«Москва Издатель Гайнуллин 2002 УДК 612.143–06 Рецензенты: доктор медицинских наук, профессор В.П. Невзоров доктор медицинских наук, профессор, член корр. РАЕН С.Ю. Марцевич Вилков В.Г. Ранняя диагностика артериальной ...»

В.Г. Вилков

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТОНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ МЕТОДАМИ

Москва

Издатель «Гайнуллин»

2002

УДК 612.143–06

Рецензенты:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Невзоров

доктор медицинских наук, профессор, член корр. РАЕН С.Ю. Марцевич

Вилков В.Г. Ранняя диагностика артериальной гипертонии функциональными методами. – М.: Издатель «Гайнуллин», 2002. – 96 с.

ISBN 5 94013 014 6 Монография посвящена диагностике скрытой артериальной гипертонии с применением инструментальных методов исследования сердечно сосудистой системы. Широко использованы вычислительный эксперимент, моделирование и многомерные статистические методы.

Для врачей и научных сотрудников.

Издание содержит 30 рисунков, 4 таблицы, библиография – наименований.

Электронный вариант монографии представлен в Internet.

Вилков Владимир Галикович

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ МЕТОДАМИ

Подписано в печать 29.07.2002 г.

Формат 60х90/ Усл. печ. л. 6, Тираж Заказ 28 07/ Оригинал макет и полиграфические работы Центр полиграфических услуг «Радуга»

ПБОЮЛ «Гайнуллин»

Лицензия: серия ИД 06137 от 24.04.2000 г.

Малый Могильцевский пер., Тел.: 241 ISBN 5 94013 014 6 © Вилков В.Г.,

БЛАГОДАРНОСТИ

Иосифу Исааковичу Лифшицу, оказывавшему мне неоценимую помощь советами в течение 15 лет, Андрею Викторовичу Коровушкину, благодаря которому мир Internet открылся для меня на несколько лет раньше.

Автор

ВВЕДЕНИЕ

Среди хронических неинфекционных заболеваний одно из первых мест принадлежит артериальной гипертонии (АГ), ею страдает от 10 до 30% взрослого населения индустриальных стран [Landry F. et al., 1987;

Delabays A. et al., 1988; Александров А.А., 1997; Бритов А.Н., 1997;

Небиеридзе Д.В., 1997]. Данные выполненных по унифицированному протоколу международных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что распространенность АГ среди городского населения России выше, чем в большинстве стран мира, и значительно выше среднего показателя [Жуковский Г.С. и соавт., 1997]. АГ является также одним из главных факторов риска других широко распространенных сердечно сосудистых заболеваний [Delabays A. et al., 1988; Guibert R., Franco E.D., 1996; Жуковский Г.С. и соавт., 1997;

Небиеридзе Д.В., 1997]. Так, существует тесная положительная корреляция между уровнем артериального давления (АД) и заболеваемостью и смертностью от ишемической болезни сердца [MacMahon S. et al., 1990; Fang J. et al., 1995; Rakugi H. et al., 1996], а также сердечной недостаточности [Nicholls M.G., 1996]. Таким образом, АГ – одна из основных причин заболеваемости и смертности, она наносит огромный ущерб здоровью населения [Dlin R.A. et al., 1983; Guibert R., Franco E.D., 1996; Жуковский Г.С. и соавт., 1997].

Среди больных АГ большинство составляют лица с ранними стадиями заболевания. В США к концу 80 х годов приблизительно у 80% больных АГ диагностировали первую стадию болезни, пограничная и мягкая АГ составляют около 70% всех случаев АГ. При этом на группу больных мягкой АГ приходится более половины всех связанных с этим заболеванием осложнений [Небиеридзе Д.В., 1997].

АГ не только одно из самых распространенных, но и одно из наименее диагностируемых заболеваний, у значительной части больных она протекает с длительной асимптомной стадией [Landry F. et al., 1987;

Небиеридзе Д.В., 1997]. По данным Национальной программы просвещения по вопросам высокого АД в Канаде недостаток выявления представляет собой одно из главных препятствий для успешной вторичной профилактики АГ [Bloom J.R., 1978]. У 20–40% больных АГ впервые выявляется при эпидемиологическом обследовании [Шхвацабая И.К., 1982; Landry F. et al., 1987]; проведенный в одном из сельских регионов России скрининг показал, что при распространенности АГ более 30% осведомлены о наличии у них заболевания менее половины больных [Бритов А.Н., 1997].

Очевидно, что успех профилактических и лечебных мероприятий в значительной степени зависит от своевременного выявления заболевания, в связи с чем многие авторы подчеркивают важность ранней диагностики АГ [Dlin R.A. et al., 1983; Delabays A. et al., 1988; Nicholls M.G., 1996]. Сосредоточение усилий на предупреждении АГ и контроле ее течения на ранних стадиях позволило предупредить до 50% осложнений и за 20 лет снизить в США смертность от мозгового инсульта на 70% и от инфаркта миокарда на 50%, что расценивают как одно из величайших достижений медицины в последние десятилетия [Бритов А.Н., 1997].

В литературе имеется значительное число основанных на проспективном наблюдении работ по прогнозированию развития АГ, ее осложнений и отдельных проявлений [Зиненко Г.М. и соавт., 1983;

Мартынов А.И., 1983; Mancia G. et al., 1996; Mundal R. et al., 1996]. В результате этих исследований детально изучены предикторы заболевания и факторы риска, разработаны соответствующие профилактические и лечебные стратегии.

Предметом настоящего исследования является диагностика скрытой патологии. При этом речь идет не о предсказании развития АГ в будущем, а о выявлении уже существующей эссенциальной АГ у контингента больных, характеризующегося:

обследовании поражений органов мишеней;

• лабильным АД при динамическом наблюдении с транзиторным • систолическим и диастолическим АД (САД и ДАД) в покое менее 140 и 90 мм рт.ст. соответственно.

Приведенные выше данные о распространенности АГ свидетельствуют о многочисленности такого контингента.

Из числа лиц с нейроциркуляторной дистонией, протекающей с гипертензивным синдромом, и гипертонической болезнью (ГБ) были сформированы следующие группы:

АГЛ – лица с САД и ДАД в состоянии относительного покоя перед проведением инструментального исследования не более 139 и 89 мм рт.ст.

соответственно при условии отсутствия у них характерного для АГ поражения органов мишеней;

АГП – лица с САД или ДАД в состоянии относительного покоя более 139 или 89 мм рт.ст., но не более 159 и 94 мм рт.ст. соответственно при условии отсутствия у них характерного для АГ поражения органов мишеней;

АГВ – лица с САД или ДАД в состоянии покоя более 159 или 94 мм рт.ст., но не более 180 и 105 мм рт.ст. соответственно.

Для последней группы характерным признаком является явное повышение АД в покое в момент проведения инструментального исследования вне зависимости от наличия характерных для АГ поражений органов мишеней. Эту группу использовали в основном для прослеживания динамики изучаемых показателей за границами представляющего наибольший интерес диапазона нормальных или пограничных величин исходного АД.

При разграничении описанных выше групп руководствовались рекомендациями ВОЗ (1996) и Всероссийского научного общества кардиологов (1996). В случае отнесения пациента в разные категории по САД и ДАД придерживались рекомендаций, соответствующих более высокой категории.

ОБЗОР ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ РАННЕЙ

ДИАГНОСТИКИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

1.1. Выбор гемодинамических показателей при диагностике артериальной Этиология эссенциальной АГ до настоящего времени остается недостаточно ясной [Ланг Г.Ф., 1950; Мясников А.Л., 1965; Кушаковский М.С., 1995], однако в отношении проявлений болезни ситуация значительно более определенная – доминируют изменения гемодинамики, результирующей которых является транзиторное или постоянное повышение системного АД [Ланг Г.Ф., 1950; Мясников А.Л., 1965; Савицкий Н.Н., 1974; Кушаковский М.С., 1995; World Health Organization, 1996]. Поэтому представляется обоснованным использовать для целей диагностики именно показатели центральной гемодинамики.

Очевидна первостепенная важность АД при оценке нарушений регуляции сердечно сосудистой системы у больных АГ [Савицкий Н.Н., 1974; Кушаковский М.С., 1995; Всероссийское научное общество кардиологов, 1996; Guibert R., Franco E.D., 1996; World Health Organization, 1996]. Величина АД является предиктором развития АГ в будущем [Gillman M.W., Cook N.R., 1995; Александров А.А., 1997], тесно коррелирует с осложнениями данного заболевания, выраженностью связанных с АГ вторичных изменений в органах мишенях [Fagard R. et al., 1991, Harrap S.B. et al., 1996], общей и сердечно сосудистой заболеваемостью и смертностью [Guibert R., Franco E.D., 1996].

АД представляет собой интегральный показатель, его уровень является результирующей действия различных механизмов [Кушаковский М.С., 1995; Safar M.E. et al., 1996]. Поэтому изменение у индивида среднего динамического АД может более убедительно свидетельствовать о напряжении компенсаторных механизмов по сравнению с изменениями показателей, более избирательно отражающих какую то конкретную функцию сердечно сосудистой системы.

Согласно одной из концепций, в функционировании сердечно сосудистой системы выделяют стабильный (постоянный) и пульсирующий (изменяющийся) компоненты, отражаемые соответственно средним динамическим и пульсовым АД. САД и ДАД рассматривают как экстремумы колебаний АД вокруг среднего уровня [Nichols W.V., O’Rourke M.F., 1990; Safar M.E. et al., 1996].

Величина частоты сердечных сокращений (ЧСС) также является чрезвычайно широко используемым физиологическим показателем, публикации последних лет в ведущих медицинских журналах мира свидетельствуют, что интерес к нему не ослабевает. Показано, что ЧСС отражает результирующую симпатической и парасимпатической активности, сдвиг ЧСС у данного индивида позволяет судить об изменении соотношения симпатических и парасимпатических влияний.

Повышение ЧСС является независимым от АД предиктором АГ и повреждений сердечно сосудистой системы, ЧСС коррелирует с сердечно сосудистой, общей смертностью и заболеваемостью ишемической болезнью сердца [Bootsma M. et al., 1996; Palatini P., Julius S., 1997].

периферического сопротивления сосудов принадлежит ведущая роль в гемодинамическом механизме повышения АД при АГ [Ланг Г.Ф., 1950;

Мясников А.Л., 1965; Глезер Г.А., 1970; Савицкий Н.Н., 1974; Замотаев И.П., Дечко Е.П., 1978; Шхвацабая И.К., 1982; Lund Johansen P., 1991;

Кушаковский М.С., 1995]. Величина общего периферического сопротивления (ОПС) отражает проходимость резистивных сосудов и зависит от их суммарного просвета [Умидова З.И. и соавт., 1975;

Кушаковский М.С., 1995; Safar M.E. et al., 1996]. Имеются данные, что ОПС является хорошим индикатором периферической симпатической нервной активности [Tsunoda S. et al., 1990].

