

- Податливость сосудистой системы или системная податливость (ПОДСС), мл/мм рт.ст. – ответная, согласованная с АД, пропускная способность артериального русла крупных артерий. ПОДСС определяется как отношение изменения объема к изменению давления: УО/пульсовое АД.

Повышение значения свидетельствует об увеличении жесткости сосудистой стенки.

- Общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), дин/см/с-5.

Определяет общую величину просвета прекапиллярного русла, степень тонического напряжения стенки артериол. Повышенное значение свидетельствует о несоответствии просвета прекапиллярного русла минутному объему крови и повышении тонуса капилляров.

2.3.2 Определение сосудодвигательной функции эндотелия На сегодняшний день измерение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии считается золотым стандартом изучения сосудодвигательной функции эндотелия. Пациентам I группы и группы сравнения для оценки функционального состояния эндотелия выполнялась ЭЗВД плечевой артерии. Пациентам с персистирующей формой ФП исследование выполнялось только при условии сохранения синусового ритма. Больным с постоянной формой ФП ЭЗВД плечевой артерии не проводилась из-за сложности оценки диаметра плечевой артерии при неправильном ритме сердца.

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали с помощью ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией по методике D. Celermajer (1992) [56]. При отработке теста в качестве руководства применялся протокол, описанный в рекомендациях Международной рабочей группы.

Использовалась цифровая ультразвуковая система SONOS 5500 Imaging System (Philips Medical Systems). Триплексный режим сканирования (В режим, цветное допплеровское картирование потока и спектральный анализ допплеровского сдвига частот) с линейным датчиком с частотой 7 МГц предусматривали измерение внутрипросветного диаметра плечевой артерии.

Параметры установки (место локации, частота сканирования, параметры аппаратного расчета) остались постоянными на протяжении исследования.

Обследование проводились утром натощак в положении пациента на спине после 15-минутного отдыха при температуре воздуха в помещении 22°С. Плечевая артерия лоцировалась в продольном разрезе на 2-5 см выше локтевого сгиба. Диаметр артерии измеряли в области между внутренней (по отношению к просвету сосуда поверхностью интимы) передней и задней стенкой сосуда. Параллельно проводился мониторинг скоростных показателей в просвете сосуда.

Затем выполнялась функциональная проба с реактивной гиперемией:

на плечо выше области измерения накладывалась пневматическая манжета и накачивалась до отметки 200 мм рт. ст. Фаза окклюзии составляла 5 минут.

Измерение диаметра артерии выполнялось исходно и повторно в течение минуты сразу после сдувания манжеты.

Сосудодвигательная функция эндотелия изучалась путем определения динамики кровотока в плечевой артерии и изменения ее диаметра в состоянии покоя и во время реактивной гиперемии. Степень расширения сосуда выражалась в проценте прироста его диаметра по отношению к исходному. Согласно общепринятым стандартам нормальная реакция плечевой артерии соответствует увеличению ее диаметра после декомпрессии более чем на 10%. Снижение значений показателя ЭЗВД сосудодвигательной функции эндотелия.

2.3.3 Исследование уровня биохимических маркеров дисфункции Для определения уровня биохимических маркеров дисфункции эндотелия всем больным, включенным в исследование, выполнялся забор венозной крови. Забор крови осуществлялся в ранние утренние часы, натощак, из кубитальной вены в вакуумные контейнеры, содержавшие цитрат натрия (3,2%) или ЭДТА-напыление. Через 30 минут кровь центрифугировали со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 15 минут, полученную плазму переливали в транспортную пробирку.

В дальнейшем приготовление и хранение плазмы крови выполнялось в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях к наборам реактивов. Исследование уровня биохимических маркеров дисфункции эндотелия проводилось по методике «ELISA» опытным специалистом с использованием современной аппаратуры: микропланшетного фотометра Anthos 2020 (Biochrom Ltd, Великобритания), промывающего устройства для микропланшетов Anthos Fluido 2 (Biochrom Ltd, Великобритания), автоматического иммуноферментного планшетного анализатора Personal Lab TM (Adaltis, Италия) (550 нм).

Исследование коллаген-связывающей активности фактора фон Виллебранда (vWf) проводилось с использованием иммуноферментного набора для количественного определения коллаген-связывающей активности в цитратной плазме (Technoclone, Австрия). Нормальная область vWf значений показателя определялась в пределах 60-120 ЕД/дл.

Для исследования уровня эндотелина применялся иммуноферментный набор для количественного определения эндотелина (1-21) человека в ЭДТАплазме (Technoclone, Австрия). Нормальными значениями считаются 0- фмоль/л.

Структурно-функциональное состояние сердца оценивали методом эхокардиографии на аппарате «Siemens» (Германия), датчиком с частотой 3,74 МГц. Подсчитывались среднее значение 3-х последовательных циклов работы сердца. Использовались стандартные позиции из парастернального доступа. В М- и В- модальных режимах изучали следующие показатели:

- передне-задний конечно-диастолический размер левого предсердия (КДР ЛП), см;

- конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), см;

- конечно-систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ), см;

- фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ),%;

- толщина задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗС ЛЖ), см;

- толщина межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖП ЛЖ), см.

- масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), г;

- индекс массы миокарда, г/м2 (ИММЛЖ).

использованием модифицированной формулы ASE. Индекс массы миокарда (ИММЛЖ) определяли как отношение показателя массы миокарда к площади поверхности тела. Общепринятыми критериями диагностики явной ГЛЖ являются значения ИММЛЖ более 95 г/м2 у женщин и 115 г/м2 на площадь поверхности тела у мужчин.

По результатам проведенной эхокардиографии определялся тип осуществлялось с использованием значений относительной толщины стенок ОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР.