На правах рукописи

КОВТУН ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРСТИКА

И ТЕРАПИЯ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ

14.01.09 — инфекционные болезни

14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА, 2013 г.

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный научноисследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Научные руководители ТУТЕЛЬЯН Алексей Викторович Доктор медицинских наук ШАБАЛИНА Светлана Васильевна Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты Феклисова Людмила Владимировна — доктор медицинских наук, профессор ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», руководитель отдела детских инфекций Писарев Владимир Митрофанович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярных механизмов критических состояний ФГБУ НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского РАМН.

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ.

Защита диссертации состоится 20 декабря 2013 г. в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научноисследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «» _2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, Горелов Александр Васильевич доктор медицинских наук, профессор Актуальность проблемы В педиатрической практике пневмония остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Это связано с ее широкой распространенностью и сохраняющейся высокой летальностью среди больных детей всех возрастных групп [Таточенко В. К., 2012 г.; Mandel L. A., 2005 г.]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется около 155 миллионов случаев заболевания пневмонией у детей.

В России заболеваемость детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет составляет 4– 17 случаев на 1 000. Заболеваемость повышается в периоды эпидемий гриппа и других ОРВИ [Чучалин А. Г., 2012 г.].

Пневмония является важнейшей, отдельно взятой причиной смертности детей во всем мире. Ежегодно она уносит жизни 1,4–1,8 миллиона детей в возрасте до 5 лет, более 98 % из которых проживают в 68 развивающихся странах мира [WHO, 2013]. В России болезни органов дыхания у детей в возрасте от 0 до 17 лет занимают III место в структуре смертности [Чучалин А. Г., 2012 г., Таточенко В. К., 2012 г., Заплатников А. Л., 2009 г.].

Ряд авторов обобщают факторы риска летального исхода от пневмонии у детей, среди которых — следующие: мужской пол и возраст до 5 лет, низкий социально-экономический статус семьи, неблагоприятный преморбидный фон, позднее обращение за медицинской помощью [Малахов А. Б., 2011 г.; Заплатников А. Л., 2012 г.; Байгозина Е. А., 2009 г.].

Ведущую роль в развитии воспалительного процесса при пневмониях играет не только степень вирулентности возбудителя, но и состояние защитных механизмов дыхательных путей, изменения локального и системного иммунитета и иммунопатологические реакции организма в целом [Connolly M. A., 2008; Hendricson K., 2008]. Поэтому важная роль в лечении больных пневмониями принадлежит средствам, нормализующим иммунные механизмы регуляции и защиты организма [Костюшко А. В., 2011 г.; Смиян А. И., 2009 г.].

Вместе с этим, несмотря на прогресс, достигнутый в области диагностики, а также этиотропной и патогенетической терапии пневмоний у детей, вопросы, связанные со своевременной и эффективной иммунологической коррекцией инфекционного процесса у пациентов детского возраста остаются весьма серьезной и недостаточно решенной проблемой современной педиатрии и требуют дополнительного изучения. [Малахов А. Б., 2011 г.].

Таким образом, широкое распространение пневмоний в детской популяции, серьезность прогноза данного заболевания и необходимость поиска наиболее эффективных схем лечения определяют актуальность данной проблемы и требуют разработки и внедрения в педиатрическую практику новых методов комбинированной терапии, затрагивающих все звенья патогенеза, в том числе и иммунологические.

Цель работы: выявление клинических и иммунологических особенностей течения пневмоний у детей и обоснование применения регуляторного гексапептида (имунофан) — аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина в комплексной терапии данного заболевания.

Задачи исследования 1. Провести анализ клинико-лабораторных особенностей пневмоний у детей старше 2 лет.

2. Выделить группу детей для персонифицированного применения иммунокорригирующей терапии.

3. Установить изменения цитокинового статуса у детей с пневмониями.

4. Оценить динамику содержания бактерицидного белка BPI у детей с пневмониями.

5. Оценить эффективность применения регуляторного гексапептида имунофана у детей с пневмониями на основании лабораторных и клинико-иммунологических показателей.

