На правах рукописи

ГАФИУЛЛИНА ЛИЛИЯ ИЛЬДАРОВНА

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН, СИНТЕЗ И КОМПЛЕКСООБРАЗУЮЩИЕ

СВОЙСТВА МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ НА ОСНОВЕ

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ КАЛИКС[4]АРЕНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань – 2005

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им.

А.М.Бутлерова Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Казанский государственный университет им.

В.И.Ульянова-Ленина” Министерства образования и науки Российской Федерации.

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент Стойков Иван Иванович

Научный консультант: доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН Антипин Игорь Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Громов Сергей Пантелеймонович, доктор химических наук, в.н.с.

Бурилов Александр Романович

Ведущая организация: Казанский государственный технологический университет

Защита состоится “26” января 2006 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета К 212.081.04 по химическим наукам при Казанском государственном университете им. В.И.Ульянова-Ленина по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А.М.Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И.Лобачевского Казанского государственного университета.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008, г. Казань, ул.

Кремлевская, 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат разослан “_“ декабря 2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук, доцент Л.Г.Шайдарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Создание супрамолекулярных материалов является одним из перспективных направлений в решении задач, стоящих перед современной цивилизацией, а именно хранения и обработки информации, создания лекарств нового поколения. Для создания супермолекул и супрамолекулярных ансамблей прежде всего необходимо глубокое понимание принципов молекулярного распознавания, в том числе передачи информации на молекулярном уровне. В последнее десятилетие на первый план выдвинулась проблема моделирования и получения синтетических препаратов, имитирующих некоторые из свойств биологических систем, таких как хранение и воспроизведение генетической информации, ферментативный катализ и иммунологический отклик, перенос ионов и молекул, – процессов, которые включают в качестве обязательной стадии молекулярное распознавание.

Проблема молекулярного распознавания карбоксилат-анионов и производных карбоновых кислот представляет как теоретический, так и практический интерес, обусловленный огромным биологическим значением соединений, включающих в себя карбоксильную группу. Создание молекул, способных распознавать данный тип субстратов, является сложной задачей, так как для селективного взаимодействия с “гостем” необходимо, по меньшей мере, трехточечное связывание. В качестве базовых “блоков” для создания молекул-“хозяев” нами выбраны каликс[4]арен и тиакаликс[4]арен. Они являются чрезвычайно удобными молекулярными платформами для конструирования трехмерных структур с различными размерами внутренней полости, числом и типом центров связывания, пространственным расположением связывающих групп, возможностью образования асимметрических полостей и варьирования конформационной гибкости рецептора. Это, в сочетании с относительной доступностью и нетоксичностью каликсаренов, делает вещества на их основе привлекательными для конструирования рецепторов и молекул-переносчиков.

Целью настоящей работы является молекулярный дизайн и синтез ряда новых селективных рецепторов на основе функционализированных каликс[4]аренов и исследование их способности к распознаванию биологически важных молекул (карбоновых, дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот) методами ИК, 1Н ЯМР, УФ-спектрометрии и мембранной экстракции.

Научная новизна работы. Синтезирован и охарактеризован ряд новых 1,3дизамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]аренов в конформации конус.

Впервые показано, что 1,3-дизамещенные арилметоксильными фрагментами каликс[4]арены способны связывать субстраты, содержащие карбоксильную или карбоксилатную группы.

Впервые установлено, что 1,3-дизамещенные каликс[4]арены являются эффективными и селективными переносчиками ряда карбоновых кислот через липофильные импрегнированные жидкие мембраны. Впервые показано, что изученные макроциклы распознают щавелевую и глутаминовую кислоты, а также ацетат натрия. Впервые установлено, что увеличение размера макроцикла каликс[4]арена, содержащего сложноэфирные фрагменты, при переходе к его тиа-аналогу, а также использование кетонных фрагментов вместо сложноэфирных усиливает способность синтетического рецептора взаимодействовать с щавелевой кислотой.

