[ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Российского федерального агентства здравоохранения и социального развития
Фармацевтический факультет
Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
И КОНТРОЛЬНЫЕ ЗАДАНИЯ
ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ
(часть III) Для студентов заочного отделения 4-6 курсов фармацевтического факультета Нижний Новгород 2007 УДК 615.1 Методические рекомендации и контрольные задания по фармацевтической химии (часть III). Для студентов заочного отделения 4-6 курсов фармацевтического факультета – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2007.Учебно–методическое пособие составлено для студентов 4-6 курсов фармацевтического факультета (заочной формы обучения) в соответствии с программой по фармацевтической химии (Москва, 2002 г.). Содержит планы лекций и лабораторных занятий, вопросы для подготовки к экзаменам, задания к контрольной работе №4.
Рекомендовано к изданию Центральным методическим советом Нижегородской государственной медицинской академии. Протокол № Составители: Попова Т.Н., Пегова И.А.
Рецензент: Зав. кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии, д.х.н., профессор Мельникова Н.Б.
© Попова Т.Н Пегова И.А.
ВВЕДЕНИЕ
Фармацевтическая химия является одной из важных специальных дисциплин, определяющих профиль специалиста – провизора.Цель курса: на основе общих и частных закономерностей фармацевтической химии как прикладной дисциплины освоить методологию создания и оценки качества лекарственных средств с последующим их использованием в решении профессиональных задач провизора.
Цель теоретического курса: сформировать комплекс знаний о путях создания, свойствах и методах анализа лекарственных средств, возможности прогнозирования способов контроля лекарственных средств различной химической структуры.
Задачи практического курса: выработать умения и навыки, необходимые для осуществления контроля качества лекарственных средств в соответствии с постоянно растущими требованиями к их эффективности и безопасности.
Программа курса фармацевтической химии. Программа по фармацевтической химии для студентов фармацевтических ВУЗов (факультетов), утвержденная государственным образовательным учреждением Всероссийского учебно-научно-методического центра МЗ РФ, 2002 г. определяет объем знаний и служит руководством при изучении курса и подготовке к экзаменам.
Выполнение учебного плана лабораторноконтрольные курсовая производственная вид аттекурс семестр лекции практические работы работа практика стации занятия 8 ч. 21 ч. экз.
IV 7,8 8 ч. 20 ч. экз.
V 9,10 6 ч. 12 ч. 7 нед. ГЭк.
VI 11, План лекций.
Количество № Тема лекции часов 8 семестр Лекарственные соединения – производные пятичленных 1-2 гетероциклов: производные фурана, производные пиразола Лекарственные соединения – производные шестичленных гетероциклов: производные пиридина, производные пиримидина Лекарственные соединения – производные конденсированных гетероциклов: производные пурина.
Лекарственные соединения – производные конденсированных гетероциклов:
-лактамиды Лекарственные соединения – производные конденсированных гетероциклов: производные фенотиазина, бензодиазепина, 8-оксихинолина.
Лекарственные соединения – производные конденсированных гетероциклов: производные тропана, пиримидинтиазола.
Хроматографические методы в фармацевтическом анализе.
Краткие теоретические основы и практическое применение.
Классификация. Ионообменная хроматография. Хроматография в тонком слое сорбента. Хроматография на бумаге.
Газовая, жидкостная и высокоэффективная жидкостная хроматографии. Высокоэффективная жидкостная хроматоргафия (жидкостная хроматография высокого давления).
Методы УФ, ИК и ЯМР – спектрофотометрии в фармацевтическом анализе. Использование фотометрических методов в фармацевтическом анализе.
Несовместимость лекарственных средств. Стандартизация лекарственных средств, нормативная документация (НД).
Обеспечение качества лекарственных средств. Мероприятия по идентификации фальсифицированных лекарственных средств.
План лабораторно-практических занятий.
Анализ гетероциклических соединений: производные нитрофурана и пиразола (фармакопейный анализ фурацилина, таблеток анальгина 0,5).
Анализ гетероциклических соединений: производные пиримидина и пурина (выполнение качественных реакций на лек. препараты производные пиримидина (барбитал-натрий, фенобарбитал), пурина (кофеин, кофеинбензоат натрий, теобромин, теофиллин, эуфиллин), количественное опредление кофеин-бензоата натрия) Рефрактометрия в анализе лекарственных средств аптечного изготовления.
Средний титр в анализе лекарственных препаратов.
Внутриаптечный контроль. Экспресс-анализ препаратов аптечного изготовления (твердые лекарственные формы) Анализ лекарственных форм, содержащих вещества двойного или непостоянного состава Анализ (жидких и мягких лекарственных форм).
Анализ инъекционных растворов и офтальмологических жидкостей.
Анализ лекарственных веществ методом УФспектрометрии Анализ лекарственных веществ методами ИКспектрофотометрии Анализ лекарственных веществ методами ВЭЖ хроматографии По каждой теме проводится собеседование или письменный контроль знаний.
План работы студента – заочника делится на два этапа: заочный и очный.
Заочный период включает:
1. Самостоятельное изучение теоретического курса;
2. Выполнение контрольной работы;
3. Выполнение курсовой работы.
Очная работа включает работу по следующему плану:
1. Прослушивание обзорных лекций по наиболее важным разделам материала IV – VI курса – 22 часа;
2. Выполнение практических работ, связанных с контролем качества отдельных групп лекарственных веществ – 53 часа;
3. Контроль усвоения материала по темам занятий путем собеседования, тестового контроля, опроса в процессе семинарского занятия, входного контроля по теме занятия.
К лабораторному практикуму допускаются студенты, успешно выполнившие контрольную работу. После прослушивания лекций, полного выполнения плана лабораторного практикума, написания курсовой работы и предусмотренных планом теоретических отчетов студенты допускаются к сдаче экзамена Фармацевтическая химия в системе высшего фармацевтической образования занимает особое место: она кумулирует знания полученные на базисных химических кафедрах, отличается значительным объемом изучаемого материала, высокой информативностью, постоянным обновлением содержания. Ее успешное освоение требует знаний общетеоретических, химических, а также медико-биологических дисциплин.
