На правах рукописи

Свистунова Наталья Владимировна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО

ГРИППА И СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.09 – инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2014

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, БАРАНОВА Ирина Петровна профессор

Официальные оппоненты:

СУНДУКОВ Александр Вадимович – доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации ШАМШЕВА Ольга Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней у детей №2 педиатрического факультета ГБОУ ВПО национальный исследовательский медицинский университет им.

«Российский Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « » _2014 г. в час. мин. на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 при Федеральном бюджетном учреждении науки "Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН "Центральный научноисследовательский институт эпидемиологии" Роспотребнадзора (111123, Москва, ул.

Новогиреевская, д. 3а)

Автореферат разослан «»_2014г.

Учёный секретарь диссертационного совета ГОРЕЛОВ Александр Васильевич доктор медицинских наук, профессор Актуальность темы. Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии – ежегодно в мире заболевают до миллионов, в России до 30 миллионов человек (10–20% населения). Гриппозные эпидемии непредсказуемы по времени возникновения и появлению очередных штаммов вируса [Ligon B. L., 2005; Недоступ А. В., Благова О. В., Коган Е. А. и др., 2010; Малый В. П., Андрейчин М. А. (ред.), 2012]. Так, в период эпидемий и пандемий наиболее тяжело грипп протекает у детей до года и у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) [Neuzil K. M., Reed J. W., Mitchel E.

F., Griffin M. R., 1999; Малый В. П. и соавт., 2007; Салтыкова Т. С., 2008]. Грипп у беременных женщин может сопровождаться осложнениями, тяжесть болезни пропорциональна сроку беременности, вероятность летального исхода в 2,4–7,7 раза выше, чем в популяции [Carnier J. M., 2000; Jamieson D. J., Honein M. A., Rasmussen S. A. et al., 2009; Кузьмин В. Н., 2010;. Белокриницкая Т. Е. и соавт., 2013]. В последнее время наблюдается одномоментная циркуляция нескольких типов и подтипов вирусов гриппа А(H1N1), А(H3N2) и В, а также их различных антигенных вариантов с неодинаковой ролью в разные эпидемические сезоны [Еропкин М. Ю., Гудкова Т. М., Даниленко Д. М. и др., 2010; Сомнина А. А. и соавт., 2013]. В случае пандемии заболевание вызывается новыми серотипами вируса гриппа, быстро распространяется и характеризуется развитием очень тяжелых форм [Малый В. П., Романцов М. Г., Сологуб Т. В., 2008]. В 2009г. человечество стало свидетелем пандемии, обусловленной вариантом вируса гриппа А(Н1N1)pdm09.

Пандемический вирус часто инфицировал нижние дыхательные пути, вызывал быстро прогрессирующую пневмонию и острую дыхательную недостаточность (ОДН), лица молодого и среднего возраста нуждались в госпитализации в 3,4 раза чаще, чем в предыдущую эпидемию, беременные женщины имели высокий риск серьезных осложнений [Jamieson D. J., Honein M. A., Rasmussen S. A. et al., 2009; Киселев О. И., Ершов Ф. И., Быков А. Т., Покровский В. И., 2010; Михайлова Е. В., Салов И. А., Левин Д. Ю. и др., 2011].

Известно, что вирус гриппа вызывает снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы.

Предполагается, что уровень и спектр продукции цитокинов, и, в частности системы интерферонов, обусловлены множеством факторов, зависящих от индивидуальных характеристик организма и природы возбудителя [Новиков Д. К., Новиков П. Д., 2009;

Осидак Л. В., Дриневский, В. П., Гапонюк П. Я. и др., 2009]. Возрастающая резистентность к рекомендованным Всемирной Организацией Здравоохранения для лечения гриппа ингибиторам нейраминидазы – осельтамивиру и занамивиру [Ferraris O., Lina B., 2008; Sheu T. G, Deyde V. M., Okomo – Adhiambo М. et al.; 2008; Зарубаев В. В., 2008; Dharan N. J., Gubareva L. V., Meyer J. J. et al., 2009], ограничение в показаниях к применению некоторых химиопрепаратов у детей и беременных требует дальнейшего проведения оценки эффективности и безопасности этиотропных препаратов [Колобухина Л. В., Меркулова Л.

Н., Щелканов М. Ю. и др., 2009, 2010; Малеев В. В., Красникова Т. В., Кондратьева Т. В., 2010; Бабаченко И. В., Ибрагимова О. М., Алексеева Л. А., Бессонова Т. В., 2013]. В связи с этим представляет интерес изучение современных особенностей клинического течения гриппа и особенностей цитокиновых показателей у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса, пола и возраста пациентов, разработка прогностических критериев осложненных форм заболевания и исследование эффективности различных противовирусных препаратов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизация диагностики и лечения гриппа на основе изучения клинико-лабораторных особенностей заболевания, определения критериев тяжести и обоснования выбора противовирусной терапии.

Задачи исследования. Для достижения цели решались следующие задачи:

Изучить клинические особенности гриппа в период эпидемического подъема заболеваемости у госпитализированных больных в зависимости от типа и подтипа вируса, пола, возраста пациентов и при беременности.