Практическая значимость работы. Синтезирован ряд новых функционализированных птрет-бутилкаликс[4]аренов, среди которых найдены эффективные и селективные переносчики -амино-, дикарбоновых кислот и ацетата натрия. Получены экспериментальные данные по мембранному транспорту изучаемых субстратов, показывающие возможность разделения смесей карбоновых кислот. На основании этих исследований установлены закономерности “структура – свойство”, позволяющие направленно менять рецепторную способность замещенных по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]аренов.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), на VII Пущинской школе-конференции молодых ученых “Биология – наука XXI века” (Пущино, 2003), на Российской студенческой научной конференции (Екатеринбург, 2003), на VII Молодежной научной школеконференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), на XI Всероссийской конференции “Структура и динамика молекулярных систем” (Яльчик, Республика МарийЭл, 2004), на IX Международной конференции “Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах” (Плес, 2004), на III Международном симпозиуме “Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур” (Казань, 2004), на II Международной молодежной конференции-школе “Синтез и строение супрамолекулярных соединений” (Туапсе, 2004), на XXX Международном симпозиуме по макроциклической химии (Дрезден, Германия, 2005), на VIII Международной конференции по каликсаренам CALIX 2005 (Прага, Чешская республика, 2005), на X Международном семинаре по соединениям включения (ISIC-10) (Казань, 2005), на итоговой научной конференции Казанского государственного университета (Казань, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 13 тезисов докладов.

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.

Бутлерова Казанского государственного университета, является частью исследований по основному научному направлению “Строение и реакционная способность органических, элементоорганических и координационных соединений” и проведена в соответствии с госбюджетной темой Минобразования РФ “Теоретическое и экспериментальное исследование термодинамики меж- и внутримолекулярных взаимодействий и взаимосвязи с реакционной способностью органических соединений в термических реакциях” (рег. № 01.2.00 308752). Исследования проводились при поддержке гранта РФФИ № 03-03- “Молекулярный дизайн новых рецепторов и молекул-переносчиков на основе каликсаренов для распознавания органических кислот” (2003-2005), грантов Минобрнауки России по программе “Развитие научного потенциала высшей школы” (2005) №3763 “Разработка супрамолекулярных систем на основе функционализированных каликсаренов для создания сенсоров с регулируемой селективностью”, №4012 “Создание программируемых органических наноразмерных материалов на основе метациклофанов: молекулярный дизайн и синтез гетеротопных рецепторных структур”, №4098 “Молекулярный дизайн и синтез новых функционализированных каликсаренов для распознавания органических кислот”.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 166 страницах машинописного текста, включает 41 рисунок, 21 таблицу и состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (177 ссылок).

В первой главе представлен обзор современного состояния исследований по молекулярному распознаванию органических кислот и карбоксилат-анионов синтетическими рецепторами. Основные результаты экспериментальных и теоретических исследований и их обсуждение приведены во второй главе. Обсуждены квантово-химическое моделирование, синтез тетра- и 1,3-дизамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]аренов, их применение в качестве синтетических рецепторов и переносчиков -гидрокси-, -амино- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны, закономерности молекулярного дизайна рецепторов карбоновых кислот на основе замещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов. Экспериментальная часть работы, включающая описание проведенных синтетических, кинетических, спектральных и кондуктометрических экспериментов, приведена в третьей главе диссертации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Разнообразие новых объектов органической и супрамолекулярной химии и их способность проявлять свойства, характерные для высокоорганизованных биомолекул, такие как молекулярное узнавание, селективный транспорт, катализ, обусловили бурное развитие химии синтетических рецепторов и интерес к ней исследователей смежных дисциплин – биохимии, физики, медицины.