Одним из главных условий изучения любой дисциплины является систематическая учебная работа студента. Особенность работы студента-заочника заключается в ориентации, в основном, на самостоятельную работу, поэтому большое значение имеет ее правильная организация.
Изучение материала рекомендуем вести в соответствии с программой по разделам учебника в следующем порядке:
1. Ознакомиться с содержанием изучаемого раздела и последовательностью излагаемых в нем вопросов.
2. Прочитать внимательно изучаемый раздел. При первом чтении следует составить себе общее представление о материале, излагаемом в данном разделе, отметить трудные и неясные места.
3. Продолжать тщательное изучение раздела, уделяя особое внимание основным вопросам теоретического курса, таким, как способы получения лекарственных веществ, их физические и химические свойства, реакции, характеризующие подлинность и чистоту, методы количественной оценки, обоснование условий их хранения, исходя из физико-химических свойств. Важным в процессе изучения этих вопросов является выявление общности свойств в группах близких по строению препаратов, а также специфических, основанных на различиях в строении.
4. Для лучшего усвоения и запоминания материала полезно конспектировать изучаемый материал в сжатой форме, приводя химические уравнения тех реакций, которые лежат в основе синтеза и анализа препаратов.
5. Закончив изучение раздела, необходимо проверить, хорошо ли усвоен материал, внимательно просмотрев и продумав соответствующий раздел программы.
6. Переходить к изучению следующего раздела учебника следует только после того, как будет полностью изучен и усвоен предыдущий раздел.
7. Убедившись в усвоении изучаемого материала, следует приступить к составлению ответов на вопросы контрольной работы, делая выборку соответствующих заданий изучаемого материала. Основным условием выполнения контрольной работы должна быть полная самостоятельность.
Ответы должны быть конкретными, краткими, логичными, исчерпывающими. Они должны иллюстрироваться уравнениями химических реакций, положенными в основу методов синтеза и анализа фармацевтических препаратов.
8. Каждый студент выполняет свой вариант контрольных.
Выбор нужного варианта производится по номеру шифра и соответствует его последней цифре. Распределение вопросов по вариантам приведено в конце данных методических рекомендаций.
9. Каждая контрольная работа должна быть написана в ученической тетради с полем шириной 3 см с левой или правой стороны (для замечаний преподавателя). Каждый вопрос варианта контрольной работы нумеруется под соответствующим номером контрольного задания, вписывается в тетрадь, подчеркивается и отделяется от текста ответа интервалом около 2 см. В конце контрольной работы приводится список используемой литературы.
При этом указывается порядковый номер, фамилия и инициалы автора, полное без сокращений название источника, год выпуска, том, страницы, использованные при составлении ответа. Ставится подпись исполнителя - студента, дата.
10. Оформление обложки тетради контрольной работы:
студента (ки) курсагруппы фармацевтического факультета, зочной формы обучения Нижегородской государственной медицинской академии ФИО (полностью) _ 11. В случае возникающих неясностей и затруднений при изучении курса фармацевтической химии студенту следует обратиться с письменным запросом на кафедру к курирующему его преподавателю. Такая консультация должна иметь место лишь после того, как студент детально изучил обязательный материал учебника по возникшему вопросу, а в случае необходимости и материал дополнительной литературы. Вопросы для консультации должны быть сформулированы коротко, но четко.
12. Неудовлетворительно выполненная контрольная работа возвращается студенту для полной или частичной переработки, Повторная работа рецензируется в том случае, если к ней приложена ранее не зачтенная работа.
13. Студент, выполнивший работу не по своему варианту, зачет не получает.
14. Контрольные работы необходимо выполнять и присылать в соответствии с графиком их выполнения.
1. Бета - лактамиды (природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины).
1.1. Пенициллины. Бензилпенициллин, его натриевая, калиевая и новокаиновая соли, бензатин-бензилпенициллин; феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины: оксациллина натриевая соль, ампициллин, карбенициллина динатрисвая соль, амоксицилин.
1.2. Цефалоспорины. Цефалексин, цефалотонин.
1.3. Ингибиторы бета-лактамаз. Сулъбактам, кислота клавулановая.
Аминогликозиды. Стрептомицина сульфат, канамицина сульфат, гентамицина сульфат. Полусинтетическое производное: амикацин.
Макролиды и азалиды. Эритромицин, азитромицин (сумамед).
Тетрациклины. Тетрациклин, окситетрациклин, их полусинтетические производные: метациклин, доксициклин (вибрамицин).
Производные циклопентанпергидрофенантрена (стероидные соединения).
5.1. Циклогексанолэтиленгидриндановые соединения. Кальциферолы (витамины группы D) как продукты превращения стеринов. Механизм образования эргокальциферола (витамин D2:) и холекальциферола (витамин D3).
5.2. Карденолиды. Вещества рядов дигитоксигенина (дигитоксин, ацетилдигитоксин, дигоксин) и строфантидина (строфантин К), гликозиды ландыша (коргликон).
5.3. Кортикостероиды.. Дезоксикортона ацетат (дезоксикортикостерона ацетат), кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизолон, фторзамещенные вещества (дексаметазон).
5.4. Андрогены, анаболические стероиды, антиандрогены, миорелаксанты. Андрогенные гормоны: тестостерона пропионат, метилтестостерон. Полусинтетические лекарственные вещества с анаболическим действием: метандиенон (метандростенолон), метандриол (мегиландростендиол), нандролона фенилпропионат (феноболин), нандролона деканоат (ретаболил), ципротерона ацетат (андрокур), пипекурония бромид.
5.5. Эстрогены. Эстрон, эстрадиол, этинилэстрадиол, эфиры эстрадиола. Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры: гексэстрол (синэстрол), диэтилстильбэстрол.