Приблизительно у трети молодых пациентов с мягкой АГ наблюдается увеличение минутного объема сердца [Messerli F.H., 1978; Julius S. et al., 1991].

Все шире распространяется точка зрения, согласно которой при исследовании гемодинамического механизма изменений АД при АГ следует оценивать не отдельно взятые величины периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса, а их соотношение [Савицкий Н.Н., 1974; Замотаев И.П., Дечко Е.П., 1978; Lund Johansen P., 1991; Кушаковский М.С., 1995; Safar M.E. et al., 1996].

1.2. Некоторые подходы к выявлению ранних стадий артериальной Диагностика АГ не представляет трудностей при уровне АД, постоянно превышающем границу нормы, для этого достаточно традиционного измерения АД в состоянии покоя. С охаракте ризованными выше больными групп АГЛ и АГП дело обстоит сложнее в связи с отсутствием у них характерных для АГ вторичных изменений в органах, а также слабо выраженным и непостоянным повышением АД.

Один из возможных подходов к выявлению слабо выраженной или скрытой патологии, в том числе латентной АГ, заключается в использовании различных провоцирующих воздействий, в частности, функциональных нагрузочных проб [Всероссийское научное общество кардиологов, 1996]. Последние весьма многообразны, однако если учесть потенциально информативные для диагностики ранних стадий АГ механизмы гемодинамических сдвигов и такие факторы, как безопасность исследования, отсутствие необходимости в инвазивных вмешательствах, доступность для практических учреждений здравоохранения, потребность в специальном оборудовании, трудоемкость и стоимость, этот перечень значительно сокращается.

1.2.1. Ортостатическая проба Изменение положения тела оказывает выраженное воздействие на систему кровообращения. При ортостатической пробе в венах нижних конечностей депонируется 300–800 мл крови, что влечет уменьшение венозного возврата к сердцу, кровенаполнения его полостей и сердечного выброса. При этом возникают компенсаторные реакции сердечно сосудистой системы, в которых можно выделить две фазы – первичной компенсации продолжительностью несколько секунд, и активной компенсации. Последняя отражает функциональную способность системы кровообращения и заключается в увеличении ЧСС, тонуса сосудистой стенки, перераспределении объема циркулирующей крови.

Эти реакции направлены на поддержание уровня системного давления крови в изменившихся условиях [Белкания Г.С., 1982; Титунин П.А., 1987;

Vaitl D., 1989].

В фазе активной компенсации наблюдается снижение ударного (в среднем на 20–40%, диапазон изменений у отдельных лиц от 64% до 8%) и минутного (в среднем на 8–22%, диапазон от 64% до 54%) объемов сердца, увеличение ЧСС (в среднем на 10–30 уд•мин 1, диапазон от 3 до уд•мин 1) и ОПС (в среднем на 10–50%). Уровень среднего динамического АД при нормальной реакции мало изменяется, отмечается некоторое снижение САД (в среднем до 12 мм рт.ст., диапазон от 17 до 19 мм рт.ст.) и увеличение ДАД (в среднем на 3–18 мм рт.ст.) [Умидова З.И. и соавт., 1975; Осадчий Л.И., 1982; Дарцмелия В.А., Белкания Г.С., 1985; Vaitl D., 1989; Аронов Д.М. и соавт., 1996]. Посредством анализа средних величин в группах подробно изучены особенности гемодинамических сдвигов при ортостатической пробе в зависимости от пола, возраста, физической тренированности и стадии ГБ [Умидова З.И. и соавт., 1975; Москаленко Н.П. и соавт., 1982; Biase L. et al., 1988; Harris T. et al., 1991; Vanhanen H. et al., 1996].

В клинико физиологических исследованиях используют два варианта ортостатической пробы – активную (АОП), когда пациент встает самостоятельно, и пассивную, на поворотном столе. Для прикладных клинических исследований более адекватной считают АОП [Schellong F., 1938; Умидова З.И. и соавт., 1975]. Данные авторов, изучавших гемодинамику при различных модификациях ортостатической пробы, совпадают в отношении направленности ее изменений, расхождения касаются выраженности сдвигов отдельных показателей, что в значительной степени может быть обусловлено различиями протокола исследования, методов определения сердечного выброса и контингента исследуемых [Умидова З.И. и соавт., 1975; Дарцмелия В.А., 1984; Осадчий Л.И., 1986]. При сравнении результатов АОП и пассивной ортостатической пробы с углом наклона стола 70о в группах нормотоников и лиц с пограничной АГ выявлены практически одинаковые по направленности и величине сдвиги САД, ДАД и ЧСС [Hull D.H. et al., 1977]. Эти авторы считают оба варианта пробы равноценными.

Другими исследователями у здоровых людей и больных ГБ I, II стадий также показана одинаковая направленность сдвигов основных показателей гемодинамики при активном и пассивном ортостазе, в первом случае отмечают метаболически более активное функциональное состояние и более выраженную системную вазоконстрикцию [Дарцмелия В.А., 1984; Белкания Г.С., Дарцмелия В.А., 1985]. Последнее свидетельствует в пользу большей перспективности АОП для диагностики АГ. Таким образом, при обоих вариантах ортостатической пробы механизмы гемодинамических сдвигов, их направленность и величина существенно не различаются. Очевидным преимуществом АОП является отсутствие необходимости в специальном оборудовании, что позволяет использовать ее практически в любых условиях.

При ортостатическом воздействии сдвиги таких показателей, как сердечный выброс, ЧСС и ОПС весьма велики, с другой стороны, ауторегуляторные механизмы направлены на обеспечение стабильности среднего динамического АД [Франке И. и соавт., 1986; Benowitz N.L. et al., 1996]. Это свидетельствует о возможности использования для диагностики нарушений регуляции сердечно сосудистой системы в первом случае сдвигов показателей, во втором – отклонения их величин от постоянного уровня.

Обращает внимание одинаковая направленность изменений важнейших показателей центральной гемодинамики при развитии АГ и ортостатическом воздействии – в обоих случаях сердечный выброс снижается, а ОПС увеличивается, причем это сочетается с повышением активности симпато адреналовой, ренин ангиотензин альдостероновой систем, антидиуретической активности и секреции глюкокортикоидов [Умидова З.И. и соавт., 1975; Белкания Г.С., 1982; Januszewicz W. et al., 1982; Вебер В.Р., 1983; Осадчий Л.И., 1986]. Увеличение симпатической активности и степень адренергической вазоконстрикции при ортостатическом воздействии весьма значительны [Вебер В.Р., 1983;

Осадчий Л.И., 1986], имеются данные, что при ортостазе они больше, чем при умеренной физической нагрузке [Christensen N.J., Brandsborg O., 1973]. У лиц с пограничной АГ описано усиление по сравнению со здоровыми экскреции норадреналина нервными окончаниями и адреналина надпочечниками в ортостатическом положении [Januszewicz W. et al., 1982]. Показано, что на фоне ортостатического воздействия ослабляются сосудорасширяющие и усиливаются сосудосуживающие эффекты, в частности при холодовой пробе и психоэмоциональном напряжении [Baumann R. et al., 1977; Hartrodt W. et al., 1982], чувствительность к катехоламинам повышается, а к гипотензивным агентам – понижается [Шош Й. и соавт., 1976]. Ортостатическая проба может потенцировать прессорные реакции системы кровообращения по характерным для АГ механизмам [Дарцмелия В.А., 1984; Дарцмелия В.А., Белкания Г.С., 1985].

Считают, что ортостатическая проба способствует выявлению скрытых и более яркому проявлению имеющихся нарушений регуляции сердечно сосудистой системы и может быть информативной при АГ [Умидова З.И.

и соавт., 1975; Кушаковский М.С., 1995; Ooi W.L. et al., 1997], в частности при скрининге в широком возрастном диапазоне [Fuchs S.M., Jaffe D.M., 1987; Jantti P.O., 1992].

Приведенные выше данные, свидетельствующие о перспективности ортостатической пробы при диагностике АГ, в подавляющем большинстве случаев основаны на изучении средних величин показателей в группах здоровых и больных людей. Однако использование этой пробы для диагностики АГ у отдельного индивида не нашло широкого применения.

Ряд авторов выделяют различные типы реакции системы кровообращения на ортостаз, но не приводят конкретных данных о их диагностической значимости с указанием чувствительности, специфичности и т.п., ограничиваясь общими указаниями, что одни типы более характерны для здоровых, другие – для больных теми или иными заболеваниями [Schellong F., 1938; Умидова З.И. и соавт., 1975; Myrtek M., Fommelt P., 1976; Дарцмелия В.А., 1984; Дарцмелия В.А., Белкания Г.С., 1985; Ruiz G.A. et al., 1996].

Основанные на величине сдвигов АД при ортостатической пробе критерии в большинстве случаев используются для выявления ортостатической гипотонии [Мельник Л.Ю., 1981; Bradshaw M.J., Edwards R.T.M., 1986; Vanhanen H. et al., 1996]. Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что по величине ДАД в ортостазе возможно лучшее, чем в горизонтальном положении тела, разграничение больных пограничной АГ и здоровых [Hull D.H. et al., 1977], однако эти авторы не приводят количественного критерия оценки индивидуальной реакции АД на ортостатическую пробу. Такие критерии описаны лишь в единичных работах, причем не приводятся достаточно полные данные об их диагностической эффективности [Frohlich E.D. et al., 1967; Januszewicz W.

et al., 1982]. Анализируя результаты этих публикаций можно отметить, что чувствительность описанных критериев в обследованных авторами группах составляла до 56% для пограничной АГ и 35–59% для более поздних стадий АГ, данные для суждения о специфичности отсутствуют.

Такой контраст между обнадеживающими теоретическими предпосылками и малым практическим использованием ортостатической пробы в качестве теста для диагностики АГ становится понятным при более детальном анализе фактических данных об ортостатических сдвигах АД. Многими авторами описано более выраженное снижение сердечного выброса и АД при ортостатической пробе у больных АГ по сравнению со здоровыми, причем снижение этих показателей усиливалось по мере увеличения тяжести АГ [Ланг Г.Ф., 1950; Мясников А.Л., 1965; Умидова З.И. и соавт., 1975; Сидоренко Г.И. и соавт., 1979]. Указанный феномен либо оставался без объяснения, либо его относили за счет нарушений рефлекторной регуляции кровообращения при АГ. Однако Г.Ф. Ланг (1950) указывал на противоречивость такого объяснения, поскольку результаты холодовой и других проб свидетельствуют не о снижении, а о повышении возбудимости вазомоторных центров и прессорецепторов при ГБ, это подтверждено и другими исследователями [Tarazi R.C. et al., 1970]. Учитывая данные о структурной перестройке стенки резистивных сосудов и повышении их чувствительности к прессорным воздействиям по мере прогрессирования АГ [Folkow B., 1992] следует ожидать увеличение прироста ОПС и ДАД при ортостатической пробе вместо его наблюдаемого уменьшения.

