«Электронная книга Primer of BIOSTATISTICS FOURTH EDITION Stanton A. Glantz, Ph.D. Professor of Medicine Member, Cardiovascular Reserch Institute Member, Institute for Health Policy Studies University of California, San ...»

Стентон Гланц

Медико-биологическая

Электронная книга

Primer of

BIOSTATISTICS

FOURTH EDITION

Stanton A. Glantz, Ph.D.

Professor of Medicine

Member, Cardiovascular Reserch Institute

Member, Institute for Health Policy Studies

University of California, San Francisco

McGRAW-HILL

Health Professions Division

New York St. Louis San Francisco Auckland Bogota Caracas Lisbon Madrid Mexico City Milan Montreal New Delhy San Juan Singapore Sydney Tokyo Toronto Стентон Гланц Медико-биологическая Перевод с английского доктора физ.-мат. наук Ю. А. Данилова под редакцией Н. Е. Бузикашвили и Д. В. Самойлова практика Москва 1999 ББК Г Данное издание выпущено в рамках программы Центрально-Европейского Университета «Books for Civil Society» при поддержке Центра по развитию издательской деятельности (OSI — Budapest) и Института «Открытое общество. Фонд Содействия» (OSIAF — Moskow).

Технический редактор А. В. Комельков Художники Е. Р. Гор, О. Л. Лозовская Корректоры Н.Н. Юдина, Е. М. Заглядимова Издательский дом «Практика», 119048, Москва, а/я Лицензия ЛР № 065635 от 19.01. Подписано в печать 19.10.1998. Формат 60 ґ 90/16. Объем 29 бум. л.

Тираж 5000 экз. Заказ № 1403.

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных диапозитивов в ОАО «Можайский полиграфический комбинат»

143200, Можайск, ул. Мира, д. 93.

С. Гланц. Медико-биологическая статистика.

Пер. с англ. — М., Практика, 1998. — 459 с.

В книге описаны все основные методы, которыми пользуется современная стаГ52 тистика, как параметрические, так и непараметрические: анализ различий, связей, планирование исследования, анализ выживаемости. Просто и наглядно — при этом вполне строго — автор описывает принцип каждого метода, дает четкую схему применения, обязательно указывает на ограничения и возможные ошибки. Изящные иллюстрации и остроумный разбор примеров, взятых из медицинских публикаций, делают чтение легким и увлекательным. Врачам-практикам книга поможет грамотно, критически читать медицинскую литературу.

Для врачей-исследователей книга станет руководством по планированию, проведению и обработке результатов исследований.

© 1994 by McGraw-Hill, Inc ISBN 0-07-024268-2 (англ.) © Перевод на русский язык, ISBN 5-89816-009-4 (русск.) Издательский дом «Практика», Посвящается Марше Гланц Оглавление Предисловие 1 Статистика и клиническая практика Ограничение финансирования и статистика Достоверность и статистическая значимость Доверяй, но проверяй Ошибки вечны? 2 Как описать данные Среднее Стандартное отклонение Нормальное распределение Медиана и процентили Выборочные оценки Насколько точны выборочные оценки 3 Сравнение нескольких групп:

Случайные выборки из нормально 4 Сравнение двух групп: критерий Стьюдента Критерий Стьюдента с точки зрения Ошибки в использовании критерия Стьюдента Критерий Стьюдента дая множественных сравнений Множественные сравнения с контрольной группой 6 Что значит «незначимо»:

Чувствительность дисперсионного анализа Чувствительность таблиц сопряженности Доверительный интервал для разности средних Проверка гипотез с помощью Доверительный интервал для разности долей Оценка параметров уравнения регрессии по выборке Коэффициент ранговой корреляции Спирмена Чувствительность коэффициента корреляции Сравнение двух способов измерения:

Новый подход к дисперсионному анализу Дисперсионный анализ повторных измерений Качественные признаки: критерий Мак-Нимара Параметрические и непараметрические методы.

Сравнение двух выборок: критерий Манна—Уитни Сравнение наблюдений до и после лечения:

Сравнение нескольких групп:

Повторные измерения: критерий Фридмана Сравнение двух кривых выживаемости Приложения Б. Диаграммы чувствительности

ТАБЛИЦЫ КРИТИЧЕСКИХ ЗНАЧЕНИЙ

Критические значения 6.4. Процентили стандартного нормального 8.6. Критические значения коэффициента ранговой 10.10. Критические значения Q для попарного 10.11. Критические значения Q для сравнения 10.14. Критические значения критерия Фридмана

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

уровень значимости (вероятность ошибки I рода); коэффициент сдвига в уравнении регрессии уровень значимости при множественном сравнении а выборочная оценка коэффициента сдвига вероятность ошибки II рода; коэффициент наклона в уравнении регрессии b выборочная оценка коэффициента наклона величина эффекта (изменение количественного признака) d выборочная оценка величины эффекта параметр нецентральности F критерий F Н критерий Крускала—Уоллиса k число сравнений l интервал сравнения т число групп µ среднее по совокупности N число членов совокупности п объем выборки (численность группы) Р вероятность справедливости нулевой гипотезы p выборочная оценка доли Q критерий Данна q критерий Даннета q критерий Ньюмена—Кейлса; критерий Тьюки r коэффициент корреляции Пирсона rs коэффициент ранговой корреляции Спирмена суммирование стандартное отклонение 2 дисперсия S вариация (сумма квадратов отклонений) S(t) выживаемость s выборочная оценка стандартного отклонения s2 выборочная оценка дисперсии sa стандартная ошибка коэффициента сдвига sb стандартная ошибка коэффициента наклона sp стандартная ошибка доли sy|x остаточное стандартное отклонение sX стандартная ошибка среднего Т критерий Манна—Уитни t критерий Стьюдента критическое значение t при уровне значимости число степеней свободы вну внутригрупповое число степеней свободы (знаменателя) меж межгрупповое число степеней свободы (числителя) W критерий Уилкоксона 2 критерий r2 критерий Фридмана значение уравнения регрессии Х значение количественного признака выборочное среднее z критерий z (величина со стандартным нормальным распределением) После окончания докторантуры мне часто случалось помогать друзьям и коллегам разобраться с тем или иным статистическим вопросом. Постепенно потребность в кратких интуитивно понятных и в то же время достаточно строгих объяснениях привела к появлению двухчасовой лекции включавшей даже демонстрацию слайдов. Эта лекция охватывала использование статистических методов в медицине, ошибки в их применении и способы избежать этих ошибок. Лекции оказались настолько успешными, что теперь уже мне пришлось выслушать многочисленные предложения написать вводный курс по статистике.

Так возникла эта книга. Адресована она студентам медикам, научным работникам, преподавателям и врачам практикам. Ее с равным успехом можно использовать и для самостоятельного изучения и в качестве учебного пособия. Например, она послужила основой курса медицинской статистики в Калифорнийском университете в Сан Франциско. Курс объемом 81 лекционный час включал первые восемь глав книги. Кроме того, еженедельно проводился семинар. Книга также использовалась при ческого факультета. Этот курс охватывал материал первых трех глав. Кроме того книга пригодилась мне при чтении интенсивного курса, который занимал полсеместра и был рассчитан на основательное усвоение всего материала. Среди многочисленных слушателей были студенты старших курсов, аспиранты и научные сотрудники.

Эта книга имеет несколько отличий от других вводных курсов статистики – именно эти отличия похоже и обусловили ее популярность.

Во-первых, в книге отчетливо проведена мысль, что результаты многих биологических и медицинских работ основаны на не правильном использовании статистических методов и способны только ввести в заблуждение. Большинство ошибок связано с неправомерным использованием критерия Стьюдента.

Причина такой концентрации, вероятно, кроется в том, что в пору учебы будущие исследователи не успели узнать о существовании других статистических методов (в учебниках, по которым они учились, первая глава обычно посвящена критерию Стьюдента). Напротив, дисперсионный анализ, если и излагается, то, как правило, в последней главе, до которой редко кто добирается. Между тем медицинские данные чаще требуют именно дисперсионного анализа, и именно он служит основой для всех параметрических критериев, – поэтому свою книгу я начинаю изложением дисперсионного анализа и лишь затем, как частный случай, разбираю критерий Стьюдента.

Во-вторых, насколько можно судить по публикациям, в медицинских исследованиях крайне важно умение правильно сравнить результаты, полученные по нескольким группам. Поэтому в книге подробно описаны методы множественного сравнения.

В-третьих, я считал, что книга по медицинской статистике не должна быть калькой даже с хорошего и логически стройного учебника математической статистики. Как показывает многолетняя практика, выслушав традиционный курс математической статистики, в котором методам проверки гипотез предшествует теория оценивания студент, увы, не обретет понимания связи статистических методов с медицинскими задачами. Поэтому я избрал иной способ подачи материала. Стержень книги образуют проверка гипотез и оценка эффективности лечения. Я глубоко убежден, что именно такой подход дидактически и практически отвечает задачам медицинских исследований.

Большинство использованных в книге примеров заимствовано из реальных медицинских исследований. В ряде случаев мне пришлось пойти на упрощение данных, например, сделать равными объемы выборок. Эти упрощения позволили сосредоточиться на существе излагаемых методов, не отвлекаясь на технические детали. При этом если в тексте рассматривается случай выборок равного объема, то в приложении вы найдете формулы на случай выборок произвольного объема.

Готовя к печати первое издание этой книги, я задумывал его как введение, знакомящее с идеями, понятиями и методами статистики, – введение, за чтением которого последует более углубленное изучение традиционных курсов. Мои надежды оправдались, но, кроме того, оказалось, что многие исследователи стали пользоваться книгой как практическим пособием. Это побудило меня во втором издании более широко осветить методы множественного сравнения. В третьем издании обсуждение чувствительности критериев было пополнено рассмотрением планирования и анализа экспериментов. Наконец, в четвертом издании, которое вы держите в руках, появилась новая глава, посвященная анализу выживаемости. Помимо того, методы множественного сравнения пополнились критерием Тьюки, а в раздел, посвященный регрессионному анализу, были включены метод сравнения кривых регрессии и метод Блэнда-Алтмана для сравнения двух способов измерения.

Надо сказать, что некоторые пожелания читателей не нашли отражения в новом издании. И сделано это было совершенно сознательно. Часть читателей советовала вместо неявного использования понятий теории вероятностей дать строгое изложение ее основ. Другие предлагали дополнить книгу изложением многомерных статистических методов. В частности, предлагалось изложить методы множественной регрессии. Важность этих методов для меня вполне очевидна. Однако попытка рассмотреть их в рамках данной книги существенно изменила бы ее содержание. Что до пожеланий большей формальности, то они противоречат идее понятности и наглядности, то есть той идее, из которой выросла эта книга и которая принесла ей успех*.

К появлению книги причастны многие люди, которым я искренне признателен. Первым человеком, от которого еще в студенческую пору я услышал понятное и практически ориентированное изложение статистики, был Джулиен Хоффман. Благодаря ему я сумел прочувствовать эту науку, а мое понимание статистических методов стало глубже. Его неиссякаемому интересу и готовности к обсуждению тонкостей я обязан тем, что узнал и – важнее – ощутил статистику настолько, чтобы задуматься о написании книги. Филипп Уилкинсон и Мэрион Нестле предложили отличные примеры и высказали массу полезных замечаний по рукописи. Стараниями Мэри Джиаммоны текст стал более понятным для студентов. Она же помогла подобрать задачи для первого издания. В работе над задачами для следующих изданий участвовали Брайан Слинкер и Джим Лайтвуд. Вирджиния Эрнстер и Сьюзен Сакс не только высказали множество полезных замечаний, но и «обкатали» первоначальный вариант рукописи, использовав его в качестве основного пособия для 300 своих студентов. Мои ассистенты Брайан Слинкер, Кен Рессер, Б. С. Апплйард и другие высказали множество тонких замечаний, которые помогли сделать материал книги более доходчивым.

Мэри Хуртадо с поразительной быстротой и точностью перепечатала рукопись. Томас Саммер, Соня Бок и Майкл Матригали помогли мне в окончательном редактировании текста в системе UNIX. Дейл Джонсон подготовил иллюстрации.

Я признателен Национальному институту здравоохранения, удостоившему меня в 1977г гранта, который позволил не только свободно развивать мои научные идеи, но и работать над книгой, первое издание которой увидело свет в 1981 г.

* Вместе с Б. Слинкером мы опубликовали специальный вводный курс, целиком посвященный множественной регрессии и многомерному дисперсионному анализу (S. A. Glantz, B. К. Slinker Primer of Applied Regression and Analysis of Variance New York McGraw Hill 1990). Написан он в том же свободном стиле, что я настоящая книга.

С тех пор многое изменилось. Важность грамотного использования статистических методов осознается все шире. И, хотя ошибки не исчезли, все больше журналов прилагают усилия к их искоренению. Во многих из них рецензирование включает отдельный этап проверки статистической правильности предлагаемых работ. Приведу подтверждение, наиболее ощутимое для меня. Я являюсь внештатным редактором Journal of the American College of Cardiology, и моя работа состоит в выявлении статистических ошибок в поступающих работах. Доля статей, содержащих ошибки, как и раньше, составляет около половины, но теперь уже половины предлагаемых к публикации, а не опубликованных работ.

Наконец, я признателен многим читателям этой книги, студентам и преподавателям статистики, которые нашли время прислать мне вопросы, комментарии и предложения, как улучшить содержание книги. Насколько возможно, я постарался выполнить их пожелания при подготовке четвертого издания.

Многие из приведенных в книге иллюстраций – прямые потомки тех слайдов, которые я когда-то показывал на своих лекциях. Кстати, будет совсем не плохо, если, читая книгу, вы вообразите, что попали на такую лекцию. Большинство слушателей проникались критическим духом. И, как мне рассказывали, после моих выступлений перед докторантами из Калифорнийского университета те доставляли немало неприятностей последующим докладчикам, указывая на ошибки в использовании статистических методов. Надеюсь, что предлагаемая книга сделает читателя более критичным и поможет улучшить медицинскую литературу, а, в конечном счете, и саму медицину.

Статистика и клиническая практика Когда-то мне казалось, что медицинские журналы приходят к нам из идеального мира. В этом мире, недоступном простым смертным, авторы публикаций в совершенстве владеют статистическими методами, а строгие редакторы ни за что не пропустят работу со статистическими ошибками. Однако очень скоро я понял, как легко опубликовать ошибочную и просто бессмысленную статью, как невысок барьер на пути несостоятельной работы к читателю. Авторы и редакторы медицинских журналов живут в том же мире, что и мы и имеют о статистике примерно такое же представление, что и остальные его обитатели.

В этом суровом мире существует, помимо прочего, такая неприятная вещь, как ограничение финансирования.

ОГРАНИЧЕНИЕ ФИНАНСИРОВАНИЯ И СТАТИСТИКА

Медицина вступает в новую эру. Вплоть до середины XX века лечение мало влияло на сроки, да и сам факт выздоровления.

Введение в клиническую практику инсулина, пенициллина, корГЛАВА Млрд. долл.

Рис. 1.1. Ежегоднье раоходы на здравоохранение (США 1960 – 1990 гг.).

А. Абсолютнье (в миллиардах долларов). Б. Относительные (в процентах от валового национального продукта).

тикостероидов, витамина В12 радикально изменило ситуацию.

Победа над ранее неизлечимыми болезнями породила веру во всесилие науки и стимулировала дальнейшие исследования.

Разрабатывались все новые противоопухолевые психотропные гипотензивные и антиаритмические средства. Безграничный оптимизм породил почти столь же безграничное финансирование.

В США расходы на медицину в 1991 г составили 752 миллиарда долларов или 13,2% валового национального продукта. Расходы росли как абсолютно, так и в процентах от валового национального продукта (рис 1.1). В результате ограничение расходов на медицину сегодня превратилось в одну из первостепенных задач.

На протяжении всего этого периода, который похоже заканчивается, врачи и исследователи получали в свое распоряжение практически неограниченные и не обусловленные конкретными целями ресурсы. Помощь больному едва ли не выпала из числа показателей «хорошей медицины». Характерно, что даже для по настоящему действенных методов лечения отсутствуют

СТАТИСТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

достоверные оценки того, как часто и насколько эффективно они помогают*. Сложившийся подход означал не просто выбрасывание денег на ветер. Больные регулярно принимали сильно действующие препараты или подвергались хирургическому вмешательству без серьезных оснований, но с риском серьезных осложнений.

Однако при чем тут статистика?

Когда поток не связанных с конкретными задачами средств умерит свои рост, медицинским работникам придется взглянуть на используемые ими средства с точки зрения их реальной отдачи. Потребуются строгие доказательства эффективности методов диагностики и лечения. Мало того, что придется уяснить эффективно ли лечение, — придется выяснить также какому проценту больных оно помогает, и в какой степени. Но эти данные без помощи статистики не получишь. Естественная биологическая изменчивость, психотерапевтический эффект**, субъективность оценок — все эти факторы делают прямое суждение об эффективности лечения ненадежным. Перевести клинический опыт на язык количественных оценок — задача медицинской статистики.

Статистическому анализу может быть подвергнута не только эффективность нового метода лечения, но и эффективность работы самого врача. Так в одном исследовании*** было показано, что больные с пиелонефритом выписываются из стационара в среднем на 2 дня раньше, если их лечение проводилось в * A. L. Cockrane. Effectiveness and Efficiency Random Reflections on Health Services, Nuffield Provincial Hospital Trust, London 1972.

** Эффект самого факта лечения не связанным с его физиологическим действием. Чтобы выявить психотерапевтический эффект, в клинических исследованиях применяют плацебо — неактивный препарат (например физиологический раствор, сахарная пилюля) либо — в случае хирургического лечения — ложную операцию. В некоторых случаях, например при болях, плацебо «помогает» каждому третьему больному.

***D. Е. Knapp, D. A. Knapp, M. К. Speedie, D. M. Yager, С. I. Baker. Relationship of Inappropriate Drug Prescribing to Increased Length of Hospital Slay. Am. J.

Hasp. Pharm., 36:1134–1137, 1979. Эту работу мы подробно обсудим в гл. 9.

строгом соответствии с рекомендациями «Настольного справочника врача» («Phvsicians’ desk reference»). Расходы на пребывание в стационаре составляют значительную часть всех медицинских расходов, поэтому сокращение сроков госпитализации (разумеется, не в ущерб больному) позволило бы сэкономить значительные средства. Считается, что бесконечному многообразию случаев должно соответствовать бесконечное многообразие методов лечения. Данное исследование – сильный, хотя и не бесспорный, довод в пользу большей стандартизации.

Поиск новых методов диагностики и лечения выбор наилучшего из уже принятых – везде статистические соображения играют не последнюю роль. Чтобы принять полноправное участие в обсуждении этих вопросов, врач должен быть знаком с принципами и основными методами статистики.

До сих пор медики редко участвовали в обсуждении статистических вопросов, на первый взгляд далеких от врачебной практики и носящих сугубо технический характер. Однако по мере ужесточения требований к использованию ресурсов медикам следует научиться проверять обоснованность претензий на эффективность и с большим пониманием участвовать в распределении средств. И основой для этого служит статистика.

ДОСТОВЕРНОСТЬ И СТАТИСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Рассмотрим типичный пример применения статистических методов в медицине. Создатели препарата предполагают, что он увеличивает диурез пропорционально принятой дозе. Для проверки этого предположения они назначают пяти добровольцам разные дозы препарата. По результатам наблюдений строят график зависимости диуреза от дозы (рис. 1.2А). Зависимость видна невооруженным глазом. Исследователи поздравляют друг друга с открытием, а мир — с новым диуретиком.

На самом деле данные позволяют достоверно утверждать лишь то, что зависимость диуреза от дозы наблюдалась у этих пяти добровольцев. То, что эта зависимость проявится у всех людей, Суточный диурез Рис. 1.2. А. У 5 добровольцев измерили суточный диурез после приема разных доз препарата (предполагаемого диуретика). Зависимость диуреза от дозы казалась бы налицо, чем больше доза – тем больше диурез. Можно ли считать диуретический эффект препарата доказанным? Б. Такую картину мы увидели бы, если бы могли исследовать связь дозы и диуреза у всех людей: зависимости нет в помине. Пять человек, вошедших в первоначальное исследование, помечены черным. В данном случае мнимая зависимость порождена случайностью. С помощью статистических методов можно оценить вероятность подобной ошибки.

жение. Нельзя сказать, что оно беспочвенно – иначе, зачем ставить эксперименты?

Но вот препарат поступил в продажу. Все больше людей принимают его в надежде увеличить свой диурез. И что же мы видим? Мы видим рис 1.2Б, который свидетельствует об отсутствии какой либо связи между дозой препарата и диурезом. Черными кружками отмечены данные первоначального исследования. Статистика располагает методами, позволяющими оценить вероятность получения столь «непредставительной», более того, сбивающей с толку выборки. Оказывается в отсутствие связи между диурезом и дозой препарата полученная «зависимость»

наблюдалась бы примерно в 5 из 1000 экспериментов. Итак, в данном случае исследователям просто не повезло. Если бы они применили даже самые совершенные статистические методы, это все равно не спасло бы их от ошибки.

Этот вымышленный, но совсем не далекий от реальности пример, мы привели не для того, чтобы указать на бесполезГЛАВА ность статистики. Он говорит о другом, о вероятностном характере ее выводов. В результате применения статистического метода мы получаем не истину в последней инстанции, а всего лишь оценку вероятности того или иного предположения. Кроме того, каждый статистический метод основан на собственной математической модели и результаты его правильны настолько насколько эта модель соответствует действительности.

ДОВЕРЯЙ, НО ПРОВЕРЯЙ

О новых методах диагностики и лечения врачи узнают главным образом из публикации в медицинских журналах. Познания читателей в статистике обычно скромны, поэтому выводы авторов им приходится принимать на веру. Это было бы не так страшно, если бы публикации предшествовала серьезная проверка результатов. К сожалению, проводится она далеко не всегда.

На рис. 1.3 суммированы результаты четырех исследовании использования статистических методов в статьях опубликованных в медицинских журналах с 1950 по 1976 г *. Разумеется, исО. Б. Росс мл. (О. В. Ross, Jr. Use of controls in medical research. JAMA, 145:72–75, 1951) рассмотрел 100 статей, опубликованных в Journal of the Amencan Medical Association, American Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, Archives of Neurology and Psychiatry и American Journal of Medical Sciences в 1950 г. Р. Бэдгли (R. F. Badgley. An assessment of research methods reported in 103 scietific articles from two Canadian medical journals.

Can. M. A. J., 85:256–260, 1961) рассмотрел 103 статьи опубликованные в журналах Canadian Medical Association Journal и Canadian Journal of Public Health в 1960 г. С. Шор и И. Картен (S. Schor, I. Karten Statistical evaluation of medical journal manuscripts, JAMA 195:1123–1128, 1966) рассмотрели 295 статей, опубликованных в журналах Annals of Internal Medicine, New England Journal of Medicine, Archives of Surgery, American Journal of Medicine, Journal of Clinical Investigation, Amencan Archives of Neurology, Archives of Pathology и Archives of Internal Medicine в 1964 г. С. Гор, И. Джонс и Э. Ритгер (S. Gore, I. G. Jones, Е. С. Rytter Misuses of statistical methods critical assessment of articles in В M J Доля статей с ошибками, % Рис. 1.3. Доля медицинских статей, содержащих статистические ошибки. Невозможно рассмотреть все статьи, публикуемые в медицинских журналах, поэтому долю определяли по некоторой случайной выборке. В результате появляется оценка истинной доли статей с ошибками, на рисунке эти оценки показаны кружками. Вертикальные отрезки — это доверительный интервал, то есть пределы в которых, скорее всего, находится истинная доля статей с ошибками.

следования могли охватить лишь часть напечатанного, поэтому выявленная в исследованиях доля статей содержащих статистические ошибки служит лишь приближенной оценкой истинной доли. Вертикальные черточки на рис. 1.3 указывают диапазон называемый доверительным интервалом, в который с высокой вероятностью попадает истинная доля статей с ошибками.

Вычисление доверительных интервалов — один из разделов статистики, с которым нам предстоит познакомиться. Как мы висмотрели 77 статей, опубликованных в журнале British Medical Journal в дим, статистические ошибки встречаются примерно в половине статей. Однако дальнейшие исследования показали, что журналам, в которых взяли за правило обращать внимание не только на медицинскую, но и статистическую сторону дела удалось существенно снизить долю ошибочных статей. Эта доля нимало не изменилась в тех журналах, которые так и не ввели статистического рецензирования.

Врачам известно множество методов диагностики и лечения, эффективность которых была «доказана» статистическими методами и которые, тем не менее, канули в Лету, не выдержав проверки практикой. А сколь часто приходится читать статьи, в которых статистические манипуляции с одними и теми же данными приводят к прямо противоположным выводам. Все это наводит читателя на мысль, что статистические методы либо ненадежны, либо слишком трудны для понимания, либо вообще не более чем инструмент недобросовестного исследователя.

Между тем даже начального знакомства со статистикой в сочетании со здравым смыслом обычно достаточно чтобы понять, что предлагает нам автор в качестве «доказательств». По иронии судьбы ошибки редко связаны с тонкими статистическими вопросами. Как правило, это простейшие ошибки такие, как отсутствие контрольной группы использование неслучайных выборок или пренебрежение статистической проверкой гипотез.

По неизвестным науке причинам такие ошибки неизменно смещают результаты исследования в пользу предлагаемого автором метода.

Вред, приносимый ошибками такого рода, очевиден. Исследователь заявляет о «статистически достоверном» эффекте лечения, редактор помещает статью в журнал, врач неспособный критически оценить публикацию, применяет неэффективный метод лечения. В конце этой цепи находится больной, который и расплачивается за все, подвергаясь ненужному риску и не получая действительно эффективного лечения. Не следует сбрасывать со счетов и ущерб от самого факта проведения бессмысленных исследований. Деньги и подопытные животные приносятся в жертву науке, больные рискуют ради сбора ошибочно интерпретируемых данных.

вится первоочередной задачей. Исследования должны тщательно планироваться, а результаты правильно интерпретироваться.

ОШИБКИ ВЕЧНЫ?

Поскольку описанные ошибки совершаются в массовом порядке, ничто не побуждает исследователей корректно использовать статистические методы. Редко кому приходилось слышать критические замечания, на сей счет. Наоборот, исследователи часто опасаются, что их коллеги, а особенно рецензенты, сочтут грамотно и полно изложенную статистическую процедуру высокомерной теоретизацией.

Журналы призваны быть оплотом качества научных исследовании. В некоторых редакциях действительно осознали, что их рецензенты не слишком сведущи в использовании элементарной статистики, и изменили саму процедуру рецензирования. Теперь перед тем как направить рукопись на рецензию, ее тщательно проверяют на предмет правильности использования статистических методов. Результатом этого нередко становится пересмотр используемых в статье статистических методов, а иногда и самих выводов*.

Но большинство редакторов, похоже, убеждены, что каждый рецензент рассматривает статистическую сторону работы столь же тщательно, сколь и собственно медицинскую. Неясно, однако, как он может это сделать — ведь даже авторы ведущих медицинских журналов, упоминая статистическую проверку гипотез, редко затрудняют себя указанием, какой именно критерий был использован.

Коротко говоря, для грамотного чтения медицинской литературы необходимо научиться понимать и оценивать правильность применения статистических методов, используемых для анализа результатов. К счастью, основные идеи, которыми необПодробнее о существующей в редакциях практике работы с рукописями см. М. J. Gardner, J. Bond An exploratory study of statistical assessment of papers published in the British Medical Journal. JAMA, 263:1355–1357, 1990, a тaкжe S. А. Glantz It is all in the numbers. J. Am. Coll. Cardiol., 21:835–837, 1993.

ходимо овладеть вдумчивому читателю (и, конечно, вдумчивому исследователю), довольно просты. В следующей главе мы приступим к их обсуждению.

В этой книге мы встретимся с двумя типами задач. Первый тип задач, — как сжато, описать данные. Этими задачами занимается так называемая описательная статистика. Задачи второго типа связаны с оценкой статистической значимости различий и вообще с проверкой гипотез. В этой главе мы рассмотрим задачи первого типа — как наилучшим образом описать данные.

Если значения интересующего нас признака у большинства объектов близки к их среднему и с равной вероятностью отклоняются от него в большую или меньшую сторону, лучшими характеристиками совокупности будут само среднее значение и стандартное отклонение. Напротив, когда значения признака распределены несимметрично относительно среднего, совокупность лучше описать с помощью медианы и процентилей.

Возможно, сказанное давно вам известно. Тогда смело переходите к следующей главе. Тех же, для кого термины вроде процентиля звучат туманно, мы приглашаем приступить к изучению марсиан.

Поначалу займемся, каким-нибудь количественным признаком, например ростом. Чтобы попусту не фантазировать слетаем на Марс и измерим всех марсиан благо их всего две сотни.

Результаты приведены на рис. 2.1 (мы округлили рост до целого числа сантиметров). Каждому марсианину соответствует кружок так, что, например два кружка над числом 30 означают, что имеются два марсианина ростом 30 см. Рис 2.1 это распределение марсиан по росту. Мы видим, что рост большинства марсиан — от 35 до 45 см. Коротышек (ниже 30 см) совсем немного — всего трое, и столько же великанов (выше 50 см).

Окрыленные успехом марсианского проекта мы решаем измерить венецианцев. Легко находим деньги на путешествие и, вооружившись линейками, измеряем всех 150 обитателей Венеры. Научный отчет об экспедиции будет звучать так: «Редко встретишь венерианца ниже 10 см или выше 20 см, а чаше попадаются 15-сантиметровые, см. рис. 2.2».

Но вот остались позади нелегкие межпланетные перелеты.

Настала пора скрупулезного анализа данных. Сравним рис. 2. и 2.2. Мы видим, что венерианцы ниже марсиан и что интервал, в Рис. 2.1. Распределение марсиан по росту. Каждому марсианину соответствует кружок.

Обратите внимание, что марсиан среднего роста (около 40 см) больше всего и что высокорослых столько же, сколько коротышек — распределение симметрично.

КАК ОПИСАТЬ ДАННЫЕ

который умещается рост всех марсиан шире, чем соответствующий интервал для венерианцев. Ширина интервала, в который попадают почти все марсиане (194 из 200) — 20 см (от до 50 см). Рост большинства венерианцев (144 из 150) умещается в интервал от 10 до 20 см, то есть имеет ширину всего лишь 10 см. Несмотря на эти различия между двумя совокупностями инопланетян имеется и существенное сходство. В обоих рост любого члена скорее близок к середине распределения, нежели заметно от нее удален и одинаково вероятно может быть как выше, так и ниже середины. Распределения на рис. 2.1 и 2. имеют схожую форму и приближенно определяются одной и той же формулой.

Раз существует множество похожих распределений, значит, для характеристики одного из них достаточно указать чем оно отличается от других ему подобных, то есть всю собранную информацию мы можем свести к нескольким числам, которые называются параметрами распределения. Это среднее значение и стандартное отклонение.

Рис. 2.2. Распределение венерианцев по росту. Венерианцы ниже марсиан, разброс значений меньше. Однако по форме распределения, напоминающей колокол, венерианцы и марсиане схожи друг с другом.

Расположив мысленно распределения марсиан и венерианцев на одной шкале роста, мы увидим, что распределение венерианцев находится ниже, чем распределение марсиан. Характеристика положения распределения на числовой оси называется средним. Среднее по совокупности обозначают греческой буквой µ (читается "мю") и вычисляют по формуле:

Эквивалентное математическое выражение имеет вид где X — значение признака, N — число членов совокупности.

Как всегда, большая греческая буква (читается «сигма») обозначает сумму. Подставив в формулу добытые нами данные, получим ценное дополнение к научному отчету: средний рост марсиан 40 см, а венерианцев — 15 см.

СТАНДАРТНОЕ ОТКЛОНЕНИЕ

Еще на Венере мы заметили, что тамошние жители более однородны по росту, нежели марсиане. Хотелось бы и это впечатление оформить количественно, то есть иметь показатель разброса значений относительно среднего. Ясно, что для характеристики разброса все равно, в какую сторону отклоняется значение — в большую или меньшую. Иными словами, отрицательные и положительные отклонения должны вносить равный вклад в характеристику разброса. Воспользуемся тем, что квадраты двух равных по абсолютной величине чисел равны между собой, и вычислим средний квадрат отклонения от среднего. Этот показатель носит название дисперсии и обозначается 2. Чем больше разброс значений, тем больше дисперсия. Дисперсию вычисляют по формуле:

КАК ОПИСАТЬ ДАННЫЕ

Как видно из формулы, дисперсия измеряется в единицах, равных квадрату единицы измерения соответствующей величины. Например, дисперсия измеряемого в сантиметрах роста сама измеряется в квадратных сантиметрах. Это довольно неудобно.