5.6. Гестагены и их синтетические аналоги. Прогестерон, норэтистерон (норколут), медроксипрогестерона ацетат class='zagtext'> КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТА №
2. Покажите связь между строением и биологическим действием эстрогенов. Укажите предпосылки для получения производных - этинилэстрадиола, эфиров эстрадиола.
3. Покажите связь между строением и биологическим действием в ряду природных пенициллинов и их полусинтстичсских аналогов.
4. Обоснуйте условия хранения лекарственных веществ производных пиримидинотиазола (тиамина хлорид и бромид, кокарбоксилаза, фосфотиамин, бенфотиамин) в зависимости от физикохимических свойств.
5. Обоснуйте и приведите химизм гидроксамовой реакции на примере лекарственных веществ из групп кортикостероидов, антибиотиков, витаминов.
6. Обоснуйте химические свойства антибиотиков группы тетрациклина и их полусинтетических производных (тетрациклин, окситетрациклин, метациклии, доксицикиин), исходя из свойств функциональных групп. Ответ подтвердите химизмом реакций.
7. Приведите схему получения полусинтетических пенициллинов на основе 6-аминопенициллановой кислоты.
8. Приведите формулы лекарственных веществ из группы пенициллинов, которые применяются в виде солей. Исходя из строения. Обоснуйте их химические свойства, реакции идентификации. Ответ подтвердите химизмом реакций.
9. На основе химического строения и свойств функциональных групп обоснуйте химические свойства антибиотиков группы цефалоспоринов (цефалексин, цефалотин). Ответ подтвердите химизмом реакций.
10. Какие, кроме химических, существуют методы определения качества антибиотиков? Обоснуйте каждый из них, покажите возможность использования для целей качественного, количественного анализа и контроля чистоты. Дайте понятие о единицах антибиотической активности (ЕД).
12. Токоферола ацетат CH3COO H3C 16. Тестостерона пропионат 17. Этинилэстрадиол 18. Дезоксикортикостерона ацетат 19. Преднизолон 20. Метандростенолон 21. Исходя из свойств функциональных групп, обоснуйте реакции подлинности лекарственных веществ, производных пиридинметанола. Ответ подтвердите химизмом реакций.
22. Исходя из химических свойств, обоснуйте реакции подлинности и возможные методы количественного определения гестагенов и их синтетических аналогов. Ответ подтвердите химизмом реакций.
23. Исходя из химических свойств, обоснуйте реакции подлинности кортикостероидов. Ответ подтвердите химизмом реакций.
24. Исходя из химических свойств, обоснуйте реакции подлинности андрогенов и анаболиков. Ответ подтвердите химизмом реакций.
25. Исходя из свойств функциональных групп, обоснуйте реакции подлинности синтетических аналогов эстрогенов. Ответ подтвердите химизмом реакций.
26. Исходя из свойств функциональных групп, обоснуйте реакции подлинности полусинтетических пенициллинов. Ответ подтвердите химизмом реакций.
27. Исходя из свойств функциональных групп, обоснуйте реакции подлинности левомицетина и его эфиров. Ответ подтвердите химизмом реакций.
28. Исходя из свойств функциональных групп, обоснуйте реакции подлинности производных тетрациклина. Ответ подтвердите химизмом реакций.
29. Исходя из химических свойств токоферолов, обоснуйте реакции подлинности токоферола ацетата. Ответ подтвердите химизмом реакций.
30. Исходя из химических свойств производных пиримидинотиазола, обоснуйте реакции их подлинности. Ответ подтвердите химизмом реакций.
31. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности тиамина бромида по методикам НД:
0,25 г препарата растворяют в 25 мл воды. К 5 мл раствора приливают 1 мл раствора калия феррицианида, 1 мл раствора натрия гидроксида,5 мл бутилового спирта, хорошо встряхивают и дают отстояться. В верхнем слое возникает наблюдаемая в УФсвете синяя флюоресценция, исчезающая при подкислении и вновь возникающая при подщелачивании раствора;
к 5 мл того же раствора прибавляют 1мл кислоты хлористоводородно разведенной, 0,5 мл раствора хлорамина и 1 мл хлороформа и взбалтывают; хлороформный слой окрашивается в желто-бурый цвет;
к 5 мл того же раствора, подкисленному кислотой азотной, прибавляют несколько капель раствора серебра нитрата; образуется желтоватый творожистый осадок, трудно растворимый в растворе аммиака.
32. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности преднизолона по методикам НД:
1 мг препарата растворяют в1 МЛ метилового спирта, прибавляют 5 мл раствора фенилгидразина сульфата и нагревают на водяной бане; через 5 минут появляется желтое окрашивание;
0,01 г препарата растворяют в 1 мл метилового спирта, прибавляют 1 мл реактива Фелинга и нагревают на водяной бане;
образуется красно-оранжевый осадок.
33. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности тестостерона пропионата по методикам НД:
0,05 г препарата в небольшой колбе с обратным холодильником кипятят на водяной бане в течение 1 часа с 7 мл реактива (0,05 гидроксиламина гидрохлорида и 0,05 г натрия ацетата в 25 мл спирта). К охлажденному раствору прибавляют 15 мл воды.
Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из 10 мл 50% спирта. Осадок сушат вначале в вакуум-эксикаторе, а затем в сушильном шкафу при 100-105°. Температура плавления полученного осадка 166-171°;
0,05 г препарата растворяют в 5 мл спирта, прибавляют мл щелочного раствора гидроксиламина, встряхивают и оставляют на 5 минут. Затем добавляют 2 мл кислоты хлористоводородной разведенной и 0,5 мл 10% раствора железа (III) хлорида в 0, моль/л растворе кислоты хлористоводородной; появляется краснокоричневое окрашивание.
34. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности левомицетина стеарата по методикам НД:
к 0,2 г препарата прибавляют 5 мл раствора натрия гидроксида и кипятят в течение 2 минут; появляется краснооранжевое окрашивание;
0,1 г препарата помещают в коническую колбу емкостью 50 мл, прибавляют 10 мл кисло ты хлористоводородной концентрированной, и нагревают на сетке в течение 5 минут. На поверхность всплывают маслянистые капли, затвердевающих при охлаждении.
35. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности пиридоксина гидрохлорида по методикам НД:
0,01 г препарата растворяют в 10 мл воды. К 0,1 мл полученного прибавляют 1 мл воды 2 мл аммиачного буферного раствора, 1 мл раствора 2,6-дихлорхинонхлоримида, 2 мл бутилового спирта и встряхивают в течение 1 минуты. В слое бутилового спирта появляется голубое окрашивание.
к 1 мл того же раствора прибавляют 2 капли раствора железа (III) хлорида; появляется красное окрашивание, исчезающее при добавлении кислоты серной разведенной.
36. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности раствора синэстрола в масле 2% для инъекций по методикам НД:
1 мл препарата растворяют в 5 мл бензола и встряхивают с мл 2.5% раствора натрия гидроксида. После разделения слоев нижний слой фильтруют и фильтрат делят на 2 части:
часть фильтрата подкисляют 10 мл кислоты серной разведенной, выпаривают на водяной бане досуха, остаток растворяют при нагревании в 4 мл хлороформа, прибавляют 2 мл кислоты серной концентрированной, 2 капли формалина и взбалтывают;
появляется вишнево-красное окрашивание;
к другой части фильтрата прибавляют 2 мл кислоты хлористоводородной разведенной, перемешивают и прибавляют 2 мл свежеприготовленного диазореактива; появляется оранжевокрасное окрашивание, усиливающееся при стоянии.
37. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности оксациллина натриевой соли по методикам НД:
несколько кристаллов препарата помещают на предметное стекло или фарфоровую чашку, прибавляют 1 каплю раствора, состоящего из 1 мл 1 моль/л раствора гидроксиламина гидрохлорида и 0,3 мл 1 моль/л раствора натрия гидроксида. Через 2-3 минуты к смеси прибавляют 1 каплю 1 моль/л раствора кислоты уксусной, тщательно перемешивают, затем прибавляют 1 каплю раствора меди нитрата; выпадает осадок зеленого цвета;
1 мл раствора препарата, содержащего 0,02 г иона натрия подкисляют кислотой уксусной разведенной, фильтруют, затем прибавляют 0,5 мл раствора цинк-уранил-ацетата; образуется желтый кристаллический осадок.
38. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности диэтилстильбэстрола пропионата по методикам НД:
0,03 г препарата растворяют в 5 мл спирта, прибавляют мл щелочного раствора гидроксиламина. Встряхивают и оставляют на 5 минут. Затем добавляют 2 мл кислоты хлористоводородной разведенной и 0,5 мл 10% раствора железа (III) хлорида в 0, моль/л растворе кислоты хлористоводородной; появляется темновишневое окрашивание;
0,1 г препарата кипятят с 5 мл 0,5 моль/л спиртового раствора калия гидроксида в колбе с обратным холодильником в течение 5 минут. Охлаждают, прибавляют 10 мл воды, а затем кислоты хлористоводородной до обильного выпадения осадка. Последний отфильтровывают, промывают водой и сушат при 85-90°.
Температура плавления полученного осадка 166-172°.
39. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности рибофлавина - мононуклеотида по методикам НД:
0,2 г препарата растворяют в 20 мл воды, 10 мл этого раствора просматривают в УФ свете, наблюдается зеленая флуоресценция, исчезающая при прибавлении щелочи или кислоты;
0,05 г препарата в 3 мл концентрированной азотной кислоты, кипятят в течение 5 минут, прибавляют 10 мл воды. К 1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 1 мл раствора аммиака и 0,5 мл раствора магния сульфата; образуется белый кристаллический осадок.
40. Обоснуйте и приведите химизм реакций определения подлинности рутина по методикам НД:
1 г препарата кипятят со 100 мл 0,5% раствора кислоты хлористоводородной и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 0,3 мл раствора натрия гидроксида и 3 мл реактива Фелинга; при кипячении смеси образуется красный осадок;
5 мг препарата растворяют в 5 мл 1 моль/л раствора натрия гидроксида; появляется желто-оранжевое окрашивание.
Соотнесите лекарственное вещество и метод его количественного определения с молярной массой эквивалента 42. Бензилпенициллина калиевая соль.
45. Тиамина бромид. Аргентометрия Д. М.м./ 46. Пиридоксина гидрохлорид.
47. Токоферола ацетат. Цериметрия Ж. М.м./ 48. Синэстрол.
Алкалиметрия (метод ацилирования) 49. Синэстрол. Броматометрия 50. Диэтилстильбэстрол. Броматометрия 51. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
52. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
53. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
54. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
55. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
56. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
57. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
58. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
59. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
60. Предложите рациональную схему качественного и количественного анализа лекарственной смеси. Ответ подтвердите химизмом реакций:
61. Дайте заключение о качестве лекарственной формы - порошка состава:
по количественному содержанию ингредиентов, если на навеску 0,05 г израсходовалось 3,25 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида и 3,78 мл 0,1 моль/л раствора йода. М.м.: кислоты аскорбиновой 176.13, кислоты никотиновой 123,11.
62. Рассчитайте объем 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, который израсходуется на совместное титрование ингредиентов в смеси:
63. Какую навеску мази состава:
необходимо взять, чтобы при нитритометрическом определении израсходовалось 2,0 мл 0,02 моль/л раствора натрия нитрита.
64. Дайте заключение о качестве раствора рибофлавина 0,02%. 100 мл по количественному содержанию согласно приказу №305, если при фотометрическом определении навеску 0,5 мл разбавили водой до 10 мл и получили оптическую плотность Dх =0,250. Оптическая плотность приготовленного по той же методике стандартного раствора Dcт =0,255.