Рядом авторов было описано наличие корреляции между исходным уровнем физиологических показателей и их изменениями при функциональных пробах, в том числе при ортостазе [Сапова Н.И., 1982;

Lund Larsen P.G., Leren P., 1982; Евдокимова Т.А., Бершадский Б.Г., 1983], многие из них высказывали мысль о необходимости учета этой зависимости при интерпретации результатов проб, однако не предложили конкретных способов решения этой задачи.

Приемлемое в отношении диагностической эффективности решение было достигнуто нами за счет использования многомерных статистических методов (раздел 2.1).

1.2.2. Проба с физической нагрузкой Проба с динамической физической нагрузкой (ФН) является одним из наиболее широко используемых методов функционального исследования сердечно сосудистой системы, многие лечебно профилактические учреждения проводят ее для диагностики коронарной недостаточности.

Разработка эффективных способов ранней диагностики АГ с использованием этой пробы позволит без дополнительных затрат решать обе задачи.

В настоящем разделе рассматривается использование для диагностики ранней и скрытой АГ основных показателей центральной гемодинамики при дозированной ФН.

Вопрос о преимуществах динамической и статической ФН при диагностике АГ однозначно не решен, типично осторожное заключение о возможности замены динамической нагрузки статической [Cantor A. et al., 1987], в публикациях преобладает описание фактических данных об изменениях гемодинамики при различных нагрузках [Andersen L.K., 1971;

Евдокимова Т.А. и соавт., 1980; Lund Johansen P., 1987; Franz I. W., 1991].

Величины сдвигов сердечного выброса и ЧСС при статической нагрузке заметно меньше по сравнению с динамической [Васильева В.В., субмаксимальной ФН при диагностике ранних стадий АГ являются значительная выраженность гемодинамических сдвигов, линейный характер связи между величинами важнейших показателей центральной гемодинамики и интенсивностью воздействия, физиологичность данной пробы, возможность ее многоцелевого применения, наличие во многих лечебно профилактических учреждениях необходимого оборудования и обученного персонала в связи с широким использованием электрокардиографической велоэргометрической пробы для выявления коронарной недостаточности.

При динамической ФН наблюдается выраженное увеличение САД – до 220–250 мм рт.ст., ЧСС – до 170–200 уд•мин 1 и минутного объема – до 40 л•мин 1. Направленность сдвигов ДАД и ОПС может быть различной, ударный объем при ФН в положении лежа изменяется незначительно, в положении сидя он увеличивается [Померанцев В.П. и соавт., 1975;

Умидова З.И. и соавт., 1975; Москаленко Н.П. и соавт., 1982; Васильева В.В., Степочкина Н.А., 1986; Lund Johansen P., 1987; Palatini P., 1988;

Colombo F. et al., 1989; Michelsen S., Otterstad J.E., 1990; Porro T. et al., 1990;

Lund Johansen P., 1991; Seguro C. et al., 1991]. У здоровых людей ОПС при ФН как правило снижается, для ДАД у них более характерна тенденция к снижению [Palatini P., 1988; Colombo F. et al., 1989]. При АГ у части больных описано повышение ОПС и тенденция к увеличению ДАД [Lund Johansen P., 1987; Porro T. et al., 1990; Lund Johansen P., 1991]. Связь между мощностью ФН и величинами потребления кислорода, минутного объема, САД, ЧСС, а также между последними практически линейна в диапазоне субмаксимальных нагрузок [Карпман В.Л., Любина Б.Г., 1982;

Hollmann W. et al., 1989].

Описанные выше изменения центральной гемодинамики в значительной степени связаны с усилением симпатических влияний [Christensen N.J., Brandsborg O., 1973; Tsunoda S. et al., 1990; Young D.B. et al., 1992; Dabrowska B. et al., 1996], при небольшой мощности ФН может играть роль и снижение парасимпатических влияний [Gallo Junior L. et al., 1989; Dabrowska B. et al., 1996]. В уменьшении ОПС при ФН важную роль играет расширение артериол, обусловленное метаболическими процессами в работающих мышцах [Shepherd J.T., Vanhoutte P.M., 1980], что подтверждается данными о менее выраженном увеличении АД в артериях работающих конечностей по сравнению с неработающими [Васильева В.В., Степочкина Н.А., 1986]. Процессы констрикции и дилятации в различных сосудистых областях контролируются местными механизмами, регулирующими выброс катехоламинов, ангиотензина II, вазопрессина, различных сосудорасширяющих метаболитов [Francis G.S., 1987]. Увеличение ОПС при ФН у больных АГ связывают с присущей этому заболеванию гипертрофией сосудистой стенки [Fagard R.H. et al., 1996].

Усиление симпатических влияний играет важную роль и в патогенезе ранних стадий эссенциальной АГ, что подтверждается данными биохимических, электрофизиологических и фармакологических исследований, прямой регистрации активности симпатических нервов и нейрохимических исследований регионального выделения норадреналина [Januszewicz W. et al., 1982; Anderson E.A., 1989; Mancia G., 1993; Dabrowska B. et al., 1996; Esler M., 1996]. Это позволяет предполагать перспективность ФН в качестве провокационного теста при АГ ранних стадий.

Использование пробы с динамической ФН позволяет наряду с АГ диагностировать другую скрытую патологию сердечно сосудистой системы, в частности коронарную недостаточность и нарушения ритма сердца [Аронов Д.М., 1982; Fagard R.H. et al., 1996], а также объективно оценивать уровень физической тренированности и давать обоснованные рекомендации по борьбе с гипокинезией. Поэтому включение данной пробы в схему функционального обследования целесообразно с организационной точки зрения.

В течение многих лет неоднократно высказывалось мнение о перспективности применения пробы с ФН для совершенствования диагностики АГ [Wilson N.V., Mayer B.M., 1981; Jette M. et al., 1987; Landry F. et al., 1987; Mundal R. et al., 1996; Автандилов А.Г., 1997]. В ряде проспективных исследований показана эффективность этого теста для прогнозирования развития в будущем АГ [Wilson N.V., Mayer B.M., 1981;

Зиненко Г.М., 1982; Dlin R.A., 1983; Franz I. W., 1987; Захаров В.Н., 1989;

Wilson M.F. et al., 1990; Guerrera G. et al., 1991; Saito T. et al., 1991] и обусловленных этим заболеванием поражений органов мишеней [Gosse P. et al., 1989; Papavassiliou D.P. et al., 1996], хотя другие исследователи считают, что проба с ФН не несет добавочной информации по сравнению с АД в покое [Palatini P. et al., 1987; Fagard R.H. et al., 1996].

Мнения относительно диагностической ценности пробы с ФН при уже существующей АГ также расходятся. Согласно одной точке зрения, абсолютные величины АД при ФН выше у больных АГ, однако прирост АД у них и здоровых пропорционально одинаков и поэтому данная проба не улучшает результаты диагностики АГ по сравнению с АД в покое [Sannerstedt R., 1969; Евдокимова Т.А., 1978; Lund Johansen P., 1987].

Другие исследователи считают пробу с ФН полезной для диагностики АГ, в том числе на ранних стадиях заболевания [Millar Craig M.W. et al., 1980;

Franz I. W., 1987; Jette M. et al., 1987; Palatini P., 1988; Захаров В.Н., 1989;

Colombo F. et al., 1989; Lima E.G. et al., 1995; Mundal R. et al., 1996].

В большинстве публикаций приводятся данные об изменениях гемодинамики при ФН, полученные посредством изучения средних величин в группах [Умидова З.И. и соавт., 1975; Померанцев В.П. и соавт., 1976; Волков В.С., Цикулин А.Е., 1981; Мартынов А.И., 1983; Цикулин А.Е., Волков Д.В., 1984; Seguro C. et al., 1991; Автандилов А.Г., 1997].

Критерии гипертензивной реакции отдельного индивида на динамическую ФН сильно различаются у разных авторов [Janssens J.P. et al., 1989]. В большинстве случаев используют фиксированные величины АД, в частности максимальные величины САД 200–230 мм рт.ст. или ДАД 95–105 мм рт.ст., САД при нагрузке мощностью 100 Вт более 200 мм рт.ст.

и т.п. [Davidoff R. et al., 1982; Franz I. W., Lohmann F.W., 1982; Dlin R.A., 1983; Franz I. W., 1987; Wilson M.F. et al., 1990; Lima E.G. et al., 1995;

Mundal R. et al., 1996]. Некоторые авторы предлагают использовать точку на кривой распределения величин АД при ФН в сопоставимой группе здоровых людей, в частности сумму средней и стандартного отклонения [Franz I. W., 1987] или удвоенного стандартного отклонения [Jette M. et al., 1987; Seguro C. et al., 1991]. В качестве критерия гипертензивной (пограничной) реакции на ФН предлагают также величины САД и ДАД, превышающие пределы их колебаний у здоровых более (не более) чем на 10 и 5 мм рт.ст. соответственно [Мартынов А.И., 1983]. Heck H. и соавт.

(1984) предложен критерий, учитывающий мощность нагрузки на велоэргометре, возраст, пол и вес исследуемого.

В целом можно заключить, что описанные в литературе критерии чаще всего используют величину САД при ФН пороговой или фиксированной мощности (обычно 100 Вт). Авторы как правило не приводят данных о диагностической эффективности (чувствительности, специфичности, ошибках I и II рода и т.п.) предлагаемых ими критериев, а также результатов сравнения информативности для диагностики АГ величин АД при ФН и в покое. Складывается впечатление, что занимавшимся этой проблемой исследователям не удалось существенно улучшить результаты диагностики АГ при использовании пробы с ФН в дополнение к тем же показателям гемодинамики в покое, хотя мы не обнаружили работ, в которых такой вывод приведен в явном виде и аргументирован результатами статистического анализа.

Проведенные нами исследования показали, что абсолютные величины основных показателей центральной гемодинамики при ФН фиксированной мощности и субмаксимальной, а также их сдвиги относительно исходного состояния малоперспективны для диагностики ранних стадий АГ у лиц без явного повышения АД в покое при изолированном использовании этих показателей. Применение многомерных методов, в частности множественной логистической регрессии для двоичного ответа, позволило значительно улучшить результаты диагностики у этого контингента больных (раздел 2.2).

