WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

НИКУЛИНА ОЛЬГА ФЕДОРОВНА

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ АУТОИММУННОЙ

ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ И МОНИТОРИНГ АКТИВНОСТИ ГЕМОЛИЗА

Специальность 14.00.29 – гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в государственном некоммерческом учереждении Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

Cтарший научный сотрудник, кандидат медицинских наук Н.В. Цветаева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.К. Голенков доктор медицинских наук, профессор С.А. Луговская Ведущее научное учреждение:

Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Защита состоится «......»

на заседании диссертационного совета Д 001.042. в Гематологическом научном центре РАМН по адресу: Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра Российской Академии медицинских наук Автореферат разослан «......»

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Е.Е. Зыбунова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) – группа заболеваний, обусловленных выработкой аутоантител против антигенов эритроцитов. В результате происходит ускоренное разрушение эритроцитов, аутосенсибилизированных иммуноглобулинами различных классов и комплементом.

Стандарты диагностики и терапии аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) остаются неизменными уже много лет. Однако при проведении первой линии терапии преднизолоном ремиссии составляют всего 7,3-22% (А.И. Воробьев, 2005, Dacie J. 1962, Packman C., Leddy J.1995). Актуальность поиска новых возможностей лечения АИГА определяется необходимостью длительного приема кортикостероидных препаратов, приводящих к тяжелым осложнениям, возвратом гемолитических кризов при попытке их отмены, укорочением продолжительности ответа при повторном применении и противоречивыми результатами использования других видов иммуносупрессивной терапии. Первостепенной задачей лечения острых АИГА является выбор пути наиболее быстрого прерывания гемолиза. В этих случаях пульс-терапия метилпреднизолоном может стать альтернативой «стандартным»

дозам преднизолона, поскольку она давно и успешно используется при тяжелых формах других аутоагрессивных заболеваний (Liebling M.R, 1981, Caldwell D. 1991, Hari P, 1998, Pasricha J.S, 2003). В литературе нет достаточных сведений об эффективности пульс-терапии при АИГА, (Ozsoylu S. 1990, 2000, Meyer O. et al.

1997) как и нет ответа, может ли она уменьшить число инвалидизирующих последствий общепринятого длительного режима кортикостероидной терапии (Stanbury R., Grham E. 1998, Bialas M, Routledge P. 1998, Lester. R. еt al. 1998).

В 1998 году в клинической практике применен препарат Ритуксимаб моноклональное антитело к антигену CD20, экспрессируемому на поверхности зрелых В-лимфоцитов (Coiffer B.et al. 1998, Leget G., et al. 1998). В зарубежных исследованиях была показана высокая эффективность Ритуксимаба при разных аутоиммунных процессах, в том числе, у небольшого числа больных с резистентными АИГА (Stasi R. Et al. 2001, Lee E. Et al. 2000, Kakaiya R. 2003, Szodoray P., Alex P, 2004).

ремиссии в 50-80% случаев (Zecca M, 2003, Erdozain J.G., Irastorza R., 2004, Petz L., Garatty G. 2004). Однако, необходим дальнейший научно-практический анализ значимости Ритуксимаба, поскольку стабильность полученных результатов, оптимальная дозировка, спектр и частота побочных эффектов, а также возможность повторного введения при рецидиве заболевания и отдаленные последствия остаются мало изученными.

Основные симптомы и лабораторные признаки гемолиза (гемоглобин, ретикулоциты, билирубин, ЛДГ) позволяют констатировать уже состоявшийся гемолитический криз. Поэтому очень важен поиск других, доступных показателей гемолитической активности, мониторинг которых дает возможность подтвердить стабильность достигнутой ремиссии, выявить ранние проявления рецидива и обосновать либо прекращение поддерживающей терапии, либо проведение превентивного, противорецидивного курса. Было показано, что при АИГА в разные периоды течения болезни такие биофизические свойства эритроцитов, как плотность и деформируемость существенно изменяются, что создало перспективу их использования в контроле ответа на лечение (Шурхина Е.С, Лисовская И.Л, 2004).

Кроме того, исследование плотности и деформируемости эритроцитов, расширяет информацию о свойствах эритроцитов при различных патологиях и может быть использовано в дифференциальной диагностике некоторых анемии, а в дальнейшем для коррекции терапии. Биохимическое определение среднего содержания креатина в эритроцитах может стать еще одним рациональным методом измерения активности гемолиза на разных этапах АИГА. Колебания уровня креатина эритроцитов, как и количество ретикулоцитов в крови, являются интегральным показателем активности эритропоэза (Griffiths W., Fitzpztrick M., 1967). Однако, поскольку высокое содержание креатина свойственно только молодым эритроцитам и по мере их старения оно постепенно снижается, этот показатель более полно отражает изменение доли всех молодых эритроцитов, а не только ретикулоцитов (Griffiths W., Fitzpztrick M. 1967, Дмитриева М.Г. 1998). Иными словами креатин эритроцитов остается высоким даже тогда, когда уже нет ретикулоцитоза, так как молодые эритроциты продолжают циркулировать еще 2-3 недели.