65. Дайте заключение о качестве преднизолона по удельному показателю поглощения (согласно НД, Е1см от 400 до 430), если оптическая плотность 0,001% раствора препарата в метиловом спирте, из высушенной навески, при измерении на спектрофотометре при длине волны 242 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм составила 0,412.
66. Дайте заключение о качестве кортизона ацетата по величине удельного вращения (согласно НД, [] должно быть от +180° до +200°.), если при поляриметрическом определении у 0,5% раствора в ацетоне измеренный угол вращения = +0,9°. Толщина слоя жидкости l = 10 см.
67. Рассчитайте интервал значений величин угла вращения, который будет обеспечивать качество феноксиметилпенициллина.
Согласно НД удельное вращение [] у 1% раствора феноксиметилпенициллина в 95% спирте составляет от +180° до +200°. Толщина слоя жидкости l=10 см.
68. Дайте заключение о качестве ретинола ацетата по количественному определению с учетом требований НД (должно быть ретинола ацетата в препарате не менее 97%), если оптическая плотность раствора, полученного разведением навески 0,0302 г препарата в мерной колбе вместимостью 100 мл, с последующим разведением 1 мл полученного раствора то же в мерной колбе вместимостью 100 мл, измеренном при длине волны 326 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм составила 0,458. Удельный показатель поглощения ретинола ацетата в абсолютном спирте 69. Дайте заключение о качестве тиамина хлорида по количественному определению с учетом требований НД (должно быть тиамина хлорида не менее 98,0% в пересчете на сухое вещество), если на его навеску, равную 0,0982 г израсходовалось 5,56 мл 0, моль/л раствора кислоты хлорной с К = 1,0105. Потеря в массе при высушивании составила 3,0%. М.м. тиамина хлорида 337,27. На контрольный опыт пошло 0,06 мл титранта.
70. Рассчитайте объем 0,01 моль/л раствора церия (IV) сульфата, который должен израсходоваться при количественном определении токоферола ацетата (М.м. 472,8). На анализ взято 20 мл раствора, полученного разведением навески 0,12 г препарата в мерной колбе вместимостью 50 мл. Содержание токоферола в препарате 95%.
Распределение вопросов по вариантам 1. Предмет и основное содержание фармацевтической химии:
1.1. Основные законодательства в здравоохранении 1.2. Основные этапы в развитии фармацевтической химии 1.3. Номенклатура, методологические основы и принципы химической и фармакологической классификации лекарственных веществ 1.4. Источники и методы получения лекарственных веществ 2. Государственные принципы и положения, регламентирующие качество лекарственных средств.
3. Обеспечение качества лекарственных средств.
4. Фармацевтический анализ.
4.1. Идентификация неорганических и органических лекарственных средств (индивидуальных и входящих в сложные лекарственные формы).
4.2. Общие фармакопейные положения для определения посторонних веществ в лекарственных средствах (испытание на чистоту).
4.3. Унификация методов количественного анализа лекарственных веществ.
4.4. Анализ лекарственных веществ в биологических жидкостях.
5. Неорганические лекарственные вещества.
5.1. Соединения кислорода и водорода. Вода очищенная и вода для инъекций. Кислород. Растворы водорода пероксида.
Магния пероксид.
5.2. Соединения серы и азота. Натрия тиосульфат. Натрия нитрит.
5.3. Галогены и их соединения с ионами щелочных металлов. Иод и его спиртовые растворы. Кислота хлороводородная.
Калия и натрия хлориды, бромиды и иодиды. Натрия фторид.
5.4. Карбонаты щелочных металлов. Натрия гидрокарбонат. Лития карбонат.
5.5. Соединения магния, кальция и бария. Магния оксид.
Магния сульфат. Кальция хлорид. Кальция сульфат.
5.6. Соединения бора. Кислота борная. Натрия тетраборат.
5.7. Соединения висмута, цинка, серебра и меди. Висмута нитрат основной. Цинка оксид. Цинка сульфат. Серебра нитрат.
Колларгол. Протаргол.
5.8. Соединения железа. Железа (II) сульфат.
5.9. Комплексные соединения железа и платины.
Соединения гадолиния. Гадолиния гадопентетат + меглюмин (Магневист). Гадодиамид.
Радиофармацевтические средства. Терминология (радиоизотоп, период полураспада и т.п.) Особенности стандартизации. Радиоизотопная и радиохимическая чистота, химическая чистота, методы анализа. Установление и соблюдение сроков годности. Этикирование, хранение, меры предосторожности при обращении.
6. Органические лекарственные вещества 6.1. Алифатические и ациклические соединения.
6.1.1. Галогено- и кислородсодержащие соединения алканов.
6.1.1.1. Галогенпроизводные ациклических алканов.
Хлорэтил. Галотан (фторэтан).
6.1.1.2. Спирты и эфиры. Спирт этиловый. Глицерол (глицерин). Нитроглицерин. Диэтиловый эфир (эфир 6.1.1.3. Альдегиды и их производные. Метенамин (гексаметилентетрамин).
6.1.1.4. Углеводы (моно- и полисахариды). Глюкоза.
6.1.1.5. Карбоновые кислоты и их производные. Калия ацетат. Кальция лактат. Кальция глюконат.
6.1.1.6. Лактоны ненасыщенных полиоксикарбоновых кислот. Кислота аскорбиновая.
6.1.1.7. Аминокислоты и их производные. Кислота глютаминовая. Кислоты гамма- аминомасляная (Аминалон). Цистеин. Метионин. Ацетилцистеин. Пеницилламин. Пирацетам. (Ноотропил) как аналог гаммааминомасляной кислоты. Кислота аминокапроновая.
6.1.1.8. Производные дитиокарбаминовой кислоты. Дисульфирам (тетурам).
