На правах рукописи

ШЕСТАКОВА

Оксана Исламгареевна

ПРОФИЛАКТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

И ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК

ГРУППЫ УМЕРЕННОГО РИСКА ПОСЛЕ

АБДОМИНАЛЬНОГО РОДОРАЗРЕШЕНИЯ

14.01.01 – акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в акушерском физиологическом отделении ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Баранов Игорь Иванович доктор медицинских наук Пырегов Алексей Викторович

Официальные оппоненты:

Макацария Александр Давидович - доктор медицинских наук, профессор, членкорреспондент РАМН, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Озолиня Людмила Анатольевна - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И.Пирогова, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета

Ведущая организация: ГБУЗ МО Московский областной научноисследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «20»ноября 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова по адресу:

117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова».

Автореферат разослан «19» октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы В последние десятилетия отмечается значительный рост тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе при патологическом течении беременности, в родах и послеродовом периоде [Nelson S., Greer I., 2007; Mantha S., 2010]. По некоторым данным до 50% всех венозных тромботических осложнений, возникающих у женщин в возрасте до 40 лет, связаны с гестационным процессом [Мамот А.П., 2006;

Серов В.Н., 2011]. Частоту венозных тромбозов бывает трудно оценить, так как ТГВ в 38% развивается уже после выписки пациентки из акушерского стационара [Abou-Nassar K., 2007]. Для оценки степени риска развития тромбоэмболических осложнений наиболее часто применяют модифицированную классификацию С.Samama и M.Samama [Samama С.М., Samama M.М., 1999].

Развитие тромботических осложнений могут потенцировать факторы, которые традиционно относят к факторам умеренного риска: абдоминальное родоразрешение, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, курение, варикозное расширение вен, поздний репродуктивный возраст (35 лет и более), носительство отдельных протромботических генов тромбофилии. Это взаимодействие факторов приводит к значительному снижению адаптационных способностей организма женщины и может стать своего рода «триггером» в каскаде патологических реакций развития генерализованной микроангиопатии и тромбофилии. Поэтому у женщин при сочетании этих факторов имеется риск патологического течения беременности, родов, а также послеродового периода [Озолиня Л.А.,2009; Patel J.P, 2008].

Не стали “болезнью прошлого” и воспалительные осложнения пуэрперия, которые ежегодно фиксируются у тысяч родильниц, несмотря на широкое внедрение антибиотикопрофилактики. Ряд исследователей отмечают, что отличительной особенностью течения послеродовых воспалительных осложнений являются стёртые клинические формы, которые не соответствуют глубине морфологических изменений и не отражают тяжесть состояния родильницы [Руденко М.Г., 2010]. Так, стёртая форма метроэндометрита без яркой манифестации встречается в современных условиях чаще (80%), чем классическая (20%) и имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при диагностике этой патологии [Ковалев М.И., 2006].

В последнее время все больше данных свидетельствуют о связи тромботических и воспалительных процессов [Серов В.Н., 2006; Макацария А.Д., 2007; Esmon C.T., 1999], что определяет новые подходы к терапии и профилактике осложнений пуэрперия, предусматривающие применение препаратов, изначально нормализующих функции свертывающей системы крови, в частности, низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Вместе с тем, остается открытым вопрос относительно противовоспалительного действия НМГ, особенно в ситуациях сочетания факторов умеренного риска тромбоза.

Вышеизложенное определило цель исследования: совершенствование профилактики воспалительных и тромботических осложнений с использованием НМГ после кесарева сечения у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза.

1. Сравнить частоту развития осложнений после абдоминального родоразрешения у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза и без таковых на основании изучения ретроспективного материала.

2. Провести анализ применения низкомолекулярных гепаринов после операции кесарева сечения у пациенток с факторами умеренного риска тромбоза, родоразрешенных в Центре в 2008 г.

3. Оценить клиническое течение пуэрперия без применения и на фоне профилактического использования низкомолекулярных гепаринов у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после операции кесарева сечения на основании проспективного анализа.

противовоспалительных цитокинов, эндотоксина, ультразвуковых и допплерографических данных и сопоставить с характером клинического течения пуэрперия у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после абдоминального родоразрешения.

5. Разработать рекомендации по профилактике воспалительных осложнений препаратами низкомолекулярных гепаринов у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза после кесарева сечения.

Данное исследование является первой клинической работой, в которой изучены частота и структура осложнений пуэрперия у пациенток с факторами умеренного риска тромбоза после абдоминального родоразрешения.

Впервые в комплекс клинико-лабораторного обследования у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения включено определение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов в сочетании с уровнем эндотоксина. Получены новые данные о содержании интерлейкинов и эндотоксина в зависимости от клинического течения пуэрперия.

