«ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ ...»

Затраты на лечение, руб Далее был проведен анализ «затраты-эффективность» с учетом 8летней выживаемости пациентов после операции на основании данных, взятых из исследования R. Adam et al.. По данным исследования R. Adam et al., выживаемость для группы прооперированных пациентов была больше на 1-м году 90% и 67%, на 2-м году 75% и 38%, на 3-м году 61% и 21%, на 5- м году 42% и 8%, на 8-м году 30% и 4%, соответственно. На протяжении всего периода наблюдения затраты в 1-ой группе пациентов значительно непрооперированных пациентов выживаемость составила 0%, в группе прооперированных – 27%. Данные представлены на рис. 42.

Рисунок 42. Показатель "затраты-эффективность" сравниваемых схем терапии на протяжении 8 лет.

В данном случае в проведении анализа приращения затрат нет необходимости, так как предлагаемая схема ведения пациентов эффективнее и затрат на нее меньше, то есть данная схема является доминирующей.

Таким образом, результаты анализа «затраты-эффективность» показали значительное преимущество применения предложенной схемы подготовки пациентов к оперативному лечению при наличии у них мКРР с диким типом гена K-RAS. Дополнительная консультация хирурга-онколога перед началом проведения терапии позволяет не только более тщательно отбирать пациентов для получения химиотерапии, но и значительно снизить затраты на ведение таких пациентов в дальнейшем.

В данном исследовании проводилось сравнение ожидаемых затрат на лечение пациентов с мКРР с диким типом гена K-ras при использовании модели, построенной на основании новой разработанной схемы терапии – сравнивалась стандартная схема лечения, при которой изначально всем пациентам назначалась химиотерапия панитумумабом и FOLFOX, и новая схема, при которой перед началом химиотерапии пациенты проходили дополнительную консультацию хирурга, в ходе которой отбирались пациенты с наиболее благоприятным прогнозом, и только потом начиналось проведение химиотерапии.

Таким образом, предложенная схема позволяет увеличить процент прооперированных пациентов с 28% до 73% за счет более тщательного отбора пациентов с наиболее благоприятным исходом. Увеличение процента прооперированных пациентов является очень важным фактором, в соответствии с исследованием французских ученых [Adam R. Et al.] выживаемость среди прооперированных пациентов значительно выше, чем среди неоперированных.

Так, при использовании новой схемы можно снизить общие затраты на лечение пациентов с мКРР с 184 892 614,64 руб. до 74 000 646,64 руб. При этом затраты на дополнительную консультацию хирургом полностью компенсируются снижением расходов на препараты для химиотерапии (панитумумаб, оксалиплатин, лейковорин, фторурацил) с 157 467 240,00 руб.

до 47 240 172,00 руб.

Результаты проведенного исследования позволяют считать, что внедрение новой схемы лечения с дополнительной консультацией хирурга и химиотерапией панитумумабом и FOLFOX у пациентов с мКРР с диким типом гена K-RAS является не только более эффективным методом лечения, но и экономически выгодным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема метастатического колоректального рака на сегодняшний день приобрела комплексный характер, выйдя за пределы поля зрения химиотерапевтов и вовлекая специалистов хирургических направлений (хирургов-гепатологов, торакальных хирургов, нейрохирургов и т.д.).

Алгоритм ведения и наблюдения таких пациентов усложняется по мере задействования все большего числа врачей, что требует выработки четких рекомендаций.

В настоящее время идет набор материала и информации по данной проблематике, обработка которых вносит свои коррективы в ежедневную клиническую практику и дальнейший научный поиск. Полученные нами данные позволят продвинуться дальше в изучении этого сложного вопроса.

Не вызывает сомнений, что конверсионная терапия, позволяющая добиться выполнения резекции печени в объеме R0, дает большому проценту пациентов шанс на пятилетнюю выживаемость. Проведение конверсионной терапии должно быть в первую очередь направлено на увеличение объективного ответа, уменьшение размеров опухоли, чего можно достичь, используя современные схемы химиотерапии с добавлением «таргетных» препаратов.

В течение последних 10 лет не утихают споры о целесообразности проведения истинной неоадъювантной терапии у пациентов с исходно резектабельными метастазами, в особенности из групп высокого риска (синхронное, билобарное поражение). По данным нашего исследования подобная терапия не создает дополнительных преимуществ для таких пациентов.

Особенно интересен вопрос послеоперационного, так называемого «адъювантного» лечения. Сложно говорить об адъювантной терапии при удалении метастаза, так как речь идет о диссеминированном процессе и теоретический выбор схемы лечения в этом случае должен определяться эффективностью при распространенном колоректальном раке. Согласно нашим данным применение различных схем «адъювантной» терапии не дает преимущества в общей выживаемости по сравнению с группой с изолированным хирургическим лечением, несмотря на тенденцию улучшения безрецидивной выживаемости.