Важно, что все три метода просты в исполнении, не требуют дорогостоящих реактивов и оборудования и могут найти применение в широкой клинической практике в качестве методов оценки активности гемолиза, а также диагностики некоторых форм анемий и контроля терапии.

Цель исследования - разработать оптимальные режимы лечения острых и резистентных форм АИГА и новый алгоритм мониторинга активности гемолиза с использованием оценки деформируемости, плотности и количества креатина эритроцитов.

Задачи исследования 1. Проанализировать эффективность пульс-терапии при острых формах АИГА и выработать оптимальную тактику ведения данной группы больных.

2. Оценить эффективность и проанализировать особенности лечения Ритуксимабом резистентных форм АИГА.

3. Выявить характерные различия деформируемости и плотности эритроцитов при некоторых формах анемий и АИГА. Оценить клиническое значение мониторинга изменений деформируемости, плотности и количества креатина эритроцитов на разных этапах течения АИГА для контроля активности гемолиза.

4. Создать оптимальный алгоритм лечения и контроля за его эффективностью при острых и резистентных форм АИГА с неполными тепловыми агглютининами.

Научная новизна. Выявлены преимущества пульс-терапии метилпреднизолоном острых форм АИГА перед «стандартным» режимом лечения преднизолоном: а) отсутствие серьезных побочных эффектов, свойственных длительному лечению преднизолоном; б) быстрота первичного ответа не только без потери в отдаленных результатах, но и с большей частотой ремиссии. Доказана высокая эффективность лечения Ритуксимабом резистентных форм АИГА. Выработан новый подход к контролю эффективности лечения АИГА с помощью мониторинга деформируемости, плотности и уровня креатина эритроцитов, определяющего степень стабильности ремиссии и ранние признаки рецидива гемолиза. Выявлены характерные различия деформируемости и плотности эритроцитов при некоторых формах анемий, улучшающие их дифференциальную диагностику и контроль ответа на терапию.

Практическая значимость.

резистентных форм АИГА с использованием пульс–терапии метилпреднизолоном и Ритуксимаба. Разработан новый алгоритм контроля активности гемолиза в процессе лечения АИГА, включающий измерение деформируемости, плотности и содержания креатина эритроцитов, который позволяет констатировать глубину ремиссии или раннее проявление рецидива. Показано, что измерение в динамике фильтрационноосмотических свойств и креатина эритроцитов - информативный и простой в исполнении комплекс тестов, повышающий достоверность дифференциальной диагностики анемий и улучшающий возможности контроля лечения не только АИГА, но и ряда других анемий.

Внедрение результатов в практику. Результаты внедрены в работу отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона и других отделений Гематологического Научного Центра РАМН, а также Московского консультативного гематологического центра и кафедры гематологии РМАПО.

Настоящая работа является фрагментом темы, выполняемой по плану НИР ГНЦ РАМН «Создание программ скрининговой диагностики и мониторинга лечения больных гемолитическими анемиями» (2003-2007 гг.), N Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ в отечественной и зарубежной литературе.

Апробация работы. Тема настоящей работы утверждена на Ученом Совете ГУ ГНЦ РАМН 30.03.2004 г. (протокол N2). Работа апробирована 28.05.07 на заседании проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии». Основные положения диссертации доложены на научной конференции: «Новое в гематологии и трансфузиологии» (апрель 2004, Москва), на Всероссийских декадниках по гематологии (ГНЦ РАМН апрель 2005, 2006, 2007, Москва), терапевтическом обществе г. Москвы (октябрь 2006).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах. Состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, материалы и методы, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель содержит 143 источника, в том числе 36 работ отечественных авторов. В работе рисунка и 14 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая характеристика больных. Обследовано 50 больных АИГА, выявленных среди 578 пациентов, направленных в ГНЦ РАМН с подозрением на гемолитическую анемию в 2001-2007 гг., 46 из них были с первичной формой заболевания. Среди наблюдавшихся было 33 женщины и 17 мужчин в возрасте от 17 до 68 лет.