В отличие от распознавания сферических неорганических катионов и анионов, задача молекулярного распознавания органических соединений представляется существенно более сложной. Несмотря на существующие примеры синтетических рецепторов дикарбоновых, гидрокси- и -аминокислот, эффективное распознавание широкого ряда этих субстратов остается нерешенной задачей. В то же время одним из основных подходов к связыванию белковых поверхностей является распознавание карбоксильных и карбоксилатных групп на поверхности водорастворимых белков. В связи с этим синтетические рецепторы карбоновых кислот перспективны как низкомолекулярные эффекторы белковых взаимодействий, открывающие пути к высокоэффективным лекарствам и диагностическим средствам нового поколения.

1. Молекулярный дизайн и синтез рецепторов карбоновых кислот на основе 1,3дизамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов В основу выбора базовых структур для молекулярного дизайна пространственно предорганизованных молекул-рецепторов для дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот нами были положены следующие предпосылки. Принципиально важным для молекулярного распознавания -гидрокси- и -аминокислот является эффективное взаимодействие рецептора с боковой цепью кислоты, обычно не содержащей заряженных или полярных групп. Очевидно, что для наиболее эффективного распознавания субстрата рецептором необходимо, чтобы площадь контакта (взаимодействия) между ними была максимальной.

Это может реализоваться в том случае, когда рецептор способен как бы “обхватывать” субстрат, связывая его посредством многочисленных межмолекулярных взаимодействий, и тем самым определять его размер, форму и структуру.

Анализ литературных данных показывает, что в дизайне рецепторов карбоновых кислот обычно используют ряд фрагментов, комплементарных карбоксильной группе и карбоксилат-аниону, таких как гуанидиниевый, амидиниевый и амидопиридиновый. При этом необходимым условием для эффективного распознавания является дополнительное связывание остальной части молекулы “гостя” с помощью водородных связей, электростатических или - взаимодействий.

Уникальное сочетание таких свойств как достаточная конформационная жесткость макроцикла, фиксированная ориентация центров связывания в пространстве и нетоксичность мета-циклофанов делает эти макроциклы незаменимыми для конструирования синтетических рецепторов. Нами предложен новый тип рецепторов -гидрокси-, -амино- и дикарбоновых кислот на основе 1,3-дизамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов, две свободные гидроксильные группы которых расположены комплементарно карбоксильной группе и карбоксилат-аниону (рис.1).

OOO OOO

Рис.1. Модель взаимодействия рецепторов на основе п-трет-бутилкаликс[4]ареновой платформы с субстратами, содержащими карбоксильные и карбоксилатные группы.

Для выявления стерических и/или электронных препятствий образованию комплекса были проведены квантово-химические расчеты предполагаемой модели связывания органических кислот 1,3-дизамещенными п-трет-бутилкаликс[4]аренами. Результаты расположены комплементарно карбоксильному фрагменту. При этом ароматическая система бензойной кислоты ориентирована таким образом, что становится возможным взаимодействие с бензильными заместителями каликсарена. В случае аминоуксусной кислоты N-H связи аммонийной группы ориентированы на ароматическое кольцо заместителя каликс[4]арена, что свидетельствует о возможности их водородного связывания.

Рис.2. Результаты моделирования методом PM3 комплексов 5,11,17,23-тетра-трет-бутилдигидрокси-26,28-дибензилоксикаликс[4]арена с бензойной (А) и аминоуксусной (Б) кислотами.

алкилированием п-трет-бутилкаликс[4]арена соответствующими галогенпроизводными в ацетонитриле в присутствии карбоната калия был получен ряд соединений 1-10 с выходом 60-90%. Синтез продукта 11 был осуществлен нитрованием макроцикла 1 азотной кислотой в хлористом метилене в присутствии уксусной кислоты при комнатной температуре.

Таблица 1. Выходы 1,3-дизамещенных каликс[4]аренов.