Поэтому чаще используют квадратный корень из дисперсии — стандартное отклонение (маленькая греческая буква «сигма»):

Стандартное отклонение измеряется в тех же единицах, что исходные данные. Например, стандартное отклонение роста марсиан составляет 5 см, а венерианцев — 2,5 см.

НОРМАЛЬНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблица 2.1 сжато представляет то, что мы узнали о марсианах и венерианцах. Таблица очень информативна, из нее можно узнать об объеме совокупности, о среднем росте и о том, насколько велик разброс относительно среднего.

Вновь обратившись к рис. 2.1 и 2.2, мы обнаружим, что на обеих планетах рост примерно 68% обитателей отличается от среднего не более чем на одно стандартное отклонение и примерно 95% — на два стандартных отклонения. Подобные распределения встречаются очень часто. Можно сказать, что это происходит всегда, когда некая величина отклоняется от средней под действием множества слабых, независимых друг от друга фактоТаблица 2.1. Параметры распределения марсиан и венерианцев по росту ров. Распределение такого рода называется нормальным (или гауссовым) и описывается формулой:

Заметим, что нормальное распределение полностью определяется средней µ и стандартным отклонением. Поэтому сведения в табл. 2.1 — это не просто удачное представление данных.

МЕДИАНА И ПРОЦЕНТИЛИ

И снова в путь! Обогатившись теоретическими познаниями, мы отправляемся на Юпитер. Здесь мы не только измеряем всех до одного юпитериан, но также подсчитываем среднее и стандартное отклонение роста для всей их совокупности. Оказывается средний рост юпитериан — 37,6 см, а его стандартное отклонение — 4,5 см. Можно заключить, что юпитериане очень похожи на марсиан, ведь близки оба параметра определяющие нормальное распределение — среднее и стандартное отклонение.

Однако если взглянуть на исходные данные по юпитерианам (рис. 2.ЗА), то обнаружится совершенно иная картина. На самом деле типичный юпитерианин довольно приземист — около 35 см, то есть на добрых 5 см ниже марсианина. И только небольшая группа долговязых смещает значения стандартного отклонения и среднего вводя ученых в заблуждение.

Итак, рост произвольно выбранного юпитерианина вовсе не равновероятно может оказаться выше или ниже среднего, то есть распределение юпитериан по росту асимметрично. В такой ситуации полагаться на среднее и стандартное отклонение нельзя.

На рис. 2.ЗБ изображено нормальное распределение для совокупности с теми же самыми значениями среднего и стандартного отклонения, что и на рис. 2.ЗА. Оно ничуть не похоже на распределение юпитериан. Таким образом, доверившись среднему и Рис. 2.3. Если распределение асимметрично полагаться на среднее и стандартное отклонение нельзя. А. Распределение юпитериан по росту. Б. Нормальное распределение с теми же средним и стандартным отклонением, не смотря на тождественность параметров, оно ничуть не похоже на реальное распределение юпитериан.

ление о совокупности, не подчиняющейся нормальному распределению.

Для описания таких данных лучше подходит не среднее, а медиана. Медиана — это значение, которое делит распределение пополам половина значений больше медианы половина — меньше (точнее не больше). Из рис. 2.4А видно, что ровно половина юпитериан выше 36 см. Стало быть 36 см — это медиана роста юпитериан.

Для характеристики разброса роста юпитериан найдем значения, не выше которых оказались 25 и 75% результатов измереГЛАВА Рис. 2.4. Для описания асимметричного распределения следует использовать медиану и процентили. Медиана — это значение, которое делит распределение пополам. А. Медиана роста юпитериан — 36 см. Б. 25-й и 75-й процентили отсекают четверть самых низких и четверть самых высоких юпитериан 25-й процентиль ближе к медиане, чем 75-й — это говорит об асимметричности распределения.

КАК ОПИСАТЬ ДАННЫЕ

ния. Эти величины называются 25-м и 75-м процентилями. Если медиана делит распределение пополам, то 25-й и 75-й процентили отсекают от него по четвертушке. (Саму медиану, кстати, можно считать 50-м процентилем). Для юпитериан, как видно из рис. 2.4Б, 25-й и 75-й процентили равны соответственно см и 40 см. Конечно, медиана и процентили, в отличие от среднего и стандартного отклонения, не дают полного описания распределения. Однако между 25 м и 75-м процентилями находится половина значений, – значит, мы можем судить, каков ростом средний юпитерианин. По положению медианы относительно 25-го и 75-го процентилей можно судить о том, насколько асимметрично распределение. И наконец, теперь мы примерно знаем, кто на Юпитере считается высоким (выше 75-го процентиля), а кто ростом не вышел (ниже 25-го процентиля).

Для описания распределения чаще всего применяют 25-й и 75-й процентили. Однако можно рассчитывать любые другие процентили. Например, в качестве границ нормы лабораторных показателей часто используют 5-й и 95-й процентили.

Вычисление процентилей — хороший способ разобраться в том, насколько распределение близко к нормальному. Напомним, что для нормального распределения 95% значений заключено в пределах двух стандартных отклонений от среднего и 68% — в пределах одного стандартного отклонения, медиана совпадает со средним. Соответствие между процентилями и числом стандартных отклонений от среднего таково (см. также рис. 2.5):

2, 97, Если соответствие между процентилями и отклонениями от среднего не слишком отличается от приведенного, то распределение близко к нормальному и его можно описать при помощи среднего и стандартного отклонения.

Рис. 2.5. Нормальное распределение, соответствие между числом стандартных отклонений от среднего и процентилями.

Есть еще одна, и очень важная, причина, по которой нужно знать, близко ли распределение к нормальному. Дело в том, что многие методы проверки гипотез, в частности рассматриваемые в гл. 2, 4 и 9, основаны на предположении что распределение близко к нормальному. Только в этом случае эти методы будут надежны. (Методы, не требующие нормальности распределения, изложены в гл. 10)

ВЫБОРОЧНЫЕ ОЦЕНКИ

До сих пор нам удавалось получить данные обо всех объектах совокупности, поэтому мы могли точно рассчитать значения среднего, дисперсии и стандартного отклонения. На самом деле обследовать все объекты совокупности удается редко: обычно довольствуются изучением выборки, полагая, что эта выборка отражает свойства совокупности. Выборку, отражающую свойства совокупности, называют представительной. Имея дело с выборкой, мы, конечно, не узнаем точных значений среднего и станКАК ОПИСАТЬ ДАННЫЕ дартного отклонения, но можем оценить их. Опенка среднего, вычисленная по выборке называется выборочным средним. Выборочное среднее обозначают X и вычисляют по формуле:

где n – объем выборки.

Оценка стандартного отклонения называется выборочным стандартным отклонением (s) и определяется следующим образом:

Эта формула отличается от формулы для стандартного отклонения по совокупности. Во-первых, среднее µ заменяется его выборочной оценкой — X. Во-вторых, в знаменателе из числа членов выборки вычитается единица. Строгое обоснование последнего требует основательной математической подготовки, поэтому ограничимся следующим объяснением. Разброс значений в пределах выборки никогда не бывает столь большим, как во всей совокупности, и деление не на n, а на n – 1 компенсирует возникающее занижение оценки стандартного отклонения.

Подытожим. Если известно, что выборка скорее всего принадлежит к совокупности с нормальным распределением, лучше всего использовать выборочное среднее и выборочное стандартное отклонение. Если есть основания полагать, что распределение в совокупности отличается от нормального, следует использовать медиану, 25-й и 75-й процентили.

НАСКОЛЬКО ТОЧНЫ ВЫБОРОЧНЫЕ ОЦЕНКИ

Выборочное среднее и выборочное стандартное отклонение есть оценки среднего и стандартного отклонения для совокупности, вычисленные по случайной выборке. Понятно, что разные выборки дадут разные оценки. Для характеристики точности выборочных оценок используют стандартную ошибку. Стандартную ошибку можно подсчитать для любого показателя, но сейчас мы остановимся на стандартной ошибке среднего, — она позволяет Рис. 2.6. Три случайные выборки из одной совокупности дают три разных оценки среднего и стандартного отклонения.

оценить точность, с которой выборочное среднее характеризует значение среднего по всей совокупности.

На рис. 2.6А представлено уже знакомое нам распределение марсиан по росту. Мы уже знаем рост каждого марсианина. Посмотрим, что получится, если оценивать средний рост по выборке объемом, скажем, 10 марсиан.

Из 200 обитателей Марса наугад выберем 10 и пометим их черными кружками (рис. 2.6А). На рис. 2.6Б эта выборка изображена в виде, принятом в журнальных публикациях. Точка и два

КАК ОПИСАТЬ ДАННЫЕ

Рис. 2.7. Такое распределение мы получим, выбрав 25 раз по 10 марсиан из совокупности представленной на рис 2 6А, и рассчитав среднее для каждой выборки (средние для трех выборок с рис. 2.6 показаны заполненными кружками). Если построить распpeделение средних для всех возможных выборок, оно окажется нормальным. Среднее этого распределения будет равно среднему той совокупности, из которой извлекаются выборки. Стандартное отклонение этого распределения называется стандартной ошибкой среднего.

отрезка по бокам от нее изображают выборочное среднее (X = 41,5 см) и выборочное стандартное отклонение (s = 3,8 см). Эти значения близки, но не равны среднему по совокупности (µ = 40 см) и стандартному отклонению ( = 5 см).

Извлечем еще одну случайную выборку того же объема. Результат показан на рис. 2.6В. На рис. 2.6А попавшие в эту выборку марсиане изображены заштрихованными кружками. Выборочное среднее (36 см) по-прежнему близко к среднему по совокупности, хотя и отличается от него; что касается выборочного стандартного отклонения (5 см), то на этот раз оно совпало со стандартным отклонением по совокупности.

На рис. 2.6Г представлена третья выборка. Попавшие в нее марсиане на рис. 2.6А изображены кружками с точками. Среднее и стандартное отклонение для этой выборки составляют соответственно 40 и 5 см.

Теперь пора поставить добычу случайных выборок на промышленную основу. Рассмотрим совокупность средних для каждой из возможных выборок по 10 марсиан. Общее число таких выборок превышает 1016. Три из них мы уже обследовали. Средние по этим выборкам представлены на рис. 2.7 в виде заполненных кружков. Пустые кружки — это средние еще для 22 выборок.

Итак, теперь каждому выборочному среднему соответствует кружок, точно так же, как до сих пор кружки соответствовали отдельному объекту.

Посмотрим на рис. 2.7. Набор из 25 выборочных средних имеет колоколообразное распределение похожее на нормальное.

Это не случайно. Можно доказать, что если переменная представляет собой сумму большого числа независимых переменных, то ее распределение стремится к нормальному, какими бы ни были распределения переменных, образующих сумму. Так как выборочное среднее определяется именно такой суммой, его распределение стремится к нормальному, причем чем больше объем выборок, тем точнее приближение. (Если выборки принадлежат совокупности с нормальным распределением, распределение выборочных средних будет нормальным независимо от объема выборок).

Поскольку распределение на рис. 2.7 нормальное, его можно описать с помощью среднего и стандартного отклонения.