Научная новизна На основании подробного анализа клинико-лабораторных показателей были получены новые данные о роли отягощающих факторов, таких как преморбидный фон, сопутствующие хронические заболевания (патология ЛОР-органов, заболевания желудочнокишечного тракта и мочевыводящих путей, аллергические заболевания) в тяжести и течении инфекционного процесса.

иммунокорригирующей терапии у детей с пневмониями.

Получены новые данные о значении изменений уровней цитокинов в различные периоды пневмоний у детей.

Впервые определено содержание бактерицидного белка BPI, характеризующего распространенность патологического воспалительного процесса в паренхиме легких.

Представлены новые данные о коррекции иммунологических нарушений у детей, больных пневмониями, на фоне терапии с включением регуляторного пептида.

Разработана схема комплексной терапии пневмоний у детей с применением имунофана в форме назального спрея.

Практическая значимость работы Предложена научно обоснованная тактика выделения групп больных пневмонией, учитывающая их инфекционный профиль с целью проведения последующей персонализированной иммуномодулирующей терапии.

Показана эффективность применения имунофана в форме назального спрея при пневмониях у детей с отягощенным преморбидным фоном.

Апробация работы Материалы диссертации представлены на ряде научных форумов: III, IV и V Ежегодных конгрессах по инфекционным болезням (Москва 2011, 2012 и 2013 г.); научнопрактической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики респираторных инфекций» (Москва, г.). Апробация работы состоялась 19 сентября 2013 г., протокол № 21, на заседании специализированного апробационного совета ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 — в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Автор принимал непосредственное участие в ведении больных, осуществлял планирование темы, принимал участие в проведении клинико-иммунологических исследований. Провел статистическую обработку полученных данных, подготовил публикации по результатам выполненной работы.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа написана в классическом стиле, изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение; обзор литературы;

материалы и методы; результаты собственных исследований и их обсуждение; выводы;

список литературы, включающий 136 источников литературы: 45 отечественных и зарубежный. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 12 рисунками и 4 выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы Для решения поставленных задач в период с 2010 по 2012 г. был обследован пациент с пневмониями в возрасте от 2 до 18 лет. Характеристика больных по полу и возрасту представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Характеристика пациентов по полу и возрасту.

Больных наблюдали в отделениях респираторных инфекций (6-е инфекционное отделение (нейроинфекция)) и ЛОР-органов Детской клинической больницы № 9 им. Г. Н.

Сперанского г. Москвы (главный врач — Продеус П. П.). Лабораторные исследования были проведены в лаборатории инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи ФБУН ЦНИИ эпидемиологии (заведующий лабораторией — А. В. Тутельян), и в клинической лаборатории Детской клинической больницы № 9 им. Г. Н. Сперанского г. Москвы (заведующая лабораторией — Галеева Е. В.).

Диагноз пневмонии верифицирован на основании рекомендаций Всероссийского «Внебольничная пневмония у детей» 2012 г.

подтвержденным диагнозом пневмонии и с отсутствием тяжелой сопутствующей патологии.

Из исследования исключали больных с нозокомиальными пневмониями.

симптоматическую терапию. Этиотропная терапия включала антибактериальные препараты, выбор которых проводили на основании рекомендаций Всероссийского научного общества пульмонологов 2006 г. и научно-практической программы «Внебольничная пневмония у детей» 2012 г.

Комплексное клинико-иммунологическое обследование проводили дважды: при поступлении больных в стационар и через 7–14 дней после начала лечения — перед выпиской. При проведении иммунологических исследований группу сравнения составили здоровых детей, аналогичных больным по полу и возрасту.

Уровень цитокинов определяли в сыворотке крови методом ИФА с помощью коммерческих тест-систем ЗАО «Вектор-Бест», Россия.

Белок BPI определяли методом ПЦР с использованием тест-систем Hycult Biotech, Нидерланды.

Результаты клинических и лабораторных исследований были внесены в специально разработанные карты индивидуального обследования пациентов с последующим представлением в виде электронных таблиц в формате Microsoft Excel. Статистическая обработка результатов исследований проведена с использованием пакета SPSS Statistics 17.