Относительно методики проведения пробы с ФН для диагностики АГ целесообразно отметить следующее.

В нашей стране в клинических условиях чаще применяют субмаксимальную ступенчато возрастающую ФН на велоэргометре в положениях тела сидя или лежа [О принципах проведения велоэргометрической пробы, 1977]. Степ тест явно проигрывает по качеству регистрации гемодинамических показателей, мощность нагрузки при нем слишком мала, точное измерение АД во время степ теста возможно только инвазивным методом [Аронов Д.М., 1982;

Hollmann W., 1987]. Тредмил тест в сравнении с велоэргометрией имеет как недостатки, так и преимущества, однако он мало распространен в нашей стране, оборудование для него является более дорогостоящим.

Непрерывно возрастающая нагрузка использовалась некоторыми авторами [Seguro C. et al., 1991], но убедительные доказательства ее преимуществ отсутствуют, имеются данные о лучшей воспроизводимости ступенчато возрастающей ФН [Michelsen S., 1990], многие модели велоэргометров не позволяют проводить непрерывно возрастающую нагрузку. Максимальную и околомаксимальную нагрузку не рекомендуется применять у больных людей [О принципах проведения велоэргометрической пробы, 1977].

Используются различные протоколы диагностической пробы с ФН, однако наилучший до сих пор не найден [Palatini P., 1988]. При диагностике АГ следует стремиться к максимальной стандартизации условий исследования для уменьшения вариабельности показателей гемодинамики.

Практически важен вопрос о продолжительности нагрузки данной мощности. Показано, что при малых и умеренных нагрузках плато АД достигается через 3 мин, при более тяжелых нагрузках – через 2 мин, для ЧСС соответствующие промежутки времени равны 1 и 2 мин [Карпман В.Л. и соавт., 1974; Millar Craig M.W. et al., 1980]. Для ЧСС термин “стабильное состояние” следует понимать условно, поскольку всегда имеет место медленный “дрейф” этого показателя [Карпман В.Л. и соавт., 1974; Алексеев В.М., Коц Я.М., 1983]. Большинство авторов использовали ФН с продолжительностью ступени от 3 до 5 мин [Физические тесты для оценки функциональной способности сердечно сосудистой системы, 1971; Millar Craig M.W. et al., 1980; Hollmann W., 1987; Michelsen S., Otterstad J.E., 1990].

Прирост мощности на очередной ступени нагрузки сильно варьирует в разных исследованиях, как правило от 25 Вт и более, с точки зрения уменьшения вариабельности показателей гемодинамики предпочтительно более плавное наращивание нагрузки [Hollmann W., 1987].

На гемодинамику при ФН влияют время суток и интервал времени после приема пищи [Aschoff J., 1969; Аронов Д.М., 1982], шум [Mundal R.

et al., 1996], характер дыхания (ртом или носом) [Petruson B., Bjuro T., 1990].

1.2.3. Многократное измерение показателей гемодинамики Показатели гемодинамики у человека весьма вариабельны и изменяются в широком диапазоне [Hill L., Barnard H., 1897; Pickering T.G.

et al., 1985; Лукутина Л.В., 1988; Комаров Ф.И. и соавт., 1990], поэтому по данным единичных измерений часто невозможно отличить не слишком выраженную патологию от нормы [Комаров Ф.И. и соавт., 1982; Fagard R.

et al., 1995]. Однократное измерение АД в произвольный момент времени недостаточно точно отражает его истинную величину [Sokolow M. et al., 1973; Harshfield G.A. et al., 1982], оно репрезентативно только в отношении дневного АД в короткий промежуток времени [Fagard R. et al., 1995]; его использование может повлечь как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты диагностики АГ [Caradente F. et al., 1984;

Комаров Ф.И. и соавт., 1990]. «Клиническое» АД по результатам однократного измерения объясняет только 36% изменений суточного АД [Harshfield G.A. et al., 1982], при его использовании в 20–40% случаев имеет место гипердиагностика АГ [Pickering T.G. et al., 1988; Guibert R., Franco E.D., 1996].

Функция любого органа есть величина колеблющаяся, эти изменения являются универсальной формой реагирования организма на меняющиеся условия внешней среды [Лисицын Ю.П., Петленко В.П., 1992]. Исследования биоритмов показателей гемодинамики весьма перспективны при АГ [Доскин В.А., Лаврентьева Н.А., 1985; Комаров Ф.И. и соавт., 1986]. Известны ультрадианный, циркадианный (околосуточный), околомесячный, сезонный и другие ритмы показателей функции сердечно сосудистой системы [Комаров Ф.И. и соавт., 1990;

Staessen J.A. et al., 1995], на современном этапе основное внимание уделяется циркадианным ритмам [Halberg F., Scheving L.E., Lucas E. et al., 1984; Комаров Ф.И. и соавт., 1989; Kohara K. et al., 1995]. По этому вопросу имеется обширная литература [Комаров Ф.И. и соавт., 1966;

Заславская Р.М., 1979; Вейн А.М. и соавт., 1981; Halberg F., Scheving L.E., Lucas E. et al., 1984; Cugini P. et al., 1993], однако результаты указанных исследований имеют преимущественно описательный характер, обращает внимание скудность конкретных рекомендаций, пригодных для диагностики латентной АГ. Одной из возможных причин является неадекватность косинусной модели, которая использовалась в подавляющем большинстве работ [Лукутина Л.В., 1988; Карп В.П., Катинас Г.С., 1989]. Аппарат аппроксимации синусоидой относительно прост и хорошо разработан [Линник Ю.В., 1962], тогда как другие способы анализа биоритмов значительно менее разработаны и сложнее технически, особенно в случае неравноотстоящих наблюдений [Карп В.П., Катинас Г.С., 1989].

Для выявления периодичности и оценки параметров ритма согласно теореме Котельникова Шеннона требуется, чтобы длина ряда была минимум в 2 раза больше длины выявляемого периода [Карп В.П., Катинас Г.С., 1989], т.е. для изучения циркадианного ритма необходима регистрация показателей в течение 48 (желательно 72) часов [Caradente F.

et al., 1984; Halberg F., Scheving L.E., Lucas E. et al., 1984; Комаров Ф.И. и соавт., 1990]. Такое продолжительное исследование весьма обременительно для больного и резко снижает пропускную способность оборудования, поэтому в клинике в подавляющем большинстве случаев период регистрации не превышает 24 часов, причем продолжается поиск способов его дальнейшего сокращения [Mancia G. et al., 1996]. Как следует из вышеизложенного, при этом невозможно корректно определить параметры циркадианного биоритма, поэтому используют статистические оценки вариационного ряда, в частности средние уровни физиологического показателя за различные интервалы времени и показатели вариабельности [Бувальцев В.И., 1986; Комаров Ф.И. и соавт., 1989; Georgiades A. et al., 1996; Mancia G. et al., 1996].

В последние три десятилетия в клинической практике получила распространение аппаратура, позволяющая с помощью автономного носимого пациентом регистратора измерять АД (обычно в сочетании с частотой сердечных сокращений) в условиях обычной жизнедеятельности и различных нагрузок (амбулаторное мониторирование АД) [Комаров Ф.И., 1985; Pickering T.G. et al., 1985; Staessen J.A. et al., 1995]. Наиболее точные результаты получаются при прямом измерении АД, однако катетеризация плечевой артерии сопряжена с риском осложнений и стрессорным воздействием на пациента [Sokolow M. et al., 1966]. В настоящее время в подавляющем большинстве клинических мониторирование АД [Pickering T.G. et al., 1985; Staessen J.A. et al., 1995;

Kario K. et al., 1996].

В большинстве приборов используются аускультативный или осциллометрический методы измерения АД [White W.B. et al., 1990;

Clement D.L., 1992], в последние годы появились носимые мониторы, использующие компенсационный метод J. Penaz [Imholz B.P.M. et al., 1993]. Применение последнего метода ограничено расхождениями с осциллометрических устройств относятся малая чувствительность к шуму, положению манжеты на руке пациента, отсутствие датчика и электрокардиографических электродов, к недостаткам – резкое уменьшение точности измерения при движениях руки пациента. В частности, один из наиболее распространенных осциллометрических приборов фирмы SpaceLabs не обеспечивал корректного определения АД при пробе с физической нагрузкой на велоэргометре в 82% случаев, тогда как в аналогичных условиях использующий аускультативный метод прибор Pressurometer IV фирмы Del Mar Avionics – только в 7% случаев [White W.B. et al., 1990; Staessen J.A. et al., 1995]. Недостатками основанных на аускультативном методе устройств являются чувствительность к шуму и необходимость обеспечивать точную фиксацию манжеты и датчика относительно плечевой артерии, преимуществом – большая устойчивость к движениям руки, что позволяет получить полноценные данные в условиях активности, особенно при использовании алгоритмов идентификации тонов Короткова с учетом их положения во времени относительно комплекса QRS ЭКГ [Del Mar Avionics, 1988]. Следует отметить, что измеренные разными методами величины АД не совпадают, причем аускультативный метод в настоящее время остается эталонным методом неинвазивного измерения АД в диагностических целях.

В некоторых мониторах АД (например, Pressurometer V фирмы Del Mar Avionics, США) предусматривается возможность использования как аускультативного, так и осциллометрического методов.

В настоящее время отмечается явная тенденция к расширению осциллометрического метода.

Оценка точности измерения АД автоматическим регистратором должна производиться посредством сравнения с эталонными величинами, в качестве которых может использоваться АД, измеренное прямым внутриартериальным способом либо методом Н.С. Короткова двумя экспертами. Для проведения клинических испытаний новых моделей регистраторов наиболее широко используются протоколы AAMI (Ассоциации развития медицинского оборудования США) [American National Standard for Electronic or Automated Sphygmomanometers, 1993] и BHS (Британского общества гипертензии) [O’Brien E. et al., 1993].

Хорошим результатом считается средняя разность измеренных прибором и эталонных величин АД не более 5 мм рт.ст. и стандартное отклонение не более 8 мм рт.ст. [American National Standard for Electronic or Automated Sphygmomanometers, 1993]. Выделяют пять категорий устройств в зависимости от валидности (в порядке ее возрастания):

1. валидность не исследовалась;

2. использовались ad hoc1 протоколы;

3. использовался AAMI протокол;

4. использовались AAMI и BHS протоколы;

5. использовалось сравнение с данными инвазивного внутриартериального измерения АД [O’Brien E. et al., 1995].

Хотя сравнение с данными внутриартериального измерения ограничено по этическим соображениям, практически это наилучший способ определения точности неинвазивных устройств [Mancia G., Parati G., 1993; O’Brien E. et al., 1993].

При выборе протокола суточного мониторирования АД следует учитывать следующее:

• Большое практическое значение имеет вопрос об интервале времени между измерениями, поскольку от него зависят с одной стороны точность определения показателей, с другой – степень дискомфорта, выраженность ятрогенных влияний (особенно в период сна) и внутриартериального и неинвазивного мониторирования АД показано, что при увеличении интервала между измерениями от 5 до 30 мин точность среднесуточных величин АД практически не изменяется, ее уменьшение наблюдается при интервале 60 мин и более. Оцениваемая по величине стандартного отклонения внутрииндивидуальная вариабельность АД начинает отклоняться от рассчитанной по результатам непрерывной внутриартериальной регистрации при интервале между измерениями АД неинвазивным Для этого случая (лат.).

методом более 15 мин [Staessen J.A. et al., 1995]. В большинстве клинических исследований с применением неинвазивного суточного мониторирования АД регистрируют с интервалом 15 мин днем и мин ночью [Рунихина Н.К. и соавт., 1995; Georgiades A. et al., 1996].

Технические характеристики современных амбулаторных мониторов позволяют производить около 200 измерений АД с интервалом между ними от 5–10 до 60 мин [Del Mar Avionics, 1988].

• Важен правильный выбор размера манжеты [Staessen J.A. et al., 1995], при этом следует придерживаться международных стандартов [Guidelines Sub Committee.., 1993; Joint National Committee… (JNC V), Воспроизводимость средних величин АД за сутки, дневной и ночной периоды при повторных мониторированиях АД у одних и тех же лиц (сходимость) выше по сравнению с величинами «клинического» АД по данным одного или нескольких усредненных измерений [Staessen J.A. et al., 1995]. Достаточно хорошо воспроизводятся и среднечасовые величины АД [Бувальцев В.И., 1988]. Отмечают плохую воспроизводимость величины ночного снижения АД, что связывают с влиянием трудно поддающихся стандартизации факторов, в частности уровня дневной активности [Schillaci G. et al., 1996].

В целом современное оборудование для амбулаторного мониторирования АД обеспечивает его регистрацию в условиях реальной жизнедеятельности неинвазивными методами с достаточной для целей клинических исследований точностью [Pickering T.G. et al., 1985; Fagard R.

et al., 1995] в автоматическом режиме, последнее позволяет минимизировать ятрогенные влияния на результаты измерения АД [Pickering T.G. et al., 1988] и определять уровень последнего в период ночного отдыха, дающий представление о величине АД в близких к основному обмену условиях [Kohara K. et al., 1995].

Интерпретация результатов мониторирования АД имеет несколько аспектов.

В проспективных исследованиях показано, что средние величины АД при суточном мониторировании по сравнению с данными его традиционного измерения имеют существенные преимущества для предсказания уровня АД в будущем у нормотоников и гипертоников [Majahalme S. et al., 1996], прогноза развития АГ [Georgiades A. et al., 1996;

Mancia G. et al., 1996], поражения органов мишеней при этом заболевании [Mancia G. et al., 1996], сердечно сосудистых осложнений и смертности [Sokolow M. et al., 1966]. Они более тесно коррелируют с выраженностью гипертрофии левого желудочка сердца [Georgiades A. et al., 1996]. При сравнении среднесуточного уровня АД в группах или изучении его динамики появляется возможность значительно уменьшить объем выборок за счет большого числа измерений АД у каждого индивида. В целом интерпретация результатов мониторирования АД на групповом уровне как правило не вызывает принципиальных затруднений.

Значительно большие трудности представляет оценка результатов мониторирования АД у отдельного индивида. В среднем величины АД при автоматическом амбулаторном мониторировании ниже измеренных обычным способом как в клинике, так и в домашних условиях посредством самоизмерения [Perloff D. et al., 1983], причем указанные различия у разных людей могут колебаться в широких пределах (от 14 до 43 мм рт.ст.) [Des Combes B.J. et al., 1984] и зависят от большого числа трудно поддающихся контролю либо неизвестных факторов [Pickering T.G. et al., 1985]. Поэтому очевидно, что разработанные по данным традиционного измерения АД критерии непригодны при амбулаторном мониторировании АД.

Нормативы для амбулаторного мониторирования АД в настоящее время находятся в стадии разработки, нет единого мнения и относительно того, какие показатели наиболее информативны.

Чаще всего используют средние величины АД за сутки, дневной и ночной периоды. Единое мнение относительно границы их нормальных значений еще не выработано [Pickering T.G. et al., 1985; Kario K. et al., 1996; Mancia G. et al., 1996]. На основании данных популяционного исследования PAMELA в качестве временного норматива предлагают среднесуточные величины САД и ДАД 125 и 80 мм рт.ст., считая, что они приблизительно соответствуют 140 и 90 мм рт.ст. для «клинического» АД [Mancia G. et al., 1996]. Однако приводят и другие значения, в частности 135 и 80 мм рт.ст. [Kario K. et al., 1996].

В соответствии с концепцией «hyperbaric impact» дополнительная нагрузка на стенки артерий и неблагоприятное воздействие на органы мишени зависят от длительности и степени превышения АД по сравнению с «безопасным уровнем» [Caradente F. et al., 1984; Elliott H.L., 1996]. Для количественной оценки этого воздействия предложены различные индексы нагрузки давлением, однако нормативы для них в настоящее время не разработаны [White W.B. et al., 1990; Elliott H.L., 1996].

Для диагностики латентной АГ эта группа показателей представляется малоперспективной.

Полученные при хронобиологических и хрономедицинских исследованиях данные позволили выделить в развитии АГ свойственную ранним стадиям заболевания фазу «амплитудной гипертонии», характеризующуюся увеличением вариабельности АД в течение суток, и фазу «мезор гипертонии», при которой повышается средний суточный уровень АД [Caradente F. et al., 1984; Halberg F., Scheving L.E., Lucas E. et al., 1984].

Повышение уровня АД днем и снижение его ночью является основной характеристикой суточного ритма АД у здоровых людей и больных как лабильной, так и стабильной АГ, его механизм недостаточно ясен, важную роль, по видимому, играет уровень дневной активности [Schillaci G. et al., 1996]. Для оценки амплитуды АД в суточном цикле день/ночь в клинических исследованиях часто используют степень ночного снижения АД, характеризуемую разностью средних величин АД в дневной и ночной периоды, которую обычно выражают в % по отношению к среднедневному уровню АД [Рунихина Н.К. и соавт., 1995; Kohara K. et al., 1995; Kario K. et al., 1996; Schillaci G. et al., 1996]. Большинство исследователей считают оптимальным ночное снижение АД порядка 10–20% [Kohara K. et al., 1995; Kario K. et al., 1996]. В связи с вышеизложенным следует подчеркнуть важность точной идентификации временных интервалов, соответствующих отдыху (как ночному, так и в течение дня), фиксация этих данных в дневнике пациента существенно повышает информативность амбулаторного мониторирования АД [Georgiades A. et al., 1996].

Группой отечественных исследователей показана связь типа суточного профиля АД с клиническим течением ГБ, характером изменений показателей центральной гемодинамики и эффективностью гипотензивной терапии [Бувальцев В.И., 1986; Комаров Ф.И. и соавт., 1986]. Эти авторы использовали качественную оценку суточного профиля недифференцированного типов.

Кроме изменений АД в цикле день/ночь существуют его колебания с более короткими периодами (ультрадианные ритмы), а также «случайные» колебания. На практике в настоящее время эти составляющие вариабельности АД оцениваются совместно, как правило, по величине стандартного отклонения от среднего значения за соответствующий период времени [Рунихина Н.К. и соавт., 1995;

Majahalme S. et al., 1996]. Общепринятые нормативы для подобных показателей отсутствуют, и их клиническое значение дебатируется [Mancia G. et al., 1996]. Имеются данные о прогностической значимости вариабельности АД в отношении развития АГ, ее осложнений и поражений органов мишеней [Elliott H.L., 1996; Kario K. et al., 1996;

Majahalme S. et al., 1996; Mancia G. et al., 1996]. Описано также увеличение вариабельности АД у больных АГ по сравнению со здоровыми, сведения об изменениях вариабельности АД по мере прогрессирования АГ разноречивы [Лукутина Л.В., 1988].

Обобщая данные литературы, следует отметить весьма скудные сведения о критериях оценки результатов амбулаторного мониторирования АД у отдельного индивида, отсутствуют общепризнанные нормативы даже для наиболее широко используемых показателей, таких, как средний уровень АД. С другой стороны, нет недостатка в рассуждениях общего характера о перспективности данного метода исследования, в частности для ранней диагностики АГ. Поскольку амбулаторное мониторирование АД применяется уже более 20 лет, эта ситуация скорее всего свидетельствует о недостаточной эффективности в данном случае традиционных подходов к разработке способов диагностики. Нами показано, что с использованием многомерного моделирования удается значительно повысить эффективность индивидуальной диагностики ранних стадий АГ, в том числе у лиц без явного повышения АД в покое (раздел 2.3).

ПРИМЕНЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННЫХ ДИСКРИМИНАНТНЫХ

МЕТОДОВ И ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ ДЛЯ

ДИАГНОСТИКИ РАННИХ СТАДИЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТОНИИ

Для разработки критериев индивидуальной диагностики АГ по совокупности нескольких признаков применяли логистическую линейную регрессию для двоичного ответа [SAS Institute Inc., 1990; SAS Institute Inc., 1993].

В качестве обучающего набора данных использовали группу здоровых и объединенную группу лиц с нейроциркуляторной дистонией и ГБ I стадии с величинами САД и ДАД в исходном состоянии (ИС) не более и 94 мм рт.ст. соответственно. Наличие у индивида АГ, диагностированной с учетом всей совокупности имеющихся данных (за исключением инструментальных методов исследования, для которых разрабатывался способ диагностики), считали присутствием наблюдаемого события, у лиц из группы здоровых констатировали отсутствие наблюдаемого события. Затем строили модели логистической регрессии [SAS Institute Inc., 1990] для различных сочетаний показателей с целью поиска модели, позволяющей наиболее эффективно предсказывать наличие или отсутствие события, т.е. принадлежность индивида к больным АГ или здоровым соответственно. Это предсказание основывалось на величине предсказанной вероятности причем где X1... Xh – величины показателей гемодинамики;

b0... bh – коэффициенты модели логистической регрессии.

