На правах рукописи

Макухин Николай Николаевич

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛФОСФОНАТЫ: СИНТЕЗ И

ПРИМЕНЕНИЕ В ГИБРИДНЫХ МАТЕРИАЛАХ

02.00.08 – химия элементоорганических соединений

02.00.03 – органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва – 2013

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научные руководители: академик РАН, профессор Белецкая Ирина Петровна кандидат химических наук, доцент Гулюкина Наталия Сергеевна

Официальные оппоненты: Лермонтов Сергей Андреевич доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией новых синтетических методов Институт физиологически активных веществ РАН Осипов Сергей Николаевич доктор химических наук, заведующий лабораторией экологической химии Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 18 декабря 2013 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д.501.001.69 при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, МГУ, Химический факультет, в аудитории 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 15 ноября 2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук, профессор Магдесиева Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Циклопропилфосфонаты представляют интерес, прежде всего, как перспективные фармакофоры. Среди соединений этого класса выявлены антагонисты и агонисты глутаматных рецепторов, ингибиторы ферментов, препараты, подавляющие рост возбудителя тропической малярии или проявляющие инсектоакарицидную активность.

Специальное значение имеют аминоциклопропилфосфонаты, способные образовывать пептидные связи и встраиваться в пептидные последовательности. Так, фирмами Merck и Gilead запатентована серия олигопептидов, содержащих фрагмент 1-аминоциклопропилфосфоновой кислоты, являющихся ингибиторами HCV NS3 протеазы и перспективных для создания медицинских препаратов для лечения и профилактики гепатита С.

Следует, однако, констатировать, что 1-аминоциклопропилфосфоновые кислоты остаются мало изученными по сравнению как с производными 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты, так и с ациклическими 1-аминофосфонатами.

Причина в том, что известные методы их синтеза немногочисленны, не универсальны, опробованы на единичных примерах и имеют ряд ограничений. Парадокс, но реакция 1,3диполярного циклоприсоединения диазосоединений к винилфосфонатам – один из базовых методов конструирования циклопропанового кольца, ранее в этих целях не использовалась.

В еще меньшей степени разработаны синтетические подходы к 2аминоциклопропилфосфоновым кислотам. Между тем, 2-аминоциклопропилфосфонаты интересны не только как потенциально биоактивные соединения, но и как, так называемые, донорно-акцепторные циклопропаны, исключительный синтетический потенциал которых в последнее десятилетие стал предметом самого активного изучения.

Жесткий углеродный скелет циклопропилфосфонатов делает их привлекательными и для такого нового, но бурно развивающегося направления, как создание гибридных органонеорганических материалов, в частности, органических фосфонатов титана, находящих все более широкое практическое применение. Для того чтобы гибридный материал был пористым, органическая молекула должна быть не только жесткой, но и полидентатной, т.е.

содержать еще, по крайней мере, одну дополнительную удаленную фосфонатную группулинкер.

В этом контексте, актуальной становится задача создания новых методов синтеза функционализированных циклопропилфосфонатов как потенциально биоактивных молекул и как органических предшественников гибридных материалов.

Цель работы. Разработка нового метода синтеза 1- и 2-аминоциклопропилфосфонатов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к органических фосфонатов с жестким углеродным скелетом, иммобилизованных в неорганическую матрицу оксида титана.

Научная новизна и практическая ценность работы.

диазосоединений к,-непредельным фосфонатам может служить удобным методом получения 1- и 2-аминоциклопропилфосфоновых кислот.

Подробно изучено взаимодействие алкил- и арилзамещенных диазометанов с синтетического подхода к 2-замещенным 1-аминоциклопропилфосфонатам, и определены границы применимости метода. Подтверждено, что реакция протекает через стадию образования 1-пиразолинов.

Установлено, что деструкция 1-пиразолинов может проходить как с отщеплением азота и замыканием трехчленного цикла, так и с отщепление формамида и ароматизацией гетероциклического фрагмента; установлены факторы, влияющие на направление реакции, и предложен новый метод получения 3-фосфорилированного пиразола и его 5-замещенных аналогов, представляющих практический интерес как лиганды в химии координационных соединений, а также как строительные блоки при получении новых биоактивных соединений в медицинской химии и агрохимии.

';

Показана принципиальная возможность применения палладиевого катализа в синтезе использовании диметил-2-(4-бромфенил)-1-формамидоциклопропилфосфоната в качестве модельного соединения проведена оптимизация условий палладий-катализируемых реакций Хирао, Сузуки-Мияуры, Мизуроки-Хека и Соногаширы, и предложены адекватные синтетические протоколы для получения семейства 1-амино-2-арилциклопропилфосфонатов, в том числе, содержащих дополнительную фосфонатную группу. Найдено, что ацетат калия может служить простой и дешевой альтернативой традиционным основаниям при фосфонилировании по Хирао субстратов, лабильных в присутствии нуклеофилов.