Результаты исследования Клинико-лабораторная характеристика больных В соответствии с поставленными задачами были обследованы дети с пневмониями от 2 до 18 лет — всего 71 человек.

При анализе выборки было отмечено, что более чем у половины пациентов (56,3 %) были выявлены неблагоприятные факторы: хронические заболевания, частые эпизоды острых респираторных заболеваний, прием антибактериальных препаратов в течение 3 месяцев, предшествующих заболеванию. Учитывая данные признаки, нами были выделены две группы пациентов. В 1-ю группу вошел 31(43,7 %) пациент без отягощающих факторов, а во 2-ю группу были включены 40 (56,3 %) детей, имевших неблагоприятный фон развития болезни.

В общей структуре пациентов в обеих группах преобладали дети дошкольного возраста — с 3 до 6 лет: 15 (37,5 %) и 11 (35,5 %) человек соответственно.

При детальном анализе анамнестических данных к часто болеющим детям (ЧБД) относили каждого 5-го пациента — 14 (19,7 %). Каждый 10-й ребенок — 7 (9,9 %) имел один или несколько эпизодов приема антибиотиков в течение 3 месяцев, предшествующих заболеванию. У 39 (54,9 %) пациентов пневмония протекала на фоне различной изолированной или сочетания двух и более хронических патологий, среди которых наиболее часто встречались: аллергические заболевания — у 14 (19,7 %) детей; заболевания ЛОРорганов — у 11 (15,5 %) пациентов; заболевания желудочно-кишечного тракта — у 7 (9,9 %) детей; воспалительные заболевания мочевыводящих путей — у 7 (9,9 %) пациентов (таблица 2.2). Сочетание двух и более неблагоприятных факторов имели 16 (22,5 %) пациентов.

При анализе выборки пациентов по срокам госпитализации обращает на себя внимание позднее поступление пациентов в стационар как в первой, так и во второй группе — на 9,9±0,9 и 9,1±1,2 день от начала заболевания.

Характеристика основных клинических симптомов в остром периоде болезни представлена в таблице 1.

Таб. 1. Характеристика основных клинических показателей при поступлении Клинические Группа 1 (n = 31) Группа 2 (n = 40) Всего (n = 71) температура температура кашель перкуторного звука дыхание клетке дыхании вспомогательной мускулатуры *p < 0,05.

При анализе частоты клинических симптомов пневмонии у детей в сравниваемых группах было отмечено, что у детей с неблагоприятным фоном при поступлении симптомы общей интоксикации: фебрильная температура в 39 (97,5 %) случаях, потеря аппетита в (90,0 %) случаях, боль в мышцах в 28 (70,0 %), озноб 29 (72,5 %), слабость в 32 (80,0 %) случаях — были достоверно более выражены (p < 0,05), чем у пациентов с неотягощенным фоном.

Тяжелое течение пневмонии было в 9 (12,7 %) случаях, в 62 (87,3 %) было зафиксировано среднетяжелое течение заболевания. Стоит отметить, что сопутствующая патология встречалась у 7 (17,5 %) пациентов с тяжелым течением пневмонии и у 2 (6,5 %) больных — со среднетяжелым течением пневмонии (таблица 2).

Таб. 2. Тяжесть течения пневмонии поражение легких поражение легких поражение легких У больных со среднетяжелым течением болезни распределение частоты клинических симптомов отличается от такового при тяжелом течении. При среднетяжелом течении были более выражены катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, а при тяжелом течении на первый план выходили симптомы интоксикации.

При рентгенологическом исследовании правостороннее поражение легочной паренхимы имело место у 48 (67,7 %), левостороннее у 20 (28,2 %) и двустороннее — у (4,2 %) пациентов. У 9 (12,7 %) детей течение пневмонии сопровождалось развитием плеврита (Рис. 2).

Рис. 2. Локализация поражений легочной паренхимы у детей в сравниваемых группах.