В результате применения допплеровского картирования и спектральной допплерометрии, как вспомогательного метода оценки состояния кровообращения в сосудах послеродовой матки, выявлены критерии, позволяющие прогнозировать течение послеродового периода.

противовоспалительной профилактики низкомолекулярными гепаринами, обоснованы условия и показания к их назначению у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения.

Доказана тесная клиническая взаимосвязь процессов воспаления и тромбообразования при осложненном течении послеродового периода у родильниц группы риска.

Разработаны рекомендации по применению НМГ для оптимизации противотромботической и противовоспалительной профилактики осложнений послеродового периода.

Предложены подходы к профилактике осложнений пуэперия, позволяющие минимизировать число тромботических и воспалительных осложнений у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения.

1. После абдоминального родоразрешения у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза в 2,5 раза чаще встречается осложненное течение послеродового периода, что требует назначения НМГ с лечебной целью более чем в 50% случаев.

2. При сочетании абдоминального родоразрешения с факторами умеренного риска тромбоза послеродовой период протекает на фоне активации системной воспалительной реакции, что проявляется нарастанием воспалительного и тромбогенного потенциала крови, высоким уровнем провоспалительных цитокинов и эндотоксина при минимальных значениях противовоспалительных цитокинов. Предиктором развития осложнений пуэрперия являются достоверно высокие уровни провоспалительных цитокинов и эндотоксина, которые отражают изменения, происходящие у родильниц не только на местном, но и на системном уровне.

3. Профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов после абдоминального родоразрешения у пациенток группы умеренного риска развития тромботических осложнений способствует снижению проявлений системной воспалительной реакции, и как следствие, более благополучному течению пуэрперия.

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов.

Автором самостоятельно проведено общеклиническое обследование, сбор коллекции биологического материала для проведения иммуноферментного исследования цитокинов и количественного определения эндотоксина у родильниц, участие в проведении ультразвуковых и допплерометрических исследований. Выполнена статистическая обработка, научное обоснование полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности специальности 14.01.01 акушерство и гинекология. Результаты специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

межклинической конференции 23 апреля 2012 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» 28 мая 2012 года (протокол № 10).

Материалы диссертации представлены на III региональном научном форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009), X, XI Российских форумах «Мать и репродуктивной медицине (Москва, 2010), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика – проблемы и перспективы»

(Москва, 2011), 15-ой Международной научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины»

(Кемерово, 2011), 15-ом Всемирном конгрессе анестезиологов (БуэносАйрес, Аргентина, 2012).

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова».

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Получен патент на изобретение «Способ профилактики воспалительных и тромбоэмболических осложнений после операции кесарева сечения у женщин группы высокого риска» №2418595 от 20 мая 2011 г.

Диссертационная работа изложена на 137 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 10 рисунками.

Библиографический указатель включает 130 источников (49 отечественных и 81 зарубежный).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Нами выборочно проведен анализ клинического течения послеродового периода 375 пациенток после абдоминального родоразрешения, в том числе 264 родильниц ретроспективно и 111 - проспективно. В ретроспективное исследование были включены пациентки после планового абдоминального родоразрешения при доношенном сроке беременности. Критериями исключения явились: экстренное родоразрешение, тяжелая экстрагенитальная патология, преэклампсия, отслойка плаценты, наличие патологии, несоответствующей умеренному риску тромботических осложнений. Родильницы ретроспективного исследования разделены нами на две группы: 1 группа – 97 родильницы без факторов умеренного риска развития тромботических осложнений и 2 группа – 167 родильниц с факторами умеренного риска тромботических осложнений (полиморфизм генов фолатного цикла, артериальная гипертензия, варикозная болезнь, избыточная масса тела/ожирение, никотиновая зависимость, поздний репродуктивный возраст).

Проспективное исследование составили родильницы с факторами умеренного риска тромботических осложнений после плановой операции кесарева сечения при доношенном сроке беременности. Из проспективного исследования исключались пациентки с воспалительными процессами различной локализации в III триместре беременности, применением НМГ в течение 3-4 недель до родоразрешения, наличием факторов риска тромботических осложнений, несоответствующих умеренному риску, тяжелой экстрагенитальной патологией, преэклампсией, отслойкой плаценты, а также родоразрешенные в экстренном порядке. Для определения роли НМГ в профилактике послеродовых осложнений пациентки проспективного исследования были разделены на две группы: I – основная родильница, в комплекс терапии которым был включен эноксапарин натрия и II – группа сравнения – 60 родильниц, которые не получали НМГ с профилактической целью. После одобрения этическим комитетом и получения информированного согласия родильницам основной группы через 12 ч после абдоминального родоразрешения с целью профилактики воспалительных и тромботических осложнений вводили эноксапарин натрия в дозе 40 мг в сутки в течение 3-х дней. Наряду с общеклиническими и гемостазиологическими показателями осуществлялось определение в сыворотке крови концентраций про- (IL-1, IL-6) и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), эндотоксина на 1-е, 3-4-е и 6-7-е сутки, а также проводилось допплерометрическое исследование сосудов послеродовой матки на 3-4-е и 7-8-е сутки.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ PASW (SPSS) Statistics 18 с предустановленной операционной системой Windows 7.

