На правах рукописи

Колесникова Инна Александровна

Характеристика центрального артериального давления и артериальной

ригидности у больных с неосложненной артериальной гипертонией.

Эффекты амлодипина, периндоприла и их низкодозовой комбинации.

14.01.05 - кардиология

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2012 2

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

академик РАМН, доктор медицинских наук, Валентин Сергеевич Моисеев профессор Жанна Давидовна Кобалава доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Бритов Анатолий Николаевич Доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_» 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 в ФГБОУ ВПО РУДН (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГКБ №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБОУ ВПО РУДН (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан «_» 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Г.К.Киякбаев Доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Проблема контроля артериальной гипертонии (АГ) и до настоящего времени сохраняет свою актуальность. Несмотря на повышение уровня знаний об АГ как врачей, так и самих пациентов, на современные возможности фармакотерапии АГ в сочетании с немедикаментозными методами, процент достижения целевого уровня артериального давления (АД) в популяции остается недостаточным (Бритов А.Н., 2010). Внедрение в клиническую практику амбулаторных методов измерения АД (СМАД, СКАД) может изменить представление об уровне АД при диагностике АГ и оценке эффективности антигипертензивной терапии. Сопоставление результатов клинического измерения АД и амбулаторных методов позволяет выделить различные варианты ответа на лечение, в частности, скрытую неэффективность лечения (СНЛ) (Bobrie G., 2004, Kario K., 2005, Горбунов В.М., 2006). СНЛ представляет собой повышение уровня амбулаторного АД при нормальном уровне клинического АД у больных АГ, получающих антигипертензивную терапию.

Особый интерес к изучению данного феномена продиктован тем, что риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при СНЛ практически сопоставим с риском при полностью неэффективном лечении (Fagard R.H., 2007), а распространенность весьма велика и составляет в среднем 10-20% среди лиц, принимающих антигипертензивную терапию (Bobrie G., 2004, Pierdomenico S.D., 2005). С практической точки зрения представляется важным изучение предикторов СНЛ.

Несмотря на тот факт, что клиническое АД и амбулаторные методы регистрации АД (СМАД и СКАД) обладают самостоятельным предсказывающим значением в отношении риска сердечно-сосудистой смертности (Mancia G., 2006), в последние годы акцент клинических исследований смещается с плечевого (периферического) АД на давление в восходящей части аорты (центральное).

Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что центральное давление является лучшим прогностическим фактором сердечно-сосудистых исходов по сравнению с периферическим давлением (Roman M.J., 2005), а различия эффектов антигипертензивных препаратов в отношении поражения органовмишеней (ПОМ) и сердечно-сосудистых исходов могут быть объяснены разным влиянием на центральное, но не периферическое АД (London GM., 2004; Williams B., 2006). Прогностическое и клиническое значение центрального АД требует дальнейшего исследования (Laurent S., Cockcroft J., 2006; Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2008).

В настоящее время изучение артериальной ригидности находится на этапе все более широкого практического применения полученных результатов, чему способствует и появление относительно простых технологий неинвазивного измерения жесткости артерий и центрального АД (Кочкина М.С., 2005, Laurent S., 2006, Boutouyrie P., 2008). В рекомендациях Европейского общества АГ и Европейского общества кардиологов (2007), Российского медицинского общества по АГ и Всероссийского научного общества кардиологов (2008) было указано на целесообразность исследования артериальной ригидности с целью оценки поражения сосудов и стратификации сердечно-сосудистого риска. В качестве критерия субклинического ПОМ было включено увеличение каротиднофеморальной скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) более 12 м/с, а использование в повседневной практике центрального АД было признано преждевременным.

В этой связи представляется интересным дальнейшее изучение возможностей неинвазивной оценки характеристик центральной пульсовой волны и артериальной ригидности у ранее нелеченных пациентов с неосложненной АГ (без ПОМ и ассоциированных клинических состояний), в том числе при различных вариантах ответа на терапию разными классами антигипертензивных препаратов.

Цель исследования: изучить характеристики центральной пульсовой волны и артериальной ригидности, варианты и предикторы антигипертензивного ответа, эффекты терапии периндоприлом, амлодипином и их низкодозовой комбинации с применением разных методов регистрации периферического АД у больных с неосложненной АГ.

Задачи исследования.

У пациентов с ранее нелеченной неосложненной АГ:

1) Изучить показатели центрального АД, отраженной волны и артериальной ригидности в зависимости от клинико-лабораторных показателей и факторов риска.

2) Изучить значение определения СРПВ как маркера субклинического ПОМ для реклассификации риска ССО.

3) Проанализировать показатели центрального АД у пациентов с истинной АГ и гипертонией “белого халата” (ГБХ), выявить предикторы данных вариантов АГ.

4) Изучить частоту встречаемости скрытой неэффективности лечения (СНЛ) при разных методах амбулаторной регистрации АД (СКАД, СМАД), выявить предикторы; проанализировать показатели центрального АД и артериальной ригидности у пациентов со скрытой неэффективностью лечения.

5) Изучить эффекты терапии периндоприлом, амлодипином и их нефиксированной низкодозовой комбинации в отношении периферического (клиническое АД, СМАД, СКАД) и центрального АД.

Научная новизна.

У больных с неосложненной АГ установлены прямые корреляционные взаимосвязи центрального САД, центрального ПД, СРПВ и показателей отраженной волны (давление и индекс прироста) с показателями липидного и углеводного обмена и обратная корреляционная связь СРПВ со СКФ (MDRD).

Определение СРПВ в качестве маркера субклинического ПОМ привело к повышению категории риска у 14,5% больных АГ с низким/умеренным риском по данным рутинного обследования.