У всех пациентов наблюдали поражения со стороны ЛОР-органов. Так, у 69 (97,2 %) пациентов наблюдали острый ринит, у 14 (19,7 %) детей был выявлен острый катаральный средний отит, у 19 (26,8 %) больных отмечали острый гнойный средний отит, у 46 (64,8 %) наблюдали острый катаральный тонзиллит, острый гнойный тонзиллит по типу лакунарной ангины был выявлен у 13 (18,3 %) пациентов. В 58 (81,7 %) случаев наблюдали изолированное поражение ЛОР-органов, а в 6 (8,5 %) — множественное. В половине случаев — 35 (49,3 %) наблюдали гнойную форму поражения ЛОР-органов, причем в группе детей с отягощенным фоном достоверно чаще встречался острый гнойный средний отит, гнойные формы синуситов (p < 0,05) (Рис. 2).

Рис. 3. Гнойные формы сопутствующих острой патологии ЛОР-органов в сравниваемых группах Таким образом, проведенное сопоставление двух групп выявило наличие ряда неблагоприятных факторов у пациентов второй группы, ЧБД, наличие сопутствующих хронических заболеваний, что сказалось на тяжести течения пневмонии у больных этой группы.

В общем анализе крови в обеих сравниваемых группах был отмечен лейкоцитоз более 10,0 109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ. Однако в группе детей с отягощенным преморбидным фоном данные гемограммы, свидетельствующие о воспалительных изменениях (лейкоцитоз более 10 г/л, нейтрофильный сдвиг), были достоверно выше (p < 0,05).

В биохимическом анализе крови у детей, больных пневмониями с отягощающими факторами, была отмечена гипопротеинемия. При этом уровень общего белка в группе детей с отягощающими факторами был достоверно ниже, чем в группе детей без отягощающих факторов, в которой данный показатель оставался в пределах возрастной нормы (p < 0,05).

Другие значения биохимических показателей крови оставались в пределах нормы. Данные изменения указывают на более тяжелое течение инфекционного процесса у детей с отягощающими факторами.

Иммунологические исследования Цитокиновый статус у детей при пневмониях Для оценки цитокинового статуса у 71 ребенка, больного пневмонией, были определены уровни противовоспалительных IL-6, INF- и противовоспалительного IL- цитокинов в сыворотках крови в острый период — при обращении в стационар; и в период реконвалесценции — перед выпиской из стационара. Данные показатели были сопоставлены с таковыми у 30 практически здоровых детей, которые составили группу сравнения.

Таблица 3. Уровень цитокинов у детей, больных пневмонией в острый период, и практически здоровых детей Цитокины Контрольная группа сравнения (n Больные пневмонией (n = *р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

Как видно из таблицы 3, было выявлено 6-кратное превышение уровня IL-6 у детей, больных пневмонией, в острый период заболевания по сравнению с практически здоровыми детьми (р < 0,05). Уровень INF- у больных основной группы был превышен в 4 раза по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Уровень IL-10 у детей в острый период заболевания был в 2 раза выше по сравнению со здоровыми детьми (р < 0,05).

Был проведен сравнительный анализ уровней цитокинов у детей, больных пневмонией, без отягощенного фона (группа 1, 31 человек) и детей с отягощенным фоном (группа 2, 40 человек).

Отмечено, что уровень IL-6 у больных группы 2 был достоверно выше показателей данного цитокина у пациентов группы 1, что говорит о более выраженном воспалительном ответе у детей с отягощенным фоном (p < 0,05). (Рис. 4).

Рис. 4. Уровень IL-6 в острый период у детей в сравниваемых группах по отношению к здоровым детям.

При сравнительном анализе показателей INF- была отмечена тенденция к более выраженному увеличению содержания данного цитокина у детей с отягощенным фоном — группа 2 (рис. 5).

Рис. 5. Уровень INF- в острый период у детей в сравниваемых группах по отношению к здоровым детям.

При соспоставлении концентрации IL-10 в сравниваемых группах детей была отмечена тенденция к более выраженному росту данного цитокина в группе детей с отягощенным фоном (группа 2) по сравнению с больными без отягощенного фона (группа 1), что, по нашему мению, свидетельствует о более динамичном иммунном ответе, а следовательно, и более выраженной адаптации данной группы детей к инфекционным агентам (рис. 6).

Рис. 6. Уровень IL-10 в острый период у детей в сравниваемых группах по отношению к здоровым детям.