циклопропилфосфонатов, основанный на реакции диазоуксусного эфира с,непредельными фосфонатами. Исследована стереохимия присоединения, и найдены условия эпимеризации продуктов для селективного получения термодинамически более стабильных транс-изомеров эфиров 2-арил-2-диэтоксифосфорилциклопропанкарбоновых кислот.

Разработаны методики получения диастереомерно чистых 1-арилциклопропилфосфонатов, содержащих в положении 2 амино- или гидроксиметильный заместители.

Синтезирован широкий круг функционализированных циклопропилфосфонатов (в том числе, биоизостерных и/или конформационно ограниченных аналогов таких фармакофоров, как алло-норкоронамовая кислота, пара-фосфонофенилаланин, -аланин, антибиотик Fosmidomycin), большинство из которых описано впервые.

Получены новые гибридные органо-неорганические материалы, представляющие собой органические полифосфонаты с жестким углеродным скелетом (конформационная подвижность которых ограничена введением циклопропанового и/или ароматического фрагментов), иммобилизованные в пространственную сетку TiO2. Изучено влияние условий получения указанных материалов золь-гель методом на состав, удельную площадь поверхности и морфологию образующегося продукта. В оптимизированных условиях получена серия аморфных мезопористых гибридных материалов с различным соотношением Ti/P и удельной площадью поверхности до 650 м2г-1.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе статьи и тезисы 6 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на III Международной конференции по химии гетероциклических соединений памяти профессора А.Н. Коста (Москва, Россия, 2010), Международной научно-практической конференции «Инновации в науке, производстве и образовании» (Рязань, Россия, 2010), XIV Всероссийской Молодежной Школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2011), Международной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Москва, Россия, 2012), 20-й Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, Россия, 2013), III Международной конференции по мультифункциональным, гибридным и наноматериалам (Сорренто, Италия, 2013).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 171 страницах и состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам синтеза циклопропилфосфонатов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы включает наименований.

Работа была выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 12-03-93114) и CNRS (Франция, проект LAMREM). Автор диссертации благодарит лично профессора Р. Гиляра и правительство Франции за предоставление стипендии имени Г. Эйфеля.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

тетраметилового эфира формамидометилендифосфоновой кислоты с формальдегидом, ацетальдегидом или бензальдегидом (Таблица 1). Индивидуальные изомеры (Е)- и (Z)-1б,в были выделены хроматографически. Отметим, что для всех индивидуальных изомеров 1а-в в спектре ЯМР 31Р наблюдается пара сигналов, а в спектрах ЯМР 1Н и неподеленной электронной пары азота и -электронов карбонильной группы. То же верно и для всех полученных в работе аминофосфонатов, содержащих формильную защитную группу у атома азота.

Таблица 1. Синтез 2-замещенных диметил-1-формамидовинилфосфонатов Реакция винилфосфоната 1а с диазометаном в эфире завершается через сутки и приводит к образованию 3-формамидо-4,5-дигидро-3Н-пиразол-3-илфосфоната (2а) в качестве единственного продукта реакции, который был выделен с выходом 94% (Таблица 2, оп.1) и полностью охарактеризован.

Таблица 2. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения алифатических диазосоединений к винилфосфонату 1а Разложение 1-пиразолина 2а происходит количественно при кипячении в толуоле в течение 3 ч. Спектральный анализ реакционной смеси показал, что основным продуктом реакции (85%) является целевой диметил-1-формамидоциклопропилфосфонат (3a). В качестве побочных продуктов зафиксированы изомерные непредельные соединения (Е)-1б (14%) и (Z)-1б (1%), подавить образование которых не удалось ни при вариации температуры термолиза, ни при использовании фотолиза. Наши попытки разделить реакционную смесь перегонкой или хроматографически не увенчались успехом. Выделить индивидуальную 1-аминоциклопропилфосфоновую кислоту (4a) с выходом 85% удалось после гидролиза реакционной смеси 6N соляной кислотой с последующей обработкой продуктов реакции пропиленоксидом в метаноле (Таблица 3, оп.1). Поясним, что побочные продукты 1б в результате гидролиза превращаются в фосфористую и пропионовую кислоты и легко отделяются от целевого продукта.

Таблица 3. Синтез 1-аминоциклопропилфосфоновых кислот № опыта Продукт реакции Выход (%) Соотношение изомеров (цис/транс) Для проверки универсальности метода в реакцию с диазометаном были введены индивидуальные геометрические изомеры субстратов 1б,в. К сожалению, образования соответствующих пиразолинов не наблюдалось. Инертность субстратов 1б,в может быть связана как с электронными, так и со стерическими факторами.

В принципе, возможны два подхода к синтезу 2-замещенных диметил-1формамидоциклопропилфосфонатов, основанных на реакции [2+3]-циклоприсоединения.

Первый путь заключается в присоединении диазометана к 2-замещенным 1формамидовинилфосфонатам с последующим разложением образующегося 1-пиразолина.

Второй путь предполагает 1,3-диполярное циклоприсоединение замещенных диазометанов к незамещенному винилфосфонату 1а и разложение изомерного 1-пиразолина. Потерпев неудачу на первом пути, мы обратились к альтернативной возможности.

Реакция более активного диазоэтана с непредельным фосфонатом 1а завершается через 1.5 ч. При этом 1-пиразолин 2б образуется в виде смеси (67 : 33) двух диастереомеров (точнее, двух диастереомерных рацематов) (Таблица 2, оп.2). После термолиза 1пиразолина 2б и последующего гидролиза продуктов разложения 1-амино-2метилциклопропилфосфоновая кислота 4б была получена с выходом 75% в виде смеси цис- и транс-изомеров (55 : 45) (Таблица 3, оп.2). Их спектральные характеристики полностью согласуются с литературными данными. Индивидуальный диастереомер цис-4б удалось выделить кристаллизацией.

Взаимодействие винилфосфоната 1а с арилдиазометанами также протекает по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения, однако, как оказалось, направление реакции сильно зависит от характера заместителя в бензольном кольце. В реакции фенил- и 4-бромфенилдиазометанов образующиеся 1-пиразолины 2в,г очень легко отщепляют азот даже при комнатной температуре, превращаясь в соответствующие циклопропилфосфонаты 3в,г ароматического фрагментов (Таблица 4).

Таблица 4. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения арилдиазометанов к винилфосфонату 1а На примере фосфоната 3в было показано, что гидролиз реакционной смеси в стандартных условиях позволяет получить аналитически и спектрально чистую цис-1-аминофенилциклопропилфосфоновую кислоту (цис-4в) с выходом 63%.

хроматографически, а цис- и транс-3г - кристаллизацией из эфира и полностью охарактеризованы. Вывод о взаимной ориентации заместителей был сделан на основании циклопропанового кольца с учетом известного соотношения Jцис-PH > Jтранс-PH.

Известно, что 1-пиразолины имеют тенденцию изомеризоваться в 2-пиразолины, особенно в случае стабилизации последних сопряжением образующейся связи С=N со таутомеризация значительно ускоряется в присутствии оснований. Мы столкнулись с этой проблемой при использовании растворов арилдиазометанов, недостаточно хорошо отмытых от следов щелочи, когда, наряду с циклопропилфосфонатами 3в,г, наблюдалось образование заметных (до 50%) количеств соответствующих 2-пиразолинов 5в,г. 2-Пиразолины 5в,г были выделены с выходами, близкими к количественным, если реакцию винилфосфоната 1а с арилдиазометанами проводили, специально добавив 10 мол% основания (MeONa, KOH или K2CO3) (Таблица 5).

Таблица 5. Синтез диметил-3-арил-5-формамидо-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-илфосфонатов Изомеризация 1-пиразолина в 2-пиразолин становится основным процессом при электроноакцепторного диэтоксифосфорильного заместителя в ароматическом кольце значительно увеличивает подвижность протона в положении 5 пиразолинового цикла, облегчая образование 2-пиразолина 5д, выделенного с выходом 57%.

Известно, что элиминирование азота из молекулы 2-пиразолина происходит с большим трудом. Действительно, при длительном нагревании 5д в кипящем толуоле образования циклопропилфосфоната не наблюдалось, но лишь медленно накапливался продукт ароматизации с отщеплением формамида – диметил-5-(4-диэтоксифосфорилфенил)H-пиразол-3-илфосфонат (6д). С количественным выходом пиразол 6д был получен при проведении реакции в метаноле в присутствии каталитических количеств кислоты Льюиса или Бренстеда.

контексте, для получения более широкого спектра 2-арил-1формамидоциклопропилфосфонатов актуальной стала задача модификации доступных ключевых структур, например, методами металлокомплексного катализа.

2. Применение метода металлокомплексного катализа в синтез 1-амино-2-арилциклопропилфосфонатов Возможности метода металокомплексного катализа в синтезе семейства 2-арил-1формамидоциклопропилфосфонатов (и прежде всего – содержащих дополнительную фосфонатную группу) мы продемонстрировали на примере палладий-катализируемых реакций Хирао, Сузуки-Мияуры, Мизуроки-Хека и Соногаширы, используя фосфонат цис-3г в качестве модельного соединения.

Поведение этого субстрата в условиях фосфонилирования по Хирао оказалось достаточно сложным. Основная проблема, с которой нам пришлось столкнуться, заключалась в исключительной легкости деметилирования диметоксифосфорильной группы (как в продукте, так и в исходном соединении) под действием даже таких слабых нуклеофилов, как Et3N, диметилциклогексиламин или EtNPri2, являющихся традиционными основаниями в этой реакции. Т.к. ни один из известных протоколов не позволил получить продукт кросс-сочетания цис-3д с удовлетворительным выходом, мы провели оптимизацию предкатализатора коммерчески доступный комплекс Pd(dba)2 в присутствии трифенилфосфина. Полученные результаты, частично приведенные в Таблице 6, показали, что проблема деметилирования может быть решена при использовании ненуклеофильных неорганических оснований, лучшим из которых оказался KOAc (оп.8,9). Стоит отметить, что ацетат калия в качестве основания в реакции Хирао ранее не применялся и может стать вполне заслуживающей внимания дешевой альтернативой традиционным основаниям.

Таблица 6. Оптимизация условий палладий-катализируемого фосфонилирования циклопропилфосфоната цис-3г диэтилфосфитом По данным ЯМР 31Р, препаративные выходы указаны в скобках.

Рисунок 1. Строение молекулы циклопропилфосфоната цис-3д в кристалле однозначно подтвердили как стереохимию продукта, так и правильность наших предварительных отнесений, сделанных на основании констант спин-спинового взаимодействия.

Фосфат калия в качестве основания обеспечил лучший выход при фосфорилировании N-Boc-замещенного аналога циклопропилфосфоната цис-3г:

В реакции Сузуки-Мияуры винилфосфоната цис-3г с эфиром 4диэтоксифосфорилборной кислоты также эффективным оказалось использование в качестве основания фосфата калия, обеспечивающего близкий к количественному выход целевого продукта цис-3e.

Таблица 7. Оптимизация условий реакции Сузуки-Мияуры циклопропилфосфонта цис-3г с пинаколовым эфиром 4-диэтоксифосфорилборной кислоты Более традиционными основаниями в реакции Сузуки-Мияуры являются карбонаты щелочных металлов. Однако, при использовании поташа выход продукта цис-3e снижался до 80%. В случае более основного безводного карбоната цезия основным процессом становился перенос метильной группы диметоксифосфорильного фрагмента к азоту второй молекулы исходного субстрата.

Напротив, в реакции Мизуроки-Хека субстрата цис-3г с диэтилвинилфосфонатом неорганические основания оказались совершенно неэффективны (Таблица 8), но применение Et3N или основания Хунига позволило получить целевой продукт с выходом 64-65%.

Отметим, что ключевую роль в успехе сыграло использование триc(ортотолил)фосфинового лиганда: скорость реакции кросс-сочетания в этом случае существенно увеличивается, что позволяет свести к минимуму побочные процессы.

Таблица 8. Оптимизация условий реакции Мизуроки-Хека циклопропилфосфонта цис-3г с диэтилвинилфосфонатом [Pd] (мол%) По данным ЯМР 31Р, препаративные выходы указаны в скобках.

Реакцию остановили после выпадения палладиевой черни.

Мы показали также возможность использования циклопропилфосфоната цис-3г в реакции Соногаширы. В неоптимизированных условиях выход продукта кросс-сочетания с пара-толилацетиленом составил 60%:

Возможность полного или селективного гидролиза полученных соединений для получения 2-замещенных циклопропилфосфоновых кислот или их эфиров, содержащих в положении незащищенную аминогруппу, была продемонстрирована на примере 2замещенные 1-формамидоциклопропилфосфонатов цис-3г-е. Формильная защитная группа у атома азота селективно снимается обработкой 1N раствором HCl в метаноле при комнатной температуре; диэтокси- и диметоксифосфорильные группы при этом не затрагиваются (Таблица 9).

Таблица 9. Синтез 1-амино-2-арилциклопропилфосфонатов осуществлен при кипячении в 6N соляной кислоте или обработкой триметилсилилбромидом при комнатной температуре (Таблица 10).

Таблица 10. Синтез 1-амино-2-арилциклопропилфосфоновых кислот 3. Синтез пиразол-3-илфосфонатов Обнаруженная нами и упомянутая выше возможность кислотно-катализируемой ароматизации 2-пиразолина 5д с образованием пиразола 6д была использована в синтезе серии 3-фосфорилированных пиразолов 6а-д, причем было показано, что исходными соединениями могут служить не только 2-, но и 1-пиразолины (Таблица 11). Методами ЯМР 1Н и 13С доказано, что ароматизация сопровождается отщеплением формамида.

Пиразолы 6а-д охарактеризованы всем комплексом физико-химических методов.

Кроме того, удалось провести рентгеноструктурный анализ пиразолов 6a и 6д, подтвердивший их структуру (рис. 2).

Таблица 11. Синтез пиразол-3-илфосфонатов По данным ЯМР 31Р; препаративные выходы указаны в скобках.

Рисунок 2. Строение молекул пиразол-3-илфосфонатов 6a и 6д в кристалле 4. Метод 1,3-диполярного циклоприсоединения в синтез 2-функционализированных циклопропилфосфонатов Изучение возможности циклопропанирования винилфосфонатов, как синтетического подхода к 2-функционализированным циклопропилфосфонатам, мы начали с изучения реакции диметилового эфира 1-фенилэтенилфосфоновой кислоты (11а) с диазоуксусным эфиром (EDA). Было показано, что реакция протекает при 80оС по механизму 1,3диполярного циклоприсоединения с образованием 1-пиразолина, который отщепляет азот, давая преимущественно циклопропилфосфонаты цис- и транс-12а, либо изомеризуется в соответствующий 2-пиразолин 13. Т.е., картина совершенно аналогична наблюдавшейся ранее для реакций диазосоединений с винилфосфонатом 1а. Существенное отличие заключается лишь в том, что 2-пиразолин 13, в противоположность 5в-д, не может ароматизоваться в пиразол (нет уходящей группы). Выдерживание реакционной смеси дополнительно в течение 1 ч при 150оС позволяет повысить спектральный выход циклопропана 12а с 75 до 84% за счет разложения 2-пиразолина. Препаративный выход мажорным изомером является термодинамически менее стабильный цис-изомер.

Общность метода была проверена на серии винилфосфонатов 11б-г, содержащих в положении 2-нафтильный, 4-дифенильный или 4-изобутилфенильный заместители, соответственно (оп.2-4). Отметим, что в отличие от 11а, винилфосфонаты 11б,в являются твердыми веществами, поэтому реакцию проводили в о-ксилоле. В случае винилфосфоната 11г лучший результат был получен при использовании в качестве растворителя толуола.

Продукты 12б-г также образуются в виде смеси диастереомерных рацематов, причем преобладающими (55-57%) являются термодинамически менее устойчивые цис-изомеры.

Таблица 12. Синтез эфиров 2-(диалкоксифосфорил)-2-арилциклопропанкарбоновых кислот опыта А: без раствориделя, 80 С, 4 ч; затем 150 С, 1-2 ч; Б: о-ксилол, 80 С, 5 ч; затем 150 С, 1 ч; В: толуол, 80оС, 7- ч; бПо данным ЯМР°31Р; препаративный выход указан в скобках; вПосле перегонки в вакууме; гПосле хроматографической очистки; дУказан суммарный выход индивидуальных диастереомеров продукта без учета смешанных фракций.

На примере диэтил-1-фенил- (14а) и диэтил-(2-нафтил)этенилфосфонатов (14б) мы показали, что переход к диэтиловым эфирам позволяет практически полностью подавить масштабированы на большие загрузки субстратов (оп.5,6).

При замене EDA на трет-бутилдиазоацетат в реакции с винилфосфонатами 11, введение объемного трет-бутильного заместителя практически не сказывается на соотношении цис/транс образующихся продуктов, но доля побочных продуктов возрастает, а выходы целевых - заметно снижаются (оп.7-10).

Диастереомеры цис-12 и транс-12 имеют довольно близкую хроматографическую подвижность. Оба изомера удалось выделить колоночной хроматографией только для циклопропилфосфонатов 12г,е. В случае продуктов 12а,в в индивидуальном виде получены лишь хроматографически менее подвижный изомер цис-12а и хроматографически более подвижный транс-12в. Однако, нам удалось подобрать условия (KH/ТГФ, -30оС) для эпимеризации эфиров диастереомерных циклопропанкарбоновых кислот, позволяющие с высоким выходом получать термодинамически более устойчивые транс-изомеры (Таблица 13).

Таблица 13. Эпимеризации эфиров диастереомерных циклопропанкарбоновых кислот Исходное соединение (цис/транс) Продукт реакции Препаративный выход, % На примере циклопропилфосфонатов транс-12д,е мы показали возможность использования полученных продуктов в синтезе более сложных структур. В частности, было проведено селективное восстановление сложноэфирного фрагмента. Оптимальным восстановителем оказался тетрагидроборат лития в присутствии метанола.

Трансформация ацетатного фрагмента в аминогруппу в условиях реакции Курциуса с сохранением конфигурации углеродного стереоцентра была проведена с использованием дифенилфосфорилазида (DPPA):

Мы показали, что перегруппировку можно проводить не только для индивидуальных диастереомеров (транс-12е), но и на смесях (12д), т.к. продукты реакции - N-Bocзамещенные аминоциклопропилфосфонаты, делятся хроматографически.

Строение и относительная конфигурация стереогенных центров продуктов цис-17д и транс-12д однозначно доказана данными рентгеноструктурного анализа (рис. 3).

Рисунок 3. Строение молекул N-Boc-замещенных аминоциклопропилфосфонатов транс-17д и цис-17д в кристалле 5. Синтез гибридных материалов Циклопропилфосфонаты цис-3в,д,е, 9 и цис-10д были использованы нами для получения новых функциональных органо-неорганические гибридных материалов на основе фосфонатов титана. Эта часть работы выполнена во время стажировки в Университете Бургундии (Франция) под руководством к.х.н. А. Лемен. Иммобилизация органических фосфонатов в неорганическую матрицу оксида титана проводилась двустадийным золь-гель синтезом. На первом этапе триметилсилиловые эфиры фосфонатов цис-3в,д,е, 9 или цис-10д (полученные in situ) растворяли в ТГФ и обрабатывали тетраизопропилатом титана, взятым в избытке. Согласно общим представлениям, на этой стадии образуются связи P-O-Ti, и органическое соединение ковалентно связывается с алкоголятом титана. На втором этапе в реакционную смесь добавлялась вода (два эквивалента в расчете на Ti(OPri)4). При этом происходят процессы гидролиза остаточных изопропилатных групп и конденсации с образованием связей Ti-O-Ti, образующих полимерный каркас неорганической матрицы (оксида титана). Через двое суток образовавшийся осадок отфильтровывался, промывался и высушивался в вакууме при 80оС.

По описанной методике была получена серия гибридных материалов М1-12 (Таблица 14), различающихся природой исходного фосфоната и соотношением органического и неорганического реагентов, взятых в реакцию; для удобства сопоставления различных материалов будем выражать его атомным отношением Ti : P. Было показано, что для всех полученных материалов с Ti : P = 130 включение органического компонента в гибридный материал происходит количественно.

В ИК-спектрах полученных образцов наблюдается широкая интенсивная полоса при 1000-1100 см-1, отвечающая валентным колебаниям POTi, и отсутствует полоса валентных колебаний POH (920-950 что подтверждает количественное связывание гидроксифосфорильных групп с матрицей TiO2. В спектрах материалов М4-12 хорошо различима полоса при ~1140 см-1, отвечающая колебаниям P-СAr. Две широкие диффузные полосы при 850-500 см-1 (OTi), 3600-2500 см-1 (OH) и очень интенсивная узкая полоса при 1636 см-1 (HOH), к сожалению, закрывают области других характеристических полос органического компонента.

Спектры комбинационного рассеяния подтверждают сохранение ароматического и циклопропанового фрагментов, которым отвечают полосы при 1595 и 1186 см-1, соответственно. В то же время, в спектрах материалов отсутствуют характеристические колебания формамидного фрагмента (амид I-III), что указывает на снятие защитной группы у атома азота уже в процессе синтеза материала.

По данным порошковой рентгеновской дифракции синтезированные материалы аморфны. Этот подтверждают и данные спектроскопии ЯМР Р MAS, полученные для образцов M6,11. В спектрах обоих образцов наблюдается один широкий сигнал при ~13 м.д., характерный для аморфных образцов на основе фосфонатов титана.

Таблица 14. Текстурные характеристики и адсорбционная способность по диоксиду углерода гибридных материалов на основе циклопропилфосфонатов и полифосфорилированных производных триазина Материал Органический компонент Ti : P M M M M Удельная площадь поверхности порошков, вычисленная с использованием уравнения БЭТ, учитывающего адсорбционную ветвь изотермы. бЗначение адсорбционного объема пор при Р/Р 0=0.990. вДиаметр пор, учитывающий десорбционную ветвь изотермы. гСорбционная емкость по отношению к СО2 (295 К). дПри повторении эксперимента с измененной концентрацией реагентов были получены материалы с удельной поверхностью 91 м2/г и 194 м2/г.

Свойства поверхности синтезированных материалов анализировались методом низкотемпературной адсорбции азота. Полученные результаты, приведенные в Таблице 14, позволяют проанализировать влияние строения исходного фосфоната и соотношения органического и неорганического компонентов на текстурные характеристики порошков.

Для сравнения в Таблице 14 приведены также данные о удельной площади поверхности (Sуд) и пористости (Vпор, dпор) оксида титана, синтезированного гидролизом изопропилата титана без добавления органического компонента.

Материалы М1,2 на основе монофосфоната цис-3в, оказались непористыми порошками. Лишь при значительном увеличении доли неорганического компонента (Ti : P = 30 : 1) удалось получить пористый материал М3, текстурные характеристики которого приближались к характеристикам индивидуального TiO2.

При использовании циклопропилфосфоната цис-3д в связывании с неорганической матрицей участвуют две фосфонатные группы, и пористый материал М5 был получен уже при соотношении Ti : P = 1 : 1. При увеличении доли неорганического компонента до Ti : P = 3 : 1 удельная площадь поверхности порошка М6 составила 437 м2/г. Материал М8, приготовленный в тех же условиях из циклопропилфосфоната цис-3е со значительно удаленными фосфонатными группами, имел существенно меньшую удельную поверхность.

Влияние защитной группы у атома азота на текстуру образующегося материала можно проследить, сравнивая результаты, полученные для циклопропилфосфонатов цис-3д и 9 (различающихся природой защитной группой) и цис-10д, содержащего незащищенную аминогруппу. При большом содержании неорганического компонента (Ti : P = 10 : 1) удельные площади поверхности и пористость образцов М7,10,12 сравнимы. Но при увеличении доли органического компонента до Ti : P = 3 : 1 текстурные характеристики материалов М6,9,11 заметно разнятся. Удельная поверхность и пористость минимальны при использовании цис-10д, что связано, по всей видимости, с участием свободной аминогруппы в процессах поликонденсации уже на первом этапе золь-гель синтеза. Не исключен вклад подобного процесса и в синтезе материалов на основе циклопропилфосфонатов с защищенной аминогруппой, удаление которой в присутствии кислоты Льюиса Ti(OPri) должно значительно облегчаться. Как следствие, текстурные характеристики конечного материала существенным образом зависят от минимальной вариации начальных условий синтеза. Так, при повторении синтеза материала М6 (Sуд=437 м2/г) с измененными начальными концентрациями реагентов были получены порошки c удельной поверхностью 194 и даже 91 м2/г.

С учетом этого опыта для получения пористых материалов с развитой поверхностью мы обратились к другому классу полифосфонатов с жестким углеродным скелетом. По реакции кросс-сочетания диэтилфосфита с 4-(4,6-бис(4-бромфенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-N,Nдиметиланилином (18) и 2,4,6-трис(4-бромфенил)-1,3,5-триазином (19) в присутствии полифосфонаты 20 и 21 триазинового ряда. Оптимизация условий синтеза показала, что принципиальное значение имеет выбор растворителя: в этаноле и толуоле выходы целевых продуктов были крайне низки, но при использовании смеси толуол/этанол (1:1) полифосфонаты 20,21 были выделены с выходами, близкими к количественным (Таблица 15).

Таблица 15. Синтез полифосфонатов триазинового ряда Иммобилизация фосфонатов 20 и 21 в матрицу оксида титана также проводилась золь-гель процессом, по методике, описанной выше; при этом в большинстве случаев было достигнуто количественное включение органического компонента. Единственным исключением является синтез материала М15, где степень включения трифосфоната составляла ~70%. Спектральные данные подтверждают сохранение структуры органического фрагмента во всех материалах М13-17. Кроме того строение органических фосфонатов титана М16,17 подтверждено данными элементного анализа. Все материалы М13-17 были аморфны.

Текстурные характеристики материалов М13,14 на основе дифосфоната 20, содержащего аминогруппу, сопоставимы с образцами, полученными при иммобилизации дифосфонатов циклопропанового ряда (Таблица 14). Качественное изменение произошло при переходе к трифосфонату 21. Материал М15, полученный при соотношении Ti : P = 1 : 2, обладал высокой удельной поверхностью 655 м2/г при объеме пор 0.32 см3/г. Развитую поверхность (350-400 м2/г) сохраняли и материалы М16,17 с Ti : P = 1 : 1 и Ti : P = 10 : 1, соответственно Поверхность материала М16 была исследована с помощью растровой электронной микроскопии. На микрофотографиях, приведенных на Рисунке 4, поверхность имеет губчатую форму, и при увеличении разрешения хорошо видно, что материал образован наночастицами сферической формы, которые значительно агломерированы между собой.

Пористость материала возникает из-за наличия пор внутри этих частиц и между ними (при связывании их в более крупные агрегаты), что приводит к неравномерному распределению пор по диаметру.

Рисунок 4. Микрофотографии поверхности гибридного материала М16, сделанные методом растровой электронной микроскопии.

Лучшие образцы синтезированных гибридных материалов были протестированы в качестве сорбентов СО2 (Таблица 14). Наибольшую адсорбционную способность по диоксиду углерода показали материалы на основе 2,4,6-трис(4-диэтоксифосфорилфенил)триазина (21), причем она возрастала при увеличении количества органического компонента в материале. Максимальное значение равное 29.4 см3/г было получено для порошка с удельной поверхностью 655 см2/г. Данный тип материалов представляет интерес для разработки высокотехнологических процессов в области адсорбции и разделения газов и катализа. Адсорбционная способность гибридных материалов, содержащих 1аминоциклопропановый фрагмент, оказалась меньше, возможно из-за невысокой удельной поверхности этих образцов.

ВЫВОДЫ

На основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к 1замещенным винилфосфонатам разработана новая стратегия синтеза замещенных 1аминоциклопропилфосфоновых кислот и циклопропилфосфонатов, содержащих функциональную группу (амино, гидроксиметильную, карбоксильную) в положении 2.

Показано, что диметил-2-бромфенил-1-формамидоциклопропилфосфонат может служить удобным исходным соединением для получения семейства 2-арилзамещенных 1-амино-2-циклопропилфосфонатов методами металлокомплексного катализа.

Предложен оригинальный препаративный метод синтеза 5-замещенных пиразол-3илфосфонатов, основанный на ароматизации 5-замещенных диметил-3-формамидо-4,5дигидро-3Н-пиразол-3-илфосфонатов или 3-замещенных диметил-5-формамидо-4,5дигидро-1Н-пиразол-5-илфосфонатов.

Найдены условия синтеза новых гибридных органо-неорганических материалов, представляющих собой органические полифосфонаты циклопропанового или триазинового рядов, иммобилизованные в пространственную сетку TiO2. Полученные материалы по своим текстурным характеристикам и адсорбционной способности по диоксиду углерода не уступают лучшим литературным аналогам.

Основное содержание работы

изложено в следующих публикациях:

1. Гулюкина Н.С., Макухин Н.Н., Белецкая И.П. Методы синтеза 1аминоциклопропилфосфоновых кислот. ЖОрХ, 2011, 47(5), 633648.

2. Goulioukina N.S., Makukhin N.N., Beletskaya I.P. 1,3-Dipolar cycloaddition of diazoalkanes to dimethyl 1-(formamido)ethenylphosphonate: a new route to 1aminocyclopropanephosphonic acids and 3-phosphorylated pyrazoles. Tetrahedron, 2011, 67, 9535Makukhin N.N., Goulioukina N.S., Beletskaya I.P. Synthesis of 3-phosphorylpyrazole. III International Conference on Heterocyclic Chemistry, in Honor of the late Professor A.N. Kost's 95th Anniversary, Moscow, 18-21.10.2010, p. 130.

4. Макухин Н.Н., Гулюкина Н.С., Белецкая И.П. Новый подход к синтезу 1аминоциклопропилфосфоновых кислот. XIV Всероссийская Молодежная Школаконференция по органической химии, Екатеринбург, 10-14.05.2011, С. 426.

5. Макухин Н.Н., Гулюкина Н.С., Белецкая И.П. Циклопропанирование эфиров 1арилэтенилфосфоновых кислот диазоуксусным эфиром: новый подход к синтезу 2функционализированных циклопропанфосфоновых кислот. Международная научнопрактическая конференция «Инновации в науке, производстве и образовании», Рязань, 24С. 178.

6. Makukhin N.N., Goulioukina N.S., Lemeune A., Guilard R., Beletskaya I.P. Application of transition metal catalysis for the synthesis of 2-aryl substituted 1-aminocyclopropane phosphonates. International Conference: Catalysis in Organic Synthesis, Moscow, 15-20.09.2012, p. 155.

7. Lemeune A., Makukhin N., Brands S., Gulyukina N., Beletskaya I., Guilard R. Titanium Phosphonate Porous Materials Formed from Rigid Organic Precursors. Third International Conference on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials, Sorrento, 3-7.03.2013, p. C.2.6.11.

8. Макухин Н.Н. Синтез и практическое применение фосфонатов с жестким органическим остовом, содержащих донорный атом азота. XX Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», Москва, 08-12.04.2013.