Так как среднее значение для рассматриваемых 25 точек есть среднее величин, которые сами являются средними значениями, обозначим его X X. Аналогично, стандартное отклонение обозначим s X. По формулам для среднего и стандартного отклонения находим X X = 40 см и s X = 1,6см.

Среднее выборочных средних X X оказалось равно среднему µ всей совокупности из 200 марсиан. Ничего неожиданного в этом нет. Действительно, если бы мы провели исследования всех возможных выборок, то каждый из 200 марсиан был бы выбран равное число раз. Итак, среднее выборочных средних совпадет со средним по совокупности.

Интересно, равно ли s X стандартному отклонению, совокупности из 200 марсиан? Стандартное отклонение для совокупности выборочных средних s X равно 1,6 см, а стандартное отклонение самой совокупности — 5 см. Почему s X меньше, чем ? В общих чертах это можно понять, если учесть, что в случайную выборку редко будут попадать одни только коротышки и одни гиганты. Чаше их будет примерно поровну, и отклонения роста от среднего будут сглаживаться. Даже в выборке, куда попадут 10 самых высоких марсиан, средний рост составит только 50 см, тогда как рост самого высокого марсианина — 53 см.

ки из 10 марсиан s служит оценкой изменчивости роста марсиан, s X является оценкой изменчивости значений средних для выборок по 10 марсиан в каждой. Таким образом, величина s X служит мерой точности, с которой выборочное среднее X является оценкой среднего по совокупности µ. Поэтому s X носит название стандартной ошибки среднего.

Чем больше выборка, тем точнее оценка среднего и тем меньше его стандартная ошибка. Чем больше изменчивость исходной совокупности, тем больше изменчивость выборочных средних, поэтому стандартная ошибка среднего возрастает с увеличением стандартного отклонения совокупности.

Истинная стандартная ошибка среднего по выборкам объемом n, извлеченным из совокупности, имеющей стандартное отклонение, равна*:

Собственно стандартная ошибка — это наилучшая оценка величины X по одной выборке:

где s — выборочное стандартное отклонение.

Так как возможные значения выборочного среднего стремятся к нормальному распределению, истинное среднее по совокупности примерно в 95% случаев лежит в пределах 2 стандартных ошибок выборочного среднего.

Как уже говорилось, распределение выборочных средних приближенно всегда следует нормальному распределению независимо от распределения совокупности, из которой извлечены выборки. В этом и состоит суть утверждения, называемого центральной предельной теоремой. Эта теорема гласит следующее.

• Выборочные средние имеют приближенно нормальное распределение независимо от распределения исходной совокупности, из которой были извлечены выборки.

* Вывод этой формулы приведен в гл. 4.

• Среднее значение всех возможных выборочных средних равно среднему исходной совокупности.

• Стандартное отклонение всех возможных средних по выборкам данного объема, называемое стандартной ошибкой среднего, зависит как от стандартного отклонения совокупности, так и от объема выборки.

На рис. 2.8 показано, как связаны между собой выборочное среднее, выборочное стандартное отклонение и стандартная ошибка среднего и как они изменяются в зависимости от объема выборки*. По мере того как мы увеличиваем объем выборки, выборочное среднее X и стандартное отклонение s дают все более точные оценки среднего µ и стандартного отклонения по совокупности. Увеличение точности оценки среднего отражается в уменьшении стандартной ошибки среднего X. Набрав достаточное количество марсиан, можно сделать стандартную ошибку среднего сколь угодно малой. В отличие от стандартного отклонения стандартная ошибка среднего ничего не говорит о разбросе данных, — она лишь показывает точность выборочной оценки среднего.

Хотя разница между стандартным отклонением и стандартной ошибкой среднего совершенно очевидна, их часто путают.

Большинство исследователей приводят в публикациях значение стандартной ошибки среднего, которая заведомо меньше стандартного отклонения. Авторам кажется, что в таком виде их данные внушают больше доверия. Может быть, так оно и есть, однако беда в том, что стандартная ошибка среднего измеряет именно точность оценки среднего, но никак не разброс данных, который и интересен читателю. Мораль состоит в том, что, описывая совокупность, всегда нужно приводить значение стандартного отклонения.

* Рис. 2.8 получился следующим образом. Из совокупности марсиан (рис.

2.1) взяли наугад двух марсиан. По этой выборке вычислили X, s и s X.

Потом опять же наугад выбрали еще одного марсианина и добавив его к выборке снова рассчитали эти показатели. Добавляя каждый раз по одному случайно выбранному марсианину, объем выборки довели до 100. Если бы мы повторили эксперимент, очередность извлечения марсиан была бы иной, и рисунок выглядел бы немного иначе.

КАК ОПИСАТЬ ДАННЫЕ

Рис. 2.8. С увеличением объема выборки возрастает точность оценки параметров распределения. Выборочное среднее X стремится к среднему в совокупности µ выборочное стандартное отклонение s стремится к стандартному отклонению в совокупности, а стандартная ошибка среднего стремится к нулю.

Рассмотрим пример, позволяющий почувствовать различие между стандартным отклонением и стандартной ошибкой среднего, а также уяснить, почему не следует пренебрегать стандартным отклонением. Положим, исследователь, обследовав выборку из 20 человек, пишет в статье, что средний сердечный выброс составлял 5,0 л/мин со стандартным отклонением 1 л/мин. Мы знаем, что 95% нормально распределенной совокупности попадает в интервал среднее плюс–минус два стандартных отклонеГЛАВА ния. Тем самым, из статьи видно, что почти у всех обследованных сердечный индекс составил от 3 до 7 л/мин. Такие сведения весьма полезны, их легко использовать во врачебной практике.

Увы, приведенный пример далек от реальности. Скорее автор укажет не стандартное отклонение, а стандартную ошибку среднего. Тогда из статьи вы узнаете, что «сердечный выброс составил 5,0 ± 0,22 л/мин». И если бы мы спутали стандартную ошибку среднего со стандартным отклонением, то пребывали бы в уверенности, что 95% совокупности заключено в интервал от 4,56 до 5,44 л/мин. На самом деле в этом интервале (с вероятностью 95%) находится среднее значение сердечного выброса.

(В гл. 7 мы поговорим о доверительных интервалах более подробно). Впрочем, стандартное отклонение можно рассчитать самому — для этого нужно умножить стандартную ошибку среднего на квадратный корень из объема выборки (численности группы). Правда, для этого нужно знать, что же именно приводит автор — стандартное отклонение или стандартную ошибку среднего.

ВЫВОДЫ

Когда совокупность подчиняется нормальному распределению, она исчерпывающе описывается параметрами распределения — средним и стандартным отклонением. Когда же распределение сильно отличается от нормального, более информативны медиана и процентили.

Так как наблюдать всю совокупность удается редко, мы оцениваем параметры распределения по выборке, случайным образом извлеченной из совокупности. Стандартная ошибка среднего служит мерой точности, с которой выборочное среднее является оценкой среднего по совокупности.

Эти величины полезны не только для описания совокупности или выборки. Их можно также использовать для проверки статистических гипотез, в частности о различиях между группами.

Этому и будет посвящена следующая глава.

КАК ОПИСАТЬ ДАННЫЕ

ЗАДАЧИ

2.1. Найдите среднее, стандартное отклонение, медиану, 25й и 75-й процентили для следующей выборки 0; 0; 0; 1; 1; 1; 1;

1; 1; 1; 1; 1; 1; 1; 2; 2; 2; 2; 3; 3; 3; 3; 4; 4; 5; 5; 5; 5; 6; 7; 9; 10; 11.

Можно ли считать, что выборка извлечена из совокупности с нормальным распределением? Обоснуйте свой ответ. (Приведенные числа — клинические оценки тяжести серповидноклеточной анемии. Подробный анализ этого исследования см. в задаче 8.9. Данные заимствованы из работы: R. Hebbel et al. Erythrocyte adherence to endothelium in sickle-cell anemia: a possible determinant of disease seventy. N. Engl. J. Med., 302, 992–995, 1980).

2.2. Найдите среднее, стандартное отклонение, медиану, 25й и 75-й процентили для следующих данных 289, 203, 359, 243, 232, 210, 251, 246, 224, 239, 220, 211. Можно ли считать, что выборка извлечена из совокупности с нормальным распределением? Обоснуйте свой ответ. (Эти числа — продолжительность (в секундах) физической нагрузки до развития приступа стенокардии у 12 человек с ишемической болезнью сердца. Данные заимствованы из работы: W. Aronow. Effect of nonnicotine cigaretts and carbon monoxide on angina. Circulation, 61:262–265, 1979.

Более подробно эта работа описана в задаче 9.5.) 2.3. Найдите среднее, стандартное отклонение, медиану, 25й и 75-й процентили для следующих данных 1,2; 1,4; 1,6; 1,7;

1,7; 1,8; 2,2; 2,3; 2,4; 6,4; 19,0; 23,6. Можно ли считать, что это — выборка из совокупности с нормальным распределением?

Обоснуйте свой ответ. (Приведены результаты оценки проницаемости сосудов сетчатки из работы: G. A. Fishman et al. Bloodretinal barrier function in patients with cone or cone-rod dystrophy.

Arch. Ophthalmol., 104:545–548, 1986.) 2.4. Опишите распределение числа очков, выпадающих при бросании игральной кости. Найдите среднее число очков.

2.5. Бросьте одновременно две игральные кости, посмотрите, сколько очков выпало на каждой из них, и рассчитайте среднее. Повторите опыт 20 раз и постройте распределение средних, найденных после каждого броска. Что это за распределение? Вычислите его среднее и стандартное отклонение. Что они характеризуют?

2.6. Р. Флетчер и С. Флетчер (R. Fletcher, S. Fletcher. Clinical research in general medical journals: a 30-year perspective. N. Engl.

J. Med., 301:180–183, 1979) изучили библиографические характеристики 612 случайно выбранных статей, опубликованных в журналах Journal of American Medical Association, New England Journal of Medicine и Lancet с 1946 г. Одним из показателей было число авторов статьи. Было установлено следующее:

Год Число обследо- Среднее число Стандартное Нарисуйте график среднего числа авторов по годам. Может ли распределение статей по числу авторов быть нормальным?

Почему?

Статистические методы используют для описания данных и для оценки статистической значимости результатов опыта. В предыдущей главе мы занимались описанием данных. Мы ввели понятия среднего, стандартного отклонения, медианы и процентилей. Мы узнали, как оценивать эти показатели по выборке. Мы разобрались, как определить, насколько точна выборочная оценка среднего. Перейдем теперь к методам оценки статистической значимости различий (их называют критериями значимости, или просто критериями*). Методов этих существует множество, но все они построены по одному принципу. Сначала мы формулируем нулевую гипотезу, то есть, предполагаем, что исследуемые факторы не оказывают никакого влияния на исследуемую величину и полученные различия случайны. Затем мы определяем, какова вероятность получить наблюдаемые (или более сильные) различия при условии справедливости нулевой гипотезы. Если * Критерием называют и сам метод, и ту величину, которая получается в результате его применения.

эта вероятность мала*, то мы отвергаем нулевую гипотезу и заключаем что результаты эксперимента статистически значимы.

Это, разумеется, еще не означает что мы доказали действие именно изучаемых факторов (это вопрос прежде всего планирования эксперимента), но, во всяком случае, маловероятно, что результат обусловлен случайностью.

Дисперсионный анализ был разработан в 20-х годах нашего столетия английским математиком и генетиком Рональдом Фишером. На дисперсионном анализе основан широкий класс критериев значимости, со многими из которых мы познакомимся в этой книге. Сейчас мы постараемся понять общий принцип этого метода.

СЛУЧАЙНЫЕ ВЫБОРКИ ИЗ НОРМАЛЬНО

РАСПРЕДЕЛЕННОИ СОВОКУПНОСТИ

Однажды в небольшом городке (200 жителей) ученые исследовали влияние диеты на сердечный выброс. Случайным образом отобрали 28 человек, каждый из которых согласился участвовать в исследовании. После этого они опять таки случайным образом были разделены на 4 группы по 7 человеке каждой. Члены первой (контрольной) группы продолжали питаться как обычно, члены второй группы стали есть только макароны, третьей группы — мясо, четвертой — фрукты. Через месяц у всех участников эксперимента измерили сердечный выброс. Результаты представлены на рис. 3.2.

Анализ данных мы начинаем с формулировки нулевой гипотезы. В данном случае она заключается в том, что ни одна из диет не влияет на сердечный выброс. Откроем маленький секрет, — дело обстоит именно так. На рис. 3.1 показано распределение сердечного выброса для всех жителей городка, каждый житель представлен кружком. Члены наших экспериментальных групп изображены заштрихованными кружками. Все четыре группы * Максимальную приемлемую вероятность отвергнуть верную нулевую гипотезу называют уровнем значимости и обозначают. Обычно принимают = 0,05.

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

Рис. 3.1. Распределение жителей городка по величине сердечного выброса. Диета не влияет на сердечный выброс, и экспериментальные группы представляют собой просто четыре случайные выборки из нормально распределенной совокупности.

представляют собой просто случайные выборки из нормально распределенной совокупности.

Однако как убедиться в этом, располагая только результатами эксперимента (рис. 3.2)? Как видно из рисунка 3.2, группы все же различаются по средней величине сердечного выброса.

Вопрос можно поставить так: какова вероятность получить такие различия, извлекая случайные выборки из нормально распределенной совокупности? Прежде чем ответить на этот вопрос нам надо получить показатель, характеризующий величину различий.

Оставим на время наш эксперимент и зададимся вопросом, что заставляет нас, взглянув на несколько выборок думать, что различия между ними не случайны.

Попробуем (исключительно в учебных целях) так изменить наши данные, чтобы читатель поверил во влияние диеты на сердечный выброс. Результат этой подтасовки представлен на рис.

3.3. Взаимное расположение точек в группах осталось прежним, но сами группы значительно раздвинуты по горизонтальной оси. Сравнив рис. 3.2 и 3.3 всякий скажет, что четыре выГЛАВА Рис. 3.2. Исследователь не может наблюдать совокупность, все, чем он располагает – это его экспериментальные группы. На этом рисунке данные с рис. 3.1 представлены такими, какими их видит исследователь. Результаты в разных группах несколько различаются. Вызваны эти различия диетой или просто случайностью? Внизу рисунка показаны средние значения сердечного выброса в четырех группах (выборочные средние) а также среднее и стандартное отклонение этих четырех средних.

борки на рис. 3.2 «не различаются», а выборки на рис. 3.3. — «различаются». Почему? Сравним разброс значений внутри выборок с разбросом выборочных средних. Разброс выборочных средних на рис. 3.2. значительно меньше разброса значений в каждой из выборок. На рис. 3.3 картина обратная — разброс выборочных средних превышает разброс в каждой из выборок. То же самое можно сказать и о данных на рис. 3.4, хотя здесь три выборочных

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

Рис. 3.3. Те же группы что на предыдущих рисунках; теперь они раздвинуты по горизонтальной оси. Вряд ли такие различия можно отнести на счет случайности — влияние диеты налицо! Обратите внимание, что разброс выборочных средних превышает разброс внутри групп. На предыдущем рисунке картина была иной, — разброс выборочных средних был меньше разброса внутри групп.

средних близки друг другу и заметно отличается от них только одна.

Итак, чтобы оценить величину различий, нужно каким-то образом сравнить разброс выборочных средних с разбросом значений внутри групп. Сейчас мы покажем, как это можно сделать с помощью дисперсии (как мы выяснили в предыдущей главе, этот показатель характеризует именно разброс), но прежде сделаем несколько замечаний.

Дисперсия правильно характеризует разброс только в том случае, если совокупность имеет нормальное распределение (вспомните Рис. 3.4. Еще один возможный исход эксперимента с диетой. В трех группах средние примерно равны и только в группе макаронной диеты сердечный выброс явно повысился. Такой результат, как и предыдущий никто не отнесет на счет случайности. И снова разброс выборочных средних превышает разброс внутри групп.

обследование юпитериан, чуть было не приведшее к ошибочным заключениям). Поэтому и критерий, основанный на дисперсии, применим только для нормально распределенных совокупностей.

Вообще, все критерии, основанные на оценке параметров распределения (они называются параметрическими), применимы только в случае, если данные подчиняются соответствующему распределению (чаще всего речь идет о нормальном распределении). Если распределение отличается от нормального, следует пользоваться так называемыми непараметрическими критериями. Эти критерии не основаны на оценке параметров распределения и вообще не требуют, чтобы данные подчинялись какому-то определенному типу

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

Рис. 3.5. Еще один набор из четырех случайных выборок по семь человек в каждой, извлеченых из совокупности в 200 человек (население городка, где изучали влияние диеты на сердечный выброс).

распределения. Более подробно мы рассмотрим непараметрические критерии в гл. 5, 8 и 10. Непараметрические критерии дают более грубые оценки, чем параметрические. Параметрические методы более точны, но лишь в случае, если правильно определено распределение совокупности.

ДВЕ ОЦЕНКИ ДИСПЕРСИИ

Мы уже выяснили, что чем больше разброс средних и чем меньше разброс значений внутри групп, тем меньше вероятность того, что наши группы — это случайные выборки из одной совокупности. Осталось только оформить это суждение количественно.

Дисперсию совокупности можно оценить двумя способами.

Во-первых, дисперсия, вычисленная для каждой группы, — это оценка дисперсии совокупности. Поэтому дисперсию совокупности можно оценить на основании групповых дисперсий. Такая оценка не будет зависеть от различий групповых средних.

Например, для данных на рис. 3.2 и 3.3 она будет одинаковой.

Во-вторых, разброс выборочных средних тоже позволяет оценить дисперсию совокупности. Понятно, что такая оценка дисперсии зависит от различий выборочных средних.

Если экспериментальные группы — это четыре случайные выборки из одной и той же нормально распределенной совокупности (применительно к нашему эксперименту это значило бы, что диета не влияет на сердечный выброс), то обе оценки дисперсии совокупности дали бы примерно одинаковые результаты. Поэтому, если эти оценки оказываются близки, то мы не можем отвергнуть нулевую гипотезу. В противном случае мы отвергаем нулевую гипотезу, то есть, заключаем маловероятно, что мы получили бы такие различия между группами, если бы они были просто четырьмя случайными выборками из одной нормально распределенной совокупности.

Перейдем к вычислениям. Как оценить дисперсию совокупности по четырем выборочным дисперсиям? Если верна гипотеза о том, что диета не влияет на величину сердечного выброса, то любая из них дает одинаково хорошую оценку. Поэтому в качестве оценки дисперсии совокупности возьмем среднее выборочных дисперсий. Эта оценка называется внутригрупповой дисперсией; обозначим ее sвну.

где sкон, sмак, sмяс, sфру — выборочные оценки дисперсии в группах, питавшихся как обычно (контроль), макаронами, мясом и фруктами. Дисперсия внутри каждой группы вычисляется относительно среднего для группы. Поэтому внутригрупповая дисперсия не зависит от того, насколько различаются эти средние.

Оценим теперь дисперсию совокупности по выборочным средним. Так как мы предположили, что все четыре выборки извлечены из одной совокупности, стандартное отклонение четырех выборочных средних служит оценкой ошибки среднего. НаСРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ помним, что стандартная ошибка среднего X связана со стандартным отклонением совокупности и объемом выборки n следующим соотношением:

Тем самым, дисперсию совокупности 2 можно рассчитать следующим образом:

Воспользуемся этим, чтобы оценить дисперсию совокупности по разбросу значений выборочных средних. Эта оценка называется межгрупповой дисперсией, обозначим ее sмеж.

где s X — оценка стандартного отклонения выборки из четырех средних.

Если верна нулевая гипотеза, то как внутригрупповая, так и межгрупповая дисперсии служат оценками одной и той же дисперсии и должны быть приближенно равны. Исходя из этого, вычислим критерий F:

Дисперсия совокупности, оцененная по выборочным средним Дисперсия совокупности, оцененная по выборочным дисперсиям или И числитель, и знаменатель этого отношения — это оценки одной и той же величины — дисперсии совокупности 2, поэтому значение F должно были близко к 1. Для четырех групп, представленных на рис. 3.2, значение F действительно близко к единице. Теперь наши исследователи влияния диеты на сердечный выброс могут сделать определенные выводы. ПолученГЛАВА ные в эксперименте данные не противоречат нулевой гипотезе, следовательно, нет оснований, считать, что диета влияет на сердечный выброс. Что касается данных, которые мы специально сконструировали, чтобы убедить читателя в таком «влиянии»

(рис. 3.3), то для них F = 68,0. Для данных, изображенных на рис. 3.4, F = 24,5. Как видим, величина F хорошо согласуется с впечатлением, которое складывается при взгляде на рисунок.

Итак, если F значительно превышает 1, нулевую гипотезу следует отвергнуть. Если же значение F близко к 1, нулевую гипотезу следует принять. Осталось понять, начиная с какой именно величины F следует отвергать нулевую гипотезу.

КРИТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ F

Если извлекать случайные выборки из нормально распределенной совокупности, значение F будет меняться от опыта к опыту.

Например, на рис. 3.5 представлен еще один набор из четырех случайных выборок по семь человек в каждой, извлеченных из нашей совокупности в 200 человек. На этот раз F = 0,5. Положим, что нам удалось повторить эксперимент с жителями того же городка, скажем, 200 раз. Каждый раз мы заново набирали по четыре группы, и каждый раз вычисляли F. На рис. З.6А приведены результаты этого многократного эксперимента. Значения F округлены до одного знака после запятой и изображены кружками. Два черных кружка соответствуют данным с рис. 3. и 3.5. Как и следовало ожидать, большинство значений F близко к единице (попадая в интервал от 0 до 2), только в 10 из 200 опытов (то есть в 5% случаев) мы получили значение F, большее или равное З. (На рис. 3.6Б эти 10 значений показаны черными кружками). Значит, отвергая нулевую гипотезу при F 3, мы будем ошибаться в 5% случаев. Если такой процент ошибок не чрезмерен, то будем считать «большими» те значения F, которые больше или равны 3. Значение критерия, начиная с которого мы отвергаем нулевую гипотезу, называется критическим значением.