При сравнении показателей IL-6 и IL-10 в общей группе пациентов, больных пневмонией, в острый период и период реконвалесценции были получены следующие данные (таблица 4).

Таблица 4. Уровень цитокинов у детей, больных пневмонией, в острый период и период реконвалесценции.

INF-, M±m, (ед./мл) (n = 71) *р < 0,05 по сравнению с острым периодом.

Как видно из таблицы 4, наблюдалась тенденция к снижению IL-6, а существенных колебаний в концентрациях IL-10 отмечено не было. Достоверное снижение показателей в период реконвалесценции в 1,5 раза было выявлено только у INF- (р < 0,05).

Детальный анализ показателей цитокинов у детей в сравниваемых группах показал иную картину. При сравнении показателей IL-6 в двух группах пациентов была выявлена разнонаправленная динамика. Так, в группе 1, которую составили дети без отягощающих факторов, была отмечена стойкая тенденция к повышению данного цитокина в период реконвалесценции, что является неблагоприятным прогностическим признаком. У детей 2-й группы, которую составили больные с отягощенным фоном. была выявлена тенденция к снижению уровня IL-6, которая, однако, не достигла статистически значимых величин (рис.

7).

Рис. 7. Значения IL6 у детей в сравниваемых группах в разные периоды заболевания В группе детей без отягощающих факторов (группа 1) наблюдали тенденцию к росту показателей IL-10 в период реконвалесценции, тогда как во 2-й группе наблюдалась тенденция к снижению показателей данного цитокина в период реконвалесценции по сравнению с острым периодом (рис. 8).

Рис. 8. Значения IL-10 у детей в сравниваемых группах в разные периоды заболевания.

В обеих группах детей наблюдали достоверное снижение INF- в период реконвалесценции по сравнению с острым периодом заболевания (р < 0,05), что говорит о восстановлении иммунного ответа в обеих группах детей (рис. 9).

Рис. 9. Значения INF- у детей в сравниваемых группах в разные периоды заболевания.

Таким образом, было выявлено повышение уровней цитокинов у детей, больных пневмонией, обеих групп как в острый период, так и в период реконвалесценции по сравнению со здоровыми детьми, что согласуется с данными других авторов (А. С.

Симбирцев, 2004 г.; T. Bellido et al., 2006; S. Mehr et al., 2007). Следует отметить, что в период реконвалесценции выявляли разнонаправленный характер динамики IL-6, который, однако, не достигал уровня здоровых детей.

В обеих группах пациентов наблюдали достоверное снижение показателей INF- в период реконвалесценции пневмонии (p < 0,05).

Содержание бактерицидного белка BPI у детей с пневмониями Одной из задач исследования было определение динамики бактерицидного белка BPI, который показывает степень выраженности воспалительного процесса в легочной паренхиме.

Для оценки уровня бактерицидного белка BPI у детей, больных пневмонией, была определена его концентрация в сыворотках крови у 71 пациента в острый период при обращении в стационар и в период реконвалесценции — перед выпиской из стационара.

Данные показатели были сопоставлены с таковыми у 30 практически здоровых детей, которые составили группу сравнения.

Уровень бактерицидного белка BPI у детей, больных пневмонией, в острый период представлен в таблице 5.

Таблица *р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

Как видно из таблицы 5, было отмечено 8-кратное превышение уровня BPI (р < 0,05) у детей, больных пневмонией, в острый период заболевания по сравнению с практически здоровыми детьми, что говорит о выраженной стимуляции противовоспалительного ответа у детей с пневмоний.

При анализе показателей бактерицидного белка BPI у детей в общей группе в период реконвалесценции по сравнению с острым периодом статистически значимых величин получено не было, однако отмечали тенденцию к его росту (рис. 10).

Рис. 10. Показатели белка BPI у детей, больных пневмонией, в разные периоды заболевания.

При детальном анализе показателей бактерицидного белка BPI у детей без отягощающих факторов (группа 1) и у детей с отягощающими факторами (группа 2) были получены следующие данные (таблица 6).

Таблица 6. Уровень бактерицидного белка BPI у детей разных групп в острый период.