С первого опыта резекции печени после применения цитотоксических препаратов обсуждаются вопросы безопасности вмешательства. Наиболее грозным осложнением резекции печени является печеночная недостаточность, риск развития которой возрастает при повреждении паренхимы печени токсическими агентами, к которым относятся и препараты, применяемые для конверсионной терапии. Токсическое влияние оксалиплатина и иринотекана подтверждено данными гистологических исследований. Вторым грозным осложнением во время резекции становится кровотечение, что особенно актуально при применении бевацизумаба. Наши результаты свидетельствуют, что адекватная оценка анамнестических данных, учет предоперационной терапии при расчете оперативного вмешательства, соблюдение интервала между последним введением бевацизумаба и резекцией позволяют полностью нивелировать токсическое влияние.

Большая часть работы посвящена влиянию различных комбинаций терапии на иммуногистохимические параметры метастазов. Достоверно доказано, что под воздействием препаратов изменяются адгезивные, апоптотические и ростовые свойства опухолевых клеток.

При сравнении изучаемых маркеров в группах пациентов с наличием метастатических очагов в печени и без них выявлено статистически достоверное отличие экспрессии Е-кадгерина между группами. Для KAI- достоверной разницы не получено, однако при наличии гематогенных отсевов содержание данного маркера в первичной опухоли было несколько меньше.

Добавление к цитотоксической химиотерапии таргетных препаратов бевацизумаба или панитумумаба привело к тому, что в большинстве метастатических очагов молекула межклеточной адгезии Е-кадгерин приобрела свою нормальную мембранную локализацию, что свидетельствует о положительном влиянии терапии FOLFOX6 в сочетании с таргетными препаратами на адгезивные свойства опухолевых клеток. Следовательно, выявление мембранной экспрессии Е-кадгерина, подавляющего инвазию опухолевых клеток, может служить показателем эффективности сочетанной цитотоксической и таргетной анти-VEGF или анти-EGFR терапии.

Полученные нами данные свидетельствуют о подавлении механизмов, запускающих апоптоз опухолевых клеток в метастазах КРР в печени у пациентов, не получавших химиотерапевтического лечения, в результате снижения экспрессии проапоптотических белков Bax и PML и повышения содержания антиапоптотического белка Bcl-2. Цитотоксические препараты активируют апоптоз опухолевых клеток в метастазах КРР в печени, достоверно увеличивая экспрессию активатора апоптоза Bax и снижая содержание ингибитора апоптоза Bcl-2, а также несколько повышая экспрессию PML, контролирующего индукцию апоптоза. Комбинированная терапия цитотоксическими и анти-VEGF препаратами также вызывает активацию апоптоза, достоверно увеличивая экспрессию индуктора апоптоза PML.

Проведенное исследование экспрессии нуклеазы ERCC1, участвующей в репарации ДНК после ее повреждения цитотоксическими препаратами, показало, что данный путь репарации ДНК не задействован при восстановлении структуры ДНК опухолевых клеток после воздействия химиопрепаратов.

Проанализировав изменение под действием таргетной анти-EGFR терапии экспрессии двух лигандов EGFR ТФР и амфирегулина, играющих значительную роль в пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток, мы не выявили достоверных отличий от группы сравнения, возможно, вследствие недостаточного количества пациентов в первой группе. Однако более низкая экспрессия ТФР и амфирегулина у пациентов, получавших таргетную терапию, по сравнению с нелечеными пациентами, может свидетельствовать об уменьшении их продукции под действием препарата и, как результат, ингибировании роста опухолевых клеток.

Комплексность требуемого подхода, высокая стоимость лекарственных препаратов, разнообразие возможных решение обуславливает необходимость разработки алгоритма ведения пациентов с выявленным метастатическим целесообразность введения в алгоритм обязательной консультации хирургагепатолога на начальном этапе до назначения лекарственной терапии. Этот подход позволяет сделать стратегию фармакоэкономически приемлемой даже при использовании в рамках конверсионной терапии самого дорогостоящего на сегодняшний день на рынке препарата.

ВЫВОДЫ

1. Мультидисциплинарная стратегия с применением конверсионной терапии у пациентов при исходно нерезектабельных метастазах КРР в печень коренным образом меняет прогноз заболевания. Трехлетняя выживаемость достигает 56%, а пятилетняя – 22%. Показатель пятилетней выживаемости ниже по сравнению с группой исходно резектабельных метастазов, однако существенно выше при сравнении с историческим контролем при неоперабельном метастатическом процессе.

2. Адъювантная химиотерапия после резекции печени в рамках лечения проведенной конверсионной терапии (р>0,05), и после резекции печени при исходно резектабельных метастазах (р>0,05) не влияет на показатель общей выживаемости.

3. Неоадъювантная и периоперационная терапия при резектабельных метастазах колоректального рака в печень не улучшает прогноз заболевания, не увеличивая показатели общей выживаемости.

Предоперационная терапия сама по себе не улучшает прогноз заболевания в группе билобарных и синхронных метастазов (р>0,05), сопоставимой с группой исходно резектабельных пациентов.

объективного ответа и стабилизации на фоне проводимого лечения