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Изучив ретроспективный материал 264 историй родов пациенток, родоразрешенных путем операции кесарева сечения в акушерских отделениях Центра в 2008 году было выявлено, что осложнения послеродового периода достоверно (p=0,00001) чаще возникали у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза по сравнению с родильницами без таковых (25,6 и 10,4% соответственно). У родильниц 2 группы достоверно чаще (p=0,002) встречался тромбофлебит поверхностных вен и выраженная активация внутрисосудистого свёртывания крови (p=0,00001), субинволюция послеродовой матки (р=0,009), лохиометра (р=0,026), что потребовало терапевтического назначения НМГ в 74,4% случаев. Данные результаты позволили установить, что сочетание абдоминального родоразрешения с факторами умеренного риска развития тромботических осложнений (избыточная масса тела/ожирение, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, поздний репродуктивный возраст, варикозная болезнь, полиморфизм генов фолатного цикла) предрасполагает к осложнённому течению послеродового периода.

Анализируя анамнестические данные пациенток проспективного исследования (111 родильниц), нами выявлено, что каждая третья из обследованных женщин (39,2% наблюдений в основной группе и 33,3% - в группе сравнения) относилась к позднему репродуктивному возрасту (35 лет и более). Менее половины женщин составили первородящие старше 30 лет (45,0 и 43,3% случаев в основной и группе сравнения соответственно).

Каждая четвертая пациентка страдала никотиновой зависимостью и продолжала курить во время беременности. Каждая третья пациентка имела избыточную массу тела и/или ожирение различной степени, варикозную болезнь (35,2 и 38,3% наблюдений в основной и группе сравнения соответственно). Встречаемость генетической предрасположенности к тромбофилии (полиморфизм генов фолатного цикла) составила 14,5% в основной группе и 16,6% - у родильниц группы сравнения.

Общеизвестно, что физиологическая беременность сопровождается значительными изменениями в системе гемостаза [Макацария А.Д., 2005;

Burns M., 2003; Chan W., 2007]. На нашем материале изменения исходных показателей прокоагулянтного звена свёртывающей системы крови, характерные для физиологических механизмов адаптации системы гемостаза к концу III триместра гестации, были выявлены у всех беременных.

Результаты наших исследований согласуются с данными литературы о том, что наличие умеренных факторов риска тромбоза существенно влияет на течение беременности [Macklon N.S., 1996; Brenner B., 2004]. Так, в нашем проспективном исследовании у каждой третьей женщины первый и второй триместры беременности протекали с явлениями угрозы ее прерывания (29, и 30,0%; 39,2 и 33,4% наблюдений у пациенток основной и группы сравнения соответственно). Почти у половины родильниц (47 и 43,4% наблюдений) показанием к абдоминальному родоразрешению был возраст первородящей старше 30 лет в сочетании с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом. Рубец на матке после предыдущего кесарева сечения стал показанием к абдоминальному родоразрешению у 9 (17,6%) пациенток основной группы и у 14 (23,4%) - группы сравнения. Каждая пятая операция кесарева сечения (19,6 и 20% случаев в основной и в группе сравнения соответственно) была произведена по поводу острой гипоксии плода. Поперечное положение, тазовое предлежание плода встречались примерно с одинаковой частотой (3,9 и 3,4% наблюдений в I и II группе соответственно).

Продолжительность операции составила в основной группе – 51,2±4, мин, в группе сравнения – 58,1±3,2 мин, средний объём кровопотери – 784 ± 126 мл и 743 ± 113 мл соответственно. Проведение реинфузии аутоэритроцитов производилось при каждом втором (47,1 и 43% в основной и группе сравнения соответственно) абдоминальном родоразрешении, что позволило минимизировать использование донорских компонентов крови.

Таким образом, в ходе проспективного исследования было установлено, что по социально-биологическим характеристикам, объёму оперативного вмешательства группы родильниц были однородны и сопоставимы, что свидетельствует о случайном распределении пациенток на группы и является признаком рандомизации проводимого исследования.

Антибиотикопрофилактика всем пациенткам проводилась до кожного цефалоспоринов поколений. Длительность антибактериальной антибиотикотерапия потребовалась у 7 (13,7%) пациенток основной группы и у 13 (21,7%) пациенток группы сравнения.