В обеих сравниваемых группах пациентов отмечали выраженное увеличение уровня бактерицидного белка BPI по сравнению с группой сравнения. В группе 2 показатели бактерицидного белка BPI в острый период были в 1,5 раза выше, чем в группе 1, однако не достигли статистически значимых величин. Полученные данные могут свидетельствовать о более выраженной динамике секреции BPI у пациентов с отягощающими факторами.

Уровень бактерицидного белка BPI в двух сравниваемых группах детей в разные периоды болезни представлен на рис. 11.

Рис. 11. Уровень бактерицидного белка BPI у детей, больных пневмонией, в разные периоды болезни.

Как видно из рисунка 11, уровень бактерицидного белка BPI в 1-й группе детей практически не изменился, тогда как в группе 2 был отмечен достоверный рост концентрации данного белка (р < 0,05). Учитывая полученные данные, можно сделать вывод, что у детей с отягощенным фоном наблюдается более ранняя и более выраженная степень воспалительного процесса по сравнению с детьми без отягощенного фона.

Таким образом, при изучении показателей уровня бактерицидного белка BPI у детей, больных пневмониями, в острый период было отмечено 8-кратное превышение уровня BPI по сравнению с практически здоровыми детьми (р < 0,05). При разделении больных на группы была отмечена тенденция к более высоким показателям данного белка в острый период в группе с отягощенным фоном пациентов. При анализе показателей бактерицидного белка в сравниваемых группах детей в период реконвалесценции отмечен достоверно значимый рост белка BPI в группе детей с отягощающими факторами (р < 0,05), тогда как в группе больных детей без отягощающих факторов показатели данного белка практически не изменились по сравнению с острым периодом, что объясняется продолжающейся воспалительной реакции в легочной паренхиме.

Оценивая полученные данные о содержании бактерицидного белка BPI у детей с пневмониями, можно сделать вывод, что у детей с отягощающими факторами данный белок был повышен в острый период, и уровень его нарастал в период реконвалесценции, что свидетельствует о чрезмерной стимуляции местного иммунного ответа в легочной паренхиме у таких детей и является неблагоприятным фактором для течения заболевания.

Оценка эффективности имунофана в комплексной терапии детей с пневмониями Препарат имунофан — синтетический аналог активного центра гормона тимуса тимопоэтина II — применялся на фоне комплексной терапии, в состав которой входили антибактериальные препараты, муколитики, по показаниям антигистаминные препараты, антипиретики, эубиотики, местные антисептики. Больные для вкючения в группы отбирались методом случайной выборки.

Терапию имунофаном начинали в среднем на 1–3-е (1,4±0,1) сутки от поступления пациентов, что составило 2–20-й (8,6±0,8) день от начала заболевания. Средняя продолжительность приема составила от 5 до 10 (7,6±0,2) дней.

При поступлении больные методом случайной выборки были разделены на две группы: одна группа 32 (45,1 %) человека получали стандартную комплексную этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию; другая группа — 39 (54,9 %) человек в дополнение к стандартной терапии получали имунофан в виде назального спрея в дозе 50 мкг — по одному впрыскиванию в каждую ноздрю, два раза в сутки, от 5 до 10 дней.

Средняя продолжительность применения имунофана составила 7,6±0,2 дня.

Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, характеру базовой терапии (таблица 7).

Таблица 7. Характеристика пациентов по полу и возрасту Возраст количество Эффективность терапии имунофаном оценивали по изменению клиниколабораторных показателей.

Наблюдения в динамике показали, что у пациентов, получавших наряду с комплексной терапией имунофан, температура тела в среднем нормализовалась на момент 2,9±0,2 дня, а симптомы интоксикации исчезали на момент 2,2±0,2 дня от начала терапии.

Длительность ринита в данной группе пациентов составила в среднем 4,9±0,3 дня, а длительность катарального тонзиллита — 5,4±0,5 дня. У пациентов, получавших стандартную комплексную терапию, температура нормализовалась в среднем на момент 3,2±0,4 дня, а длительность интоксикации составила 4,0±0,4 дня. Продолжительность ринита в среднем составила 6,5±0,4 дня, а длительность катарального тонзиллита — 5,7±0,6 дня (рис. 12).