6.2.. Ароматические соединения.
6.2.1. Фенолы и производные. Резорцин. Тамоксифен.
6.2.2. Производные пара - аминофенола. Парацетамол.
6.2.3. Производные мета - аминофенола. Неостигмина метилсульфат (Прозерин).
6.2.4. Ароматические кислоты и их производные. Кислота бензойная, натрия бензоат. Кислота салициловая, натрия салицилат. Амиды салициловой кислоты: осалмид (Оксафенамид). Сложные эфиры салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая.
6.2.5. Производные фенилпропионовои кислоты.
Ибупрофен 6.2.6. Производные фенилуксуснои кислоты. Диклофенак и его соли - диклофенак натрий (Ортофен).
6.2.7. Пара-, орто- и мета-аминобензойные кислоты и их производные Эфиры пара - аминобензойной кислоты. Бензокаин(Анестезин), прокаина гидрохлорид (Новокаин), тетракаина гидрохлорид(Дикаин) Амиды парааминобензойной кислоты: Прокаинамида гидрохлорид (Новокаинамид), метоклопрамида гидрохлорид.
Диэтиламиноаиетанилид Тримекаина гидрохлорид, лидокаина гидрохлорид.
Производные пара-аминосалициловой кислоты (противотуберкулезные препараты): Натрия пара-аминосалицилат.
6.2.8. Бензолсульфаниламиды и их производные.
6.2.8.1. Сульфаниламиды. Сулъфаниламид (стрептоцид), сульфацетамид-натрий (сульфацил натрий), сульфадиметоксин, сульфален, сульфадиметаксазол + триметоприм (бисептол, ко-тримоксазол), фталилсульфаметизол (фталазол), салазопиридазин.
6.2.8.2. Производные амида бензолсульфоновой кислоты. Фуросемид, гидрохлортиазид (дихлотиазид, гипотиазид).
6.2.8.3. 3амещенные сульфонилмочевины как противодиабетические лекарственные средства. Карбутамид (букарбан), глибенкламид.
6.3. Алициклические соединения. Терпены.
6.3.1. Моноциклические терпены. Ментол, валидол, терпингидрат.
6.3.2. Бициклические терпены. Камфора, бромкамфора, сульфокамфорная кислота и ее натриевая соль (сульфокамфокаин).
6.3.3. Дитерпены. Ретинолы и их производные (витамины 6.4. Арилалкиламины, гидроксифенилалкиламины и их производные.
6.4.1. Арилалкиламины. Эфедрина гидрохлорид.
6.4.2. Гидроксифенилалкиламины. эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).
6.4.3. Производные замещенных гидроксипропаноламинов. Пропранолола гидрохлорид (анаприлин), атенолол, тимолол.
6.4.4. Гидроксифенилалифатические аминокислоты. Леводопа, метилдопа (метилдофа).
6.4.5. Нитрофенилалкиламины. Хлорамфеникол (левомицетин) и его эфиры (стеарат и сукцинат).
6.4.6. Аминодибромфенилалкиламины. Бромгексина гидрохлорид.
1. Йодированные производные ароматических аминокислот.
Комплексный препарат - тиреоидин.
2. Производные нафтохинонов (витамины группы К). Филлохинон (витамин К1).Синтетический витамин К1 - фитоменадион. Синтетический водорастворимый аналог по действию - менадиона натрия бисульфит (викасол).
3. Гетероциклические соединения.
3.1. Кислородосодержашие гетероциклы.
3.1.1.Производные фурана. Гризеофульвин.
3.1.1.1. Производные нитрофурана. Нитрофурал (фурацилин).
3.1.2.Производные бензопирана.
3.1.2.1. Хромановые соединения. Токоферолы (витамина группы Е). Токоферола ацетат.
3.1.2.2. Фенилхромановые соединения. Флавоноиды (витамины группы Р). Рутозид (рутин), кверцетин, 3.2. Азотсодержащие гетероциклы.
3.2.1.Производные пиррола (витамины группы В12). Цианокобаламин, гидроксокобаламин (оксикобаламин), 3.2.2.Производные пирролизидина. Платифиллина гидротартрат.
3.2.3.Производные индола. Резерпин, арбидол, винпоцетин.
3.2.4.Производные пиразола. Антипирин, метамизолнатрий (анальгин), фенилбутазон (бутадион).
3.2.5. Производные имидазола. Пилокарпина гидрохлорид, бендазола гидрохлорид (дибазол).
3.2.5.1. Производные гистамина и близкие по структуре соединения. Гистамина гидрохлорид, дифенгидрамина гидрохлорид (димедрол), хлоропирамин 3.2.6.Производные пиперазина. Циннаризин.
3.2.7.Производные пиридина.
3.2.7.1. Производные пиридинметанола. Пиридоксина гидрохлорид (витамин группы В6).
3.2.7.2. Производные пиридин -3- карбоновой кислоты. Кислота никотиновая, никотинамид.
3.2.8.Производные тропана. Атропина сульфат, скополамина гидробромид.
3.2.8.1. Производные экгонина. Кокаина гидрохлорид.
3.2.9.Производные хинолина и хинуклидина.
3.2.9.1. Производные 4-замещенных хинолина. Хинин, хинидин.
3.2.10. Производные изохинолина.
3.2.10.1. Производные бензилизохинолина. Папаверина гидрохлорид и его синтетический аналог - дротаверина гидрохлорид (Но-шпа).
3.2.10.2. Производные фенантренизохинолина. Морфин, кодеин и их соли; полусинтетические производные морфина: апоморфина гидрохлорид, этилморфина гидрохлорид. Тримеперидина гидрохлорид (промедол).
3.2.11. Производные пиримидина.
3.2.11.1. Производные пиримидин-2,4,6-триона (барбитуровой кислоты). Барбитал, фенобарбитал, тиопентал-натрий, бензобарбитал (бензонал), гексобарбитал-натрий (гексенал).
3.2.12. Производные 1,2-бензотиазина. Пироксикам.
3.2.13. Производные пиримидинотиазола (витамины группы В1). Тиамина хлорид и бромид, кокарбоксилаза, фосфотиамин, бенфотиамин.
3.2.14. Производные пурина.
3.2.14.1. Производные ксантина. Кофеин, теофиллин, теобромин, аминофиллин (эуфиллин), дипрофиллин.
3.2.14.2. Другие производные пурина. Инозин (рибоксин).
3.2.15. Производные птеридина. Кислота фолиевая и ее аналоги.
3.2.16. Производные изоаллоксазина (витамины группы В2). Рибофлавин, рибофлавина мононуклеотид.
3.2.17. Производные фенотиазина.
3.2.17.1. Алкиламинопроизводные. Хлорпромазина гидрохлорид (аминазин), промазина гидрохлорид (пропазин).
3.2.18. Производные бензодиазепина. Хлордиазепоксид (хлозепид), диазепам (сибазон), нитразепам, феназепам.
4. Бета - лактамиды (природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины).
4.1. Пенициллины. Бензилпенициллин, его натриевая, калиевая и новокаиновая соли, бензатин-бензилпенициллин;
феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины: оксациллина натриевая соль, ампициллин, карбенициллина динатрисвая соль, амоксицилин.
4.2. Цефалоспорины. Цефалексин, цефалотонин.
5. Аминогликозиды. Стрептомицина сульфат, канамицина сульфат, гентамицина сульфат. Полусинтетическое производное:
амикацин.
6. Макролиды и азалиды. Эритромицин, азитромицин (сумамед).
7. Тетрациклины. Тетрациклин, окситетрациклин, их полусинтетические производные: метациклин, доксициклин (вибрамицин).
8. Производные циклопентанпергидрофенантрена (стероидные соединения).
8.1. Циклогексанолэтиленгидриндановые соединения. Кальциферолы (витамины группы D) как продукты превращения стеринов. Механизм образования эргокальциферола (витамин D2:) и холекальциферола (витамин D3).
8.2. Кортикостероиды.. Дезоксикортона ацетат (дезоксикортикостерона ацетат), кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизолон, фторзамещенные вещества (дексаметазон).
8.3. Андрогены, анаболические стероиды, антиандрогены, миорелаксанты. Андрогенные гормоны: тестостерона пропионат, метилтестостерон. Полусинтетические лекарственные вещества с анаболическим действием: метандиенон (метандростенолон), метандриол (мегиландростендиол), нандролона фенилпропионат (феноболин).
8.4. Эстрогены. Эстрон, эстрадиол, этинилэстрадиол, эфиры эстрадиола. Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры: гексэстрол (синэстрол), диэтилстильбэстрол.
8.5. Гестагены и их синтетические аналоги. Прогестерон.
ЛИТЕРАТУРА
Основная литература.1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – М.: Высшая школа, 1993, 1997 в 2-х частях.
2. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. – М.: Медицина, 2000.
3. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР, 2005, 2006.
Дополнительная литература.
1. Арзамасцев А.П., Сеннов П.Л. Стандартные образцы лекарственных веществ. – М.: Медицина, 1978.
2. Государственная фармакопея СССР, Х издание. – М.: Медицина, 1968.
3. Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.:
Медицина, 1987 (выпуск 1), 1989 (выпуск 2).
4. Государственный реестр лекарственных средств.
5. Котенко А.М., Кортынюк Р.С. Технология и контроль качества растворов для инъекций в аптеках. Киев: Здоровья, 1990.
6. Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая О.К. Пособие по качественному анализу лекарств. М.: Медицина, 1989.
7. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Сигидин Я.А., Шварц В.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. – М.:
Медицина, 1988.
8. Лекарственные средства в ветеринарной медицине. Справочник. 2006.
9. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии: Справ.
Изд. – 6-е изд., перераб. И доп. – М.: Химия, 1989.
10. Машковский М.Д. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. М.: РЦ «Фармединфо», 2005. Вып. 1-6.
11. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. М.: Новая волна, 1998.
12. Международная фармакопея, 3 изд., 1 и 2 т. ВОЗ, 1981, 1983.
13. Методы анализа лекарств / Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А. и др. – Киев: Здоровья, 1984.
14. Сиггиа С., Ханна Дж.Г. Количественный органический анализ по функциональным группам: Пер. с англ. – М.: Химия, 1983.
15. Синев Д.Н., Гуревич И.Я. Технология и анализ лекарств Ленинград: Медицина, 1989.
16. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., Фармакокинетика. – М.: Медицина, 1980.
17. Федеральный закон о лекарственных средствах.
18. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. – М.: Медицина, 1985.
1. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.
2. Фармация.
3. Химико-фармацевтический журнал.
Перечень наглядных и других пособий (по темам занятий) 1. Фармацевтический анализ:
Химический анализ лекарственных веществ по функциональным группам. Учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета. – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2003. 80 с. Составители: Мельникова Н.Б., Куликов М.В., Попова Т.Н., Пегова И.А., Кононова С.В.
Справочник по фармацевтическому анализу лекарственных форм: Справочник. – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2003. с. Составители: Мельникова Н.Б., Куликов М.В., Попова Т.Н., Пегова И.А., Кононова С.В.
Общие реакции подлинности и реакции обнаружения общих примесей. Методическая разработка для студентов очного факультета. – Пермь: Пермская фармацевтическая академия, 2002. 13 с. Составители: Кириллова Р.В., Бобровская О.В.
Методические указания к лабораторным занятиям по фармацевтической химии для студентов IV курса. Часть 1. – Пермь: Пермская фармацевтическая академия, 2002. 70 с.
Составители: Коркодинова Л.М., Перевозчикова Г.Г., Саттарова О.Е., Ухов С.В., Кириллова Р.В., Бобровская О.В.
2. Неорганические и металлорганические лекарственные вещества:
Неорганические лекарственные вещества. Краткий курс лекций для студентов III курса. – Нижний Новгород: Издво Нижегородской государственной медицинской академии, 2004. 67 с. Составители: Мельникова Н.Б., Пегова И.А., Попова Т.Н., Рыжова Е.С., Кононова С.В., Куликов 3. Алифатические и ациклические соединения:
Органические лекарственные вещества. Алифатические соединения. Краткий текст лекций. – Нижний Новгород: Издво Нижегородской государственной медицинской академии, 2003. 84 с. Составители: Мельникова Н.Б., Иоффе И.Д., Попова Т.Н., Пегова И.А., Кононова С.В.
Терпены и ретинолы. Учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета. – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2003. 28 с. Составители: Мельникова Н.Б., Иоффе И.Д., Попова Т.Н., Пегова И.А., Кононова С.В.
4. Ароматические соединения:
Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения. Краткий конспект лекций. – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2004. 106 с. Составители: Мельникова Н.Б., Кононова С.В., Пегова И.А., Попова Т.Н., Рыжова Е.С., Куликов М.В.
5. Контроль знаний студентов:
Сборник ситуационных задач по фармацевтической химии.
Учебно-методическое пособие для студентов 4 и 5 курсов.
– Пермь: Пермская фармацевтическая академия, 2001. 26 с.
Составители: Коркодинова Л.М., Визгунова О.Л., Перевозчикова Г.Г., Саттарова О.Е., Ярыгина Т.И., Дубовик В.А.
допустимые при изготовлении лекарств в аптеках А. Отклонения, допустимые в массе отдельных ингредиентов Порошки, суппозитории, прописанная отклонение, прописанная отклонение, прописанная отклонение, 10, Б. Отклонения, допустимые при развеске порошков на дозы, в общем объеме или массе жидких лекарственных форм и общей массе мазей Развеска порошков на прописанная отклонение, прописанная отклонение, прописанная отклонение, В. Отклонения допустимые в концентратах:
- при содержании вещества до 20% - не более ±2% от обозначенного %;
- при содержании вещества свыше 20% - не более ±1% от обозначенного знаний, умений, навыков студентов заочного факультета по предмету «фармацевтическая химия»
Согласно квалификационной характеристике по специальности 060108 «Фармация» провизоры-аналитики должны управлять системой контроля качества лекарственных средств на стадиях разработки, изготовления, распределения, транспортировки, хранения, потребления для обеспечения соответствия показателей качеств продукции требованиям действующей Государственной фармакопеи и другой нормативной документации.
Студенты должны знать:
комплекс теоретических положений, необходимых для прогнозирования свойств лекарственных и осуществления в соответствии с этим контроля качества лекарственных средств. Комплекс теоретических положений формируется в процессе изучения химических, медико-биологических и специальных дисциплин:
его объем определяется профессиональными задачами провизора;
фармакопейные качественные реакции на неорганические препараты по катионам и анионам, исходя из химических свойств и электронного строения неорганических препаратов;
реакции на функциональные группы (спиртовую, фенольную, альдегидную, кетонную, карбоксильную, сложно-эфирную, первичную, вторичную и третичную аминогруппы, нитрогруппу, амидную, имидную, сульфамидную, гидразиновую, гидразоновую, ковалентно связанные галогены);
определение доброкачественности лекарственных средств, природу и характер примесей (производственные примеси, полупродукты, исходное сырье). Влияние примесей на качественный и количественный состав лекарственного средства и возможные изменения его фармакологической активности (специфические и общие примеси). Причины, приводящие к изменению структуры лекарственного вещества (воздействие света, влаги, температуры др.);
теоретические основы титриметрических методов анализа: кислотно-основное титрование в водных, смешанных и неводных средах, аргентометрия, меркуриметрия, комнлексонометрия, нитритометрия, ред-окс методы (перманганатометрия, йодометрия, йодхлорметрия, броматометрия, цериметрия), метод Къельдаля и его видоизмененный вариант;
теоретические положения физико-химических методов анализа: рефрактометрия, поляриметрия, спектрофотометрия, фотоколориметрия, хроматография.
Студенты должны уметь:
использовать нормативную, справочную и научную литературу для решения профессиональных задач;
выполнять все виды анализа согласно ГФ и другой НД;
обосновывать возможность выбора метода анализа лекарственного средства в соответствии с его физико-химическими свойствами и структурой в индивидуальном препарате и лекарственных формах;
обосновывать условия хранения лекарственных веществ в зависимости от их физико - химических свойств и влияния внешних факторов;
определять константы лекарственных веществ, предусмотренные ГФ: температуру плавления, кипения, Rf и т.д.;
рассчитывать молярные массы эквивалентов и титры лекарственных веществ, готовить титрованные и эталонные растворы;
устанавливать и исправлять коэффициенты поправок титрованных растворов;
обосновать выбор индикатора в методах титриметрического анализа;
производить измерения на ФЭК, рефрактометре, поляриметре, ионометре;
оценивать качество препарата и лекарственных форм в соответствии с требованиями ГФ, НД и приказа МЗ № 305.
Студенты должны иметь навыки:
взятие навески на аптечных, аналитических весах и пипеткой;
титрования из бюретки, микропипетки;
качественного анализа макро-, полумикро- и микрометодом;
проведение расчета содержания основного вещества в соответствии с результатами титрования методом прямого или обратного титрования, с постановкой контрольного опыта.
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
И КОНТРОЛЬНЫЕ ЗАДАНИЯ
ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ
4-6 курсов фармацевтического факультета Подписано к печати _ Формат 60841/16.Бумага писчая. Гарнитура «Таймс». Печать офсетная.
Усл. печ. л. _. Уч.-изд. л.. Тираж 300 экз. Заказ _ Издательство Нижегородской государственной 603005, Н.Новгород, ул. Алексеевская, 1.
«