На правах рукописи
Челяпина Марина Викторовна
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ И ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ПРОЦЕССЕ ВОССТАНОВЛЕНИЯ СОЗНАНИЯ
ПОСЛЕ ТЯЖЕЛОЙ ТРАВМЫ МОЗГА
03.03.01 Физиология
14.01.11 Нервные болезни
Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2012
Работа выполнена в Лаборатории общей и клинической нейрофизиологии (заведующая лабораторией – доктор биологических наук Шарова Елена Васильевна) Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (член-корреспондент РАН, доктор биологический наук, профессор Павел Милославович Балабан) Научные руководители: доктор биологических наук Елена Васильевна Шарова доктор медицинских наук Олег Семенович Зайцев
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Валерия Борисовна Стрелец доктор медицинских наук Елена Анатолиевна Катунина
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр неврологии»
Российской академии медицинских наук.
Защита состоится « 19 декабря » 2012 года в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д.002.044.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН по адресу: 117485, Москва, ул. Бутлерова, д. 5а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН Автореферат разослан «» ноября_2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор биологических наук, в.н.с. В.Н. Иерусалимский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) относится к числу важнейших медико-социальных проблем, так как является одной из основных причин инвалидизации и летальности населения [Потапов А.А., Лихтерман Л.Б. с соавт, 2009]. Несмотря на значительные успехи в терапии этой патологии, стандарты лечения психических нарушений у больных с ТЧМТ на сегодняшний день отсутствуют.
Данная патология сопровождается не только повреждением морфологических структур и функциональных церебральных связей, но и сопряжена со сбоем деятельности основных регуляторных систем мозга. При этом наиболее тяжелые функциональные нарушения (включая глубокое угнетение сознания) и исходы наблюдаются при повреждении стволовых и подкорковых отделов головного мозга.
В остром периоде ТЧМТ происходит так называемая «медиаторная буря»: резкое увеличение в цереброспинальной жидкости дофамина, ацетилхолина, норадреналина, глутамата, серотонина, которое носит функционально разрушительный характер - с последующим длительным снижением уровня нейромедиаторов в ЦНС [Кондратьев А.Н., ИвченкоИ.М, 2002; Reilly P.L., Причем, нейрохимические системы страдают как при непосредственном Bullock R., 2005].
поражении анатомических структур, содержащих холинергические и дофаминергические нейроны, так и в ходе вторичного отека и гипоксии – вследствие высокой чувствительности этих нейронов к гипоксии [Chen Y, Shohami E, et all., 1998; Noble J.M., Hauser W.A., et al., 2007;
Tenovuo О., 2005; Bales JW, Wagner AK, et all, 2009].
Снижение активности дофаминергической системы лежит в основе Болезни Паркинсона и различных видов паркинсонизма. Их клиническая картина описана многими авторами [Бархатова В.П. и др., 2002, Голубев В.Л. и др., 2000, Wagle, A C; Wagle SA, et all, 2000, Луцкий И.С., Евтушенко С.К., и др. 2011]. Основываясь на литературных данных, совокупные неврологические признаки снижения активности дофаминергической системы в виде повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремора покоя, гиперсаливации, потливости, сальности кожи, постуральных расстройств, а также снижения произвольной двигательной и психической недостаточности». Частично изучены также изменения электрофизиологических показателей мозга (ЭЭГ и ВП) при этих состояниях и выявлены их характерные особенности [Аракелян Р.К., Катунина Е.А., и др. 2005; Soikkeli R, Partanen J, et all, 1991; Fonseca L.C., Tedrus G.M., et all, 2009;
Обухов Ю.В., Гнездицкий В.В. и др., 2011]. В ЭЭГ, в частности, они связываются с поведением прежде бета и тета диапазонов.
Снижение функциональной активности холинергической системы описано в литературе при Болезни Альцгеймера, деменциях, ряде токсических поражений головного мозга [Иващенко О. В., Худошин В. К., 2005г; Terry, R. D., 1994; Яхно Н.Н., Преображенская И.С., 2005; Spaan P.E., Raaijmakers J.G., et all., 2003; Chen J.G., Charles H.C., 2000, Burtscher I.M., Holtas S., 2001].
