На правах рукописи

КРИВОРОТЬКО

ПЕТР ВЛАДИМИРОВИЧ

РOЛЬ РАДИОНУКЛИДНЫХ МЕТОДОВ В ОПРЕДЕЛЕНИИ

СТЕПЕНИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ И ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология

14.01.13 – лучевая диагностика и лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт - Петербург 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н.

Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Семиглазов Владимир Федорович доктор медицинских наук, профессор Канаев Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

Габуния Ричард Ипполитович доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Российской академии медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения лучевой диагностики Тютин Леонид Аврамович доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, руководитель отдела лучевой диагностики Гафтон Георгий Иванович доктор медицинских наук, ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»

Минздрава России, руководитель – ведущий научный сотрудник отделения общей онкологии и урологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Томск

Защита диссертации состоится «25» июня 2013 года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.

Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул.

Ленинградская, д. 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул.

Ленинградская, д. 68)

Автореферат разослан « 19 » апреля 2013 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна Актуальность проблемы Методы визуализации злокачественных новообразований с помощью туморотропных радиофармпрепаратов (РФП) получили широкое распространение при диагностике, стадировании и в процессе лечения больных раком молочной железы (РМЖ). Принципиальными достоинствами радионуклидных методов диагностики является возможность получения информации о функциональном состоянии опухоли, что позволяет выбрать наиболее адекватные методы лечения.

С практической точки зрения одним из наиболее неблагоприятных последствий недостаточной достоверности ультразвуковых исследований (УЗИ), рентгенологических методов и магнитно-резонансной томографии (МРТ) является высокий показатель инвазивных вмешательств в виде эксцизионных биопсий молочной железы (МЖ). По данным J.I. Meyer и соавт.

(1990) у двух из трех женщин, которым выполнялась биопсия молочной железы из-за изменений, выявленных при маммографии (МГ), гистологическое исследование не подтверждало наличия РМЖ. Частота ложноотрицательных заключений маммографии и ультразвуковых исследований достигала порядка 25-30% (Bird R.E. et al, 1992, Jackson V.P. et al., 1993), что также не может удовлетворить клиницистов. С другой стороны, широко популяризируемая в последнее время магнитно-резонансная томография, обладающая, несомненно, высокой чувствительностью, характеризуется низкой специфичностью (менее 75%), особенно из-за ложноположительных МРТ-заключений о мультицентричности опухоли. Это приводит к неоправданному завышению показаний к выполнению радикальной мастэктомии вместо органосохраняющей операции, а также к отказу от неоадьювантного системного лечения, считающегося согласно всем международным рекомендациям (St. Gallen, 2011; ESMO, 2012; ESSO, 2012) противопоказанным при наличии множественных опухолевых очагов в различных квадрантах молочной железы.

В настоящее время появился ряд работ, указывающих на высокую диагностическую ценность сцинтиграфии молочной железы (СМЖ) (Lee J.H.

et al., 2009). Достаточно популярной является точка зрения о том, что маммосцинтиграфия может существенно улучшить показатели чувствительности и специфичности при выявлении РМЖ (Pelosi E., 2005).

Однако литературные данные носят противоречивый характер и нуждаются в дальнейшем уточнении.

До настоящего времени лучевые методы диагностики (УЗИ, МГ) имели решающее значение для выбора объема оперативного вмешательства на молочной железе. Точное установление размера опухоли, количества и топографии патологических очагов делает возможным выполнение органосохраняющих операций. Своевременное выявление мультицентричного (МЦ) РМЖ на дооперационном этапе имеет важнейшее значение для выбора последующей хирургической тактики, в первую очередь, в группе больных c новообразованиями небольшого размера (T1-2). Информативность лучевых методов диагностики (УЗИ, МГ) у больных РМЖ не превышает 41-66% (Taillefer R., 1999). В этой связи представляется чрезвычайно важным изучить степень достоверного обнаружения мультицентричного РМЖ с помощью радионуклидной визуализации с туморотропными препаратами.

Диагностика поражения регионарных лимфатических узлов (ЛУ) имеет краеугольное значение для определения прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики. Из-за невысокой точности лучевых методов (маммографии, УЗИ, рентгеновской компьютерной, магнитно-резонансной томографии) морфологическая верификация остается основным способом установления изменений в регионарных лимфоколлекторах. Биопсия сигнальных лимфатических узлов (БСУ) относится к числу современных методов с чувствительностью достигающей 92-96%. (Papantoniou V., 2001; Naik A.M., 2004). Вместе с тем, в литературе имеются указания на то, что в некоторых случаях частота ложноотрицательных результатов при биопсии сигнальных лимфатических узлов достигает 12-18% (Cody H.S., 2001).

До настоящего времени нет единой точки зрения на некоторые методические вопросы биопсии сигнальных лимфатических узлов, которые могут иметь существенное значение для повышения информативности этого исследования. В частности, прежде всего, нужно получить ответы на вопросы о значении визуализации путей лимфооттока от первичной опухоли перед биопсией сигнальных лимфоузлов, об оптимальном диаметре коллоидных РФП, используемых для определения сигнальных лимфатических узлов (СЛУ).

Существенные изменения претерпевают взгляды на роль сцинтиграфии молочных желез при оценке противоопухолевой терапии. Проведение радиоизотопного исследования с туморотропными РФП в целях изучения эффективности выполняемого противоопухолевого лечения является одной из наиболее интересных и спорных проблем. Достоинство метода заключается в том, что возможно, маммосцинтиграфия позволит выявить ранние изменения функционального состояния опухоли, которые предшествуют появлению анатомических изменений – уменьшению размера, плотности, структуры новообразований, обнаруживаемых с помощью стандартных диагностических методов (УЗИ, маммография). Как считают авторы некоторых публикаций (Hruska C.V., 2008), сцинтиграфия молочной железы может рассматриваться как метод контроля за эффективностью проводимой полихимиотерапии.

Все вышеизложенное указывает на актуальность представленной работы.

Цель исследования Изучение роли радионуклидных методов в диагностике рака молочной железы, определении степени и характера распространения опухолевого процесса и оценке ответа опухоли на проводимую неоадъювантную системную терапию.

Изучить диагностические возможности сцинтиграфии молочных желез у пациентов с подозрением на РМЖ.

Оценить информативность различных сцинтиграфических признаков для диагностики РМЖ.

Уточнить место сцинтиграфии молочной железы в диагностическом алгоритме обследования больных РМЖ.

Выяснить диагностические возможности маммосцинтиграфии в обнаружении опухолей молочной железы размером до 10 мм.

Оценить информативность сцинтиграфии молочной железы в обнаружении мультицентричного РМЖ.

Установить роль сцинтиграфии с туморотропным РФП «технетрил» в характеристике статуса регионарных лимфатических узлов у больных РМЖ.

Определить необходимость визуализации зон регионарного лимфооттока у больных РМЖ для проведения биопсии сигнальных лимфатических узлов.

Изучить возможности сцинтиграфии молочных желез как метода прогноза степени патоморфологического регресса опухоли у больных РМЖ после проведенного неоадъювантного системного лечения.

На большом клиническом материале исследованы диагностические возможности сцинтиграфии молочных желез у пациентов с подозрением на РМЖ, дана оценка информативности отдельных сцинтиграфических признаков.

Дана оценка роли маммосцинтиграфии и ее комбинации с УЗИ в выявлении опухолей молочной железы размером до 10 мм (Т1а-b).

Изучены возможности сцинтиграфии молочных желез в выявлении мультицентричного РМЖ.

Выполнен тщательный анализ сцинтиграфии регионарных лимфатических узлов с туморотропным РФП «технетрил» в комбинации с УЗИ в определении статуса регионарных лимфатических узлов у больных РМЖ.

Показана целесообразность использования полуколичественного коэффициента накопления РФП в очаге гиперфиксации для обнаружения РМЖ.

Впервые обоснована необходимость проведения радионуклидной визуализации направлений путей лимфооттока в качестве обязательного компонента процедуры биопсии сигнальных лимфатических узлов (патент РФ на изобретение № 2469334).

На основании сравнительного анализа сцинтиграфических и патоморфологических данных доказана целесообразность применения маммосцинтиграфии для раннего прогноза эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных РМЖ.

систематизированной работой по комплексной оценке значения радионуклидных методов в диагностике, определении степени и характера распространения РМЖ облегчающей планирование адекватного лечения заболевания.

Разработан и внедрен в практику метод использования полуколичественного коэффициента накопления отечественного туморотропного радиофармпрепарата Тс-технитрил в опухоли при сцинтиграфии молочных желез у больных РМЖ.

Доказана необходимость включения сцинтиграфии молочных желез в число стандартных методов диагностики опухолей до 10 мм.

Установлено значение сцинтиграфии молочных желез для выявления мультицентричного характера первичного очага и определения тактики хирургического лечения.