Если величина PP меньше критического уровня вероятности PPa, констатировали отсутствие предсказанного события, в противном случае констатировали наличие предсказанного события. Поиск оптимального значения PPa представляет собой самостоятельную задачу, решение которой зависит от конкретных условий использования диагностической модели. В настоящей работе кроме специально оговоренных случаев применяли PPa = 0,50.

Эффективность диагностики с применением данной модели характеризовали следующими выраженными в % показателями [Ластед Л., 1971; SAS Institute Inc., 1990]:

Чувствительность (Ч) = [(число лиц, страдающих данным заболеванием, с наличием предсказанного события) / (число всех лиц, страдающих данным заболеванием)] • 100 (3) Специфичность (С) = [(число лиц, не страдающих данным заболеванием, с отсутствием предсказанного события) / (число всех лиц, не страдающих данным Доля правильных предсказаний (ПП) = {[(число лиц, страдающих данным заболеванием, с наличием предсказанного события) + (число лиц, не страдающих данным заболеванием, с отсутствием предсказанного события)] / (общее число обследованных лиц)} • 100 (5) Доля ложноположительных результатов (ЛП) = [(число лиц, не страдающих данным заболеванием, с наличием предсказанного события) / (общее число лиц с наличием предсказанного Доля ложноотрицательных результатов (ЛО) = [(число лиц, страдающих данным заболеванием, с отсутствием предсказанного события) / (общее число лиц с отсутствием предсказанного Для построения характеристической кривой (см. ниже) вычисляли также выраженные в % [Ластед Л., 1971]:

При сравнении моделей множественной логистической регрессии с целью выбора оптимальной руководствовались: рассчитанными по формулам (3) – (7) показателями их эффективности, результатами сравнения характеристических кривых, уровнем значимости модели с данной комбинацией переменных, устойчивостью результатов их применения в выборках различного состава [Ластед Л., 1971; Максимов Г.К., Синицын А.Н., 1983; Власов В.В., 1997].

Характеристическую (ROC) кривую строили, рассчитывая по модели логистической регрессии для двоичного ответа величины альфа и бета уровней при критических уровнях вероятности PPa от 0 до 1,0.

2.1. Модель для диагностики ранних стадий артериальной гипертонии по данным ортостатической пробы Приведенные в разделе 1.2.1 данные позволяют заключить, что:

1. исходя из механизмов гемодинамических сдвигов при ортостатической пробе можно ожидать, что она будет эффективна для диагностики АГ;

2. критерии выявления гипертензивной реакции на ортостаз, использующие один показатель гемодинамики, оказываются недостаточно чувствительными, особенно у лиц без повышения абсолютных величин АД в покое.

Последнее положение иллюстрируется представленными на рисунке полигонами распределений величин среднего динамического давления (СрАД) в ИС и его прироста при АОП, из которых видно, что используя эти показатели порознь невозможно достигнуть удовлетворительного разделения обследованных нами здоровых и больных ранними стадиями АГ с нормальным уровнем АД в покое.

Рис. 1. Полигоны распределений величин СрАД при АОП в группах здоровых (сплошная линия) и АГЛ (прерывистая линия).

По оси абсцисс – величины СрАД (мм рт.ст.) в покое (слева) и его прироста при АОП (справа); по оси ординат – частота (%).

Аналогичные результаты получены для сердечного выброса, периферического сопротивления сосудов, ЧСС и их сдвигов при АОП.

Описанным выше образом строили модели логистической регрессии [SAS Institute Inc., 1990] для различных сочетаний показателей гемодинамики при АОП с целью поиска модели, позволяющей наиболее эффективно предсказывать наличие или отсутствие события, т.е.

принадлежность индивида к больным АГ или здоровым соответственно.

Величину предсказанной вероятности PP рассчитывали по формулам (1) и (2). АГ диагностировали при PP > PPa.

При пошаговом отборе переменных регрессионной модели для АОП оказалось, что практически без снижения диагностической эффективности их число может быть ограничено 3–4. Исключение показателей гемодинамики, для которых требуется определение ударного объема сердца, весьма незначительно (в пределах 4%) уменьшает долю правильных предсказаний. Это позволило не использовать такие показатели в итоговой модели, достигая этим значительного уменьшения трудоемкости и ресурсоемкости исследования.

Итогом проведенных исследований явилась разработка модели (2) для диагностики по данным АОП ранних стадий АГ у лиц с нормальным или пограничным уровнем АД в исходном состоянии перед пробой, имеющей вид Y = —6,1798 + 0,0631•САДис — 0,0463•ДАДис + где САДис – САД в исходном состоянии (мм рт.ст.), ЧССис – ЧСС в исходном состоянии (уд•мин 1), ДАДис – ДАД в исходном состоянии (мм рт.ст.), СрАДр – разность фактической и должной (с учетом исходного Полигоны распределений рассчитанных по модели (10) величин предсказанной по данным АОП вероятности наличия АГ у здоровых людей и больных ранними стадиями АГ с нормальным уровнем АД в покое представлены на рисунке 2. Из сравнения его с рисунком 1 видно преимущество данного многомерного критерия по сравнению с отдельными показателями гемодинамики для диагностики АГ у этого контингента больных.

Рис. 2. Полигоны распределений величин предсказанной вероятности наличия АГ, рассчитанных по данным АОП с использованием модели (10) в группах здоровых людей (сплошная линия) и АГЛ (прерывистая линия).

По оси абсцисс – величины предсказанной вероятности PP; по оси ординат – частота (%).

Модель (10) статистически высокодостоверна (p < 0,0001), показатели ее диагностической эффективности приведены в таблице 1. По сравнению с результатами двух описанных в литературе критериев индивидуальной диагностики гипертензивной реакции на ортостаз [Frohlich E.D. et al., 1967; Januszewicz W. et al., 1982] преимущества модели (10) очевидны для всех исследованных групп.

Эффективность выявления АГ по данным АОП Примечание. Условные обозначения и сокращения – см. список Результаты сравнения информативности обсуждавшихся выше способов диагностики ранних стадий АГ у лиц с нормальным уровнем АД в покое посредством ROC анализа представлены на рисунке 3.

Как известно, информативность способа диагностики тем выше, чем меньше площадь, ограниченная сверху характеристической кривой, а слева и снизу – осями ординат и абсцисс соответственно. Иными словами, чем левее и ниже расположена точка, соответствующая альфа и бета уровням для данного критерия, тем выше его диагностическая эффективность [Ластед Л., 1971; Власов В.В., 1997].

Описанные в литературе способы [Frohlich E.D. et al., 1967; Januszewicz W. et al., 1982] практически не обладают диагностической информативностью у данного контингента больных (соответствующие им точки на рис. 3 расположены близко к диагонали). Наиболее широко используемые способы выявления АГ по величине АД в состоянии покоя у данного контингента вообще неприменимы, так как в самых мягких критериях используются САД и ДАД не менее 140 и 90 мм рт.ст.

соответственно [Joint National Committee… (JNC V), 1993; Guibert R., Franco E.D., 1996; World Health Organization, 1996]. Разработанный нами способ с использованием диагностической модели (10) явно превосходит рассмотренные выше критерии во всем диапазоне альфа и бета уровней.

Рис. 3. ROC кривая (жирная сплошная линия) для диагностики ранних стадий АГ с нормальным уровнем АД в покое при использовании модели (10). Результат диагностики способом Frohlich E.D et al. (1967) показан треугольником, способом Januszewicz W. et al. (1982) – ромбом.

По оси абсцисс – бета уровень (%); по оси ординат – альфа уровень (%).

Выявлена достоверная положительная связь между рассчитанной с использованием модели (10) величиной предсказанной вероятности наличия АГ и величинами разности фактического и должного УПС [Вилков В.Г., 1992] в горизонтальном и вертикальном положениях тела. В обоих случаях у больных АГ положительная корреляция между указанными величинами сильнее, чем у здоровых. Так, в ИС величины коэффициентов корреляции составляют у больных АГ и здоровых соответственно 0,55 (p < 0,0001) и 0,34 (p < 0,0001), в вертикальном положении тела они равны 0,61 (p < 0,0001) и 0,41 (p < 0,0001). Это согласуется с представлениями о роли относительного повышения периферического сопротивления сосудов в гемодинамическом механизме АГ.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что рассчитанная по разработанной нами диагностической модели (10) величина PP позволяет успешно разграничивать больных ранними стадиями АГ с нормальным уровнем АД в покое и здоровых, тогда как описанные в литературе способы у этого контингента неэффективны. Величина PP положительно коррелирует с относительным повышением периферического сопротивления сосудов в горизонтальном и вертикальном положениях тела, играющим ведущую роль в гемодинамическом механизме АГ [Ланг Г.Ф., 1950; Мясников А.Л., 1965; Савицкий Н.Н., 1974; Замотаев И.П., Дечко Е.П., 1978; Messerli F.H., 1978; Шхвацабая И.К., 1982; Lund Johansen P., 1989; Julius S. et al., 1991; Lund Johansen P., 1991;

Кушаковский М.С., 1995]. Это дает возможность содержательной интерпретации указанной величины.

Известно, что решение вопроса об использовании многомерных статистических моделей, в том числе в атипичных случаях (при отсутствии многомерного нормального распределения и др.), может быть с успехом достигнуто посредством исследования устойчивости статистических процедур на базе машинно реализуемых методов статистических испытаний [Максимов Г.К., Синицын А.Н., 1983]. Для изучения качества диагностики АГ ранних стадий с использованием модели (10) нами был произведен вычислительный эксперимент, при котором из групп здоровых и АГЛ случайным образом формировали выборки объемом 30, 35, 40...370 наблюдений (по 100 выборок каждого объема, всего 4000 случайных выборок). Для каждого сочетания выборок здоровых и больных АГ с данным общим числом наблюдений с использованием модели (10) вычисляли чувствительность, специфичность и прочие показатели эффективности диагностики. На рисунке 4 представлена зависимость чувствительности, специфичности и доли правильных предсказаний данного способа диагностики от числа наблюдений N в случайным образом сформированных выборках здоровых людей и больных ранними стадиями АГ с нормальным уровнем АД в покое в момент исследования. Поскольку число случайных выборок весьма велико, а число наблюдений в них в большинстве случаев существенно меньше общего числа здоровых и лиц с АГ Л, можно утверждать, что среди изученных в данном вычислительном эксперименте выборок встречались имеющие наиболее неблагоприятный состав с точки зрения результатов диагностики АГ данным способом.

Средний по всем случайным подгруппам результат, показанный на рисунке 4 прерывистой линией, практически совпадает с таковым для всего исследованного контингента (табл. 1). Выборки с очень малым, порядка нескольких процентов от общего, числом наблюдений при большом числе случайных комбинаций могут давать чрезмерно заниженные или завышенные показатели чувствительности или специфичности. Мы исследовали показатели эффективности диагностики в совокупности случайных выборок с числом наблюдений не менее 30. При этом оказалось, что в 95% таких выборок чувствительность, специфичность и доля правильных предсказаний составляют соответственно не менее 45,8%, 71,2% и 62,0% (точечные линии на рис. 4).