Согласно этим данным, совокупные признаки снижения активности холинергической системы в виде снижения мышечного тонуса, сухости слизистых и кожных покровов, тахикардии, гипотонии желудочно-кишечного тракта, глазодвигательных нарушений, снижения произвольного внимания могут определяться как «синдром холинергической недостаточности». Особенности ЭЭГ при этих нозологиях также достаточно подробно рассматривается в работах различных авторов [Babiloni C., De Pandis M.F., et all., 2011, Изнак А.Ф., Гаврилова С.И. и соавт, 1999; Wada Y. et al., Pogarell O. et al., 2005, Пономарева Н.В., Митрофанов А.А., и др., 2007; Понамарева 1998;
Н.В.,1998; Edman А. et al., 1995]. В большинстве публикаций они связываются с активностью альфа составляющих ЭЭГ.
В работах, посвященных нейротравме, показано, что клинические признаки, характерные для угнетения дофаминергической и холинергической систем головного мозга, могут проявляться на разных этапах восстановления сознания. Как правило, признаки недостаточности дофамина преобладают при поражении подкорковых структур мозга, а ацетилхолиновой – при диэнцефально-стволовых [Arciniegas D. et al, 1999; Bales J.W., Wagner A.K., et al., 2009; Зайцев экстрапирамидная и диэнцефальная клинические формы ТЧМТ, включающие неврологические симптомы дисфункции дофаминергической и холинергической систем мозга – без учета степени угнетения сознания пациентов. Значимость указанных расстройств подтверждают современные гипотезы о важности состояния холинэргической и дофаминергической систем мозга в скорости восстановления психической деятельности и исходах после ТЧМТ [Arciniegas D., 2003; Bales J.W., Wagner A.K., et al., 2009]. Это согласуется с литературными данными об эффективности применения направленной терапии препаратами нейромедиаторного действия при ТЧМТ [Белкин А.А., Щеголев А.В., 2007, Van Reekum R., Bayley M., et all., 1995, Nickels, J.L., Schneider, W.N., et al., 1994, Kraus M.F. and Maki P.M., 1997, Donnemiller E., Brenneis C., et al., 2000, Зайцев О.С., 2005, Жаворонкова Л.А., 2009].
Таким образом, восстановление функциональной активности вышеуказанных нейрохимических систем мозга является универсальной задачей при лечении пациентов с различными вариантами травматического поражения головного мозга.
Все вышесказанное обосновывает цель и задачи настоящей работы.
Цель: исследовать клинико-электрофизиологические (ЭЭГ) признаки дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания пациентов с тяжелой травмой головного мозга.
Задачи:
1) Выявить особенности пространственной организации ЭЭГ в динамике восстановления сознания больных с клиническими признаками дофаминергической недостаточности.
2) Выявить особенности пространственной организации ЭЭГ в динамике восстановления сознания больных с клиническими признаками холинергической недостаточности.
3) Сопоставить выделенные клинико-электроэнцефалографические варианты нейромедиаторной недостаточности со структурными особенностями травматического повреждения головного мозга.
4) Сравнить динамику нейрофизиологических и клинических показателей в группах, получавших и не получавших препараты с доказанным направленным нейротрансмиттерным действием (амантадин и ипидакрин).
Основные положения, выносимые на защиту:
I. У пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, сопровождающейся угнетением сознания, выявлены совокупности неврологических симптомов, специфичные для разных стадий экстрапирамидному типу, тремор покоя, снижение произвольной двигательной и психической активности, вегетативные нарушения – при вегетативном состоянии и разных формах мутизма;
снижение мышечного тонуса, глазодвигательные нарушения, снижения памяти и произвольного внимания - на более высоких уровнях восстановления) и расцениваемые, как синдромы недостаточности дофаминергической и холинергической систем головного мозга.
II. Установлено, что наиболее четкими ЭЭГ-маркерами развития посттравматического синдрома дофаминергической недостаточности являются представленность и особенности локализации источников бета, а холинергической - альфа активности.
Показана эффективность применения препаратов, направленных на регресс описанных III.
состояний (амантадина сульфата – при дофаминергической, ипидакрина – при холинергической недостаточности), что подтверждает правомерность выделения этих клиникоэнцефалографических синдромов и способствует индивидуальному, клинически и физиологически обоснованному подбору терапии при тяжелой травме мозга.
Научная новизна и теоретическая значимость В клинической картине пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой, сопровождаемой длительным угнетением сознания, впервые описаны неврологические симптомы и соответствующие им изменения ЭЭГ, обусловленные, по данным литературы, снижением активности дофаминергической и холинергической систем головного мозга. Впервые рассмотрена приуроченность этих симптомов к определенным этапам восстановления психической деятельности. Выявлены также структурные изменения, значимо определяющие развитие того или иного варианта клинической симптоматики.
Успешное применение направленной терапии с доказанным нейротрансмиттерным действием (амантадина сульфата – при дофаминергической, ипидакрина – при холинергической недостаточности) в виде более быстрого регресса клинических симптомов служит подтверждением дисфункций рассматриваемых нами нейрохимических систем.
локализации источников доминирующих видов активности способствовал выявлению нейрофизиологических механизмов их формирования и регресса при ТЧМТ. Выявлено сходство описанных нами клинических и электрофизиологических проявлений при ТЧМТ с традиционно связываемыми в литературе c признаками дисфункции дофаминергической и холинергической дофаминергической и холинергической недостаточности в клинической картине травматической болезни головного мозга и их значимость в процессе восстановления психической деятельности после тяжелой травмы мозга.
Показано, что значительной положительной динамике в восстановлении психической деятельности в виде появления выполнения инструкций, речевой продукции сопутствует нормализация когерентности ЭЭГ между симметричными лобно-полюсными областями коры в диапазоне 10,5-12,5 Гц, а также усиление ее по бета-активности частотой 17,5-23 Гц в левом полушарии головного мозга. Это важно в плане уточнения электрографических коррелятов сознания человека.
Установленные в диссертационном исследовании особенности ЭЭГ и клинической картины синдромов дофаминергической (ДН) и холинергической недостаточности (ХН) у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой могут быть использованы для их диагностики в ежедневной клинической практике. Данные о коррекции этих изменений при помощи Амантадина и Ипидакрина способствуют более обоснованному и успешному применению этих препаратов при лечении пациентов с ТЧМТ.
препаратов направленного нейротрансмиттерного действия и на фоне их применения позволяют дифференцировать лекарственные эффекты и спонтанное восстановление активности двух исследуемых нейрохимических систем.
Обнаруженное соответствие между динамикой клинических и электроэнцефалографических симптомов ДН и ХН могут быть использованы в качестве показаний для применения и критериев эффективности применения препаратов направленного нейротрансмиттерного действия.
Апробация работы Основные положения и результаты работы докладывались и обсуждались на: Конференции молодых ученых ИВНД и НФ РАН (2008, Москва); Отчетной конференции ИВНД и НФ РАН (2009, Москва); Всероссийской Конференция с международным участием “Актуальные вопросы функциональной межполушарной ассиметрии и нейропласичности” Москва);
Всероссийской научно-практической конференции “Количественная ЭЭГ и нейротерапия” (2009, Санкт-Петербург); Общероссийской конференция «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах» (Москва 2009); V Cъезде нейрохирургов России (2009, реабилитации инвалидов в Российской Федерации» (2009, Казань); Международная конференция по последним достижениям в области Нейротравматологии (2010 год Санкт-Петербург); XIX Международной Конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (2011, Гурзуф-Украина); Третьей Международной Конференции “Фундаментальные и прикладные аспекты восстановления сознания после травмы мозга:
междисциплинарный подход (2012, Москва); Международной научно-практической конференции по нейрореабилитации в нейрохирургии (2012, Казань).
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах из рекомендованных ВАК.
Структура работы Диссертация состоит из введения, 8 глав, в том числе обзора литературы, описания методов и результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, указателя библиографических источников. Работа изложена на 179 машинописных листах, содержит 93 рисунка и 11 таблиц.
Список литературы состоит из 318 наименований (109 российских и 209 иностранных).
Материал и методы исследования Проанализированы данные динамических клинико-энцефалографических исследований пациентов (68 мужчин и 30 женщин), перенесших тяжелую черепно-мозговую травму и находившихся на лечении в Институте нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН. Возраст их варьировал от 13 до 57 лет (средний 31±12 лет).
Группу нормы составили 54 здоровых испытуемых (38 мужчин, 16 женщин) в возрасте от 18 до 48 лет (в среднем 31,5 ± 7 лет). Все испытуемые имели неотягощенный органическими (в том числе травматическими) повреждениями головного мозга анамнез.
У большинства пациентов ТЧМТ была получена вследствие дорожно-транспортных происшествий - 78% пострадавших.
У всех пациентов было выявлено многокомпонентное и разноуровневое поражение мозга:
различные варианты ушибов с отеком, интракраниальные гематомы с дислокацией в сочетании с исследованиях.
Для всех наблюдений характерным было коматозное состояние в остром периоде травмы продолжительностью от 3 до 39, в среднем 16±5 суток.
Наряду с качественной характеристикой состояния сознания (ясное сознание, умеренное и глубокое оглушения, сопор, кома) [Коновалов А. И. c cоавт., 1982, 1986; Teasdale G. at all.,1979], проводили и ее ранжированную оценку: по стадиям восстановления психической деятельности [Доброхотова Т.А. с соавт., 1985, 1996г.; Зайцев, 1993] - в сопоставлении со шкалой комы Глазго [Teasdale G., et al., 1979].
К началу исследования уровень сознания пациентов был различным: кома – 16 пациентов, вегетативный статус – 16, акинетический мутизм – 7, мутизм с пониманием речи – 23, дезинтеграция речи – 6, амнестическая спутанность – 9, грубая когнитивная недостаточность – 3.
У 35 больных выявлялись клинические признаки синдрома дофаминергической недостаточности, у 37 – признаки синдрома холинергической недостаточности. В 11 случаях происходила смена одного изучаемого синдрома другим. У 16 пациентов ни один из изучаемых синдромов в клинике четко не верифицировался, поэтому они исключались из дальнейшего анализа.
В группу с клиническими проявлениями синдрома дофаминергической недостаточности были включены 35 пациентов (23 мужчины и 12 женщин, средний возраст 29±13 лет). Все они перенесли ТЧМТ, сопровождавшуюся коматозным состоянием средней длительности 17±6 суток, с последующим формированием клинического синдрома ДН в виде: повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу, тремора покоя, гиперсаливации, потливости, сальности кожи, а также снижения произвольной двигательной и психической активности. Из этой группы были выделены пациенты, в курсе лечения которых не использовались препараты с доказанным нейротрансмиттерным действием: 18 пациентов в возрасте в среднем 28±13 лет. Группу, получавшую дофаминомиметическую терапию (Амантадином) составили 17 человек в возрасте от 17 до 52 лет (в среднем 29±13 лет).
Амантадина сульфат (ПК-Мерц) назначался перорально в дозе от 100 до 400 мг, курсом до 90 дней. Амантадина сульфат – агонист дофаминергических рецепторов. Данный препарат стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину). Таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов.
Группу с клиническим синдромом холинергической недостаточности составили 37 человек (24 мужчины и 13 женщин, средний возраст 32±14 лет). Все они перенесли ТЧМТ, последующим формированием клинического синдрома ХН в виде снижения мышечного тонуса, сухости слизистых и кожных покровов, тахикардии, гипотонии желудочно-кишечного тракта, глазодвигательных нарушений, снижения произвольности внимания.
Среди пациентов с клиническими проявлениями синдрома ХН выделена группа наблюдений, в курсе лечения которых не использовались препараты с доказанным нейротрансмиттерным действием: 19 человек в возрасте от 18 до 59 лет (в среднем 29,5±12 лет).
Группу, получавшую холиномиметическую терапию, составили 18 пациентов в возрасте в среднем 37±16 лет.
В качестве холиномиметической терапии использовался Ипидакрин (Нейромидин), который назначался перорально в дозе от 5 до 80 мг курсом от 14 до 90 дней. В основе спектра фармакологической активности Ипидакрина лежит комбинация двух молекулярных эффектов – уменьшение распада ацетилхолина вследствие ингибирования холинэстеразы в синаптической щели и блокада калиевой проницаемости мембраны.
Динамику психического статуса оценивали совместно с д.м.н О.С.Зайцевым в соответствии с представлениями о стадиях восстановления психической деятельности после комы, разработанными в НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко [Доброхотова Т.А. с соавт., 1985, 1996;
Зайцев О.С., 1993, 2011].
При неврологическом осмотре пациентов оценивали изменения характера и выраженности ригидности и тремора, используя подшкалы из унифицированной рейтинговой шкалы оценки проявлений паркинсонизма [Falin С., EIton S. и соавт., 1987], изменения мышечной силы - по пятибальной Шкале Оценки Мышечной Силы [McPeak L., 1996; Вейс М., 1986]. Оценка вегетативных нарушений проводилась с привлечением подшкал для оценки нарушений потоотделения и слюнотечения [Коршунов А.М., 2002].Учитывалось наличие симптомов орального автоматизма, судорожных приступов, глазодвигательных нарушений, а также выраженность признаков внимания (в виде слежения за предметами, фиксации взора).
Диагностика клинических синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности проводилась нами на основании ряда описанных в литературе признаков. К числу характерных для синдрома ДН относили: повышение мышечного тонуса, тремор покоя, гиперсаливация, потливость (сальность кожи), постуральные расстройства, а также снижение произвольной двигательной и психической активности [Бархатова В.П. и др., 2002, Голубев В.Л. и др., 2000, Wagle, A.C.; Wagle SA, et all, 2000, Луцкий И.С., Евтушенко С.К., и др. 2011, Зайцев О.С., 2011; Угрюмов В.М., 1974, 202. Jackson, D.M., Westlind-Danielsson, A., 1994; 172. Floresco S.B., Magyar O., 2006]. К числу характерных при синдроме ХН - такие симптомы как снижение мышечного тонуса, сухость слизистых и кожных покровов, тахикардию, гипотонию желудочнокишечного тракта, глазодвигательные нарушения [Иващенко О. В., Худошин В. К., 2005г, Зайцев О.С., 2011].
Клинические исходы травматической болезни оценивали по шкале исходов Глазго [Teasdale G., et all., 1979] через 1 год после ТЧМТ.
Непосредственные комплексные клинико-ЭЭГ исследования начинались через 21 и более суток после ТЧМТ (вне острого периода травмы). В группах, где использовались препараты нейрометаболического действия (2 основные группы), клинические и ЭЭГ - исследования выполнялись накануне назначения препарата, через 14 дней от начала приема, в середине и после окончания курса препаратов.
В каждом ЭЭГ-исследовании проводили 19 - канальную регистрацию ЭЭГ. Запись выполняли на электроэнцефалографе фирмы Nichon Kohden (Япония) при постоянном времени 0,3 при фильтре верхних частот 35 Гц и монополярном отведении; в качестве индифферентных использовали ушные электроды.
Математическая обработка предварительно отредактированных (безартефактных) отрезков длительностью не менее 60 секунд проводилась на специализированном программновычислительном комплексе Нейрокартограф фирмы МБН (Россия) и включала спектральнокогерентный анализ [Русинов В.С., Гриндель О.М., и др., 1987], а также трехмерную локализацию эквивалентных дипольных источников отдельных характерных компонентов ЭЭГ [Гнездицкий В.В., 2004].
«