Продолжительность наблюдения (Ме) составила 52 (9-120) мес. Диагноз АИГА устанавливали до начала лечения на основании общепринятых критериев - анемии, повышения уровня ретикулоцитов, непрямого билирубина, ЛДГ и положительной прямой пробы Кумбса. По типу антител диагностировали АИГА с неполными тепловыми агглютининами (n=38), c полными холодовыми агглютининами (n=6), кортикостероидной терапии 22 больным была удалена селезенка (ремиссии в 54% случаев). Специальный подбор больных не проводили. Поскольку в ГНЦ РАМН направляли наиболее тяжелых пациентов, это создавало определенный характер выборки, что следует учитывать в будущем при экстраполяции результатов.

Ошибочный первичный диагноз АИГА при обследовании в ГНЦ РАМН был изменен у 38% больных (наиболее часто это были пароксизмальная ночная гемоглобинурия и В12 дефицитная анемия, а также болезнь Мошковица, септический эндокардит, наследственный сфероцитоз).

Длительный анализ динамики изменений гемограммы, биофизических свойств эритроцитов и количества в них креатина проводили в основной (n=38) группе больных -АИГА с неполными тепловыми агглютининами.

При хроническом течении АИГА снижение гемоглобина и развитие симптомов анемии было постепенным, в течение 1-2 месяцев. Данной категории больных (n=28) была проведена общепринятая терапия преднизолоном - 1 мг/кг/день (далее называемая «стандартной»). Острое течение АИГА наблюдали у 17 пациентов.

Быстрое падение гемоглобина, повышение ретикулоцитов и непрямого билирубина, нарастание слабости, головокружения, бледности, адинамии, одышки без физической нагрузки происходили в течение 2 -14 дней. Такой темп анемизации опасен развитием комы и требовал неотложной терапии, что способствовало разработке нового алгоритма ведения больных острой АИГА.

Критерии оценки эффективности терапии. Эффективность терапии оценивалась по достижению клинико-гематологической ремиссии. Вариант ответа констатировали, если показатели крови больного соответствовали одной из трех нижеуказанных совокупностей критериев на фоне проводимой терапии.

Клинической ремиссией заболевания считали полное восстановление показателей гемограммы (Hb > 120 г/л, Rt менее 10%0, непрямой билирубин менее 20 мкмоль/л), на период не менее двух месяцев. Частичная ремиссия определена, как подъем гемоглобина более 100 г/л, снижение ретикулоцитов и непрямого билирубина в два раза по сравнению с началом гемолитического криза. Отсутствие ответа на терапию или резистентность констатировали при незначительной положительной динамике или улучшении, продолжительностью менее одного месяца.

Из ряда дополнительных тестов оценки активности гемолиза для мониторинга были выбраны следующие: определение распределения эритроцитов по плотности (РЭПП), измерение деформируемости эритроцитов с помощью фильтрационноосмотического метода (ФИОМ) и среднюю концентрацию креатина в них, которые сравнивали с основными параметрами, характеризующими активность гемолиза.

Методы исследования. Динамическое наблюдение и лечение пациентов осуществлялось в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (научный руководитель – д.м.н, профессор Н.Д. Хорошко) Гематологического Научного Центра РАМН (директор – академик РАН и РАМН, профессор А.И.Воробьев). В процессе обследования больных помимо рутинных лабораторных и инструментальных методов гематологической практики использовали специализированные методы выявления и дифференциации гемолитических и других форм анемий, перечисленные ниже.

• Скрининговые гемолитические тесты - в.н.с. ГНЦ к.м.н. С.В. Колодей в отд.

химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (научный руководитель – д.м.н., профессор Н.Д.Хорошко).

• Исследование прямой пробы Кумбса, холодовых антител проводили в лаборатории иммуногематологии (зав. лабораторией к.м.н. Головкина Л.Л.);

• Место секвестрации эритроцитов с Cr51исследовала с.н.с., к.м.н. Н.Ш Сагдиева в радиоизотопной лаборатории (руководитель – д.м.н. профессор Я.Д. Сахибов) • Тесты, используемые для мониторинга показателей активности гемолиза (далее обозначаемые как «дополнительные»), которые в процессе наблюдения за больными сопоставляли с основными параметрами активности гемолиза (Нb, ретикулоциты, билирубин):

1. исследование среднего содержания креатина в эритроцитах (методом Griggiths, на спектрофотометре «Specord») проведено с.н.с., к.б.н. М.Г. Дмитриевой (отд.

химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии, научн.

руководитель - доц., к.м.н. С.К. Кравченко);

2. исследование деформируемости эритроцитов фильтрационно-осмотическим методом (ФИОМ) и распределения эритроцитов по плотности (РЭПП) выполнено автором диссертации совместно со с.н.с., к.б.н. Шурхиной Е.С. (лаб. физической биохимии системы крови (руководитель лаборатории - проф. Ф.И.Атауллаханов).

Определение деформируемости эритроцитов фильтрационно-осмотическим методом (ФИОМ) проводили в период диагностики заболевания, в процессе проведения лечения и достижения клинико-гематологической ремиссии. У большинства больных исследования повторяли через 1-2 месяца, в острый период болезни – каждые 2 недели. Тщательный мониторинг позволил более полно охарактеризовать биофизические свойства эритроцитов в разные периоды течения способностью к обратимому изменению формы - деформируемостью. Для исследования фильтруемости венозной крови использовали гемореометр Ида-1, разработанный и изготовленный в лаборатории физической биохимии ГНЦ РАМН (патент РФ N 2052194). В основе метода лежит измерение фильтруемости эритроцитов при различных осмолярностях среды через фильтры с диаметром пор мкм. Оценивали значение осмолярности, при котором эритроциты из-за гипоосмотического набухания перестают фильтроваться критическую осмолярность (Ucr). Продолжительность исследования занимает15 минут.

Распределение эритроцитов по плотности (РЭПП) исследовали с помощью фталатного метода Данон-Мариковского (Danon D., Marikovsky Y.J,1964).

Определяли процентное содержание легкой (dлег - клетки с плотностью менее 1,086г/мл) и тяжелой (dтяж - клетки с плотностью более 1,112 г/мл) фракций эритроцитов, первая из которых представлена ретикулоцитами и гипохромными эритроцитами, а другая дегидратированными, «поврежденными» эритроцитами.

Метод заключается в разделении суспензий эритроцитов по плотности с помощью набора смесей диметил- и дибутил-фталатов известной плотности. Гематокритные капилляры последовательно заполняли смесями фталатов известных плотностей (d) от 1,068 г/мл до 1,138 г/мл, добавляли исследуемый образец крови (высота столбика 50 мм). После центрифугирования (10' при 12000 g) эритроциты, имеющие плотность выше фталатов попадали в нижнюю часть капилляров и отделялись от более легких клеток и плазмы смесью фталатов. Высоту столбиков эритроцитов измеряли (мм) и рассчитывали их процентное содержание.

В процессе терапии Ритуксимабом также проводили мониторинг:

a) показателей трех классов иммуноглобулинов крови путем иммунохимического исследования (лаб. гуморального иммунитета, зав. - к.м.н. Варламова Е.Ю.);

b) количества В- и Т-лимфоцитов периферической крови, до и после курса использованием ограниченной панели (CD19-FITC, CD20-PE, CD22-PE, CD45PECy5, CD3- PECy5) проведено Е.М. Грецовым в лаборатории функциональной морфологии гемобластозов (зав. лаборатории профессор Воробьев И.А.);

Статистический анализ результатов исследования проводился совместно с руководителем отдела компьютеризации ГНЦ РАМН Б.В. Зингерманом и лабораторией медицинской статистики ГНЦ РАМН (руководитель к.т.н. С.М.

Куликов).

За коллегиальную помощь и содействие в проведении работы автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам этих отделений и лабораторий: д.м.н. проф.

Н.Д. Хорошко, д.б.н. проф. Ф.И.Атауллаханову, проф. Г.И. Козинцу, к.м.н. В.С.

Журавлеву, к.б.н. Е.С. Шурхиной, к.м.н. С.В. Колодей, к.б.н. М.Г. Дмитриевой, к.б.н.

А.А. Левиной, д.м.н. проф Л.Г. Ковалевой, Е.М. Грецову, к.м.н. О.А. Дягилевой, к.б.н. О.В. Поповой, к.м.н. Н.Ш.Сагдиевой, Л.Ю. Тихоновой.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изменение деформируемости и плотности эритроцитов при различных видах анемий.

Чтобы оценить возможности метода при АИГА, его клиническую значимость и объективность получаемых результатов, плотность и деформируемость эритроцитов исследовали у доноров (n=21), а также в контрольных группах больных другими пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) (n=8), железодефицитной анемией (ЖДА) (n=20).

У здоровых доноров распределение эритроцитов по плотности (РЭПП) находились в пределах 1,086 – 1,114 г/мл (рис.1). Средняя плотность эритроцитов доноров (dср) составила 1,099±0,001 г/мл. В норме доли легкой (dлег 0,3±0,3%) и тяжелой (dтяж 0,5±0,3%) фракций эритроцитов были минимальными.

Было показано, что при некоторых патологиях РЭПП существенно меняется. Так у больных с ЖДА, за счет снижения содержания гемоглобина в эритроцитах, выявлено увеличение легкой фракции эритроцитов (dлег 8,5±3,9%) и уменьшение эритроцитов средней плотности. При МСЦ преобладают эритроциты тяжелой фракции (dтяж - 24,5±13%), состоящей из дегидратированных эритроцитов с высокой концентрацией гемоглобина, превышаюших норму в 10-20 раз.

% эритроцитов Рис. 1 Распределение эритроцитов по плотности (РЭПП) у здоровых доноров (n=21).

При ПНГ присутствуют эритроциты как легкой фракции (dлег 21,5±5,7%), так и нормальной плотности, создающих два пика на кривой РЭПП, что помогает в дифференциальной диагностике с ЖДА. При определении РЭПП у больных АИГА в период активного гемолиза отмечено увеличение эритроцитов как легкой, так и тяжелой фракции. Их уровень значительно, в 10-50 раз, превышал норму и отличался от изменений в эритроцитах при всех других видах анемии (dлег - 12,0±8% и dтяж В ремиссии АИГА форма кривой распределения эритроцитов по плотности поэтапно возвращалась к параметрам плотности эритроцитов здоровых лиц. Для наглядности характерные отличия РЭПП отдельных больных с различными формами Рис. 2 Различия распределения эритроцитов по плотности у отдельных больных с разными анемиями Деформируемость эритроцитов также различается в зависимости от патологии.

Среднее значение параметра Ucr было значительно увеличено при МСЦ - 231± мОсм (n=30), в отличие от ПНГ - Ucr = 197±2 мОсм (n=8). При ЖДА (n=20) и соответственно 184±7 и 166±8 мОсм и достоверно отличаются друг от друга (р< 0, 001).

Таким образом, учет биофизических свойств эритроцитов, во-первых, упрощает диагностических ошибок, а во-вторых, динамика их изменений может использоваться для подтверждения верного выбора тактики лечения.

преднизолона.

«Стандартное» лечение преднизолоном в дозе 1 мг/кг провели 28 больным АИГА (9 мужчин и 19 женщин) с неполными тепловыми агглютининами. Возраст больных находился в диапозоне 17 – 68 (Ме=43) лет. При первичном обследовании уровень Нb, в среднем, составил 68,2±13,8 г/л, ретикулоцитоз 91,3±70,6%0, непрямой билирубин – 56,1±27,2 мкмоль/л, ЛДГ превышала норму в 2 – 4 раза. Прямая проба гемолитического криза, дополнительные тесты, контролирующие активность гемолиза, выявили расширение РЭПП за счет обеих патологических фракций эритроцитов (dлег – 12,0±8,0% и dтяж – 25,6±9%), их ухудшенную фильтруемость Ucr 229±42 мОсм (N 190-200 мОсм) и увеличение содержания креатина в эритроцитах (28,6±13,0 мг/дл при норме 5,7±1,5 мг/дл). Корреляция (r=0,69, p20%), венозные тромбозы (>20%). При повторных курсах частота и тяжесть осложнений возрастали (у больных остеопороз с деструкцией позвоночника). В итоге подтверждается вывод, к которому давно пришли многие клиницисты: «стандартная» терапия преднизолоном подавляет активность гемолиза однако, эффект редко удается сохранить без длительной индукционной и поддерживающей терапии (Ю.И. Лорие 1964).

Небольшой процент ремиссии, необходимость длительного приема преднизолона с большим количеством сочетанных осложнений, с первых месяцев лечения, побудил нас попытаться изменить режим кортикостероидной терапии на пульс-терапию метилпреднизолоном с целью уменьшения частоты осложнений без потери в эффективности лечения.

Анализ эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном больных АИГА.

Пульс-терапия метилпреднизолоном проведена 17 больным АИГА (11-мужчин и 6-женщин 18-66 лет): 13 – АИГА с неполными тепловыми агглютининами, 2 - АИГА со смешанным типом антител (тепловые и холодовые антитела), 1 - с синдромом Фишера - Эванса, 1 - с сочетанием АИГА и ПНГ. У 10 больных диагностирована острая форма АИГА, у 7 тяжелый повторный гемолитический криз.

У всех 17 больных отмечались сходные клинические и лабораторные проявления АИГА: снижение гемоглобина в течение 2-7 суток и нарастание ретикулоцитоза.

Состояние больных было тяжелым, из-за отсутствия адаптации к быстрому снижению гемоглобина. Семь больных (36%) поступили в ГНЦ из других стационаров, в связи с продолжающимся гемолизом, несмотря на терапию преднизолоном в дозе 1 - 2 мг/кг и заместительные трансфузии отмытыми эритроцитами. При поступлении Нb составил 53,6±18,8г/л, эритроциты менее 1,7±0,6х1012/л, а число ретикулоцитов 105,6±43,3%0, у одного из этих больных гемолитический криз сопровождался транзиторной ретикулоцитопенией (0,9%).

Уровень билирубина в среднем составлял 51±28,1 мкмоль/л, уровень ЛДГ максимально повышался до 2500 u/л. Прямая проба Кумбса была положительной у всех больных (1:4 – 1:2000). С момента первичной диагностики заболевания при проведении мониторинга дополнительных показателей активности гемолиза, выявлялось: повышение креатина эритроцитов 35,2±15,0 мг/дл, изменение их биофизических свойств - dлег (16,1±6,4%), dтяж-(16,0±6,7%), которые на порядок превышали норму, выраженная регидность эритроцитов - Ucr 248±32 мОсм.

Режим пульс-терапии метилпреднизолоном. Всем больным с острым гемолизом провели от 2-х до 6-ти циклов пульс - терапии метилпреднизолоном, в дозах 5 - мг/кг в/в, в течение 3-х дней. Между первым и вторым курсом перерыв составил 7- дней. При уменьшении гемолиза перерыв между последующими курсами был увеличен до 2-3 недели. При получении эффекта после 2-х курсов пульс-терапии проводили еще 3-4 курса. При отсутствии ответа после 2-х курсов принималось решение о проведении спленэктомии или другой альтернативной терапии.

Результаты лечения. У 14 (82%) больных АИГА после проведения первого курса пульс-терапии уже в течение первых суток уменьшалась слабость, одышка, нормализовалась температура и цвет мочи. Тенденция к повышению гемоглобина и снижению уровня билирубина зафиксирована на 2-3 день лечения. Положительная динамика развивалась поступательно и после второго курса пульс-терапии гемоглобин повысился, а ретикулоцитоз снизился в 2 раза, нормализовался уровень непрямого билирубина. Динамика уровней гемоглобина, ретикулоцитов, легкой фракции эритроцитов и количества креатина в них представлена на Рис. 4, где показано, что после проведения 4–х курсов пульс-терапии (2 месяца от начала терапии), эти показатели уменьшились в два раза и практически нормализовался уровень гемоглобина.

Рис. 4 Динамика показателей гемолиза (Hb, ретикулоцитов, легкой фракции и креатина эритроцитов) до и после 1-4 курсов пульс-терапии больных АИГА У больных с частичной ремиссией выявляли высокий процент легкой, тяжелой фракции (dлег-15,9±7,5%, dтяж – 19,2±9,1%) эритроцитов и концентрации в них креатина 38,3±19,7 мг/дл.

В ремиссии АИГА, при мониторинге, наряду с нормализацией уровня гемоглобина и ретикулоцитов, отмечалась постепенная нормализация биофизических свойств эритроцитов – Ucr, уменьшение доли dлег (1,15±0,07%) и dтяж (0,4±0,05%), а также количества креатина эритроцитов - 7,9±1,9 мг/дл. Однако «дополнительные»

показатели активности гемолиза возвращались к нормальным значениям позже «основных». Клинический пример мониторинга фильтруемости и РЭПП в процессе пульс-терапии, завершившийся ремиссией, представлен на Рис. 5, где видна, медленная и постепенная положительная динамика изучавшихся показателей.

Фильтруемость эритроцитов Рис. 5 Динамика улучшения показателей фильтруемости и плотности эритроцитов больных АИГА в период лечения завершившегося клинической ремиссией Изменения данных показателей в период гемолитического криза и постепенная их нормализация уже во время ремиссии, дает возможность более полно охарактеризовать интенсивность гемолиза и внести коррекцию в трактовку понятия клинической ремиссии.

У 14 больных (82%), положительная динамика на лечение отмечена уже после ремиссия достигнута у пяти пациентов (29%) – 4-х с острой формой АИГА и у 1-ого с повторным гемолитическим кризом АИГА. У больного с синдромом Фишер-Эванса нормализовалось также число тромбоцитов (182х109/л). Продолжительность полной ремиссии у пяти больных составляет на сегодня – 8, 10, 14, 32 и 55 месяцев. У пациентов (54%) достигнута частичная ремиссия. Трем больным АИГА с частичной ремиссией и трем, не ответившим на два цикла пульс–терапии, проведена спленэктомия, с достижением клинической ремиссии у 4-х из 6 больных (8, 36, 56 и «дополнительных» показателей активности гемолиза в группе больных (n=17), получивших пульс-терапию, выявлены ожидаемые закономерности: обратная корреляция между снижением ретикулоцитов и повышением уровня гемоглобина и

Похожие работы:

«Шипуля Михаил Алексеевич Асимптотики однопетлевого эффективного действия квантовых полей с эллипсоидальным законом дисперсии Специальность 01.04.02 – теоретическая физика Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Томск 2011 Работа выполнена на кафедре квантовой теории поля Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Национальный исследовательский Томский...»

«Худолеева Елена Ивановна ПЕДАГОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ МЕДИАОБРАЗОВАНИЯ В ФРГ И В РОССИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (конец ХХ -...»

«Кузнецов Виктор Андреевич АЛГОРИТМЫ АВТОМАТИЗИРОВАННОГО ОБНАРУЖЕНИЯ И РАСПОЗНАВАНИЯ НАЗЕМНЫХ ОБЪЕКТОВ ПО ИХ РАДИОЛОКАЦИОННЫМ ИЗОБРАЖЕНИЯМ В РЕАЛЬНОМ МАСШТАБЕ ВРЕМЕНИ Специальность 05.13.01 – Системный анализ, управление и обработка информации (промышленность) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Иркутск – 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«Брыкина Ирина Григорьевна МЕТОДЫ РАСЧЕТА ТЕПЛОПЕРЕДАЧИ И ТРЕНИЯ ПРИ ПРОСТРАНСТВЕННОМ ГИПЕРЗВУКОВОМ ЛАМИНАРНОМ ОБТЕКАНИИ ТЕЛ ВО ВСЕМ ДИАПАЗОНЕ ЧИСЕЛ РЕЙНОЛЬДСА Специальность 01.02.05 – механика жидкости, газа и плазмы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук Москва – 2013 Работа выполнена в ФГБОУВПО Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова в Научно-исследовательском институте механики Официальные оппоненты :...»

«ДРОЖЖИН ДМИТРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ СТРУКТУРА И МЕХАНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИБРИДНЫХ КОМПОЗИЦИОННЫХ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ ПОРТЛАНДЦЕМЕНТА И НЕНАСЫЩЕННОГО ПОЛИЭФИРНОГО ОЛИГОМЕРА 05.17.06 – Технология и переработка полимеров и композитов 02.00.11 – Коллоидная химия и физико-химическая механика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук МОСКВА - 2006 Работа выполнена в Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова...»

«АВДЕЕВА ВЕРА ПЕТРОВНА ПРОБЛЕМЫ КОНСТИТУЦИОННО-ПРАВОВОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ СВОБОДЫ ТВОРЧЕСТВА И ОХРАНЫ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Специальность: 12.00.02 - конституционное право; муниципальное право АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Тюмень - 2009 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы диссертационного исследования. Конституция России 1993 года наряду со свободой литературного, художественного, научного,...»

«БУЛАВИНА Мария Александровна ПРАВОВОЕ ПОЛОЖЕНИЕ КАТОЛИЧЕСКОЙ ЦЕРКВИ В РОССИИ В XVIII ВЕКЕ 12.00.01 – теория и история права и государства; история учений о праве и государстве Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Москва, 2008 2 Диссертация выполнена на кафедре истории государства и права Ставропольского государственного университета и рекомендована к защите на кафедре государственного строительства и права Федерального...»

«Бердюгина юлия Маликовна СуБъекты конСтитуционного СудопроизводСтва Специальность 12.00.02 – конституционное право; муниципальное право Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Екатеринбург 2011 Работа выполнена на кафедре конституционного права государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Уральская государственная юридическая академия Научный руководитель : доктор юридических наук, профессор...»

«КУРАЧ АНДРЕЙ ЕВГЕНЬЕВИЧ ФОРМИРОВАНИЕ СТРАТЕГИИ РАЗВИТИЯ И УПРАВЛЕНИЯ ИННОВАЦИОННЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ ОРГАНИЗАЦИИ Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (менеджмент) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Санкт-Петербург – 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет экономики и финансов. Научный...»

«ШАБАРДИНА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА Клинико-экономический анализ терапии больных различными формами акне в динамике диспансерного наблюдения 14.01.10 – кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Екатеринбург, 2010 Работа выполнена в клиническом научном отделе ФГУ Уральский научноисследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации...»

«Каганов Владимир Михайлович РОЛЬ АНТИДЕМПИНГОВОГО РЕГУЛИРОВАНИЯ В СОВРЕМЕННОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ ТОРГОВЛЕ Специальность: 08.00.14 – Мировая экономика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2008 2 Работа выполнена на кафедре Мировая экономика ГОУ ВПО Государственный университет управления Научный руководитель : кандидат экономических наук, доцент Кириллов Виктор Николаевич Официальные оппоненты : доктор экономических наук,...»

«УДК 515.12 Тожиев Илхом Ибраимович ТОПОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОСТРАНСТВА ИДЕМПОТЕНТНО-ЛИНЕЙНЫХ ФУНКЦИОНАЛОВ НА АЛГЕБРЕ НЕПРЕРЫВНЫХ ФУНКЦИЙ КОМПАКТА 01.01.04 – Геометрия и топология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Ташкент – Работа выполнена в Институте математики и информационных технологий Академии Наук Республики Узбекистан Научный...»

«Волкова Светлана Сергеевна МЕТОДИКА ГЕОИНФОРМАЦИОННОГО МОНИТОРИНГА РАЙОНОВ ПРОГНОЗИРУЕМОГО ПРОИЗРАСТАНИЯ НАРКОСОДЕРЖАЩИХ РАСТЕНИЙ НА ТЕРРИТОРИИ СУБЪЕКТОВ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (НА ПРИМЕРЕ ОБЛАСТЕЙ ЕВРОПЕЙСКОЙ ЧАСТИ РФ) Специальность 25.00.35 – Геоинформатика Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2012 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«Аунг Зо Тет РАЗРАБОТКА ФОРМАЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ И АЛГОРИТМОВ МНОГОКРИТЕРИАЛЬНОЙ ОПТИМИЗАЦИИ ДЛЯ АВТОМАТИЗАЦИИ ПРОЦЕССОВ УПРАВЛЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫМИ РЕСУРСАМИ Специальность 05.13.06 - Автоматизация технологических процессов и управление производством (в приборостроении) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва — 2008 2 Работа выполнена на кафедре Информатики и программного обеспечения вычислительных систем в Московском Государственном...»

«БОРТНИКОВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА ПРЕДСТАВИТЕЛЬСТВО ПО НАЗНАЧЕНИЮ СУДА В ГРАЖДАНСКОМ СУДОПРОИЗВОДСТВЕ 12.00.15 – гражданский процесс; арбитражный процесс Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук САРАТОВ – 2011 Работа выполнена на кафедре гражданского права и процесса юридического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Воронежский государственный университет Научный руководитель :...»

«Камышина Юлия Анатольевна Формирование системы оценки результативности управления бюджетными организациями Специальность 08.00.05 - Экономика и управление народным хозяйством (менеджмент) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва 2010 2 Работа выполнена на кафедре теории и технологий Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова Научный руководитель – доктор экономических наук, профессор Бобылева Алла...»

«МАРТЫНЕНКО ВАСИЛИЙ БОРИСОВИЧ СИНТАКСОНОМИЯ ЛЕСОВ ЮЖНОГО УРАЛА КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА РАЗВИТИЯ СИСТЕМЫ ИХ ОХРАНЫ Специальность 03.00.05 – Ботаника АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук УФА 2009 Работа выполнена в лаборатории геоботаники и охраны растительности Учреждения РАН Института биологии Уфимского научного центра РАН Научный консультант Миркин Борис Михайлович доктор биологических наук, профессор Официальные оппоненты : Булохов...»

«БУЛАХ ДМИТРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ АЛГОРИТМОВ КОМПИЛЯЦИОННОГО ФОРМИРОВАНИЯ И РЕШЕНИЯ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ ИС НА ЭТАПЕ СХЕМОТЕХНИЧЕСКОГО ПРОЕКТИРОВАНИЯ Специальность: 05.13.12 – системы автоматизации проектирования АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2010г. Работа выполнена на кафедре проектирования и конструирования интегральных микросхем Московского государственного института электронной техники...»

«Барсунова Ольга Юрьевна ПРИРОДА ФОТОМЕТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПЕКУЛЯРНЫХ МОЛОДЫХ ОБЪЕКТОВ Специальность 01.03.02 – астрофизика, радиоастрономия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Санкт-Петербург 2008 г. Работа выполнена в Главной (Пулковской) астрономической обсерватории Российской Академии Наук Научный руководитель : доктор физико-математических наук...»

«Афанасьева Валентина Ивановна ИССЛЕДОВАНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ УПРАВЛЯЕМЫХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ МОДИФИКАЦИИ МЕТОДОВ ЛЯПУНОВА С ПРИМЕНЕНИЕМ ДВУХ МЕР Специальность 05.13.01 – Системный анализ, управление и обработка информации (промышленность) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2011 Работа выполнена в отделе нелинейного анализа и проблем безопасности Учреждения Российской академии наук Вычислительный центр им. А.А. Дородницына...»




























 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.