Рис. 12. Продолжительность основных клинических симптомов на фоне в зависимости от применяемой терапии Эффективность проводимой терапии оценивалась по динамике клинических проявлений заболевания (таблица 8).

Таблица 8. Сравнительная характеристика больных в зависимости от терапии Длительность Пациенты без отягощенного фона Пациенты с отягощенным кашель тонзиллит * р < 0,05 по сравнению с группой детей без отягощенного анамнеза на фоне стандартной терапии р < 0,05.

# р < 0,05 по сравнению с группой детей без отягощенного фона с включением имунофана р < 0,05.

р < 0,05 по сравнению с группой детей с отягощенным фоном на фоне стандартной терапии р < 0,05.

^ р < 0,05 по сравнению с группой детей с отягощенным фоном с включением имунофана р < 0,05.

При анализе клинических проявлений в группе с отягощенным фоном, применявшей имунофан, была отмечена более выраженная динамика снижения сроков и степени выраженности основных клинических симптомов.

Для оценки эффективности имунофана в комплексной терапии детей с пневмониями на основании динамики цитокинов у 39 (54,9 %) детей, получавших препарат имунофан, и (45,1 %) пациентов, получавших стандартную терапию, была проанализирована динамика уровней цитокинов в остром периоде и периоде реконвалесценции (таблица 9).

Таблица 9. Уровень цитокинов у детей, больных пневмонией, в период реконвалесценции и практически здоровых детей IL-6, пг/мл INF-, ед./мл IL-10, пг/мл *p < 0,05 по сравнению с больными, получавшими стандартную терапию.

Как видно из таблицы 9, уровень INF- у пациентов перед включением в терапию регуляторного пептида был выше показателей данного цитокина у больных со стандартной терапией более чем в 2 раза (p < 0,05). На фоне включения в стандартную терапию имунофана была отмечена тенденция к снижению показателей INF- у пациентов в период реконвалесценции. В группе больных, получавших стандартную терапию, — напротив, отмечали тенденцию к увеличению INF- в период реконвалесценции. Полученные данные говорят о регулирующем действии препарата имунофан на избыточный синтез INF- у детей, больных пневмонией, при включении его в комплексную терапию.

У всех наблюдаемых пациентов отмечали тенденцию к увеличению IL-6 в период реконвалесценции, однако у больных, получавших имунорегуляторый пептид в дополнение к стандартной терапии, рост концентрации данного цитокина был менее выражен.

В группе пациентов, получавших стандартную терапию, отмечали тенденцию к росту IL-10 в период реконвалесценции по сравнению с острым периодом заболевания. У больных, получавших в дополнение к стандартной терапии имунофан, отмечали тенденцию к снижению IL-10 в период реконвалесценции.

преморбидного фона и пациентов с отягощенным фоном получены следующие данные.

Таблица 10. Динамика IL-10 в сравниваемых группах пациентов IL-10 M±m, пг/мл Стандартная терапия С применением Контрольная группа Острый период Период реконвалесценции Пациенты с отягощающими факторами (n = 40) Острый период Период реконвалесценции *p < 0,05, по сравнению с контрольной группой.

Показатели IL-10 у детей с отягощенным фоном как в острый период, так и в период реконвалесценции были достоверно выше, чем в группе сравнения (p < 0,05). В группе пациентов с отягощающими факторами, получавших только комплексную терапию, так же как у пациентов без отягощающих факторов, наблюдали тенденцию к росту IL-10 в период реконвалесценции по сравнению с острым периодом, однако увеличение концентрации данного цитокина было менее выражено. У детей с отягощенным фоном, получавших на фоне комплексной терапии имунофан, так же как в группе детей без отягощенных факторов, наблюдали тенденцию к снижению показателей IL-10 в период реконвалесценции по сравнению с острым периодом заболевания.

Полученные данные свидетельствуют о том, что включение в комплексную терапию детей, больных пневмонией, иммунорегуляторного пептида способствует более быстрому восстановлению секреции IL-10, что в свою очередь говорит о способности имунофана влиять на регуляцию иммунного ответа.