Приведенные величины можно рассматривать как эмпирически определенную с принятым в медицинских исследованиях уровнем доверительной вероятности 95% оценку гарантированных минимальных величин показателей эффективности диагностики данным способом ранних стадий АГ при нормальном АД в покое. При увеличении объема случайных выборок результаты диагностики несколько улучшаются за счет уменьшения влияния отдельных резко отклоняющихся наблюдений.

Так, при минимальном объеме выборок, равном 50, в 95% случаев чувствительность, специфичность и доля правильных предсказаний составляют соответственно не менее 47,4%, 72,7% и 63,2%.

Рис. 4. Чувствительность (А), специфичность (Б) и доля правильных предсказаний (В) при диагностике ранних стадий АГ при нормальном уровне АД в покое по данным АОП с использованием модели (10) в 4000 случайных выборок.

По оси абсцисс – число наблюдений (N) в случайных выборках здоровых и лиц с АГЛ; по оси ординат: А – чувствительность (%), Б – специфичность (%), В – доля правильных предсказаний (%).

Прерывистой линией показаны средние по всем случайным выборкам чувствительность (А), специфичность (Б) и доля правильных предсказаний (В);

точечной линией – наименьшие для 95% случайных выборок (с числом наблюдений не менее 30) чувствительность (А), специфичность (Б) и доля правильных предсказаний (В).

Приведенные выше результаты вычислительного эксперимента свидетельствуют о достаточно высокой устойчивости результатов диагностики АГ ранних стадий при нормальном исходном уровне АД в момент исследования разработанным нами способом.

Данные аналогичных вычислительных экспериментов на том же контингенте с использованием описанных в литературе критериев Frohlich E.D. et al. (1967) и Januszewicz W. et al. (1982) показали, что первый обладает весьма низкой чувствительностью – рассчитанный описанным выше образом минимальный гарантированный в 95% случаев уровень составляет всего 13,7%, хотя за счет высокой специфичности (81,2%) общая доля правильных предсказаний немного превышает 1/2 (53,3%).

Чувствительность и специфичность второго критерия несколько более сбалансированы (гарантированные минимальные уровни 27,7% и 61,2% соответственно), однако доля правильных предсказаний не превышает 1/2 (49,2%). В целом диагностическая эффективность обоих критериев у больных ранними стадиями АГ с нормальным уровнем АД в покое явно недостаточна.

Аналогичный вычислительный эксперимент на контингенте здоровых и больных ранними стадиями АГ с пограничным уровнем АД в покое (общее число случайных выборок 3300) показал существенно большую эффективность разработанной нами диагностической модели (10) – гарантированные в 95% случаев минимальные уровни чувствительности, специфичности и доли правильных предсказаний составили соответственно 90,2%, 71,3% и 77,5%. В отличие от нашего способа эффективность описанных в литературе критериев [Frohlich E.D. et al., 1967; Januszewicz W. et al., 1982] в группе АГП лишь немногим выше, чем в группе АГЛ.

Следует подчеркнуть, что выше обсуждались величины показателей эффективности диагностики АГ как заболевания (критерием правильности предсказания было совпадение с клиническим диагнозом), а не как симптома нарушения регуляции сердечно сосудистой системы в момент исследования. Поэтому правильный диагноз АГ ранних стадий в 77,5% случаев является достаточно хорошим результатом и у лиц с пограничным уровнем АД в покое, поскольку последнее при однократном измерении АД не является достаточным для уверенного диагноза АГ [Joint National Committee… (JNC V), 1993; World Health Organization, 1996].

Cходимость результатов диагностики АГ с использованием модели (10) исследовали на материале 444 АОП у 57 здоровых людей и 125 больных АГ, число проб у одного индивида составляло от 2 до 11. Одинаковый результат диагностики АГ был получен в 78,5% случаев. Следует отметить, что в литературе воспроизводимость изменений АД и ЧСС при ортостатической пробе порядка 65–80% считают хорошей [Andre J.L. et al., 1989]. Для сравнения на этом же материале исследовали сходимость результатов диагностики гипертензивной реакции на АОП по критериям Frohlich E.D. et al. (1967) и Januszewicz W. et al. (1982), она составила соответственно 75,4% и 61,6%. Таким образом, сходимость разработанного нами способа диагностики АГ ранних стадий по данным АОП является достаточно высокой, ее величина сопоставима с долей правильных предсказаний при использовании этого способа у большого числа здоровых людей и больных АГ. Она не хуже сходимости описанных в литературе критериев, которые однако значительно уступают по эффективности диагностики нашему способу, особенно при АГ ранних стадий у лиц с нормальным и пограничным уровнями АД в покое.

Для некоторых практических приложений представляет интерес возможность изменять соотношение чувствительности и специфичности за счет изменения критического уровня вероятности PPa. На рисунке представлены результаты вычислительного эксперимента по диагностике ранних стадий АГ у лиц с нормальным уровнем АД в покое с использованием модели (10) при различных критических уровнях вероятности PPa. Так, при PPa = 0,50 чувствительность, специфичность и доля правильных предсказаний составляют соответственно 53%, 76% и 66%, при PPa = 0,43 их величины равны 63%. Максимальная доля правильных предсказаний достигается при PPa = 0,62, однако чувствительность при этом составляет всего 38%. Выбирая уровень PPa, можно оптимизировать результаты диагностики применительно к задачам обследования конкретного контингента. При этом решается известная задача о «цене» ложноположительных и ложноотрицательных результатов [Fletcher R.H. et al., 1982]. Так, для максимально раннего Рис. 5. Эффективность выявления ранних стадий АГ при нормальном уровне АД в покое по данным АОП с использованием диагностической модели (10) при разном критическом уровне вероятности PPa.

По оси абсцисс – величина критического уровня вероятности PPa ; по оси ординат (в %): чувствительность (тонкая сплошная линия), специфичность (тонкая прерывистая ложноположительных (тонкая прерывистая линия с точками) и ложноотрицательных (тонкая точечная линия) результатов.

чувствительности. Из рисунка 5 видно, что диагностическая модель (10) позволяет обеспечить у данного контингента больных чувствительность порядка 60% при удовлетворительной доле правильных предсказаний.

На рисунке 6 представлены аналогичные данные по диагностике ранних стадий АГ у лиц с пограничным уровнем АД в покое. Видно, что у этого контингента диагностическая эффективность данного способа много выше, максимальная доля правильных предсказаний составляет 92%, при PPa = 0,58 чувствительность, специфичность и доля правильных предсказаний равны 87%, возможно достижение чувствительности более 90% при доле правильных предсказаний и специфичности не менее 80% (при PPa порядка 0,53).

Рис. 6. Эффективность выявления ранних стадий АГ при пограничном уровне АД в покое по данным АОП с использованием диагностической модели (10) при разном критическом уровне вероятности PPa.

Обозначения – см. рис. 5.

Таким образом, описанные в литературе способы индивидуальной диагностики гипертензивной реакции на ортостатическую пробу недостаточно чувствительны у обследованных нами лиц с ранними стадиями АГ и нормальным либо пограничным уровнем АД в покое.

Удовлетворительное их разграничение со здоровыми людьми недостижимо при использовании отдельных показателей центральной гемодинамики (АД, ЧСС, сердечного выброса и периферического сопротивления сосудов) как в горизонтальном положении тела, так и при ортостатической пробе.

Разработанный с применением многомерного статистического моделирования способ позволяет по данным АОП обеспечить правильное распознавание здоровых людей и больных АГ ранних стадий при пограничном и нормальном уровнях АД в покое в среднем в 80% и 66% случаев, чувствительность составляет 94% и 53% соответственно.

Рассчитанная по этой модели вероятность наличия АГ тесно положительно коррелирует с относительным повышением периферического сопротивления сосудов. Способ характеризуется достаточно высокой сходимостью и устойчивостью результатов диагностики. Диагностическая модель использует просто и точно измеряемые физиологические показатели (АД и ЧСС), что облегчает практическое использование данного способа.

2.2. Модель для диагностики ранних стадий артериальной гипертонии по данным пробы с физической нагрузкой Среди испробованных нами подходов к решению проблемы диагностики ранних стадий АГ у лиц без явного повышения АД в покое в момент исследования по данным пробы с дозированной динамической ФН наилучшие результаты были получены при использовании множественной логистической регрессии для двоичного ответа [SAS Institute Inc., 1990]. Ниже приведены диагностические модели, которые мы сочли оптимальными с учетом результатов пошагового отбора переменных, сравнения диагностической эффективности моделей у различных контингентов исследуемых, изучения воспроизводимости и стабильности их результатов в ходе вычислительных экспериментов.

Построение моделей логистической регрессии для пробы с ФН в принципе не отличается от описанного в разделе 2.1. Модель (2) для диагностики ранних стадий АГ у лиц с нормальным или пограничным уровнем АД в покое в момент исследования по данным пробы с ФН в положении лежа имеет вид Y = —2,7192 + 0,0760•b0САД + 5,3063•b1САД — — 0,0165•САДИС — 0,0327•САДП — 0,0908•DДАДМАКС (11) где САДИС – величина САД в исходном состоянии (мм рт.ст.), САДП – величина САД при пороговой ФН (мм рт.ст.), DДАДМАКС – разность наибольшего индивидуального значения b0САД и b1САД – коэффициенты линейной регрессии, Для пробы с ФН в положении сидя модель (2) имеет вид Y = —7,7313 + 0,0561•b0САД + 7,7552•b1САД — — 0,0413• САДИС + 0,0403•b0ЧСС — 3,9002•b1ЧСС + где САДИС – разность величины САД в исходном состоянии и ЧССИС – разность величины САД в исходном состоянии и ДАДМАКС – наибольшее индивидуальное значение ДАД b0САД и b1САД – коэффициенты линейной регрессии, характеризующей зависимость САД от мощности ФН у данного индивида;

b0ЧСС и b1ЧСС – коэффициенты линейной регрессии, характеризующей зависимость ЧСС от мощности ФН у данного индивида.

Затем по формуле (1) рассчитывали величину PP, представляющую собой предсказанную по данным пробы с ФН вероятность наличия АГ у данного индивида.