В данной серии соединений с целью анализа - взаимодействий, водородного связывания, в том числе ОН-, NH-, между субстратом и рецептором нами варьировались такие структурные факторы как площадь -системы заместителей (эффективность взаимодействия), их акцепторные характеристики (способность рецептора служить акцептором водородных связей), кислотно-основные свойства свободных фенольных групп каликсарена (способность образовывать водородные связи с карбоксильными или карбоксилатными группами субстратов). Структура и состав полученных соединений были охарактеризованы методами одномерной и двумерной ЯМР, ИК-спектроскопии, массспектрометрии и данными элементного анализа.

2. Исследование взаимодействия синтетический рецептор-субстрат методами ИК и Комплексообразующая способность каликсаренов 1 и 3 по отношению к бензойной кислоте, бензоат-аниону и глицину была исследована с помощью методов ИК, одномерной и двумерной ЯМР спектроскопии. При комплексообразовании в ИК спектре эквимолярной смеси бензойной кислоты и соединения 1 полоса поглощения, соответствующая валентным колебаниям гидроксильных групп димера бензойной кислоты, практически полностью исчезает. Кроме того, уменьшение интенсивности полос поглощения при 940 и 710 см-1, соответствующих неплоскостным деформационным колебаниям ОН и СН групп, говорит о нахождении бензойной кислоты между двумя бензильными заместителями каликсарена.

Важно отметить, что в ИК-спектре смеси фенола и бензойной кислоты вышеперечисленные изменения не наблюдаются, т.е. бензойная кислота сохраняет свою димерную структуру.

В случае c аминоуксусной кислотой каликсарены 1 и 3 также способны образовывать комплекс типа “гость-хозяин”. Уменьшение интенсивности асимметричных и симметричных деформационных колебаний аммонийного катиона свидетельствует о водородной связи, образующейся между аммонийной группой глицина и -системой заместителей каликсарена.

Данная структура комплекса была подтверждена методом ПМР спектроскопии (рис.3). При взаимодействии рецептора с аминоуксусной кислотой наблюдается сильнопольный сдвиг и уширение сигнала, соответствующего метиленовым протонам глицина, что свидетельствует о нахождении молекулы глицина в зоне экранирования бензольных колец заместителей каликсарена и взаимодействии аммонийной группы с ароматическим кольцом рецептора.

Сильнопольный сдвиг сигнала протонов гидроксильных групп каликсарена также свидетельствует об их связывании с карбоксилатной группой глицина.

В спектре ROESY (рис.4) наблюдается ядерный эффект Оверхаузера (ЯЭО) между протонами бензоат-аниона и метиленовыми протонами бензильных заместителей каликсарена 1 (3’/10), что однозначно свидетельствует о расположении аниона между двумя бензильными заместителями на нижнем ободе макроцикла.

Рис.3. Фрагменты 1H ЯМР спектров: (1) макроцикл 1; (2) аминоуксусная кислота; (3, 4) комплекс 1 с аминоуксусной кислотой (растворитель (СD3)2CO, при 25 °С, 0=300 МГц).

Рис.4. Структура комплекса каликс[4]арена 1 с бензоатом тетрабутиламмония:

А. эксперимент ROESY; Б. моделирование методом PM3.

Таким образом, спектроскопические исследования взаимодействия синтезированных каликсаренов с субстратами в растворе показали, что 1,3-дизамещенные каликс[4]арены способны образовывать с карбоновыми кислотами и бензоат-анионом специфические комплексы типа “докинг”, в которых одна из функциональных групп субстрата (карбоксильная или карбоксилатная) обязательно взаимодействует с гидроксильными группами на нижнем ободе каликсарена.

3. Индуцированный замещенными каликс[4]аренами мембранный транспорт Для изучения комплексообразующей способности синтезированных каликс[4]аренов органических кислот. На диаграмме (рис.5) представлены величины коэффициентов усиления потока (=ji/j0) ряда -гидрокси и -аминокислот (d,l-винная, гликолевая, d,lминдальная, d,l-глутаминовая кислоты), дикарбоновых кислот (щавелевая, малоновая, янтарная) и ацетата натрия через жидкую импрегнированную мембрану, содержащую каликс[4]арены 1-11.