Таблица 11. Динамика IL 6 в сравниваемых группах пациентов Острый период Период реконвалесценции Пациенты с отягощающими факторами (n = 40) Острый период Период реконвалесценции *p < 0,05 по сравнению с группой сравнения.

**p < 0,05 по сравнению с группой, получающей стандартную терапию.

#-p < 0,05 по сравнению с острым периодом.

В группе детей с отягощенными факторами показатели IL-6 как в острый период, так и в период реконвалесценции пневмонии были достоверно выше, чем в группе сравнения (p < 0,05). В данной группе пациентов, получавших только стандартную терапию, отмечали увеличение IL-6 по сравнению с острым периодом (p < 0,05), тогда как в группе детей, получавших на фоне стандартной терапии иммунорегуляторый пептид, отмечали тенденцию к его снижению.

Таблица 12. Динамика INF- в сравниваемых группах пациентов INF-, M±m, ед./мл Стандартная терапия С применением имунофана Группа Острый период Период реконвалесценции Пациенты с отягощающими факторами (n = 40) Острый период Период реконвалесценции *p < 0,05 по сравнению с группой сравнения.

**p < 0,05 по сравнению с группой, получающей стандартную терапию.

В группе детей с отягощенным фоном, получавших в дополнение к комплексной терапии иммунорегуляторный пептид, были отмечены достоверно более высокие показатели INF в острый период по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (p < 0,05). На фоне включения в стандартную терапию иммунорегуляторного пептида у пациентов, имевших изначально высокие показатели INF, было отмечено их снижение (p < 0,05), тогда как в группе детей, получавших стандартную терапию, наблюдалось увеличение INF.

В группе детей с отягощенным фоном в острый период уровень INF- был достоверно выше, чем в группе сравнения (p < 0,05).

В период реконвалесценции отмечался рост данного цитокина в группе детей, получавших стандартную терапию (p < 0,05), а в группе пациентов, получавших в дополнение к стандартной терапии имунофан, отмечалось снижение его концентрации (p < 0,05).

Содержание белка BPI у детей на фоне применения имунофана При анализе показателей бактерицидного белка BPI у детей в зависимости от проводимой терапии была выявлена тенденция к росту его концентрации в период реконвалесценции. В группе пациентов, получавших в дополнение к комплексной терапии имунофан, рост бактерицидного белка PBI был достоверно выше, чем в группе пациентов со стандартной терапией: 23,9±6,9 нг/мл и 249,0±38,9 нг/мл соответственно (p < 0,05).

Полученные данные позволяют судить о влиянии имунофана на регуляцию местного воспалительного ответа в паренхиме легких у детей с пневмонией.

1. При обследовании детей, госпитализированных в стационар, с внебольничными пневмониями в возрасте с 2 до 18 лет в 87 % отмечалось среднетяжелое течение заболевания.

При этом у 92,7 % пациентов с пневмониями фиксировали патологию ЛОР-органов.

Среднетяжелая форма пневмоний характеризуется более выраженными катаральными проявлениями со стороны верхних дыхательных путей, тогда как при тяжелом течении болезни преобладали симптомы общей интоксикации и дыхательной недостаточности.

На основании комплексной клинико-лабораторной оценки параметров иммунологического гомеостаза определены персонифицированные показания для назначения иммунотропной терапии детям, больным пневмониями, с отягощенным фоном:

часто болеющие дети, дети с сопутствующими хроническими заболеваниями (патологией желудочно-кишечного тракта, ЛОР – органов, мочевыводящих путей, аллергическими заболеваниями).

3. У детей с пневмониями в острый период выявлен грубый цитокиновый дисбаланс, выражающийся в достоверном повышении концентраций IL-6 — в 10 раз, IL-10 — в 2 раза, INF- в 4 раза (р < 0,05). Период реконвалесценции характеризовался тенденцией к уменьшению IL-6, INF-, тогда как уровень IL-10 практически не изменялся.

4. У детей, больных пневмонией, в острый период было выявлено увеличение концентрации бактерицидного белка BPI более чем в 8 раз (р < 0,05) по сравнению со здоровыми детьми. Выявлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией