"Клиническая фармакология психотропных средств и актуальные вопросы

фармакотерапии"

Программа подготовлена отделением клинико-экспериментальных

исследований новых психотропных средств НИПНИ им. В.М.Бехтерева

(научн. рук. отделения – Козловский В.Л.)

Введение

Программа учебного курса предусматривает рассмотрение теоретических

основ формирования психотропного эффекта при использовании психотропных

препаратов и предлагает схемы и варианты клинического применения последних.

В теоретическом разделе учебного курса предусмотрен разбор этапов патогенеза психических заболеваний с позиций нарушений нейрохимического гомеостаза мозга. Внимание уделяется метаболизму эндогенных биологически активных веществ и вариантам изменения функциональной активности основных нейрохимических систем ЦНС при изменении психического статуса. Подобный подход позволяет обоснованно подходить к назначению психотропных препаратов в клинической практике.

С подобных позиций рассматриваются нарушения функционирования медиаторных систем и нейрорецепторной активности при тревожных состояниях, патологических изменениях настроения, психотических нарушениях с психопродукцией, нарушениями нейрокогнитивного функционирования и расстройствах влечения. Патогенетический подход обоснованного назначения препаратов предусматривает также патокинетический фактор, участвующий в формировании психических нарушений и определяет дифференцированный подход к назначению препаратов в зависимости от тяжести и длительности патологического расстройства.

Детально рассматриваются вопросы, связанные с механизмом действия основных классов психотропных средств: антипсихотиков, антидепрессантов, анксиолитиков, тимостабилизаторов, снотворных препаратов, противосудорожных и противоэпилептических средств, а также ноотропов и иных препаратов, улучшающих нейрокогнитивное функционирование. Оцениваются развитие специфических и неспецифических эффектов, формирующихся при назначении психотропных препаратов в зависимости от применяемых доз и способов их введения.

Наряду с фармакодинамикой психотропных препаратов освящаются вопросы метаболизма и значения фармакокинетического взаимодействия между отдельными средствами, как психотропного, так и иного типа действия.

Рассматривается роль фармакокинетических взаимодействий для развития терапевтического и нежелательного эффектов при индивидуальном подходе к назначению фармакотерапевтического пособия.

Оценивается рациональность применения комбинированной психотропной терапии в зависимости от тяжести и длительности психических нарушений.

Рассматриваются основные принципы, определяющие комбинированное использование психотропных средств с позиций фармакодинамики и фармакокинетики.

При прохождении курса слушатели наряду с лекционным материалом посещают практические занятия, на которых проводится разбор реальных историй болезни и анализируется адекватность и рациональность применяемого фармакотерапевтического пособия.

Основы формирования психотропного эффекта.

1. Основные морфофункциональные принципы организации нервной системы: вездесущность, централизация, специализация, иерархичность, принцип обратной связи и нейрональная пластичность. Основные функциональные системы мозга (сенсорные, двигательные, ассоциативные и лимбическая).

2. Нейрон как основная структурно-функциональная единица нервной системы. Основные принципы классификации нейронов. Клеточная мембрана.

Ионные каналы, транспортные и рецепторные белки. Мембранные потенциалы (покоя, местный, рецепторный, потенциал действия, ВПСП и ТПСП). Виды межнейронных контактов и связей.

3. Химическая межнейронная коммуникация как мишень для воздействия на ЦНС. Процесс синаптической передачи. Строение химического синапса.

Понятия нейромедиатор и нейромодулятор. Точки приложения действия психотропных средств на ЦНС: синтез, депонирование, выделение, обратный захват и ферментативное расщепление медиаторов, взаимодействие с рецепторами. Классификация нейромедиаторных рецепторов и зависимость эффекта от вида, посредующих его рецепторов (ионотропные и метаботропные, постсинаптические, пресинаптические, ауто- и гетерорецепторы). Спиловер.

Феномены длительной потенциации и долговременной депрессии синаптической передачи.

4.Основные нейромедиаторные системы мозга, их структурная организация, синапсы, рецепторы их функциональная роль.

4.1. Холинергическая система 4.2. Дофаминергическая система 4.3. Норадренергическая 4.4. Серотонинергическая 4.5. Гистаминергическая 4.6. ГАМКергическая 4.7. Глютаматергическая система.

Психологические барьеры фармакотерапии. Отказ от приема лекарств.

Совладание (копинг), согласие и сотрудничество (комплайенс) – решающие факторы успешной фармакотерапии. Плацебо-реакторы и плацебо-нереакторы.

Положительный и отрицательный плацебо-эффекты. Побочное действие препарата или отрицательный плацебо-эффект?

Прогресс психофармакологии.

Экспериментальная психофармакология Депрессия:

Модели этологические: изоляция, социальные поражения, Стресс-выработанная беспомощность, принудительное плавание, подвешивание);

Сенсорная депривация (бульбэктомия);

Антагонизм с продепрессантами (резерпином и клофелином);

Потенцирование поведенческих эффектов серотонина.

Тревога:

поведенческие модели: общение, камера «свет-темнота», приподнятый крестообразный лабиринт;

антагонизм с эндогенными (фенил-этил-амин, нейрокинуренины) и экзогенными (кофеин, коразол) анксиогенами.

«Психозы» - гиперфункция дофаминергической системы мозга, недостаточность глутаматергической передачи, дисфункции серотонинергических процессов (фенаминовые и апоморфиновые стереотипии на крысах, мышах, антагонизм с галлюциногенами, эффекты препаратов).

Судороги – генерализованные и очаговые (электрические, химические), хронические, раскачка.

Нейродегенерация – эндогенные и экзогенные нейротоксины.

Амнезии – химические и электрические.

Классификация психотропных средств и "актуальная фармакотерапия":

Антипсихотики Типичные нейролептики (аминазин, галоперидол, трифтазин, сульпирид и др.);

Атипичные средства (рисперидон, оланзепин, клозепин, арипипразол, зипразидон, сертиндол и т.п.);

Антидепрессанты Препараты первой линии выбора (флувоксамин, тразодон, милнаципран, дулоксетин и др);

Препараты второй линии (амитриптилин, кломипрамин, импрамин и др.);

Анксиолитики и Снотворные Бензодиазепиновые производные (клоназепам, диазепам, триазолам и др.);

Современные небензодиазепиновые препараты (афобазол, гидроксизин, ладастен и др.).

Противосудорожные и противоэпилептические средства противосудорожные (сульфат магния, диазепам, хлоралгидрат и др.);

противоэпилептические (гидантоины, сукцинимиды, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-Т и др.).

Средства, улучшающие нейрокогнитивное функционирование;

истинные ноотропы (метаболотропные);

средства стимуляторы когнитивных способностей (вазотропные, "медиаторотропные", адьювантные и др.) Актуальные вопросы фармакотерапии:

Способы преодоления терапевтической резистентности и оптимизации терапии психотропными средствами и "непсихотропными" препаратами (бета-литики, блокаторы кальциевых каналов, альфа-миметики и др.);

Перспективные пути развития психофармакологии.

Антипсихотические средства Понятие нейролептического и антипсихотического действия - влияние на больной и здоровый мозг.

Экспериментальные модели "психозов"на животных строятся, главным образом, на основании проведения поведенческих тестов в отношении агонистов и антагонистов ДА-ергических средств и в последнее время популярность завоевывают модели измерения радиолигандных рецепторных взаимодействий.

Все методы в равной мере имеют ограниченное значение.

Основные этапы и звенья патогенеза психотических состояний. Гипотезы опирающиеся на гиперфункцию ДА системы, подтверждаются эффективностью типичных нейролептиков. Наличие препаратов галлюцинногенного действия группы серотониновых литиков/миметиков, НМДА-антагонистов, каннабиноидов, холинолитиков определяют возможность существования или сосуществования аналогичных гипотез формирования психотического расстройства.

Сейчас выделяют системы ответственные за развитие позитивных и негативных симптомов при шизофрении, появление первых связывают с нарушением в области мезолимбической системы, вторые с изменениями в области мезокортикальных. Однако здесь следует оценивать дефект в соответствии с применением самих нейролептиков в смысле появления психогенного нейролептического дефекта.

Связь психотических изменений с генетической отягощенностью может указывать на наличие некоего генетического дефекта и формирование определенной нейрохимической предрасположенности. Не исключено, что с locus minoris патогенеза заболевания может быть связана начальная симптоматика и дебют расстройства (аффективные расстройства "с серотонином", параноидные с моторным возбуждением – "катехоламины"). Разбор рецепторных изменений ДА процессов в динамике болезни и прогнозируемая эффективность терапии.

Возможно два варианта генетической недостаточности ДА процессов:

А. связан с патологией функционирования пресинаптического аппарата и снижением высвобождением передатчика и гиперфункцией постсинаптических рецепторов.

Б. связан с патологией постсинаптических рецепторов их слабостью и повышенным высвобождения передатчика.

Оценивается чувствительность пресинаптических рецепторов и формирование полярных психотропных эффектов, прогноза эффективности и формирования побочных эффектов.

Клиническое применение совпадает с основными принципами назначения при психотических симптомах:

нет преимуществ в выборе какого-либо препарата, кроме случаев выраженного психомоторного возбуждения. Оценка "фармакологической чистоты" и сродства (потенции) препаратов в отношении селективности действия на ДА-передачу мозга.

Выбор доз препарата в зависимости от широты терапевтического действия и связи с выраженностью негативных/позитивных симптомов.

Наращивание доз постепенное до максимальной с интервалом 7-10 дней, или скорое – преимущества и недостатки. Фармакокинетика и предпосылки для кумуляции препаратов (аминазин- энетерогепатическая циркуляция, накопление активных метаболитов).

Характеристика отдельных нейролептических средств.

нейролептиков.

Акатизия, дистония, паркинсонизм, поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром. Специфические мероприятия для коррекции и потенциальные корригирующие возможности.

Рассмотрение вариантов коррекции нейролептического паркинсонизма.

Нейролепсия - толчок к разработке новых средств в амбулаторной практике (комплайенс), клозапин мультирецепторный лиганд (резерв терапевтической резистентности) - основа разработки новых средств. Попытки "спекулятивных" обоснований выбора политерапии, основанная на мультимодальной активации медиаторных систем ("горсть таблеток"?).

Атипичные антипсихотики прерогатива ведения амбулаторных пациентов или средства преодоления терапевтической резистентности?

Влияние атипичных антипсихотиков на вторичную негативную симптоматику.

Возможности обоснованной комбинированной терапии:

нейролептик-нейролептик;

нейролептик-антидепрессант;

нейролептик-седативный;

клозапин-бензодиазепины;

нейролептик-антигипертензивные;

нейролептик-противосудорожные;

нейролептик-антацидные и противодиарейные.

Обоснование показаний к проведению комбинированной терапии (критерии выбора доз, "временная тактика" присоединения, фармакодинамика, фармакокинетика).

На практическом занятии рассматриваются показания применения антипсихотических препаратов при терапии шизофрении.

Этапы терапии: острая фаза, фаза стабилизации, стабильная фаза. Задачи терапии на каждом этапе.

Классификация антипсихотических препаратов. Препараты первой и второй генерации. Различия между типичными и атипичными нейролептиками.

Специфический и неспецифические эффекты нейролептиков.

Основные параметры фармакокинетики нейролептиков и их клиническое значение (Tmax при пероральном и парентеральном введении нейролептиков;

связывание с белками; период полувыведения и т.п.) Ферменты цитохрома Р450, фармакогенетические аспекты, влияющие на метаболизм нейролептиков.

Дозирование нейролептиков, таблицы эквивалентности доз, хлорпромазиновый эквивалент.

Эффективность антипсихотических препаратов в купировании позитивной симптоматики шизофрении. Терапия первого эпизода/повторного обострения шизофрении. Проблема выбора конкретного препарата среди нейролептиков.

Оценка эффективности фармакотерапии. Длительность терапии и перевод с одного препарата на другой (иллюстрация историей болезни). Влияние терапии на негативные, когнитивные и депрессивные расстройства.

Вопросы безопасности применения антипсихотических препаратов.

Побочные эффекты типичных и атипичных нейролептиков (в первую очередь неврологические, метаболические, кардиоваскулярные). Методы коррекции побочных эффектов. Противопоказания к применению отдельных препаратов.

Взаимодействие нейролептиков с другими лекарственными препаратами (иллюстрация историей болезни). Проблема полипрагмазии.

Адъювантное применение лекарственных препаратов различных классов при фапрмакотерапии шизофрении (бензодиазепины, тимостабилизаторы, антидепрессанты и пр.) Клинические показания (ажитация, агрессия психиатрическая коморбидность и пр.) Другие (кроме шизофрении) показания к применению антипсихотических препаратов. Оценка эффективности с позиций доказательной медицины.

Применение нейролептиков в особых случаях. Геронтопсихиатрия, беременность/лактация, соматическая коморбидность, зависимость от психоактивных веществ.

Показания к клиническому применению классических, атипичных и пролонгированных нейролептиков при внебольничной психофармакотерапии.

Противопоказания и ограничения к клиническому применению классических, атипичных и пролонгированных нейролептиков. Методика назначения классических, атипичных и пролонгированных препаратов. Дозирование нейролептиков. Длительность назначения нейролептиков. Характерные побочные эффекты применения классических, атипичных и пролонгированных нейролептиков при внебольничной психофармакотерапии. Методы купирования и профилактики побочных эффектов применения нейролептиков. Актуальные вопросы назначения нейролептиков при внебольничной психофармакотерапии:

перевод с одного нейролептического препарата на другой, взаимодействие нейролептиков с другими психотропными препаратами и между собой, отмена нейролептиков.

Антидепрессивные препараты Экспериментальные модели отбора антидепрессантов. Поведенческие модели взаимодействия с серотонин, адрено- позитивными и негативными средствами, ВАК-ергическими системами. Реакции животных на неизбегаемый стресс.Тест Порсолта – выявляется 90% потенциальных антидепрессантов.

Серотониновые тесты in vitro.

Исторические аспекты внедрения антидепрессантов (от ИМАО к агомелатину) Теории формирования депрессивных расстройств:

теория Шилдкраута – нарушение оборота норадреналина;

теория Корфа и Ван Прага – нарушение метаболизма ДА;

теория следовых аминов – фенилэтиламин;

теория Лапина и Оксенкруга – нарушение метаболизма серотонина;

теория Щелкунова и Яновского – соотношение и баланс между холино- и адренергическими системами;

теория Матуссека – роль гормональной регуляции – глюкортикоиды, горомона роста. Дексаметазоновый тест, диазепамовый тест.

Классификация Антидепрессантов. Подходы к классификации антидепрессантов, основываясь на механизме действия. Специфический и неспецифические эффекты антидепрессантов.

Отдельные группы антидепрессантов:

Трициклические антидепрессанты (группа имипрамина) – основные механизмы фармакологической активности.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Комбинированные препараты с частичной диссоциацией эффектов НА и Сер – тразодон, нефазодон (блок 5НТ2 и обратного захвата Сер и НА).

"Тройного" действия (венлафаксин, милнаципран и дулоксетин).

Препараты гиперицина. Агомелатин, аминептин, бупропион.

Проблема выбора антидепрессанта. Сравнительная эффективность и переносимость препаратов.

Критерии оценки эффективности антидепрессантов. Терапевтические стратегии при отсутствии или частичной эффективности (перевод на антидепрессант другого класса, перевод на антидепрессант того же класса, комбинация двух антидепрессантов различных классов, адъювантное применение других лекарственных препаратов) (иллюстрация историей болезни).

тимоаналептического эффектов, как основа широкого применения антидепрессантов при психических нарушениях разного патогенеза.

Результаты сравнения клинической эффективности антидепрессантов и бенздиазепиновых транквилизаторов. Соотношение лечебных и побочных эффектов.

Гетерогенность депрессии с позиций этиопатогенеза, клинической картины, тяжести, коморбидности, течения.

Нетрадиционные показания к использованию антидепрессантов психосоматика, нарколепсия, боль, диэнцефальные кризы, алкоголизм, нарокмании и др. Особенности применения антидепрессантов при слабости серотонинергических систем (паника, обсессивно-компульсивное расстройство, соц.фобии и булимия).

Фармакокинетические ограничения использования антидепрессантов.

Сравнительный спектр назначений, противопоказаний и осложнений при назначении антидепрессантов разных групп.

Побочные эффекты антидепрессантов разного типа и ограничения их применения у больных. «Сырные кризы» - ИМАО. Серотониновый синдром.

Ограничения использования препаратов при комбинациях между собой и другими препаратами:

при биполярных и частых циклах тиреоидные препараты;

при указании на связь с менструальным циклом препараты половых гормонов (прэсомен, микрофолин);

при биполярных расстройствах.

Основные параметры фармакокинетики антидепрессантов и их клиническое значение. Ферменты цитохрома Р450, фармакогенетические аспекты, влияющие на метаболизм антидепрессантов. Взаимодействие антидепрессантов (иллюстрация историей болезни).

Вопросы безопасности назначения антидепрессантов. Методы коррекции побочных эффектов.

Применение антидепрессантов в особых случаях. Беременность/лактация, соматическая коморбидность, зависимость от психоактивных веществ.

Соматогенные депрессии.

Биполярная депрессия. Клинические особенности, подходы к фармакотерапии.

Другие (кроме депрессии) показания к применению антидепрессантов Значение оценки фармакокинетических и фармакодинамических параметров действия антидепрессантов для внебольничной психофармакотерапии. Показания к клиническому использованию антидепрессантов во внебольничной психофармакотерапии. Противопоказания и ограничения применения антидепрессантов. Методика назначения и дозирования антидепрессантов. Длительность назначения антидепрессантов. Побочные эффекты применения антидепрессантов. Способы купирования и профилактики побочных эффектов антидепрессантов. Актуальные вопросы назначения антидепрессантов при внебольничной психофармакотерапии: замена одного антидепрессанта на другой, взаимодействие антидепрессантов с другими психотропными препаратами, отмена антидепрессантов (иллюстрации историями болезни).

Комбинированная антидепрессивная терапия как способ преодоления терапевтической резистентности. Лекарственная резистентность к антидепрессантам, отличия от "антипсихотической" резистентности.

Препараты, обладающие анксиолитической активностью Транквилизаторы. Классификация.

Бенздиазепиновые транквилизаторы – фармакологический механизм действия и спектр лечебных и токсических эффектов. Гидроксизин (атаракс), афобазол, фенибут – отличие от других транквилизаторов по механизму действия и показаниям к применению Гипнотики, их использование в условиях психиатрического стационара и амбулаторной практики (иллюстрации историями болезни).

Классификация снотворных препаратов, их разграничение от транквилизаторов.

Механизм действия транквилизаторов и снотворных особенности дифференцированного применения.

Актуальность фармакокинетических и фармакодинамических параметров биологической активности анксиолитиков для стационарной и внебольничной психофармакотерапии. Рекомендации по клиническому применению анксиолитиков во внебольничной психофармакотерапии. Эквипотенциальность анксиолитиков при проведении адьювантной терапии и замене препаратов.

Противопоказания и ограничения клинического использования анксиолитиков.

Методика назначения и дозирования анксиолитиков. Длительность назначения анксиолитиков и мероприятия, связанные с отменой бензодиазепиновых транквилизаторов. Побочные эффекты применения анксиолитиков и возможности их коррекции. Актуальные вопросы назначения анксиолитиков при внебольничной психофармакотерапии: взаимодействие анксиолитиков с другими психотропными препаратами.

Классификация снотворных. Спектр действия и гетерогенность психотропных препаратов, используемых для лечения нарушений сна.

Клиническое применение гипнотиков разных классов при пре-, интра и постсомнических расстройствах.

Дифференцированный подход к лечению нарушений сна в зависимости от нозологии.

Противоэпилептические и противосудорожные препараты Нейрохимические различия течения эпилептогенеза (слабость торможения, усиление процессов возбуждения) при разных проявлениях заболевания и принципиальные отличия от патогенеза судорожных состояний при нейроинфекциях и нейроинтоксикациях. Рассмотрение нейрофизиологических особенностей развития и проявлений пароксизмальной активности мозга при судорогах, эпилепсии и иных нарушениях. Локализация и структура первичного эпилептогенного очага, его "мощность" для прогноза эффективности терапии.

Классификация антиконвульсантов в соответствии с "нозологической" привязкой.

Препараты первой (карбамазепин, вальпроаты, сукцинимиды) и второй линии выбора (дифенилгидантоин, фенобарбитал, бензонал, ламотриджин, топирамат, леветирацетам). Противосудорожные препараты (бензодиазепины, сульфат магния, хлоралгидрат и т.п.).

Механизмы противоэпилептической и противосудорожной активности препаратов, сопряженность антиконвульсивной активности. Различия противоэпилептической и противосудорожной активности. Дифференцированное назначение препаратов. Роль фармакокинетических параметров для реализации противоэпилептической и противосудорожной активности разных препаратов.

Значение комбинированной терапии для лечении эпилепсии, риск и целесообразность. Пути преодоления терапевтической резистентности (средства адьювантного действия).

Особенности использования антиконвульсантов как тимостабилизаторов в психиатрии (тимо-, но не "психостабилизаторы").

Ограничения и побочные эффекты, связанные с использованием антиконвульсантов. Специфические и неспецифические побочные реакции, возможные способы профилактики.

Средства с ноотропной активностью Классификация ноотропов с учетом механизма действия препаратов (метаболотропные, вазотропные, "нейроактивные"/влияющие на медиаторные процессы).

Экспериментальные механизмы изучения "ноотропных" эффектов.

Разграничение нейропротективных, нейростимулирующих и нейрометаболических эффектов препаратов. Нейрохимические предполсылки повреждения высших когнитивных и мнестических расстройств. Патогенез формирования мнестических и нейрокогнитивных расстройств при метаболических нарушениях, сосудистой патологии, деменции Альцгеймеровского типа. Методика дифференцированного подхода к назначению и дозированию ноотропов с учетом клинических факторов течения заболевания и течения патогенеза. Особенности повреждения когнитивных функций при психических расстройствах (тревога, депрессия, психотические нарушения).

Особенности применения ноотропных средств в условиях стационарного лечения и амбулаторной практики (иллюстрации историями болезни).

Показания к клиническому применению ноотропов при внебольничной психофармакотерапии. Курсовая длительность и "очередность" курсового назначения ноотропов.

Побочные эффекты, связанные с применением ноотропов. Актуальные вопросы назначения ноотропов при внебольничной психофармакотерапии:

взаимодействие ноотропов с другими психотропными препаратами.

Целесообразность и адекватность комбинирования средств с ноотропной активностью между собой и другими препаратами.

Проблема лекарственной резистентности Современное состояние проблемы, ее актуальность. Частота формирования терапевтической резистентности при различных психических расстройствах и "лекарственная резистентность", как составляющая лечебного плана.

Типы лекарственной резистентности и классификация состояния. Причины резистентности, предикторы формирования резистентности (тяжесть, прогредиентность, предшествующее лечение).

Критерии постановки диагноза "лекарственная резистентность". Механизмы формирования лекарственной резистентности к разным классам психотропных средств: сходство и различия.

резистентности (перевод на другой препарат, комбинированное применение препаратов с различными фармакологическими механизмами, адъювантная терапия, ЭСТ и т.д.).

Типичные ошибки проведения психофармакотерапии рассматриваются на клинических примерах с анализом историй болезни и разбором методики назначения психотропных препаратов. О разработке "местных стандартов» по фармакотерапии, как способе оптимизации терапии.