Использование дополнительных методов измерения АД позволило выявить скрытую неэффективность антигипертензивной терапии: при проведении СКАД в 7,2%, СМАД - 19,6% случаев. Установлены достоверные предикторы скрытой неэффективности лечения: мужской пол, возраст < 55 лет, повышение уровня креатинина 100 мкмоль/л. У пациентов со скрытой неэффективностью лечения выявлены высокие показатели центрального САД, ПД и СРПВ, сходные с показателями пациентов с полным отсутствием ответа на лечение.

Терапия амлодипином, периндоприлом и их низкодозовой комбинацией приводит к достоверной динамике как периферического, так и центрального АД.

При сопоставимом эффекте в отношении центрального АД более эффективный контроль клинического и амбулаторного АД обеспечивает прием амлодипина и комбинации амлодипина/периндоприла.

Практическая значимость.

Показано, что использование амбулаторных методов регистрации артериального давления (СКАД, СМАД) позволяет диагностировать различные варианты антигипертензивного ответа, оценивать эффективность антигипертензивной терапии. В первую очередь проведение этих исследований показано пациентам молодого/среднего возраста, мужчинам, лицам с повышением уровня креатинина 100 мкмоль/л.

Целесообразно рекомендовать измерение СРПВ пациентам с АГ и низким/ умеренным риском по данным рутинного обследования, что может повысить категорию риска и изменить тактику ведения таких пациентов в пользу незамедлительного начала медикаментозной терапии.

Больным с неосложненной АГ 1-2 степени в качестве стартовой антигипертензивной терапии возможно назначение низкодозовой комбинации амлодипина/периндоприла или амлодипина, что позволяет достигать целевых значений АД параллельно с улучшением показателей центрального АД.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с неосложненной АГ имеются прямые корреляционные взаимосвязи центрального САД, центрального ПД, СРПВ и показателей отраженной волны (индекс прироста, давление прироста) с показателями липидного и углеводного обмена и обратная корреляционная связь СРПВ со СКФ (MDRD).

2. Измерение СРПВ у пациентов с неосложненной АГ позволяет выявить субклиническое поражение органов-мишеней в виде СПРВ > 12 м/с у 36,8% пациентов и реклассифицировать 14,7% пациентов из категории умеренного риска в категорию высокого сердечно-сосудистого риска.

3. У 30,4% больных с повышением АД по данным клинического измерения и самоконтроля выполнение СМАД позволяет регистрировать гипертонию «белого халата». Пациенты с гипертонией «белого халата», по сравнению с пациентами с истинной АГ, характеризуются меньшей частотой метаболических нарушений, более низким уровнем центрального САД при сопоставимом уровне клинического АД. Предикторами истинной АГ являются избыточная вариабельность дневного САД по данным СМАД, повышение уровня общего холестерина, наличие абдоминального ожирения.

4. Частота выявления скрытой неэффективности лечения зависит от метода амбулаторной регистрации АД, составляя 7,2% при СКАД и 19,6% при СМАД.

Пациенты со скрытой неэффективностью лечения характеризуются высокими исходными показателями центрального САД, центрального ПД и СРПВ, сходными с показателями пациентов с полным отсутствием ответа на лечение. Установлены предикторы скрытой неэффективности лечения: мужской пол, возраст < 55 лет, повышение уровня креатинина 100 мкмоль/л.

5. Терапия нефиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла/ амлодипина и амлодипином по сравнению с терапией периндоприлом обеспечивает более эффективный контроль клинического и амбулаторного АД.

Назначение комбинации амлодипина/перидоприла позволяет снизить частоту скрытой неэффективности лечения (16,7% против 21,1% в группе амлодипина и 26,3% в группе периндоприла). Несмотря на различную антигипертензивную эффективность препаратов в отношении периферического АД, эффекты периндоприла, амлодипина и их низкодозовой комбинации в отношении центрального АД сопоставимы.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН, а также в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №64 (г. Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН, кафедры кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 27 сентября 2011 г. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), IV Балтийском конгрессе по гипертонии (Таллин, 2010).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _ страницах, иллюстрирована _ рисунками и _ таблицами. Список литературы включает отечественных и зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В исследование включено 102 пациента в возрасте 19-77 лет с нелеченной АГ 1-2 степени, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: постоянный прием антигипертензивных препаратов менее, чем за 3 месяца до включения в исследование, ПОМ по данным рутинного обследования, анамнез или клинические признаки ассоциированных клинических состояний, симптоматическая АГ, нарушения ритма, ожирение (ИМТ 30 кг/м2), воспалительные заболевания, аутоиммунные и эндокринные заболевания (включая сахарный диабет 2 типа), невозможность выполнения аппланационной тонометрии лучевой, сонной или бедренной артерий.

Клинико-демографические показатели группы представлены в таблице 1.

В клинико-фармакологическую часть исследования были включены пациентов: 51,7% мужчины, средний возраст 49,4±10,7 лет, 30,4% курящих, продолжительность АГ 5,2±3,1 лет, индекс массы тела (ИМТ) 27,3±2,8 кг/м2, дислипидемия выявлена у 66,1%, абдоминальное ожирение (АО) - у 32%, метаболический синдром (МС) - у 29% пациентов. Пациенты были рандомизированы на три группы для терапии в течение 8 недель: ) периндоприл (Пер) 5 мг, n=19; 2) амлодипин (Амл) 5 мг, n=19; 3) нефиксированная комбинация субтерапевтических дозировок периндоприла 2,5 мг/ амлодипина 2,5 мг (Пер/Амл), n=18.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с АГ (n=102) ССЗ, n (%) СКФ(MDRD),мл/мин/1,73м 89,2±19,2 91,1±17,9 87,3±19, САД в аорте, мм рт.ст. 140,3±16,2 141,6±16,7 139,4±15,