Рис.5. Коэффициенты усиления потока (=ji/j0) ряда органических кислот через жидкую импрегнированную мембрану (25 °С), содержащую каликс[4]арены 1-11.

При введении макроциклов 1-7 в мембранную фазу наблюдается ускорение транспорта исследуемых субстратов по сравнению с холостым экспериментом. Такое поведение свидетельствует об образовании комплекса переносчик-субстрат. Хотя четкой зависимости величин потока от площади -системы заместителей не наблюдается, результаты мембранной экстракции свидетельствуют о том, что взаимодействие кислот с ароматическими фрагментами каликсарена является принципиальным для их переноса. При введении электроноакцепторных групп в ароматические заместители каликс[4]арена прочность ОН--водородной связи и, следовательно, эффективность взаимодействия кислота-переносчик должны уменьшаться, что и подтверждается данными мембранного транспорта. Замена на верхнем ободе макроцикла двух трет-бутильных заместителей на нитрогруппы в каликс[4]арене 11 также приводит к практически полной потере способности переносить через мембрану исследуемые субстраты. Таким образом, в данном случае свободные гидроксильные группы каликсарена участвуют в комплексообразовании не как протонодоноры, а как протоноакцепторы.

4. Введение дополнительных связывающих фрагментов в заместители на нижнем ободе макроциклической платформы: синтез ди- и тетразамещенных каликс[4]аренов и Для повышения эффективности переносчика в нижний обод каликсарена были введены функциональные группы, способные к образованию водородных связей с карбоксильными, гидроксильными и аммонийными группами субстратов, – карбонильные, амидные, пиридиновые. Следует отметить, что введение дополнительных функциональных групп в заместители каликсарена может привести к образованию двух основных типов комплекса с субстратами, один из которых – “докинг”, а другой – “пинцет” (рис.6). В функциональных групп субстрата.

Рис.6. Предполагаемые модели связывания органических кислот 1,3-дизамещенными по нижнему ободу каликс[4]аренами: комплексы “докинг” (А) и “пинцет” (Б).

Для реализации обоих типов взаимодействия: “докинга” и “пинцета” – нами были тиакаликс[4]арена 12 - 21.

Диамиды 15 и 16 были получены по реакции диэфира 12 с избытком соответствующего амина при температуре 110 °С с выходами 60% и 38%, соответственно.

Синтез каликс[4]арена 14, содержащего в нижнем кольце два N-бензоиламидоэтоксильных фрагмента с выходом 60%, был осуществлен кипячением в бензоле cоответствующего диамина с избытком ангидрида бензойной кислоты. Селективное ипсо-нитрование диамида смесью азотной и уксусной кислот в условиях строгого контроля температуры (20 °С) и времени протекания реакции (30 минут) привело к образованию динитропроизводного 17, выход которого составил 28%. Структура полученных соединений подтверждена методами Н ЯМР-спектроскопии, двумерной ЯМР-спектроскопии, данными масс-спектрометрии и элементного анализа. Анализ протонных спектров показал, что все полученные соединения находятся в конформации конус.

5. Изучение молекулярного распознавания карбоновых кислот каликс[4]аренами, содержащими в заместителях связывающие фрагменты Введение соединений 12-21 в мембранную фазу приводит к различным величинам коэффициента усиления транспорта (=ji/j0) субстратов через жидкие импрегнированные мембраны. Макроциклы 14-17, содержащие на нижнем ободе амидную функцию, продемонстрировали существенно различающуюся селективность (рис.7).

Рис.7. Коэффициенты усиления потока ряда органических кислот через жидкую импрегнированную мембрану (25 °С), содержащую соединения 14, 15 и 17.

Введение в мембрану переносчика 14 приводит к увеличению потоков всех содержащих карбоксильную группу субстратов. В случае щавелевой кислоты скорость транспорта увеличивается в 50 раз, в то время как для гидроксикарбоновых (гликолевой и миндальной), других дикарбоновых (малоновой и янтарной) кислот – не более чем в 7 раз.

Результаты молекулярного моделирования для комплексов макроцикла 14 с изученными кислотами показали, что только в случае субстрата с минимальной длиной углеродной цепи – щавелевой кислоты – может реализоваться комплекс типа “пинцет”, когда с амидными группами связаны обе карбоксильные группы кислоты. Образование данного типа комплекса было доказано методом ПМР-спектроскопии: сигнал протонов гидроксильных групп каликс[4]арена не претерпевает изменений в спектре, в то время как для сигнала NH протонов наблюдается слабопольный сдвиг на 0.15 м.д.

Молекулярное моделирование показало, что с увеличением длины дикарбоновой кислоты (малоновая, янтарная кислоты) для каликс[4]аренов 14-16 более вероятно образование комплексов по типу “докинга”. С целью создания рецептора на глутаминовую кислоту было синтезировано соединение 17, в котором две свободные гидроксильные группы каликс[4]арена участвуют в комплексообразовании не как протонодоноры, а как протоноакцепторы, как и в случае каликс[4]арена 11. Увеличение кислотности свободных фенольных групп за счет введения электроноакцепторных нитрогрупп в верхний обод макроцикла 17 приводит к эффективному и селективному транспорту глутаминовой кислоты. Использование более короткого мостика между амидными группами и макроциклом в каликсарене 15 также приводит к переключению субстратной специфичности рецептора.

каликс[4]ареновой платформе через одну метиленовую группу, оказалось эффективным переносчиком субстратов, содержащих карбоксилатную функцию (рис.8).

Рис.8. Коэффициенты усиления потока ряда органических кислот через жидкую импрегнированную мембрану (25 °С), содержащую каликс[4]арены 12, 13, 18-21.

Дополнительные эксперименты по транспорту бромида натрия показали, что транспорт ацетата натрия макроциклом 12 обусловлен связыванием карбоксилатной группы субстрата, а не катиона натрия. Таким образом, 1,3-дизамещённые каликс[4]арены, содержащие в нижнем ободе макроцикла фрагмент OCH2C(O)XAlk, где X = O или NH, способны к молекулярному распознаванию карбоксилатной группы.

Изучение связывания карбоновых кислот в комплексе типа “пинцет” (рис.6Б), было проведено на примере тетразамещенных п-трет-бутилкаликс[4]аренов 19-21, в которых отсутствуют свободные гидроксильные группы, и образование комплекса по типу “докинга” невозможно. В то время как тетраэфир 20 оказался неактивным в качестве переносчика изученных органических кислот, введение тетракетона 19 и тиакаликс[4]арена 21 в жидкую мембрану приводит к увеличению потока щавелевой кислоты в 60 и 154 раз, соответственно, причем наблюдается высокая селективность. Анализ литературных кристаллографических данных соединений показал, что геометрическая комплементарность центров связывания в соединениях 19 и 21 при образовании комплекса “пинцет” является основным фактором, контролирующим способность молекулярного распознавания ими щавелевой кислоты.

Наиболее эффективным и селективным переносчиком щавелевой кислоты среди изученных макроциклов оказался 1,3-дизамещеный каликс[4]арен 18 с пиридиновыми фрагментами. Этот макроцикл переносит самую сильную кислоту – щавелевую – с коэффициентом усиления потока 277, тогда как для следующего субстрата – гликолевой кислоты – коэффициент усиления потока равен только 5. Для более детального исследования причин подобной селективности каликс[4]арена 18 было изучено его взаимодействие с карбоновыми кислотами спектрофотометрическим методом в хлористом метилене.

Вычисленная для комплекса каликсарена 18 с щавелевой кислотой константа устойчивости в хлористом метилене составила (1.2±0.15)·105 М-1, с гликолевой кислотой – (2.8±0.4) 104 М-1.

Полученное значение константы устойчивости для комплекса каликс[4]арена 18 с щавелевой кислотой находится в интервале величин, характерных для эффективных переносчиков в динамическом процессе транспорта веществ через жидкую мембрану.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Квантово-химическими методами проведено моделирование нового типа рецепторных молекул на дикарбоновые, -гидрокси- и -аминокислоты на основе 1,3-дизамещенных по нижнему ободу п-трет-бутилкаликс[4]аренов. Синтезирована и установлена пространственная структура серии 1,3-ди- и тетразамещенных по нижнему ободу п-третбутилкаликс[4]аренов в конформации конус.

2. Определены величины потоков исследуемых органических кислот через жидкие импрегнированные мембраны и показана способность синтезированных макроциклических рецепторов осуществлять молекулярное распознавание и транспорт высокогидрофильных гидрокси, -амино- и дикарбоновых кислот через липофильные мембраны.

3. Установлены два типа связывания (а именно: ориентации субстрата в комплексе) исследованных кислот 1,3-дизамещенными калик[4]аренами – “докинг” и “пинцет”. В первом случае связывание гостя осуществляется как свободными гидроксильными группами, так и заместителями на нижнем ободе макроцикла. Во втором – только центрами связывания заместителей, расположенных на нижнем ободе каликс[4]арена.

4. Установлены основные закономерности молекулярного дизайна рецепторов -гидрокси-, -амино- и дикарбоновых кислот на основе замещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов:

- при связывании карбоксильных групп, в отличие от карбоксилатных, свободные гидроксилы каликсарена выступают в качестве не протонодоноров, а протоноакцепторов;

- для 1,3-дизамещенных по нижнему ободу каликс[4]аренов увеличение кислотности свободных фенольных групп за счет введения электроноакцепторных групп в верхний обод макроцикла, а также замена амидных фрагментов в заместителях на эфирные переключает специфичность рецептора с карбоксильной группы на карбоксилатную;

- взаимодействия субстратов только с гидроксильными группами на нижнем ободе 1,3дизамещенного каликс[4]арена недостаточно для связывания и экстракции карбоновых кислот в мембранную фазу;

- увеличение размера макроцикла тетразамещенного по нижнему ободу п-третбутилкаликс[4]арена, содержащего сложноэфирные фрагменты, при переходе к его тиааналогу, а также использование кетонных фрагментов вместо сложноэфирных усиливает способность синтетического рецептора взаимодействовать с щавелевой кислотой.

5. Найден новый рецептор, способный эффективно и селективно распознавать щавелевую кислоту в ряду структурно подобных соединений – каликс[4]арен с двумя пметоксипиридильными фрагментами.

Основное содержание работы

изложено в следующих публикациях:

1. Стойков И.И., Гафиуллина Л.И., Ибрагимова Д.Ш., Антипин И.С., Коновалов А.И.

Синтетические рецепторы на основе функционализированного по нижнему ободу каликс[4]арена в молекулярном распознавании дикарбоновых, -гидрокси- и -аминокислот // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2004. № 10. – С. 1125-1133.

2. Stoikov I.I., Vershinina I.S., Gafiullina L.I., Antipin I.S., Konovalov A.I. New host molecules based on thiacalix[4]arene platform for cation recognition // Журнал структурной химии. – 2005.

Т.36. – P. 25.

3. Гафиуллина Л.И., Хрусталев А.А., Стойков И.И., Антипин И.С., Коновалов А.И.

Молекулярное распознавание дикарбоновых кислот новыми рецепторами на основе каликс[4]арена // Тезисы докладов III Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского госуниверситета “Материалы и технологии XXI века”. – Казань, 14-15 февраля 2003 г. – C. 29.

4. Гафиуллина Л.И., Стойков И.И. Молекулярное распознавание дикарбоновых кислот синтетическими рецепторами на основе каликс[4]арена // Тезисы докладов VII Пущинской школы-конференции молодых ученых “Биология – наука XXI века”. – Пущино, 14-18 апреля 2003 г. – С. 321.

5. Гафиуллина Л.И., Стойков И.И., Коновалов А.И. Новые мембранные переносчики дикарбоновых кислот на основе каликс[4]арена // Тезисы докладов XIII Российской студенческой научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.А.Тагер. – Екатеринбург, 22-25 апреля 2003 г. – С. 216.

6. Гафиуллина Л.И. Молекулярный дизайн молекул-хозяев на основе каликс[4]арена // Тезисы докладов XLI Международной научной студенческой конференции “Студент и научно-технический прогресс”. – Новосибирск, 15-18 апреля 2003 г. – С. 29.

7. Gafiullina L.I., Khrustalev А.А., Stoikov I.I., Antipin I.S., Konovalov А.I. Molecular recognition of dicarboxylic and -hydroxyacids by lower rim functionalized calix[4]arenеs // Тез. докл.

Русско-французского симпозиума “Супрамолекулярные системы в химии и биологии” в рамках XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. – Казань, 21-26 сентября 2003 г. – С. 79.

8. Гафиуллина Л.И., Стойков И.И., Антипин И.С., Коновалов А.И. Дизайн рецептора карбоновых кислот на основе карбонилсодержащих производных каликс[4]арена // Тезисы докладов IV Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научнообразовательного центра Казанского госуниверситета “Материалы и технологии XXI века”. – Казань, 16-17 марта 2004 г. – С. 26.

9. Гафиуллина Л.И., Стойков И.И., Антипин И.С., Коновалов А.И. Молекулярное распознавание щавелевой кислоты синтетическим рецептором в дихлорметане // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. – Екатеринбург, 6-10 июня 2004 г. – С. 227.

10. Гафиуллина Л.И., Стойков И.И., Антипин И.С., Коновалов А.И. Молекулярное распознавание ряда органических кислот хозяевами на основе каликс[4]ареновой платформы комплексообразования в растворах”. – Плес, 28 июня – 2 июля 2004 г. – С. 188.

11. Гафиуллина Л.И., Стойков И.И., Антипин И.С., Коновалов А.И. Пинцетообразные структуры на основе каликс[4]арена для распознавания щавелевой кислоты // Тезисы докладов II Международной молодежной конференции-школы “Синтез и строение супрамолекулярных соединений”. – Туапсе, 26 сентября - 1 октября 2004 г. – С. 41.

12. Stoikov I.I., Gafiullina L.I., Antipin I.S., Konovalov A.I. New macrocyclic receptors for hydroxy-, amino- and dicarboxylic acids: di- and tetrasubstituted on the lower rim calix[4]arenes // Book of abstracts of XXX International symposium on macrocyclic chemistry. – Dresden, Germany, July 17-21, 2005. – P. 107.

13. Stoikov I.I., Gafiullina L.I., Antipin I.S., Konovalov A.I. Solubilization of the insoluble carboxylic acids in dichloromethane by the disubstituted on the lower rim calix[4]arene // Book of abstracts of XXX International symposium on macrocyclic chemistry. – Dresden, Germany, July 17-21, 2005. – P. 108.

14. Stoikov I.I., Gafiullina L.I., Antipin I.S., Konovalov A.I. Membrane transport of dicarboxylic and hydroxycarboxylic acids induced by lower rim substituted calix[4]arenes // Book of abstracts of 8th International conference on calixarenes CALIX 2005. – Prague, CR, July 25-27, 2005. – P. 37.

15. Stoikov I.I., Gafiullina L.I., Antipin I.S., Konovalov A.I. Lower rim substituted calix[4]arenes as membrane carriers for dicarboxylic and hydroxycarboxylic acids // Book of abstracts of 10th International seminar on inclusion compounds (ISIC-10). – Kazan, September 18-22, 2005. – P. 40.