Вероятность ошибочно отвергнуть верную нулевую гипотезу, то есть найти различия там, где их нет, обозначается Р. Как правило, считают достаточным, чтобы эта вероятность не превышала

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

5%. (Максимальная приемлемая вероятность ошибочно отвергнуть нулевую гипотезу называется уровнем значимости и обозначается ). Почему бы не повысить критическое значение F тем самым, уменьшая эту вероятность? Однако в этом случае возрастет риск ошибочно принять неверную нулевую гипотезу (то есть не найти различий там, где они есть). Подробнее мы поговорим об этом в гл. 6.

Итак, мы решили, приняв допустимой 5% вероятность ошибки, отвергать нулевую гипотезу при F > 3. Однако критическое значение F следовало бы выбрать на основе не 200, а всех экспериментов, которые можно провести на совокупности из 200 человек. Предположим, что нам удалось провести все эти эксперименты. По их результатам мы вычислили соответствующие значения F и нанесли их на график (рис. 3.6В). Здесь каждое значение F изображено «песчинкой». На долю темных песчинок в правой части горки приходится 5% всех значений. Картина, в общем, похожа на ту, что мы видели рис. 3.6Б. На практике совокупности гораздо больше, чем население нашего городка, а число возможных значений F несравненно больше 1042.

Если мысленно увеличить объем совокупности до бесконечности, то песчинки сольются, и получится гладкая кривая, изображенная на рис. 3.6Г. Площади под кривой аналогичны долям от общего числа кружков или песчинок на рис. 3.6А, Б и В. Заштрихованная область на рис. 3.6Г составляет 5% всей площади под кривой. Эта область начинается от F = 3,01, это и есть критическое значение F.

В нашем примере число групп равнялось 4, в каждую группу входило 7 человек. Если бы число групп или число членов в каждой группе было другим, кривая пошла бы по-другому и критическое значение F тоже было бы другим. Вообще, критическое значение F однозначно определяется уровнем значимости (обычно 0,05 или 0,01) и еще двумя параметрами, которые называются внутригрупповым и межгрупповым числом степеней свободы и обозначаются греческой буквой («ню»). Оставим в стороне вопрос о происхождении этих названии и просто укажем, как их определять. Межгрупповое число степеней свободы — это число групп минус единица меж = m – 1. Внутригрупповое число степеней свободы — это произведение числа групп на численность Рис. 3.6. А. Четыре случайные выборки по 7 человек в каждой извлекли из той же совокупности (население городка) 200 раз. Каждый раз рассчитывали значение F и наносили его на график. Результаты для выборок с рис. 3.2 и 3.5 помечены черным. Б. Десять наибольших значений помечень черньм. Область черных кружков начинается со значения F, равного 3,0.

каждой из групп минус единица вну = m (n – 1). В примере с исследованием диеты межгрупповое число степеней свободы равно 4 – 1 = 3, а внутригрупповое 4 (7 – 1) = 24. Вычислить критическое значение F довольно сложно, поэтому пользуются таблицами критических значений F для разных, меж и вну. (табл. 3.1).

Математическая модель, на которой основано вычисление критических значений F предполагает следующее.

• Каждая выборка независима от остальных выборок.

• Каждая выборка случайным образом извлечена из исследуемой совокупности.

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

Рис. 3.6. (продолжение). В. Из той же совокупности извлекли все воэможнье наборы из 4 выборок по 7 человек в каждой и построили распределение F. Отдельные значения слились, превратившись в песчинки. 5% песчинок с самыми большими значениями F помечены черным. Г. Такое распределение F получится, если извлекать выборки из бесконечной совокупности. Пяти процентам самых высоких значений F соответствует заштрихованная область (ее площадь составляет 5% от общей площади всей кривой). «Большие» значения F начинаются там, где начинается эта область, то есть с F = 3,01.

• Совокупность нормально распределена.

• Дисперсии всех выборок равны.

При существенном нарушении хотя бы одного из этих условий нельзя пользоваться ни таблицей 3.1, ни вообще дисперсионным анализом.

В рассмотренном нами эксперименте исследовалась зависимость только от одного фактора — диеты. Дисперсионный анаТаблица 3.1. Критические значения F для = 0,05 (обычный шрифт) и = 0,01 (жирный шрифт) вну 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 20 24 30 40 50 75 100 200 Таблица 3.1. Критические значения F для = 0,05 (обычный шрифт) и = 0,01 (жирный шрифт) вну 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 20 24 30 40 50 75 100 200 G. W. Snedecor, W. G. Cochran. Statistical methods. Iowa State University Press, Ames, 1978.

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

лиз, в котором проверяется влияние одного фактора, называется однофакторным. При изучении влияния более чем одного фактора используют многофакторный дисперсионный анализ (в этой книге не рассматривается).

ТРИ ПРИМЕРА

Сейчас мы уже можем оценивать статистическую значимость реальных данных. Покажем это на трех примерах, заимствованных из медицинской литературы. Оговорюсь, что при изложении этих примеров мне пришлось несколько отклониться от первоисточников. Тому есть две причины. Во-первых, в медицинских публикациях обычно приводят не сами данные, а средние величины и прочие обобщенные показатели. Нередко дело обстоит и того хуже. Минуя все промежуточные этапы, авторы сообщают, что «Р < 0,05». Поэтому «данные из литературных источников» по большей части являются плодом моих собственных догадок, какими могли бы быть исходные данные. Во-вторых. дисперсионный анализ в том виде, как мы его изложили, требует, чтобы численность всех групп была одинаковой. Поэтому мне пришлось видоизменять приводимые в работах данные так, чтобы соблюсти это требование. Впоследствии мы обобщим наши статистические методы, и их можно будет применять и при неравной численности групп.

Позволяет ли правильное лечение сократить срок госпитализации?

Стоимость пребывания в больнице — самая весомая статья расходов на здравоохранение. Сокращение госпитализации без снижения качества лечения дало бы значительный экономический эффект. Способствует ли соблюдение официальных схем лечения сокращению госпитализации? Чтобы ответить на этот вопрос, Кнапп и соавт.* изучили истории болезни лиц, поступивD. Е. Knapp, D. А. Knapp, М. К. Speedie, D. M. Yaeger, С. L. Baker Relationship of inappropriate drug prescribing to increased length of hospital stay. Am. J. Hosp. Pharm., 36:1334–1337, 1979.

ших в бесплатную больницу с острым пиелонефритом. Острый пиелонефрит был выбран как заболевание, имеющее четко очерченную клиническую картину и столь же четко регламентированные методы лечения.

Эта работа — пример обсервационного исследования. В отличие от экспериментального исследования, где исследователь сам формирует группы и сам оказывает то или иное воздействие в обсервационном исследовании он может лишь наблюдать течение процесса. С другой стороны, это исследование — ретроспективное, поскольку имеет дело с данными, полученными в прошлом (в отличие от проспективного).

В обсервационном исследовании мы никогда не можем гарантировать, что группы различаются только тем признаком, по которому они были сформированы. Этот неустранимый недостаток исследований такого рода. Известно, например, что курильщики чаще болеют раком легких. Это считается доказательством того, что курение вызывает рак легких. Однако возможна и другая точка зрения у людей с генетической предрасположенностью к раку легких существует и генетическая предрасположенность к курению. В обсервационном исследовании отвергнуть такое объяснение невозможно.

Ретроспективное исследование, естественно, всегда является обсервационным, разделяя недостатки последнего, оно обладает и рядом собственных. Исследователь использует информацию, собранную для других целей, — естественно, часть ее приходится реконструировать, еще часть неизбежно теряется.

Меняются методы исследования, диагностические критерии и сами представления о нозологических единицах, наконец, истории болезни ведутся порой небрежно. Кроме того, имея весь материал в руках, здесь особенно трудно удержаться от непреднамеренной подтасовки.

Тем не менее, ретроспективные исследования проводились и будут проводиться. Они недороги и позволяют получить большой объем информации в короткий срок. Последнее особенно важно в случае редкого заболевания при проспективном исследовании на сбор данных уйдут годы. В примере, который мы разбираем, проспективное исследование вообще невозможно нельзя же, в самом деле, одну группу больных лечить правильно, а другую неправильно.

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

Чтобы избежать ловушек обсервационного (и особенно ретроспективного) исследования, чрезвычайно важно в явном виде задать критерии, по которым больных относили к той или иной группе. Самому исследователю это поможет избежать невольного самообмана, читателю работы это даст возможность судить, насколько результаты исследования приложимы к его больным.

Кнапп и соавт. сформулировали следующие критерии включения в исследование.

1. Диагноз при выписке — острый пиелонефрит.

2. При поступлении — боли в пояснице, температура выше 37,8°С.

3. Бактериурия более 100 000 колоний/мл, определена чувствительность к антибиотикам.

4. Возраст от 18 до 44 лет (больных старше 44 лет не включали в связи с высокой вероятностью сопутствующих заболеваний, ограничивающих выбор терапии).

5. Отсутствие почечной, печеночной недостаточности, а также заболеваний, требующих хирургического лечения (эти состояния тоже ограничивают выбор терапии).

6. Больной был выписан в связи с улучшением (то есть не покинул больницу самовольно, не умер и не был переведен в другое лечебное учреждение).

Кроме того, исследователи сформулировали критерий того, что считать «правильным» лечением. Правильным считалось лечение, соответствующее рекомендациям авторитетного справочника по лекарственным средствам «Physicians’ Desk Reference» («Настольный справочник врача»). По этому критерию больных разделили на две группы леченных правильно (1-я группа) и неправильно (2-я группа). В обеих группах было по 36 больных.

Результат представлен на рис. 3.7. Средняя длительность госпитализации составила для первой группы 4,51 сут. (стандартное отклонение 1,98 сут.), для второй группы 6,28 сут. (стандартное отклонение 2,54 сут). Можно ли считать эти различия случайными? Прибегнем к дисперсионному анализу.

Вычислим сначала внутригрупповую дисперсию как среднюю дисперсий обеих групп:

Рис. 3.7. Длительность госпитализации при правильном (1-я руппа) и неправильном лечении. Каждый больгой обозначен кружком; положение кружка соответствует сроку госпитализации. Средняя длительность госпитализации в первой группе меньше, чем во второй. Можно ли отнести это различие на счет случайности?

Теперь вычислим межгрупповую дисперсию.

Среднее двух выборочных средних равно следовательно, стандартное отклонение равно и наконец межгрупповая дисперсия равна

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

Теперь можно вычислить F — как отношение межгрупповой к внутригрупповой дисперсии:

Рассчитаем межгрупповое и внутри групповое число степеней свободы меж = 2 – 1 = 1, вну = 2 (36 – 1) = 70. Теперь по таблице 3.1 найдем критическое значение F. На пересечении столбца «1» и строки «70» находим число 7,01, набранное жирным шрифтом. То есть при уровне значимости 0,01 критическое значение F составляет 7,01. Итак, на наш вопрос можно ли считать различия в длительности госпитализации случайными мы можем дать ответ, вероятность этого весьма мала меньше 1%. Леченные правильно находились в больнице меньше чем, леченные неправильно и различия эти статистически значимы.