Выделить критерии тяжести заболевания и факторы, определяющие летальный исход у госпитализированных больных.

Оценить показатели интерферона- (ИФН-), интерферона- (ИФН-) в сыворотке крови у больных гриппом.

Сравнить терапевтическую эффективность противовирусных препаратов у больных гриппом.

Научная новизна. Доказано, что клинико-лабораторные особенности гриппа достоверно зависят от этиологии, гендерных и возрастных факторов. На основании множественного регрессионного анализа впервые выделены опорные клинико-диагностические критерии гриппа тяжелой степени тяжести: комплекс нарушений в нервно-психическом статусе в сочетании с острой дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточностью, тромбогеморрагическим синдромом и мультилобарной пневмонией. Установлены прогностические факторы осложненного течения заболевания и их влияние на исход болезни (расчет показателей отношения шансов OR), определен относительный (RR) и абсолютный (ARR) риск неблагоприятного исхода при выявлении каждого прогностического фактора.

Доказано, что тяжесть гриппа у беременных, угроза преждевременного прерывания беременности связаны со сроком гестации. Впервые проведена сравнительная оценка содержания ИФН-, ИФН- в сыворотке крови у больных гриппом в зависимости от этиологии (А/Н1N1 и В), пола пациентов, при беременности, при гладком и осложненном течении заболевания и доказано, что относительная недостаточность интерфероногенеза (ИФН-), выявленная при гриппе А/Н1N1 и гриппе на фоне беременности, является фактором повышенного риска развития осложнений (пневмония, бронхит). При оценке сравнительной эффективности противовирусных препаратов в комплексной терапии доказано, что при позднем начале лечения более эффективными препаратами у детей являются осельтамивир (тамифлю) и арбидол, у взрослых – осельтамивир и ингавирин, у беременных – осельтамивир.

Практическая значимость работы.

Доказано, что при диагностике гриппа и лечении больных необходимо учитывать этиологические, клинические особенности заболевания, возрастные и гендерные факторы, наличие беременности, уровни ИФН- и ИФН-, а также преморбидный фон.

Разработана комплексная оценка клинико-лабораторных признаков, определяющих шансы выздоровления и вероятность неблагоприятного исхода заболевания у больных с тяжелым и осложненным гриппом.

Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию препаратов, сопоставимых по эффективности с осельтамивиром (тамифлю): арбидола у детей, ингавирина у взрослых и гриппферона у беременных; определены подходы к выбору противовирусных препаратов в зависимости от своевременности начала лечения.

Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и выводы исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГБУЗ «Пензенская областная детская клиническая больница им. Н. Ф. Филатова», ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница им Н. Н. Бурденко», в учебный процессе кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (в том числе методические рекомендации и учебное пособие для врачей).

Апробация работы. По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе в 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Представлены доклады на Межрегиональной научнопрактической конференции памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные проблемы современного практического здравоохранения» (г.Пенза, 2010г.), XV Межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г.Пенза, 2011г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (г.Казань, 2011г.), «Областном обществе инфекционистов, эпидемиологов, микробиологов (г.Пенза, 2011г., 2012г., 2013г.). Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России и межкафедральной конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (2013г.). Апробация диссертации проведена 17.04.2014г. на заседании апробационной комиссии ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора.

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в выборе направления исследования, подготовлен аналитический обзор зарубежных и отечественных источников, определены методы исследования и статистической обработки полученных материалов.

Автором проведены отбор и клиническое наблюдение пациентов, анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, самостоятельно оценены лабораторные показатели и осуществлялась терапия с применением противовирусных препаратов.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), четырех глав собственных исследований (главы 3-6), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (324 источника, в том числе 100 иностранных). Работа изложена на страницах компьютерного текста, иллюстрирована 83 таблицами и 28 рисунками, продемонстрирована 4 клиническими случаями.

Материал и методы исследования. Диссертационная работа выполнена на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России (клинические базы – ГБУЗ «ПОКЦСВМП», ГБУЗ «ПОКДБ им. Н. Ф. Филатова»). В соответствии с целями и задачами исследование по дизайну состоит из пяти этапов:

1-й этап – диагностика гриппа и его этиологическая верификация (обнаружение геномов вирусов гриппа А (с проведением субтипирования вируса гриппа А) и В методом полимеразной цепной реакции). Всего обследовано 746 пациентов, из которых в настоящее исследование были включены 335 больных с верифицированным гриппом различной этиологии в возрасте от 8 месяцев до 69 лет.

2-й этап – анализ клинико-лабораторных особенностей гриппа (проводились стандартные лабораторные и инструментальные исследования) в зависимости от этиологии заболевания, возраста и пола пациентов, у беременных. По этиологии гриппа выделено 2 группы: группа – больные с гриппом А (173 взрослых и 79 детей), 2 группа – с гриппом В ( взрослый и 34 ребенка). В 1 группе в зависимости от подтипа вируса гриппа А выделено подгруппы: 1.1 – с гриппом А(Н1N1) – 82 взрослых и 34 ребенка, 1.2 – c несубтипированным гриппом А – 71 взрослый и 37 детей, 1.3 – с гриппом А(Н3N2) – 20 взрослых и 8 детей.

Клиническая характеристика заболевания у пациентов 1.2 подгруппы учитывалась при изучении особенностей гриппа А в целом и не была использована при проведении сравнительного анализа гриппа в зависимости от типа и подтипа вируса. Первую гендерную группу составили 42 мужчины и 74 мальчика, вторую гендерную группу – 55 небеременных женщин и 47 девочек. У детей возрастные особенности изучались в 4 группах: 1 группа – дети первых 3 лет (16 человек), 2 группа – 4–6 лет (13 человек), 3 группа – 7–14 лет ( человек), 4 группа – 15–17 лет (23 человека), У взрослых возрастные особенности изучались также в 4-х группах: 1 группа – 18–24 года (92 человека), 2 группа – 25–35 лет (88 человек), группа – 36–45 лет (12 человек), 4 группа – старше 45 лет (22 человека). У 117 беременных исследование проводили в зависимости от срока гестации (35 пациенток в 1-м триместре беременности, 41 – во 2-м и 41 – в 3-м триместре беременности).

3-й этап – изучение клинических особенностей гриппа тяжелой степени тяжести у взрослых, в том числе с летальным исходом заболевания; выделение прогностических факторов и критериев гриппа тяжелой степени тяжести и определение их диагностической значимости, выделение прогностических факторов риска летальных исходов. Оценка степени тяжести гриппа осуществлялась согласно классификации, представленной в Национальном руководстве «Инфекционные болезни» [Ющук Н. Д., Венгеров Ю. Я. (ред.), 2009] и соответствовала Стандартам специализированной медицинской помощи (Приказы Минздрава России №724н, №757н, №842н, №1095н, №1098н). Изучены клиникоанамнестические данные, лабораторные и инструментальные показатели пациентов с тяжелой степенью тяжести гриппа и 11 протоколов патологоанатомического вскрытия.

4-й этап – изучение показателей интерферона- и интерферона- у госпитализированных взрослых с верифицированным гриппом (31 человек, основная группа) в зависимости от этиологии (грипп А(Н1N1) у 15 пациентов, грипп В у 16 пациентов), пола (11 мужчин и женщин), в том числе у беременных (10 человек), а также при гладком (21 человек) и осложненном (10 человек) течении гриппа. В группу сравнения вошли 20 человек, не имеющих признаков инфекционных заболеваний (условно здоровые). Количественное содержание ИФН- и ИФН- в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (наборы реагентов «альфа-ИНТЕРФЕРОН-ИФА-БЕСТ», «гамма-ИНТЕРФЕРОН-ИФА-Бест»

ЗАО «Вектор – Бест», г.Новосибирск) определяли на 2-е сутки от начала заболевания и на 8е–9-е сутки (в период ранней реконвалесценции).

5-й этап – оценивалась эффективность (клинико-лабораторная динамика) противовирусной терапии в комплексном лечении гриппа (проспективное открытое рандомизированное сравнительное исследование). Применяли следующие противовирусные препараты в Гриппферон (интерферон альфа-2b). Выделено 3 группы пациентов: 1 группа – дети ( человек), в том числе 3 подгруппы: 1а – дети, получавшие осельтамивир (35 пациентов), 1б – дети, получавшие арбидол (49 пациентов), 1в – дети, получавшие гриппферон ( пациентов); 2 группа – взрослые мужчины и небеременные женщины (74 человека), в том числе 3 подгруппы: 2а – пациенты, получавшие осельтамивир (20 человек), 2б – пациенты, получавшие ингавирин (32 человека), 2в – пациенты, получавшие арбидол (22 человека); группа – беременные женщины (101 человек), том числе 3 подгруппы: 3а – пациентки, получавшие осельтамивир (50 человек), 3б – пациентки, получавшие гриппферон ( человек), 3в – 25 пациенток, не получавших противовирусную терапию в связи с отказом от госпитализированные пациенты с верифицированным гриппом А и В, подтвержденным данными клинико-лабораторного обследования (в том числе методом ПЦР); пациенты с тяжелым и осложненным течением гриппа; пациентки с гриппом на фоне беременности. На 4-5 этапах в исследование не включались пациенты с микст-инфекциями, с тяжелыми, декомпенсированными или нестабильными соматическими заболеваниями или состояниями, угрожающими жизни больного и пациенты, имеющие противопоказания для применения осельтамивира, ингавирина, арбидола, гриппферона. На всех этапах исследования сравниваемые группы были полностью сопоставимы.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0 (оценка нормальности распределения – критерий Шапиро – Уилка, модификация Лиллефорса критерия Колмогорова – Смирнова); параметрические методы:

вычисление t-критерия Стьюдента; однофакторный дисперсионный анализ (АNOVA);

непараметрические методы: вычисление U критерия Манна – Уитни, корреляции Спирмена R, Тау-Кендалла, ранговый дисперсионный анализ и конкордация Кендалла; факторный и множественный регрессионный анализ, регрессионная модель пропорционального риска Кокса, таблицы сопряженности. Различия считали статистически значимыми при вероятности >95% (p0,05). В то же время пневмония (40,2%) и летальные исходы