На основании проведенного исследования созданы алгоритмы совместного использования УЗИ и сцинтиграфии регионарных лимфатических узлов для определения степени распространения опухолевого процесса.

Установлены методические особенности визуализации сигнальных лимфатических узлов с коллоидами различного диаметра у больных РМЖ, позволяющие определить точную локализацию лимфатических узлов 1 и порядка.

Доказана целесообразность дополнительного использования сцинтиграфии молочных желез для контроля эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных РМЖ.

Результаты исследования нашли отражение в научных работах и изобретении (список прилагается), внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.

Петрова» Минздрава РФ, Санкт-Петербургского ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», на кафедре онкологии СанктПетербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.

Павлова, кафедре онкологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. акад. И.И. Мечникова.

Основные положения, выносимые на защиту * Сцинтиграфия молочных желез с отечественным туморотропным препаратом «99mTc-технетрил» является эффективным методом диагностики новообразований молочной железы, в том числе минимальных опухолей до 10 мм в диаметре (Т1а-b).

* Сцинтиграфия молочных желез с отечественным туморотропным препаратом «99mTc-технетрил» позволяет определить мультицентричный характер первичной опухоли, что учитывается при планировании объема хирургического вмешательства (мастэктомия или органосохраняющая операция).

* Комбинация сцинтиграфии регионарных лимфатических узлов с 99m Тс–технетрилом совместно с УЗИ служит информативным методом диагностики степени их вовлечения в опухолевый процесс и позволяет осуществлять отбор больных для проведения биопсии сигнальных лимфатических узлов.

* Радионуклидная визуализация путей лимфооттока должна рассматриваться как обязательный компонент процедуры биопсии сигнальных лимфоузлов.

* СМЖ является информативным методом прогнозирования эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных РМЖ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на Дону, 2005), III, IV, V, VI, VII, VIII, IX Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2005, 2006, 2007, 2009, 2010, 2011, 2012); заседаниях Научного общества онкологов СанктПетербурга и Ленинградской области (2005, 2011); Межрегиональной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Нижний Новгород, 2008); Межрегиональной ежегодной конференции «Возможности специального лечения онкологических больных в современных условиях» (Смоленск, 2009); III Всероссийской научнопрактической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2009); Межрегиональной конференции онкологов и акушеров-гинекологов «Оптимизация онкогинекологической помощи населению Оренбургской области» (Оренбург, 2010); XIV, XV Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2010, 2011); Ежегодной Европейской онкологической конференции (2011, 2012); Конференции Европейской онкологической организации (2011);

Конгрессе Европейской ассоциации ядерной медицины (2011); VI Научнопрактической конференции по клинической онкорадиологии (Москва, 2011);

VIII Европейской конференции по раку молочной железы (2012); VII Съезде онкологов и радиологов СНГ (Астана, 2012).

Апробация диссертации состоялась 20 февраля 2013 года на объединенной научно-практической конференции хирургического отделения опухолей молочной железы, хирургического торакального отделения, хирургического отделения общей онкологии, хирургического онкогинекологического отделения, отделения химиотерапии и инновационных технологий, химиотерапевтического отделения с паллиативной помощью, отделения радиотерапии и радионуклидной диагностики и клинико-диагностического отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проведена оценка данных медицинской документации, совместно с рентгенологами и радиологами осуществлена интерпретация маммографических и маммосцинтиграфических изображений. Автором лично проанализирована информация о результатах других диагностических методов, разработан дизайн исследования, с участием автора составлена и модифицирована программа математико-статистической обработки данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Доля автора в накоплении информации – 100%, в математикостатистической обработке – более 90%, в обобщении и анализе – 100%.

По материалам исследования опубликовано 57 работ в центральных научных журналах, в том числе 29, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов докторских диссертаций, в сборниках научных трудов, изданы тезисы докладов, пособие для врачей «Хирургическое лечение больных раком молочной железы», новая медицинская технология «Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы (T1-2N0M0)», справочник для врачей, оформлен патент на изобретение № 2469334 «Способ определения сигнальных лимфатических узлов у больных РМЖ с помощью коллоидных РФП с различным диаметром частиц».

Работа изложена на 211 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала, результатов собственных исследований (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 38 таблиц, иллюстрирована 38 рисунками.

Библиографический указатель включает 408 отечественных и зарубежных источников.

С 1.06.2006г. по 1.12.2012г. проводилось проспективное исследование роли радионуклидной методов в диагностике рака молочной железы, определении распространенности опухолевого процесса и в оценке ответа опухоли на проводимую неоадъювантную полихимиотерапию для выбора наиболее радикального, индивидуализированного плана лечения. В настоящее исследование были включены сведения о 405 пациентках в возрасте от 26 до 81 года (медиана 50 лет), проходивших обследование в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в связи с подозрением или установленным диагнозом рака молочной железы (табл. 1).

Таблица 1. Группировка больных по стадиям согласно TNM (n=405) Из 405 больных у 40 (9,9%) диагностированы доброкачественные изменения в молочной железе: у большинства из них (33 или 82,5%) выявлен фиброаденоматоз, у 4 (10%) – фиброаденома, у 2 (5%) – внутрипротоковая цистаденопапиллома и у одной (2,5%) больной – воспалительные изменения.

Диагноз «рак» был поставлен 365 (90,1%) пациенткам. При этом, стадия I диагностирована у 93 (25,5%) человек, стадия II – у 169 (46,3%), стадия III – у 84 (23%) и стадия IV – у 19 (5,2%) больных. У 17 (4,7%) женщин в злокачественный процесс были вовлечены обе молочные железы.

Всем больным выполнялось стандартное клинико-инструментальное обследование, включавшее в себя физикальный осмотр, маммографию, ультразвуковое исследовани и позитивную сцинтиграфию молочных желез и зон регионарного лимфооттока в планарном и томографическом режимах.

Весь массив данных был разделен на три когорты (рис. 1). В первую группу включены 232 пациентки со злокачественными (n=192) и доброкачественными изменениями (n=40). На данном массиве проводилось ранжирование полуколичественного коэффициента накопления туморотропного радиофармпрепарата с целью объективной оценки интенсивности его гиперфиксации в проекции патологических очагов (глава 3). Кроме того, из массива в 232 человека вычленена подгруппа женщин (n=35) с размерами новообразования диаметром до 10 мм, использованная для сравнительной оценки анатомических и функциональных методов исследования у пациенток с минимальной карциномой молочной железы (глава 4). Больные с ранними формами рака (n=135) были обследованы на предмет мультицентричности процесса. Выявлено 11 пациенток с данной формой патологии (глава 5). Обозначенный массив (n=232) использован и для выделения подгруппы больных (n=168), оперативное лечение которых дополнено подмышечной лимфаденэктомией. Сравнительному анализу подверглись маммосцинтиграфические и УЗИ признаки опухолевого поражения подмышечных лимфатических узлов (глава 6).

Рис. 1. Дизайн исследования Методические вопросы, касающиеся коллоидных препаратов с различным диаметром частиц, были отработаны на второй когорте, включившей сведения о 122 больных (глава 7). Радионуклидная визуализация лимфатических узлов выполнялась в виде серии статических изображений, полученных после внутриопухолевого введения коллоидных частиц различного диаметра: у 89 пациенток осуществлялось введение коллоидного РФП с диаметром частиц не более 80-100 нм, у оставшихся женщин исследование проводилось после введения 99mTc-технефита радиоколлоида с диаметром частиц от 200 до 1000 нм.

Третья когорта представлена больными с местно-распространенными формами заболевания (n=51), которые в дебюте лечения получали неоадъювантную полихимиотерапию по схемам TAC (доцетаксел, доксорубицин и фторурацил) и TC (доцетаксел и циклофосфамид). В главе был проведен анализ значимости изотопного исследования как метода качественной и количественной оценки эффективности предоперационного лекарственного лечения.

Протокол ультразвукового исследования. Ультразвуковое исследование проводили на аппаратe фирмы HITACHI «HI VISION 900» c использованием линейного датчика частотой 13 МГц. Основными признаками карциномы были: гипоэхогенная ткань с нечеткими контурами и асимметричной акустической тенью, дополнительными – вертикальная ориентация и гиперэхогенный ободок вокруг, ретракция окружающих млечных протоков и связок Купера. Локализовали опухоль согласно общепринятому делению молочной железы на четыре квадранта. Увеличение подмышечного ЛУ более 10 мм в наименьшем диаметре, изменение его формы, УЗИ сигнала от кортикального слоя и/или его расширение, исчезновение «жировых ворот» ЛУ рассматривались в качестве УЗИ признаков его метастатического поражения.

медиолатеральной и краниокаудальной плоскостях, при необходимости выполнялись снимки в латеромедиальных косых плоскостях. Находки при маммографическом обследовании описывались согласно рекомендациям системы BI-RADS. Мультицентричность опухоли на МГ устанавливалась при наличии двух и более узловых опухолевых образований различной формы и структуры, расположенных в разных квадрантах молочной железы.

Также признаками мультицентричности считалось выявление отдельных дополнительных и сгруппированных скоплений микрокальцинатов злокачественного типа (более 15 микрокальцинатов на 1 см2).

Протокол маммосцинтиграфии. Позитивная сцинтиграфия МЖ и зон регионарного лимфооттока осуществлялась в планарном и томографическом режимах на эмиссионном компьютерном томографе «Forte (Philips)», с двумя прямоугольными детекторами, снабженными низкоэнергетическими, высокочувствительными коллиматорами. Все больные давали информированное согласие на проведение процедуры с лучевой нагрузкой.

Исследование в планарном режиме выполнялось через 10-15 мин после введения 740-860 МБк отечественного туморотропного препарата «99mTcтехнетрил» (Диамед, Москва) в вену одной из стоп. Применение физиологического раствора до и после введения РФП заметно снижало риск развития экстравазации препарата. Приготовление туморотропного РФП «99mTc-технетрил» осуществлялось согласно инструкции производителя.

Одновременная визуализация обеих МЖ в боковых проекциях проводилось в положении пациентки, лежа на животе. При этом между МЖ помещалась специальная подушка со свинцовым вкладышем, а детекторы гамма камеры, снабженные параллельными высокоразрешающими коллиматорами для энергии 140 КэВ, располагались в боковых проекциях (под углом 90 и градусов) в непосредственной близости – соприкосновении с обеими МЖ.

При невозможности проведения исследования в положении на животе выполнялось последовательная визуализация правой и левой молочных желез в положении больной на боку.

После исследования в боковых проекциях в обязательном порядке осуществлялась визуализация МЖ в передней проекции, которая позволяет обнаружить РМЖ, расположенный во внутренних квадрантах. На заключительном этапе у всех обследованных выполнялась однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с величиной шага томографического исследования 3-6 градусов, временем экспозиции кадра 30-60 сек и углом вращения 180 градусов для каждого детектора.

Визуализация подмышечной области в планарном режиме проводилась в боковой (с поднятыми вверх руками) и передней проекциях (руки за головой) через 10-15 мин после введения препарата.

Реконструкция и обработка полученных изображений осуществлялась на рабочей станции с помощью Hanning-фильтра. Параметры фильтра подбирались индивидуально в процессе анализа реконструированного изображения. Толщина восстановленных поперечных срезов колебалась от до 4 пикселов. Оценка полученных сцинтиграмм выполнялась в соответствии со следующими критериями: наличие/отсутствие участков гиперфиксации туморотропного РФП в МЖ, форма (правильная, неправильная), характер границ (четкие, нечеткие), интенсивность и равномерность распределения РФП в очагах патологической гиперфиксации. Кроме того, у всех больных с гиперфиксацией РФП в МЖ рассчитывался полуколичественный показатель интенсивности гиперфиксации РФП, который определялся как отношение удельного числа импульсов в области максимальной гиперфиксации РФП к удельному числу импульсов в прилегающих участках неизмененной МЖ (индекс опухоль/фон). Наличие очага (-ов) патологической гиперфиксации РФП в проекции подмышечной области рассматривалось в качестве основного сцинтиграфического признака поражения подмышечных лимфатических узлов, как при планарном, так и при ОФЭКТ исследовании.

Кроме того, учитывалась симметричность накопления РФП в подмышечной области с обеих сторон. При активном поглощении РФП в потовых железах очаги гиперфиксации РФП рассматривались как случаи физиологического накопления. При обнаружении сцинтиграфических признаков поражения подмышечных лимфатических узлов на основании количества и размеров очагов гиперфиксации изменения характеризовались как вовлечение единичных лимфатических узлов или их массивное поражение.

Степень эффективности противоопухолевого лечения по маммосцинтиграфической картине нами определялась следующим образом:

0 степень – прогрессирование; нарастание интенсивности и/или увеличение площади накопления РФП (увеличение коэффициента опухоль/фон более, чем на 25%);

I степень – стабилизация; отсутствие существенной динамики сцинтиграфической картины: сохранение интенсивности и площади накопления РФП (уменьшение коэффициента накопления менее, чем на 30%, или его увеличение не более, чем на 25%);

II степень - частичный ответ опухоли; снижение интенсивности и/или уменьшение площади накопления РФП (уменьшение коэффициента не менее, чем на 30%);

III степень - полный ответ на лечение; полное исчезновение патологической гиперфиксации РФП в проекции первичных опухолевых очагов.

Протокол радионуклидной визуализации лимфатических узлов (РВЛУ).

РВСУ выполнялась в виде серии статических изображений, полученных после внутриопухолевого введения коллоидных частиц различного диаметра:

введение 99mTc-нанноциса - коллоидного РФП с диаметром частиц не более 80-100 нм, введения 99mTc-технетрила - радиоколлоида с диаметром частиц от 200 до 1000 нм. После приготовления РФП согласно инструкциям производителей, 37-150 МБк меченого коллоидного РФП в объеме от 0,1 до 1,0 мл вводилось непосредственно в опухоль. В течение первых 30 мин после введения РФП до момента появления изображения сигнального лимфатического узла выполнялись статические исследования с интервалом 5-10 мин. Отсроченные сцинтиграммы производились через 240 мин, а у обследованных – через 240 и 480-720 мин после введения РФП.

При анализе динамических сцинтиграфических изображений отмечалось количество и локализация лимфатических узлов, накапливающих радиоколлоиды. Определялись сигнальные лимфатические узлы, которые соответствовали хотя бы одному из следующих критериев: единственный лимфоузел, накапливающий радиоколлоиды; первый визуализированный лимфатический узел; лимфоузел связанный с опухолью «дорожкой»

лимфатических сосудов; лимфоузел, расположенные в парастернальной области. Все лимфатические узлы, визуализированные в той или иной анатомической области (за исключением парастернальной) после появления в данной области СЛУ, рассматривались как ЛУ 2 или 3 порядка.

Протокол патоморфологического исследования. Все количественные параметры методов обследования измерялись относительно стандартного «корректного» метода – гистологической картины опухоли после оперативного лечения. Патоморфологическая классификация ответов опухоли на проводимое лекарственное воздействие проводилась в соответствии с критериями, предложенными I.D. Miller и S. Payne (1999, 2001). В классификации выделено 5 степеней лечебного патоморфоза:

1 степень – малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьшения их числа;

2 степень – незначительное уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность оставалась высокой (30%);

3 степень – сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90% клеточных потерь (30%-90%);

4 степень – выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток;

определялись лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток (>90% клеточных потерь);

5 степень – не было определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли.

Статистический анализ. Составление массива с техникой кодирования градаций для последующей обработки осуществлялось на основе опыта работы с пациентками с диагнозом «рак молочной железы».

Исходный материал был представлен в виде массива с помощью электронных таблиц Microsoft Excel. После подготовки, включающей в себя поиск и исправление ошибок, массив импортировался в пакет «Statistica» и далее обрабатывался в соответствии с поставленной задачей. Статистический анализ, обработка данных и графическое представление осуществлялись с использованием пакета прикладных программ «Statistica», версия 6,0. Этап предварительного анализа реализовался с помощью модуля Основные статистики/таблицы (Basic Statistics and Tables). При сравнении дихотомических переменных были применены критерий точной вероятности Фишера для малых выборок и парный критерий Стьюдента, различия считались статистически достоверными при значении "р" 0,05.

Диагностика РМЖ складывалась из нескольких этапов. Первым этапом была определена априорная вероятность диагноза с помощью эмпирических знаний связи между симптомами заболевания и самим заболеванием. Вторым этапом был диагностический процесс, информация которого позволяла повысить вероятность заболевания, уменьшая неопределенность суждений.

Третий этап – использование новой информации с целью коррекции априорной вероятности и построение апостериорных суждений.

К истинно положительным результатам причислялись положительные результаты действительно больных людей; к истинно отрицательным – отрицательные тесты действительно не болеющих людей;

ложноположительные результаты – это положительные результаты у не болеющих, а ложноотрицательные – отрицательные результаты у больных.

Данные термины включены в бинарную классификацию, которая выделяет два класса: класс с положительными исходами и класс с отрицательными исходами. Кроме того, в анализе определены величины ошибок I и II рода (положительные примеры, классифицированные как отрицательные (ошибка I рода - ложнонегативные) и отрицательные примеры, классифицированные как положительные (ошибка II рода - ложноположительные).

В каждом разделе работы были поставлены конкретные задачи, что и определяло терминологию. Эталонным стандартом оценки метода стало патоморфологическое исследование. В частных случаях (главы 3-8) истинно положительными примерами являлись случаи совпадения диагноза по применяемому методу и патоморфологической картине, истинно отрицательными – случаи отсутствия РМЖ при исследовании и гистологическом заключении. Ложноположительный результат (гипердиагностика) выставлялся при несовпадении положительного результата исследования отрицательной гистологической картине, ложноотрицательный – при несовпадении отрицательного результата метода положительному исходу по секционному материалу. В главе 5 изображения классифицировались как истинно положительные в случаях совпадения заключений МГ и СМЖ и патологоанатомических заключений о наличии мультицентричности процесса в удаленной ткани молочной железы, истинно отрицательные – в случаях отсутствия мультицентричности по данным исследования анатомического препарата молочной железы и диагностического метода, ложноположительные – в случаях установления МЦ характера новообразований по данным исследуемого метода и отсутствие данных за наличие МЦ процесса по результатам патологоанатомического обследования и ложноотрицательные – в случаях отсутствия МЦ рака по данным диагностического метода и установления МЦ формы по гистологическому материалу. В главе 8 также были определены два класса: истинно положительный (класс совпадений данных маммосцинтиграфической и патоморфологической картин о полном или выраженном регрессе опухоли) и истинно отрицательный (класс совпадений данных двух методов об отсутствии полного или выраженного регресса).

Кроме того, в анализе были описаны величины ошибок I и II рода:

ложноотрицательные примеры (ошибка I рода) – недооценка маммосцинтиграфических данных (0-1 градации) при полном или выраженном регрессе по секционному материалу (4-5 степени) и ложноположительные примеры (ошибка II рода) – переоценка сведений изотопного исследования (2-3 градации) при лечебном патоморфозе 1- степени.

Доля истинно положительных примеров представляла собой относительный показатель чувствительности, доля истинно отрицательных случаев – показатель специфичности. В дополнение к оценке использовалась предсказательная (или прогностическая) ценность положительного результата и предсказательная (или прогностическая) ценность отрицательного результата.

В настоящем исследовании проведен ROC анализ (Receiver Operator Characteristic – операционная характеристика приемника) диагностической эффективности методов исследования с использованием статистического пакета программ для биомедицинских наук «Medcalc», версия 12.2.1.0.

Характеристическая кривая ROC сравнивала две альтернативные величины, выявляя зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицируемых отрицательных примеров (т.е. истинно положительных от ложноотрицательных). Помимо визуального сравнения, позволяющего выявить наиболее эффективную модель, своеобразным анализом оценки являлась площадь под ROC кривыми (AUC – Area Under Curve), рассчитанная численными методами, значения которой соизмерялись с экспертной шкалой.

С целью доказательности данных, полученных в проспективном исследовании, был использован байесовский критерий, основанный на применении формулы из двух составляющих: показателя, характеризующего данные опыта и показатель, характеризующий степень уверенности в истинности гипотезы. Кроме того, был использован упрощенный вариант теоремы Байеса – отношение (или коэффициент) правдоподобия (ОП), который равен отношению вероятности результата для больного к вероятности результата для здорового.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль радионуклидных методов в диагностике первичной опухоли Маммография и ультразвуковое исследование молочной железы в клинической практике рассматриваются в качестве своеобразного диагностического стандарта, несмотря на то, что большинство авторов признают существенные недостатки обоих методов. К ним, в частности, относится невысокая специфичность, ограниченные возможности при выявлении раннего РМЖ, особенно у больных с плотной тканью молочной железы, явлениями фиброаденоматоза. Бурное развитие технической базы ядерной медицины способствовало возрождению интереса к методам радионуклидной визуализации РМЖ, разработке сцинтиграфических признаков, обеспечивающих раннее выявление минимальных форм РМЖ, с одной стороны, и позволяющих повысить специфичность диагностики, с другой. Основная задача представленного исследования заключалась в оценке диагностических возможностей современных методов визуализации РМЖ с помощью отечественного РФП «технетрил», меченного 99mTc, и уточнения критериев интерпретации получаемых сцинтиграфических изображений. Принимая во внимание многообразие задач, которые призвана решать СМЖ в разных диагностических группах, нами была предпринята попытка выделить простой и воспроизводимый, вспомогательный диагностический критерий, который, с одной стороны, обеспечит высокую чувствительность при поиске минимальных форм РМЖ и, с другой стороны, позволит повысить специфичность диагностических заключений, например, в группе больных с пальпируемыми образованиями молочной железы неясного генеза. Оказалось, что эта задача достаточно успешно может решаться с помощью полуколичественного коэффициента накопления (КН), отражающего интенсивность поглощения туморотропного РФП по отношению к прилежащим «фоновым» участкам молочной железы.

С целью выделения коэффициента накопления была создана выборка больных, состоящая из 232 женщин, обследованных в НИИ онкологии им.

Н.Н. Петрова по поводу новообразований в молочной железе. По данным гистологического или цитологического исследования первичный РМЖ определялся у 192 (82,8%) из 232 обследованных женщин. При планарной СМЖ очаги патологической гиперфиксации 99mTc-технетрила обнаружены у 193 (83,2%) из 232 обследованных женщин (рис. 2). При этом изменения определялись у 182 (78,4%) больных РМЖ и у 11 (27,5%) пациенток с доброкачественными изменениями в МЖ. Следует особо отметить, что при радионуклидной визуализации 232 парных МЖ, не имеющих признаков опухолевого процесса, очаги патологической гиперфиксации РФП не выявлены ни в одном случае. Таким образом, истинно положительных результатов (случаи подтверждения РМЖ) оказалось 182 (78,4%) случая, истинно отрицательных (заключения об отсутствии РМЖ) – 29 (12,5%);

гипердиагностика (ложноположительные примеры) допущена у 11 (27,5%) больных и гиподиагностика (ложноотрицательные примеры) - у 10 (4,3%) пациенток.

При анализе результатов планарной СМЖ при обследовании 232 МЖ с подозрением на наличие РМЖ чувствительность, специфичность и общая точность метода составили 94,8 %, 72,5% и 90,9% соответственно. В целом, при визуализации 464 МЖ (232 – с подозрением на наличие РМЖ и 232 – без такового) показатели специфичности и общей точности достигли 96% и 95,5% соответственно.

При ОФЭКТ МЖ очаги патологической гиперфиксации 99mTcтехнетрила определялись у 175 (75,7,1%) больных РМЖ (истинно положительные результаты) и у 8 (3,4%) пациенток с доброкачественными процессами в МЖ (ложноположительные результаты). Истинно отрицательные результаты составили 32 (13,8%) случая, ложноотрицательные (гиподиагностика) – 17 (7,3) наблюдений. Показатели информативности ОФЭКТ в обследованной группе женщин существенно не отличались от показателей, полученных при планарной СМЖ (за исключением специфичности, которая оказалась значимо выше (р=0,0288) на 7,5%): чувствительность и общая точность ОФЭКТ соответствовали 91,1% и 89,2%.

Использование полуколичественных показателей, с нашей точки зрения, позволяет более объективно оценивать интенсивность гиперфиксации туморотропных РФП в проекции патологических очагов. В связи с этим мы оценили возможность применения простого и практичного коэффициента накопления, отражающего градиент накопления 99mTcтехнетрила в сравнении с окружающей патологический очаг нормальной тканью МЖ.

В табл. 2 представлено распределение больных в зависимости от полуколичественного КН. При КН = 1,0 истинно отрицательных результатов оказалось 84%, при КН 1,2 начали превалировать истинно положительные результаты (78,6% при КН 1,3, 81,8% при КН 1,4). Начиная с КН = 1,5 и выше, выявлена практически 100%-ная вероятность наличия РМЖ.

Таким образом, было выделено 3 группы больных. При КН 1,0-1, (n=35) апостериорная вероятность диагностирования РМЖ является минимальной. Коэффициент 1,5 (n=141) сопряжен с наличием РМЖ практически во всех случаях.

Таблица 2. Значение отношения правдоподобия у пациенток с различным КН незначительной гиперфиксации РФП и значениями КН в границах от 1,2 до 1,4. Таких женщин в обследованной нами группе оказалось 56 (24,1%). У большинства из них (44 или 78,6%) при морфологической верификации очагов гиперфиксации установлен диагноз РМЖ. Однако у 21,4% человек с промежуточными значениями КН (1,2-1,4) выявлены доброкачественные изменения в МЖ: у 9 – фиброаденоматоз, по одной больной были с цистаденомой, фиброаденомой и маститом.

Необходимость выделения этих групп подтверждена расчетом отношения правдоподобия, который оказался максимальным в когорте с КН 1,5 (ОП=14,4) и указывал на большую в 14 раз уверенность наличия болезни при данных значениях коэффициента (табл. 2).

Анализ показал, что при проведении планарной СМЖ наибольшая чувствительность (95,3%) метода достигается при пороговом значении КН 1,2, при этом специфичность полуколичественной оценки сцинтиграмм снижается до 65%. Существенного роста специфичности (95%) диагностических заключений можно достигнуть при использовании в качестве порогового значения КН 1,5. Однако при этом снижается чувствительность (71,9%) метода. Чувствительность и специфичность маммосцинтиграфии при полуколичественном коэффициенте 1,2-1, составляют 77,1% и 30% соответственно. Достоверные различия в диагностических показателях были получены при сравнительном анализе КН 1,2 и 1,2-1,4 (р=0,0004) и 1,2-1,4 и 1,5 (р0,0001).

Таким образом, выполненный нами анализ информативности отдельных сцинтиграфических признаков позволяет выделить несколько вариантов сцинтиграфических изображений, ассоциированных с реальным наличием РМЖ:

Первый вариант представлен нормальным сцинтиграфическим изображением МЖ с равномерным накоплением 99mTc-технетрила на уровне фона, без очагов патологической гиперфиксации РФП.

Второй вариант характеризуется наличием очагов незначительной по интенсивности (КН менее 1,2) гиперфикасации РФП или участков диффузного с неправильными контурами повышения накопления РФП с КН менее 1,2. Апостериорная вероятность наличия РМЖ в этом случае минимальна.

Третий вариант, с одной стороны, ассоциируется с высоким (более 50%) риском обнаружения РМЖ, а, с другой стороны, указывает на достаточно большую вероятность ложноположительных (20-30%) заключений. Очаги гиперфиксации РФП с КН от 1,2 до 1,4.

Четвертый вариант устанавливается в случае выявления на сцинтиграммах очагов умеренной или интенсивной гипрефиксации РФП правильной или неправильной формы с КН равным или более 1,5. В этом случае наличие у больной РМЖ не вызывает сомнений.

Возможности раннего выявления новообразований рака молочной железы с помощью радионуклидных методов диагностики Ранняя диагностика рака молочной железы имеет принципиальное значение, так как, с одной стороны, позволяет надеяться на излечение больной при выборе адекватного метода лечения, а с другой, создает благоприятные условия для использования наименее травматичных вариантов лечения – органосохраняющих операций, в том числе с применением биопсии сигнальных лимфатических узлов.

Одна из основных задач представленного исследования заключалась в оценке диагностических возможностей рентгенологической, ультразвуковой и сцинтиграфической диагностики РМЖ диаметром не более 10 мм и целесообразности совместного использования анатомических и функциональных методов.

На момент проведения данного анализа в НИИ онкологии им. Н.Н.

Петрова комплексное диагностическое обследование прошли 132 женщины с подозрением на РМЖ. Из них у 35 человек предполагалось наличие минимальной карциномы молочной железы диаметром менее 10 мм.

При маммографии истинно положительных результатов (случаи подтверждения минимального РМЖ) оказалось 12 (34,3%), истинно отрицательных (заключения об отсутствии минимального РМЖ) – (57,1%); гипердиагностика (ложноположительные примеры) допущена у одного (2,9%) больного и гиподиагностика (ложноотрицательные примеры) у 2 (5,7%) пациенток.

В соответствии с заключениями УЗИ признаки минимального опухолевого процесса обнаружены у 8 (22,9%) из 35 обследованных больных, в оставшихся 27 (77,1%) наблюдениях констатирован доброкачественный характер изменений. По результатам гистологической верификации диагноза заключения УЗИ в 21 (60%) случае имели истинно отрицательный, в 8 (22,9%) – истинно положительный, в 6 (17,1%) – ложноотрицательный характер.

По данным радионуклидной визуализации молочных желез с туморотропным РФП «99mТс-технетрил» сцинтиграфические признаки РМЖ обнаружены у 17 (48,6%) пациенток, в оставшихся 18 (51,4%) случаях очагов патологической гиперфиксации РФП в молочной железе не определялось.

При сопоставлении с результатами морфологического исследования установлено, что планарная сцинтиграфия с 99mTc-технетрилом позволила обнаружить минимальные формы РМЖ с диаметром первичного очага до мм в 12 (34,3%) случаях. Напротив, доброкачественная природа изменений в молочной железе определялась в 16 (45,7%) наблюдениях.

Чувствительность, специфичность, общая точность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов маммографии при выявлении РМЖ размером менее 10 мм составили 85,7%, 95,2%, 91,4%, 92,3% и 90,9% соответственно. Эти же показатели при УЗИ молочных желез были 57%, 100%, 82%, 100% и 77,8% соответственно. Диагностические возможности планарной сцинтиграфии при выявлении минимального РМЖ оказались следующими: чувствительность - 86%, специфичность - 76%, общая точность - 80%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов 85,7% и 76,2% соответственно (табл. 3).

Таблица 3. Диагностические показатели (%) методов в выявлении минимального рака молочной железы Предсказательная ценность положительного результата Предсказательная ценность отрицательного результата Принимая во внимание высокую специфичность МГ и УЗИ при диагностике минимальных форм РМЖ, совместное использование анатомических и радионуклидного методов диагностики представлялось перспективным, в первую очередь, с точки зрения увеличения чувствительности при выявлении злокачественных новообразований диаметром менее 10 мм. С практической точки зрения указанные комбинации привлекают к себе внимание относительно невысокой стоимостью и широкой доступностью. В связи с этим задача, которую мы поставили перед собой, состояла в изучении диагностической значимости сочетанного использования УЗИ и маммосцинтиграфии в обнаружении минимальных форм РМЖ. Мы сочли необходимым учитывать наличие изменений хотя бы при одном из двух использованных методов визуализации.

При комбинации маммографии с маммосцинтиграфией выявлено (40%) истинно положительных, 15 (42,9%) истинно отрицательных и (17,1%) ложноположительных результатов. При сочетании УЗИ с СМЖ первичная опухоль определялась у всех 14 (40%) больных РМЖ, у 5 (14,3%) пациенток с доброкачественными изменениями в молочной железе данные ложноположительный, а у 16 (45,7%) женщин – истинно отрицательный характер.

Таким образом, чувствительность, специфичность и общая точность при совместном использовании маммографии и СМЖ с помощью туморотропного РФП «99mTc-технетрил» составили 100%, 71,4% и 82,6% соответственно, при сочетании УЗИ и радионуклидной диагностики - 100%, 76% и 82% соответственно. Предсказательность положительного и отрицательного результатов при МГ+СМЖ была 93,3% и 100% соответственно, при УЗИ+СМЖ – 73,8% и 100% соответственно (табл. 4).

Таблица 4. Диагностические показатели (%) комбинаций методов в выявлении минимального рака молочной железы Предсказательная ценность положительного результата Предсказательная ценность отрицательного результата Статистический анализ (рис. 3, табл. 5) показал очень хорошую прогностическую силу комбинаций методов с разнонаправленной информацией. AUC при МГ+СМЖ была 0,867 (SE 0,048), при УЗИ+СМЖ – 0,881 (SE 0,0476).

чувствительность Таблица 5. Значения AUC для комбинаций анатомических и функциональных методов при выявлении минимального РМЖ Диагностическая значимость маммосцинтиграфии и маммографии при В эру развития техники органосохраняющих операций при злокачественных процессах на первое место выходит точность первичной диагностики. Необходимо четко представлять размеры, локализацию, характер, распространенность опухолевого образования, чтобы оперативное вмешательство соответствовало принципам радикализма.

Традиционного комплекса диагностических мероприятий с практической точки зрения достаточно при однофокусном (солитарном) поражении. При мультицентричной же форме рака необходимы дополнительные методы визуализации с целью точного обнаружения многофокусности, предупреждения выполнения нерадикальных операций, исключения повторного хирургического иссечения вследствие необнаруженных очагов заболевания.

В данной части представлены сведения об оценке диагностической значимости при МЦ раке молочной железы двух методов исследования – традиционной маммографии и маммосцинтиграфии с Технетрилом-99mTc.

Из массива данных (232 пациентки) в исследование включены сведения о пациентках, первым этапом лечения которых было оперативное вмешательство (135 больных) с последующим патоморфологическим анализом удаленной ткани молочной железы на предмет наличия мультицентричного рака. Из группы в 135 первичных больных была выделена подгруппа пациенток, у которых по данным хотя бы одного из ниже перечисленных методов (маммография, маммосцинтиграфия, патоморфологическое исследование удаленного макропрепарата) выявлялись признаки мультицентричного характера процесса (табл. 6). Таких пациенток оказалось 22. Средний возраст их составил 50 лет (от 34 до 65 лет). В большинстве случаев (15 или 68,2%) диагностирована стадия Т1, у 6 (27,3%) больных – стадия Т2 и лишь в одном случае (4,5%) – стадия Т3. При физикальном осмотре у этих больных выявлен монолатеральный однофокусный процесс, средний диаметр солитарной опухоли составил 21, мм (от 10 до 45 мм). У 11 (8%) из 135 пациенток после оперативного лечения гистологически верифицирована МЦ форма рака молочной железы.

При маммографии истинно положительный результат наличия многофокусности был обнаружен лишь в одном (0,7%) случае, при СМЖ – у 9 (6,7%) больных. Истинно отрицательные результаты были у 116 (85,9%) пациенток при МГ и 113 (83,7%) при СМЖ. Изображения на маммосцинтиграммах были ложноотрицательными в 2 (1,5%) случаях, ложноположительными у 11 (8,1%) больных, на маммограммах – у 10 (7,4%) и 8 (5,9%) соответственно. При сопоставлении двух методов диагностики “patient-by-patient” уровень значимости *эмп составил 3,863 (р0,01), что указывает на большую информативность радиоизотопного метода при мультицентричности первичной карциномы молочной железы.

Таблица 6. Характеристика больных с мультицентричным раком молочной железы + - подтверждена мультицентричность процесса - однофокусный процесс На рис. 4 представлены изображения молочной железы, полученные у одной и той же больной РМЖ при маммографии (А) и маммосцинтиграфии (Б). Патоморфологическое исследование операционного материала подтвердило наличие трех очагов инвазивного РМЖ от 7 до 15 мм в верхних квадрантах правой молочной железы Рис. 4. Маммограмма (А) и маммосцинтиграмма (Б) пациентки с РМЖ В табл. 7 представлены диагностические показатели маммографии и маммосцинтиграфии, полученные при обследовании выборки больных с МЦ раком молочной железы.

Чувствительность и точность маммосцинтиграфии у этой категории больных оказались выше, что говорит о больших возможностях выявления МЦ рака молочной железы при использовании данного метода. Анализ показателей предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов также выявил превосходство маммосцинтиграфии над маммографией при оценке вероятности заболевания.

Таблица 7. Диагностические показатели (%) маммографии и маммосцинтиграфии с технетрилом- Tc в выявлении мультицентричного рака молочной железы Предсказательная ценность положительного результата Предсказательная ценность отрицательного результата Байесовский анализ. У 8% пациенток рассматриваемой группы оказалась диагностирована мультицентричная форма рака молочной железы (априорная вероятность). Чувствительность маммографии – 9,1% (табл. 5).

Вероятность выявления мультицентричной формы при получении положительной маммографической картины многофокусного поражения вычисляется по формуле:

где t – результат теста, d – наличие мультицентричного рака.

Используя теорему Байеса, находим:

!,!" !,!" = 0, Следовательно, вероятность подтверждения (апостериорная вероятность) выявления мультицентричной формы рака молочной железы методом маммографии составляет 7%.

Применяя сведения о чувствительности СМЖ и подставляя данные в формулу Байеса, находим:

!,!" !,!" = 0, Вероятность подтверждения выявления мультицентричного рака молочной железы методом маммосцинтиграфии достигает 75%.

Другими словами, при наличии положительной маммографической картины МЦ рака молочной железы мультицентричность морфологически будет подтверждена в 7% случаев, при выявлении очаговой множественности на предоперационных маммосцинтиграммах гистологическая верификация подтвердит диагноз у 75% пациенток. Данный статистический анализ еще раз подтверждает превосходство маммосцинтиграфии над маммографией в выявлении множественности рака молочной железы.

Комбинированное использование сцинтиграфии c 99mTc-технетрилом и эхографии в диагностике метастатического поражения лимфатических Диагностика поражения подмышечных лимфоузлов имеет важное значение для установления степени распространенности рака молочной железы, определения прогноза заболевания и выбора оптимальной лечебной тактики. Только гистологическое исследование лимфатических узлов до сих пор остается 100% доказательством их метастатического поражения.

Необходимо подчеркнуть, что при распространенном РМЖ наиболее часто используется морфологический материал, полученный после радикальной лимфаденэктомии, а у пациенток с локализованным РМЖ широкое распространение получила биопсия сигнальных лимфоузлов. При решении вопроса о целесообразности назначения неоадъювантной химиотерапии, а также определении объема хирургического вмешательства, в последнее время появилась возможность выбора между лимфаденэктомией и биопсией сигнальных лимфатических узлов.

Из общей когорты в 232 человека были исключены пациенты с доброкачественными заболеваниями (n=40) и больные с отдаленными метастазами (n=24). В настоящее исследование вошли сведения о женщинах, оперативное лечение которых было дополнено подмышечной лимфаденэктомией (133 больных или 79,2%) или биопсией сигнальных лимфатических узлов (35 или 20,8%).

После проведения больным оперативного вмешательства у половины пациенток (93 или 55,4%) признаков поражения регионарных лимфатических узлов не выявлено. Метастазы в смещаемых аксиллярных лимфатических узлах на стороне поражения (pN1) диагностированы у 48 (28,6%) больных.

Стадия pN2 подтверждена у 21 (12,5%), pN3 – у 6 (3,6%) женщин. В (16,1%) случаях метастатические изменения в подмышечных лимфатических узлах носили массивный характер с поражением 4 и более лимфоузлов, у (28,6%) больных в опухолевый процесс было вовлечено не более подмышечных лимфатических узлов: у 11 (6,5%) пациенток – лимфатических узла, у 17 (10,1%) - 2 и у 20 (11,9%) - один узел.

По данным планарной сцинтиграфии с 99mTc-технетрилом признаки поражения подмышечных ЛУ определялись у 65 (39%) из 168 больных РМЖ (рис. 5, 6). Из них морфологические изменения подтверждали опухолевую природу изменений в 48 (28,6%) случаях. Кроме того, у 27 (16,1%) пациенток с нормальной сцинтиграфической картиной лимфатических узлов подмышечной области при гистологическом исследовании выявлялось их метастатическое поражение.

Следует особо отметить, что у 20 (74,1%) из 27 женщин с ложноотрицательными результатами сцинтиграфии при гистологическом исследовании определялось поражение не более 3 лимфатических узлов: из них у 11 (55%) выявлен пораженным один лимфоузел, у 7 (35%) - 2 и у (10%) - 3 лимфатических узла. Только в 7 (25,9%) случаях в метастатический процесс было вовлечено 4 и более лимфоузла.

Принципиальное преимущество ОФЭКТ перед планарным исследованием заключается в большей разрешающей способности и более точном представлении о топографии выявляемых очагов гиперфиксации РФП. Учитывая это, нам показалось оправданным попытаться сравнить данные полученные при планарной сцинтиграфии и однофотонной эмиссионной томографии регионарных лимфатических узлов у больных РМЖ. В группе обследованных нами пациенток заключения планарного и ОФЭКТ исследований совпали в 132 из 168 наблюдений. В 10 случаях данные ОФЭКТ указывали на наличие изменений в подмышечных лимфатических узлах при отсутствии очагов гиперфиксации на планарных сцинтиграммах. Причем у 5 из 10 пациенток заключения ОФЭКТ носили истинно положительный, у 5 - ложноположительный характер. Напротив, у 26 больных с патологическими изменениями, выявленными при планарном исследовании, данные ОФЭКТ указывали на отсутствие метастазов в подмышечных лимфоузлах: в 16 случаях заключения ОФЭКТ носили ложноотрицательный, в 10 - истинно отрицательный характер.

В целом, чувствительность, специфичность и общая точность ОФЭКТ исследований при диагностике метастатического поражения подмышечных ЛУ были несколько ниже, составляя 49,3%, 87,1%, 70,2% соответственно (при планарной СМЖ - 64%, 81,7%, 73,8% соответственно). Значимые различия выявлены при сравнении показателя чувствительности между планарной и томографической сцинтиграфией (табл. 8). При совместной интерпретации планарной и ОФЭКТ сцинтиграфии информативность диагностических заключений также существенно не менялась:

чувствительность увеличилась до 70,7% за счет небольшого снижения специфичности 76,3%. Прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов были приблизительно одинаковыми (табл. 8).

Таблица 8. Показатели диагностической ценности (%) планарной сцинтиграфии и ОФЭКТ подмышечных лимфоузлов у больных РМЖ Прогностическая ценность положительного результата Прогностическая ценность отрицательного результата УЗИ признаки опухолевого поражения подмышечных лимфатических узлов отмечались у 74 (44%) из 168 обследованных больных: 56 (33,3%) заключений носили истинно положительный, 18 (10,7%) ложноположительный характер. В группе 94 (56%) больных с нормальными результатами УЗИ подмышечных лимфоузлов данные морфологического исследования удаленных узлов указывали на наличие метастатических изменений в 19 (11,3%) случаях, на отсутствие опухолевых изменений – в (44,6%) наблюдениях.

Таким образом, показатели чувствительности, специфичности и общей точности УЗИ при диагностике поражения подмышечных лимфатических узлов составили 74,6%, 80,6%, 78%, несколько отличаясь от результатов, полученных с помощью планарной сцинтиграфии, особенно в отношении показателя чувствительности (табл. 8).