Значит ли это, что благодаря правильному лечению больные выздоравливают быстрее? Увы, нет. Как это всегда бывает в обсервационном исследовании, мы не можем исключить того, что группы различались чем-то еще кроме лечения. Может быть, врачи, которые лечат «по справочнику» просто более склонны быстрее выписывать своих больных?

Галотан и морфин при операциях на открытом сердце Галотан препарат, широко используемый при общей анестезии.

Он обладает сильным действием, удобен в применении и очень надежен. Галотан — газ его можно вводить через респиратор.

Поступая в организм через легкие, галотан действует быстро и кратковременно поэтому, регулируя подачу препарата можно оперативно управлять анестезией. Однако галотан имеет существенный недостаток — он угнетает сократимость миокарда и расширяет вены, что ведет к падению АД. В связи с этим было предложено вместо галотана для общей анестезии применять морфин, который не снижает АД. Т. Конахан и соавт.* сравнили * Т. J. Conahan III, A. J. Ominsky, H. Wollman R. A. Stroth. A prospective random comparison of halothane and morphine for open heart anesthesia: one year expenence. Anesthesiology, 38:528-535, 1973.

галотановую и морфиновую анестезию у больных, подвергшихся операции на открытом сердце.

В исследование включали больных, у которых не было противопоказаний ни к галотану, ни к морфину. Способ анестезии (галотан или морфин) выбирали случайным образом.

Такое исследование — со случайно отобранной контрольной группой (то есть рандомизированное) и наличием воздействия со стороны исследователя — называется рандомизированным контролируемым клиническим испытанием или просто контролируемым испытанием. Контролируемое испытание — это всегда проспективное исследование (данные получают после начала исследования), кроме того, это экспериментальное исследование (воздействие оказывает исследователь). Эксперимент, который в естественных науках давно стал основным методом исследования, в медицине получил распространение сравнительно недавно. Значение контролируемых испытаний трудно переоценить. Благодаря рандомизации мы уверены в том, что группы различаются только исследуемым признаком, тем самым преодолевается основной недостаток обсервационных исследований. В отличие от ретроспективного исследования, в проспективном исследовании никто до его завершения не знает, к чему оно приведет. Это уменьшает риск невольной подтасовки, о которой мы говорили выше. Быть может, по этим причинам контролируемые испытания нередко приводят к заключению о неэффективности того или иного метода лечения, когда обсервационное исследование, напротив, доказывает его эффективность*.

Но почему в таком случае не все методы лечения проходят контролируемое испытание? Немаловажную роль играет консерватизм, когда метод уже вошел в практику, трудно убедить врачей и больных, что его эффективность еще нуждается в подтверждении. Рандомизация психологически трудна: предлагая * Превосходное обсуждение значения контролируемых испытаний в медицине, а также нелицеприятный анализ того сколь малая часть общепринятых методов лечения в действительности приносит, хоть какую ни будь пользу, можно найти в работе А. К. Cochran. Effectiveness and efficiency: random reflections on health services. Nuffield Provincial Hospitals Trust, London, 1972.

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

по жребию лечиться тем или иным способом, врач по сути дела признается в незнании и призывает больного стать объектом эксперимента. Чтобы охватить достаточное количество больных, исследование часто приходится проводить одновременно в нескольких местах (кооперированные испытания). Конечно, это вносит приятное разнообразие в работу координаторов проекта, однако повышает его стоимость и оборачивается дополнительной нагрузкой для сотрудников сторонних медицинских учреждений. Контролируемые испытания, как и вообще проспективные исследования иногда занимают многие годы. За это время больной может переехать в другой город, утратить интерес к эксперименту или умереть (по причинам, не относящимся к исследованию). Нередко основная трудность состоит в том, чтобы не потерять участников испытания из виду.

С выбыванием больных из исследования связан и более принципиальный недостаток контролируемых испытаний (и проспективных исследований вообще). Если в обсервационном исследовании мы не можем гарантировать сопоставимость начального состава групп, то в проспективном исследовании мы не можем гарантировать сопоставимость выбывания из исследования. Проблема состоит в том, что выбывание может быть связано с лечением. Если, например, риск побочного действия препарата связан с тяжестью заболевания, то из группы леченных будут выбывать (из-за непереносимости препарата) наиболее тяжелые больные. Тем самым состояние группы леченных будет «улучшаться». Чтобы избежать подобных иллюзий, эффективность метода лечения следует рассчитывать как долю всех больных, включенных в исследование, а не только прошедших полный курс. Даже при соблюдении этого условия результаты исследования с большим числом выбывших всегда сомнительны. Существуют и более тонкие методы анализа результатов проспективных исследований, с ними мы познакомимся позже, в гл. 11.

Удачный выбор предмета исследования позволил Конахану и соавт. избежать большинства упомянутых трудностей. Поскольку исследователей интересовали только ближайшие результаты, проблемы выбывания не возникало. Регистрировали следующие показатели параметры гемодинамики на разных этапах операции, длительность пребывания в реанимационном отделении и общую длительность пребывания в больнице после операции, а также послеоперационную летальность. Данные по летальности мы проанализируем после того, как познакомимся в гл. 5 с необходимыми статистическими методами. Пока же сосредоточим внимание на артериальном давлении между началом анестезии и началом операции. Именно в этот период артериальное давление наиболее адекватно отражает гипотензивное действие анестетика, поскольку в дальнейшем начинает сказываться гипотензивный эффект самой операции. Артериальное давление между началом анестезии и началом операции измеряли многократно, каждый раз вычисляя среднее артериальное давление:

АД С АД Д

где АДсредн — среднее артериальное давление, АДД — диастолическое артериальное давление, АДС — систолическое артериальное давление. Брали минимальное из полученных значений.

В исследование вошло 122 больных. У половины больных использовали галотан (1-я группа), у половины — морфин (2-я группа). Результаты представлены на рис. 3.8. Данные округлены до ближайшего четного числа. В среднем у больных, получавших галотан, минимальное АДсредн было на 6,3 мм рт. ст. ниже, чем у больных, получавших морфин. Разброс значений довольно велик, и диапазоны значений сильно перекрываются. Стандартное отклонение в группе галотана составило 12,2 мм рт. ст.

в группе морфина — 14,4 мм рт. ст.

Достаточно ли велико различие в 6,3 мм рт. ст., чтобы его нельзя было отнести за счет случайности?

Применим дисперсионный анализ. Оценкой внутригрупповой дисперсии служит среднее двух выборочных дисперсий:

Эта оценка дисперсии вычислена по дисперсиям отдельных выборок, поэтому она не зависит от того, различны или нет выборочные средние.

Оценим теперь дисперсию, полагая, что галотан и морфин

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

Рис. 3.8. Минимальный уровень АДсредн между началом анестезии и началом операции при галотановой (1-я группа) и морфиновой (2-я группа) анестезии. Можно ли на основании этих данных отвергнуть нулевую гипотезу об отсутствии связи между выбором анестетика и артериальным давлением?

оказывают одинаковое действие на артериальное давление. В этом случае две группы бальных, представленные на рис. 3.8, являются просто двумя случайными выборками из одной и той же совокупности. В результате стандартное отклонение выборочных средних есть оценка стандартной ошибки среднего.

Среднее двух выборочных средних равно Стандартное отклонение выборочных средних:

Так как объем каждой выборки n равен 61 оценка дисперсии совокупности полученная на основе выборочных средних со ставит Число степеней свободы меж = m – 1 = 2 – 1 = 1, вну = m (n – 1) = = 2 (61 – 1) = 120. В таблице 3.1 находим критическое значение F для 5% уровня значимости — 3,92. Поскольку у нас F = 6,81, то мы приходим к выводу, что различия статистически значимы. Мы можем заключить, что морфин в меньшей степени снижает артериальное давление, чем галотан. Каково клиническое значение этого результата? Мы вернемся к этому вопросу позднее.

БЕГ И МЕНСТРУАЦИИ

Врачам общей практики и гинекологам очень часто приходится искать причину нерегулярности менструации в частности их задержки. Задержка менструации может быть признаком беременности, менопаузы нередко она случается в начале приема пероральных контрацептивов. Задержка менструации может быть проявлением самых разных гинекологических эндокринных и даже психических заболевании. Среди последних особенно опасна нервная анорексия — психическое расстройство, когда женщина, убежденная в своей полноте изнуряет себя голодом и клизмами, доходя до крайнего истощения. Без срочного и решительного врачебного вмешательства нервная анорексия может привести к смерти. Между тем есть еще одна вполне невинная причина, которая как полагают, может вызвать задержку менструации – это занятия физкультурой и спортом. Чтобы проверить это предположение Дейл и соавт.* провели обсервационное * Е. Dale, D. H. Gerlach, A. L. Wilhite Menstrual dysfunction in distance runners Obs Gynecol 54 47 –

СРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ

исследование целью, которого было установить, есть та связь между занятиями спортом и частотой менструации. В исследование вошли 78 молодых женщин разделенных на 3 группы по 26 человек в каждой. В первую — контрольную — группу вошли женщины, которые не занимались ни физкультурой, ни спортом.

Вторая группа состояла из физкультурниц — они бегали трусцой и за неделю пробегали от 8 до 48 км. Женщины третьей группы — спортсменки — тренировались всерьез за неделю они пробегали более 48 км.

На рис. 3.9 представлено распределение числа менструации в год. В контрольной группе среднее число менструации в год равнялось 11,5, у физкультурниц — 10,1 и у спортсменок — 9,1.

Можно ли отнести эти различия на счет случайности?

Оценим дисперсию совокупности по среднему выборочных дисперсий:

Чтобы оценить дисперсию по разбросу выборочных средних нужно сначала оценить стандартную ошибку среднего для чего вычислить стандартное отклонение среднего трех выборок. Так как среднее трех средних равно получаем следующую оценку стандартной ошибки:

Объем выборки n равен 26, поэтому оценка дисперсии по разбросу средних дает величину Рис. 3.9. Число менструации в год у женщин которые не занимались ни физкультурой, ни спортом (1-я группа), физкультурниц (2-я группа) и спортсменок (3-я группа). Среднее число менструаций различно. Можно ли отнести эти различия за счет случайности.

Наконец, Число степеней свободы меж = m – 1 = 3 – 1 = 2, вну = m (n – 1) = 3 (26 – 1) = 75. Критическое значение F при 1% уровне значимости — 4,90. Итак, различия между группами статистически знаСРАВНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ГРУПП: ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ чимы — вероятность случайно получить такие различия не превышает 1%. Похоже, услышав жалобы на задержку месячных, врач должен спросить «А не занимаетесь ли вы спортом?» Однако не будем спешить — решены еще далеко не все вопросы.

Можно ли утверждать, что задержки менструаций свойственны как физкультурницам, так и спортсменкам? Есть ли связь между интенсивностью нагрузок и частотой менструаций? Ответы на эти вопросы мы отложим до гл. 4.