Как уже указывалось выше, при сопоставимой информативности УЗИ и сцинтиграфии, содержание диагностических признаков, связанных с наличием метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов, имеет принципиальные отличия: при использовании анатомических методов (УЗИ) основное значение имеет увеличение размера и структура пораженных ЛУ. Напротив, функциональные методы диагностики (планарная сцинтиграфия и ОФЭКТ) направлены на обнаружение изменений метаболизма опухолевых клеток. По этой причине, мы предположили, что совместное использование сцинтиграфии и УЗИ подмышечной области может существенно повысить эффективность выявления метастазов РМЖ в подмышечных лимфатических узлах. Для предварительного анализа нами были предложены две диагностические модели: при первой наличие метастатического поражения подмышечных лимфоузлов устанавливалось при выявлении изменений по данным хотя бы одного из использованных методов диагностики – планарной сцинтиграфии или УЗИ; при второй вовлечение в злокачественный процесс лимфатических узлов определялось только в случае одновременного обнаружения сцинтиграфических и УЗИ признаков поражения подмышечных лимфоузлов. Целью первой диагностической стратегии было повышение чувствительности при выявлении метастазов в подмышечных лимфоузлах, второй – увеличение специфичности получаемых результатов.

В соответствии с первой моделью инструментальные признаки опухолевого поражения подмышечных лимфатических узлов выявлялись у 92 (55%) из 168 пациенток РМЖ. В соответствии с результатами гистологического исследования удаленных узлов диагностические заключения в 63 (37,5%) случаях имели истинно отрицательный, в 62 (36,9%) – истинно положительный, в 13 (7,7%) – ложноотрицательный и в 30 (17,9%) - ложноположительный характер. Таким образом, чувствительность, специфичность и общая точность комбинации УЗИ и планарной сцинтиграфии подмышечных лимфатических узлов при использовании первой модели составили 82,7%, 67,7% и 74,4% соответственно (табл. 9).

Следует особо заметить, что в этом случае все 13 ложноотрицательных заключений были получены у больных категории pN1 с поражением 1- подмышечных лимфатических узла: в одном случае было выявлено 3, в случаях – 2, в 9 наблюдениях - один пораженный лимфоузел. В группе больных с поражением 3 и более лимфатических узлов (n=38) истинно положительных результатов оказалось 36, ложноотрицательных – 2. Таким образом, при использовании комбинации планарной сцинтиграфии с РФП и УЗИ регионарных лимфатических узлов чувствительность диагностики при поражении 3-х и более подмышечных лимфатических узлов достигает 95%, что, как мы считаем, может быть использовано при отборе больных для проведения биопсии сигнальных лимфатических узлов.

При применении второй модели, которая была ориентирована на повышение специфичности диагностики метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов, совпадение сцинтиграфических и УЗИ заключений о наличии специфических изменений в подмышечных лимфоузлах отмечалось у 47 (28%) больных. В оставшемся 121 (72%) наблюдении данные инструментального обследования указывали на отсутствие опухолевых изменений в лимфоузлах подмышечной области.

Согласно результатам морфологического исследования удаленных лимфатических узлов предложенная диагностическая модель привела к (25%) истинно положительным, 88 (52,4%) истинно отрицательным, 5 (3%) ложноположительным и 33 (19,6%) ложноотрицательным заключениям. При этом показатель специфичности составил 94,6% при невысокой чувствительности и общей точности - 56% и 77,4%, соответственно (табл. 9).

Выявлены значимые различия при сопоставлении моделей в показателях чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов.

Таблица 9. Диагностические показатели (%) УЗИ и сцинтиграфии подмышечных лимфатических у больных РМЖ Прогностическая ценность положительного результата Прогностическая ценность отрицательного результата Модель 1 – Поражение лимфатических узлов устанавливается при наличии изменений или при УЗИ или при планарной СМЖ;

Модель 2 – Поражение лимфатических узлов устанавливается только при наличии изменений и при УЗИ и при планарной СМЖ.

прогностическую силу анатомического и функционального метода, а также созданных на их базе моделей в оценке и выявляемости поражения подмышечных лимфатических узлов (рис. 7). AUC был равен для всех четырех анализов от 0,7 до 0,8 (табл. 10).

диагностических заключений о поражении подмышечных ЛУ у больных РМЖ с синхронными изменениями при УЗИ и сцинтиграфическом исследовании подмышечной области, можно предположить, что именно эти пациенты могут рассматриваться в качестве первоочередных кандидатов для проведения неоадъювантной полихимиотерапии.

чувствительность Таблица 10. Значения AUC для СМЖ, УЗИ и представленных моделей Анализ сцинтиграфических данных, полученных при визуализации сигнальных лимфоузлов у больных раком молочной железы В настоящее время биопсия сигнальных лимфатических узлов относится к числу базовых методов диагностики поражения регионарных лимфатических узлов и рекомендуется экспертами международного противоракового союза в качестве стандартного метода при определении степени распространенности процесса у больных раком молочной железы.

Вместе с тем, обращает на себя внимание разнообразие подходов к методическим вопросам биопсии СЛУ. В частности, до настоящего времени не существует четких рекомендаций в отношении оптимального размера радиоколлоидов, используемых для выявления сигнальных лимфоузлов, что по нашему мнению, может играть определенную роль Многообразие подходов сохраняется и при решении вопроса о целесообразности проведения радионуклидной визуализации СЛУ в предоперационном периоде. С одной стороны, имеются указания на то, что сцинтиграфия СЛУ имеет важное значение для их точной локализации, определения ЛУ, расположенных за пределами подмышечной области. С другой стороны, отказ от радионуклидной визуализации существенно упрощает процедуру и делает ее доступной для учреждений, не имеющих радиоизотопных лабораторий. Тем не менее, мы сочли необходимым изучить особенности лимфооттока от опухолей молочной железы при использовании нано- и милликоллоидов.

У 122 первичных больных раком молочной железы стадии сT1-2N0M0, обследованных в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в 2007-2011 гг., проведен ретроспективный анализ результатов радионуклидной визуализации лимфатических узлов. РВЛУ выполнялась в виде серии статических изображений, полученных после внутриопухолевого введения коллоидных частиц различного диаметра: у 89 пациенток осуществлялось введение 99mTcнаноциса - коллоидного радиофармпрепарата с диаметром частиц не более 80-100 нм, у оставшихся 33 женщин исследование проводилось после введения 99mTc-технефита - радиоколлоида с диаметром частиц от 200 до 1000 нм.

После использования наноколлоидных РФП с диаметром частиц до 80нм сцинтиграфическое изображение СЛУ получено у 83 (93,3%) из обследованных женщин (рис. 8). В 6 случаях СЛУ не визуализировались, причем у 5 из 6 указанных больных при гистологическом исследовании операционного материала обнаружено массивное поражение подмышечных ЛУ, которое, вероятно, препятствовало эффективному транспорту радиоколлоидов из места введения в регионарные ЛУ. В одном наблюдении отсутствие накопления наноколлоидных РФП в СЛУ осталось без объяснения. В целом, эффективность использования наноколлоидов с диаметром частиц менее 100 нм для визуализации СЛУ у пациентов без массивного поражения подмышечных лимфоколлекторов составило 98,9%.

Возможности визуализации СЛУ после введения коллоидных частиц более крупного размера (порядка 200-1000 нм и более) оказались существенно ниже. Сцинтиграфическое изображение СЛУ в этой группе больных получено у 27 из 33 пациенток, т.е. в 81,8% случаев. У 6 женщин СЛУ не визуализировались, причем только у 1 из 6 указанных больных в ходе оперативного вмешательства выявлено метастатическое поражение подмышечных лимфатических узлов (рис. 9). В оставшихся 5 наблюдениях отсутствие транспорта радиоколлоидов из места введения в СЛУ, возможно, объясняется несоответствием между небольшим диаметром лимфатических капилляров и крупным размером коллоидных частиц. Различия в эффективности визуализации СЛУ после введения наноколлоидов (98,9%) и более крупных коллоидных частиц (96,4%) оказались статистически значимыми (p=0,0006).

Сравнительный анализ указывает также на существенные отличия характера сцинтиграфической картины, полученной после внутриопухолевого введения коллоидных РФП с различным диаметром частиц. При использовании наноколлоидов (менее 100 нм в диаметре) сцинтиграфическая картина путей лимфоооттока от опухоли оказалась значительно богаче и разнообразнее. Более чем у половины обследованных больных (в 55,8% случаев) наряду с СЛУ подмышечной области получено изображение СЛУ, расположенных в парастернальной области и/или ЛУ 2 и более порядка, расположенных в подмышечной, под- и надключичной областях (рис. 10).

В частности, у 16,3% больных определялись СЛУ в подмышечной и парастернальной областях, в 15,1% случаев наряду с СЛУ в указанных регионах отмечалось накопление РФП в ЛУ 2 и более порядков, локализованных в поднадключичной области. Кроме того, почти у четверти пациенток (в 24,4%) наряду с накоплением наноколлоидов в СЛУ подмышечной области определялось поглощение РФП в ЛУ 2 порядка (интрапекторальных, апикальных и/или поднадключиных). Таким образом, при введении в опухоль наноколлоидов СЛУ за пределами подмышечной области визуализированы в 31,4% случаев и у 39,5% женщин отмечалось накопление РФП как в СЛУ, так и в лимфоузлах 2 и более порядков.

Напротив, при использовании более крупных коллоидных частиц (200нм) в большинстве случаев (85,1%) РФП накапливался только в СЛУ подмышечной области, в 11,1% наблюдений наряду с подмышечными визуализировались СЛУ парастернальной области, и, наконец, в 3,7% наблюдений наряду с СЛУ подмышечной области определялись ЛУ порядка в поднадключичном регионе. Следует особо подчеркнуть, что описанные отличия в топографии поглощения радиоколлоидов различного диаметра в большинстве случаев высоко достоверны (p0,01).

Полученные нами данные указывают на чрезвычайно высокую эффективность маркировки СЛУ с помощью наноколлоидных РФП: при отсутствии клинических признаков опухолевого поражения регионарных ЛУ визуализация СЛУ была достигнута в 98% случаев. Более того, наноколлоиды значительно чаще, чем радиоколлоиды большего диаметра, позволяют выявлять СЛУ в парастернальной области (в 31,4% против 11,1%).

Таким образом, после введения наноколлоидных препаратов с диаметром частиц до 100 нм проведение лимфосцинтиграфии позволило получить информацию, имеющую важное значение для планирования биопсии СЛУ: почти у половины обследованных - отделить истинно СЛУ от лимфатических узлов 2 и более порядка, а у трети больных - обнаружить СЛУ за границами подмышечной области.

Применение маммосцинтиграфии для контроля эффективности неоадъювантной полихимиотерапии больных раком молочной железы Вопрос о том, возможно ли использование сцинтиграфии с туморотропными РФП для оценки эффективности противоопухолевого лечения весьма актуален с практической точки зрения. Принципиальное достоинство методов ядерной медицины заключается в том, что они могут выявлять ранние изменения функционального состояния опухоли, которые предшествуют возникновению лечебного патоморфоза – уменьшению размера, плотности, структуры новообразований.

Можно сказать, что поглощение туморотропных катионных РФП с 99m Tc отражает энергетическую, а значит, и пролиферативную активность опухолевых клеток. Аккумуляция препарата происходит в митохондриях опухолевых клеток. Все это позволяет надеяться, что сцинтиграфия молочных желез может оказаться полезной не только в диагностическом плане, но и как объективный метод предсказания и прогноза эффективности неоадъювантной полихимиотерапии.

Пятидесяти одной пациентке в связи с местно-распространенной формой РМЖ лечебная программа начиналась с проведения неоадъювантной полихимиотерапии. Перед началом цитостатического лечения женщины подвергались физикальному осмотру и инструментальному исследованию, в т.ч. и маммосцинтиграфическому. Все пациентки имели местнораспространенное заболевание: стадия IIIа диагностирована у 18 (35,3%) больных, стадия IIIb – у 23 (45,3%), стадия IIIc – у 6 (11,8%), у 4 (7,8%) больных при местно-распространненном поражении молочной железы выявлены отдаленные единичные метастазы в кости.

При анализе сцинтиграмм 0 степень (прогрессирование) определялась у одной больной (2%), I степень (стабилизация) – у 11 (21,6%), II (частичный регресс) – у 28 (54,9%) пациенток и III степень (полный регресс) - у (21,6%) больных. В целом, благоприятный клинический ответ на лечение (I III степени) наблюдался у 98% больных.

Среднее значение исходного коэффициента опухоль/фон составило 2,73 (диапазон от 1 до 10), величина коэффициента через 3 мес после лекарственного воздействия – 1,94 (диапазон от 1 до 10). Динамика изменения коэффициента варьировала от «минус» 100% до «плюс» 32%, среднее значение колебания индекса составило «минус» 37,7% (рис. 14). При среднем центильном интервале 25-75% верхняя количественная граница преобразования коэффициента была равна «минус» 31%, нижняя «минус»73% (рис. 11).

изменение коэффициента опухоль/фон В табл. 11 представлена оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии, полученная по планарным сканам молочной железы и патоморфологической картине. Полный регресс опухоли по данным сцинтиграфии молочных желез (III степень) описывается у 11 (21,6%) пациенток, частичный (II степень) имел место у 28 (54,9%) больных, стабилизация (I степень) по маммосцинтиграфической картине после неоадъювантной полихимиотерапии выявлена в 11 (21,6%) случаях.

При оценке возможностей маммосцинтиграфии как динамического исследования, характеризующего эффективность неоадьювантной полихимиотерпии, получены следующие результаты: истинно положительных заключений - 8 (15,7%), истинно отрицательных – (76,5%), ложноположительных - 3 (5,9%) и ложноотрицательных заключений – 1 (2%).

маммосцинтиграфической картине На рис. 12 представлены примеры маммосцинтиграфических ответов на неоадъювантное лечение согласно 4-х ступенчатой оценке противоопухолевого лечения и соответствующие патоморфологические изменения в ответ на проведенное неоадъювантное лечение: А прогрессирование (0 степень), Б – стабилизация (I степень), В – частичный эффект (II степень), Г – полный ответ опухоли (III степень).

неоадъювантной полихимиотерапии маммосцинтиграфии, по нашему мнению, подтверждается полученными данными: чувствительность составила 88,8%, специфичность – 92,8%, диагностическая точность – 92,1%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов – 72,7% и 97,5%, соответственно.

Рис. 12А. Маммосцинтиграммы пациентки до и после неоадъювантной полихимиотерапии: нарастание интенсивности и увеличение площади накопления РФП (увеличение коэффициента опухоль/фон более, чем на 25%) – 0 степень патоморфоза;

патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие 1 степень – малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьшения их числа.

Прогрессирование Рис. 12Б. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения неоадъювантной полихимиотерапии: отсутствие существенной динамики сцинтиграфической картины:

сохранение интенсивности и площади накопления РФП (уменьшение коэффициента накопления менее, чем на 30%) – I степень; патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие 1I степень – незначительное уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность высокая (30%).

Стабилизация Рис. 12В. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения неоадъювантной полихимиотерапии: снижение интенсивности и/или уменьшение площади накопления РФП (уменьшение коэффициента накопления на 50%) – II степень; патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие III степень – сокращение числа опухолевых клеток вплоть на 60%. Частичный эффект Рис. 12Г. Маммосцинтиграммы пациентки до и после проведения неоадъювантной полихимиотерапии: полное исчезновение патологической гиперфиксации РФП в проекции первичных опухолевых очагов – III степень; патоморфологический ответ опухоли на проводимое лекарственное воздействие V степень – нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли.

Полный ответ опухоли

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа основана на изучении результатов комплексного обследования (включая радиоизотопное) и лечения 405 больных с патологией молочной железы, у 365 из которых установлен рак молочной железы. У этой группы пациенток были проведены исследования диагностической значимости и информативности позитивной сцинтиграфии молочных желез и зон регионарного лимфооттока с использованием отечественного радиофармпрепарата «99mTc-Технетрил», радионуклидной визуализации сигнальных лимфатических узлов с нано- и милликоллоидами, ультразвукового исследования молочной железы, маммографии, а так же предпринята попытка применения сцинтиграфии молочных желез для оценки непосредственной эффективности неоадьювантной полихимиотерапии у больных с местно-распространенной формой рака молочной железы.

Широкий интерес к использованию радионуклидных методов в диагностике заболеваний молочной железы возник в конце прошлого столетия. В 90-х гг. начались активные исследования возможностей сцинтиграфии молочных желез с туморотропными липофильными катионными комплексами, меченными 99mTc. В частности, были выполнены многоцентровые рандомизированные исследования, которые показали высокую информативность маммосцинтиграфии при обнаружении новообразований размерами более 10 мм и относительно невысокую чувствительность при наличии минимального рака молочной железы (диаметром менее 10 мм).

рассматривается как важное преимущество метода у пациенток с пальпируемыми образованиями молочной железы. Принимая во внимание многообразие задач, которые призвана решать маммосцинтиграфия в разных клинических ситуациях, нами была предпринята попытка предложить простой и воспроизводимый диагностический алгоритм, который обеспечил бы, с одной стороны, высокую чувствительность при поиске первичной опухоли молочной железы, а с другой, позволил бы повысить специфичность диагностических заключений. С этой точки зрения нам представляется более перспективным использовать как стандартные методы лучевого исследования молочных желез (УЗИ, маммография), так и маммосцинтиграфию. В процессе выполнения работы выяснилось, что поставленным задачам более всего соответствует сцинтиграфия молочных желез, результаты которой, оценивались с помощью полуколичественного коэффициента накопления, отражающего интенсивность поглощения туморотропного радиофармпрепарата по отношению к прилежащим «фоновым» участкам молочной железы. В соответствии с полученными нами данными высокие (более 1,49) значения коэффициента накопления