Модели (11) и (12) статистически достоверны (p < 0,0001 и p < 0, соответственно), показатели их эффективности приведены в таблицах 2 и 3. Правильная диагностика ранних стадий АГ при нормальном или пограничном уровне АД в покое оказалась возможной в 66–69% случаев по данным ФН в положении лежа и в 78% случаев по данным непрерывной ФН в положении сидя. При последней была заметно выше специфичность (76% против 61%), а также чувствительность в наиболее сложной для диагностики подгруппе АГЛ (80% против 71%). В общем проведение дающей лучшие результаты пробы с ФН в положении сидя обеспечивает чувствительность, специфичность и долю правильных предсказаний для указанного контингента больных АГ в среднем на уровне 76–80%.

Эффективность выявления АГ по данным пробы с ФН в положении лежа Примечание. Условные обозначения и сокращения – см. список Эффективность выявления АГ по данным пробы с ФН в положении сидя Примечание. Условные обозначения и сокращения – см. список В таблицах 2 и 3 для сравнения приведены также показатели эффективности диагностики АГ у того же контингента больных с использованием некоторых описанных в литературе критериев.

Литература по этому вопросу весьма обширна, и практически невозможно провести сопоставление со всеми известными критериями. Поэтому мы старались отобрать критерии, построенные с использованием максимально различающихся подходов. Были рассмотрены следующие критерии гипертензивной реакции на ФН: максимальное САД при ФН более 200 мм рт.ст. [Davidoff R. et al., 1982]; то же или максимальный прирост ДАД более 10 мм рт.ст. при условии, что абсолютная величина ДАД превышает 90 мм рт.ст. [Dlin R.A., 1983]; САД более 200 мм рт.ст. или ДАД более 100 мм рт.ст. при ФН мощностью 100 Вт либо САД более мм рт.ст. или ДАД более 90 мм рт.ст. через 5 мин после прекращения ФН [Franz I. W., Lohmann F.W., 1982; Franz I. W., 1987]; превышение САД по сравнению с его должной величиной, рассчитанной с учетом мощности нагрузки, пола, возраста и веса обследуемого [Heck H. et al., 1984]. При анализе данных таблиц 2 и 3 обращает внимание низкая чувствительность всех этих способов, не превышающая 35% и 58% для групп АГЛ и АГП соответственно, относительно лучшие результаты демонстрирует наиболее дифференцированный критерий Heck H. et al. (1984), однако его чувствительность в группе АГЛ тоже очень низкая (19%).

На рисунке 7 представлены результаты сравнения рассмотренных выше способов диагностики посредством ROC анализа. Видно, что в диагностически значимом диапазоне альфа и бета уровней диагностика ранних стадий АГ предложенным нами способом более эффективна при использовании ФН в положении сидя по сравнению с ФН в положении лежа. Описанные в литературе критерии практически бесполезны для выявления ранних стадий АГ при нормальном или пограничном уровне АД в покое из за очень большой доли ложноотрицательных результатов, исключение составляет критерий Dlin R.A. et al. (1983) в положении лежа, однако при нем общая доля правильных предсказаний меньше 1/2, т.е.

меньше, чем при случайном отнесении к одной из двух групп.

Рис. 7. ROC кривые для диагностики ранних стадий АГ с нормальным уровнем АД в покое по данным пробы с ФН лежа (жирная точечная линия) и сидя (жирная сплошная линия) с использованием моделей (11) и (12). Результаты диагностики способами Heck H. et al. (1984), Dlin R.A. et al. (1983), Davidoff R. et al. (1982) и Franz I. W. (1987) показаны квадратом, ромбом, кружком и треугольником соответственно (светлым при ФН лежа и темным при ФН сидя).

По оси абсцисс – бета уровень (%); по оси ординат – альфа уровень (%).

Содержательная интерпретация многомерных статистических моделей часто представляет значительные трудности. Для объединенного контингента здоровых и больных АГ величина предсказанной по данным пробы с ФН вероятности наличия АГ, рассчитанная по модели (11), положительно коррелирует с величинами разности фактического и должного УПС в горизонтальном (r = 0,28, p = 0,0002) и вертикальном (r = 0,24, p = 0,0009) положениях тела. Это свидетельствует о прямой зависимости между выраженностью характерных для АГ нарушений гемодинамики и величиной полученного предлагаемым способом диагностического критерия и согласуется с представлениями о важной роли относительного повышения периферического сопротивления сосудов в гемодинамическом механизме АГ [Ланг Г.Ф., 1950; Мясников А.Л., 1965; Глезер Г.А., 1970; Савицкий Н.Н., 1974; Замотаев И.П., Дечко Е.П., 1978; Messerli F.H., 1978; Шхвацабая И.К., 1982; Lund Johansen P., 1989; Julius S. et al., 1991; Lund Johansen P., 1991; Кушаковский М.С., 1995].

Относительно входящих в модели (11) и (12) переменных можно сказать следующее. Использование отдельных показателей гемодинамики при ФН не обеспечивает необходимой эффективности диагностики у интересующего нас контингента больных АГ. Увеличение числа переменных нередко способствует повышению эффективности диагностики, однако при слишком большом их числе возможно чрезмерное влияние особенностей обучающей выборки на параметры модели. Тогда эффективность этой модели на другом контингенте может весьма значительно отличаться, преимущественно в худшую сторону.

Поэтому мы стремились по возможности уменьшить число переменных, в частности за счет использования показателей, позволяющих дать обобщенную оценку всей совокупности изменений гемодинамического показателя в процессе пробы с ФН у данного индивида. Учитывая перспективу практического использования разрабатываемых способов диагностики особое внимание обращали на показатели гемодинамики, наиболее доступные в клинической практике. В частности, оказалось, что исключение из моделей показателей, требующих определения сердечного выброса, существенно не повлияло на эффективность диагностики АГ.

Итоговый набор переменных включает параметры индивидуальных зависимостей САД и ЧСС от мощности ФН, максимальные САД и ДАД при ФН, а также отклонения этих показателей от исходных величин АД и ЧСС. Большая часть перечисленных показателей фигурирует в литературе по данной проблеме, т.е. другие исследователи тоже сочли их перспективными. Особенностью предлагаемого нами способа является его эффективность при выявлении АГ ранних стадий у лиц без явного повышения АД в покое, обусловленная использованием адекватных поставленной цели методов многомерного статистического моделирования. В наборе переменных представлены основные показатели центральной гемодинамики (САД, ДАД и ЧСС) в состоянии относительного покоя, при ФН различной мощности и максимальной достигнутой нагрузке. Эти показатели достаточно точно могут быть измерены пригодными для клинической практики неинвазивными методами, их индивидуальная вариабельность меньше по сравнению с сердечным выбросом и периферическим сопротивлением сосудов.

Был проведен аналогичный описанному в предыдущем разделе вычислительный эксперимент, при котором из группы здоровых и группы АГЛ случайным образом формировали выборки объемом от 21 до 120 человек при ФН в положении лежа и от 21 до 65 человек при ФН в положении сидя, по 100 выборок каждого объема, всего 2400 и случайных выборок соответственно. У лиц с нормальным АД в покое в 95% случайных выборок с числом наблюдений не менее чувствительность, специфичность и доля правильных предсказаний составляли соответственно не менее 64,7%, 55,1% и 61,3% при ФН в положении лежа; 75,0%, 70,0% и 75,0% при ФН в положении сидя. На рисунке 8 представлены результаты этого эксперимента при пробе с ФН в положении сидя.

Рис. 8. Чувствительность (А), специфичность (Б) и доля правильных предсказаний (В) при диагностике ранних стадий АГ при нормальном уровне АД в покое по данным пробы с непрерывной ФН в положении сидя с использованием модели (12) в 1700 случайных выборках.

Обозначения – см. рис. 4.

Данные аналогичных вычислительных экспериментов на том же контингенте с использованием критерия Heck H. et al. (1984) показали, что на этом контингенте больных АГ чувствительность данного критерия очень низкая, доля правильных предсказаний также невелика – гарантированные в 95% случаев минимальные уровни составляют порядка 15% и 50% соответственно. Критерий Heck H. et al. был выбран для сопоставления среди четырех описанных в литературе и изученных нами критериев АГ нагрузки, как позволяющий производить наиболее дифференцированную оценку реакции САД на ФН.

При сравнении результатов описанных в этом и предыдущем разделах вычислительных экспериментов можно сделать вывод, что эффективность диагностики ранних стадий АГ при нормальном уровне АД в покое разработанным нами способом по данным пробы с ФН в положении лежа сопоставима с таковой по данным АОП, при пробе с ФН в положении сидя эффективность заметно выше, доля правильных предсказаний в 95% случайных выборок составляет не менее 75% (рис. 8 и 4). Вариабельность результатов диагностики в случайных подгруппах с использованием моделей (11) и (12) для пробы с ФН в 1,5–3 раза меньше (при числе наблюдений N =30) по сравнению с моделью (10) для АОП.

Стабилизация результатов диагностики по данным ФН происходит при меньшем N по сравнению с АОП – при 20–25 наблюдениях против 40–50.

Cходимость результатов диагностики АГ с использованием моделей (11) и (12) исследовали на материале 229 проб с ФН у 36 здоровых людей и 77 больных АГ, число проб у одного индивида составляло от 2 до 3.

Одинаковый результат диагностики АГ был получен в 76,1% случаев, в том числе при ФН в положении лежа в 71,2% случаев, при ФН в положении сидя – в 83% случаев. Если исключить из сравнения случаи с преждевременным прекращением ФН из за чрезмерного повышения АД или других симптомов, а также случаи с различиями продолжительности ФН при повторном исследовании у одного пациента более 3 мин, доля исследований с одинаковым результатом увеличивается от 76,1% до 79,7%. На этом же материале сходимость результатов описанных в литературе способов выявления АГ нагрузки [Davidoff R. et al., 1982; Dlin R.A., 1983; Heck H. et al., 1984; Franz I. W., 1987] составила от 78 до 89%.

Таким образом, сходимость результатов разработанного нами способа диагностики ранних стадий АГ по данным пробы с ФН сопоставима с долей правильных предсказаний при использовании этого способа.

Несколько более высокая сходимость известных из литературы критериев в значительной степени обусловлена очень большой долей ложноотрицательных результатов при их использовании. Так, самую высокую сходимость (89%) дал критерий Davidoff R. et al. (1982), доля ложноотрицательных результатов при котором составляет около 50%, тогда как для нашего способа – 20–30%.

Как уже отмечалось выше, посредством изменения критического уровня вероятности PPa можно добиться наилучшего для конкретной специфичности. На рисунках 9 и 10 представлены результаты вычислительных экспериментов по диагностике с использованием модели (12) ранних стадий АГ у лиц с нормальным и пограничным АД в ИС при различных критических уровнях вероятности PPa.

Рис. 9. Эффективность выявления ранних стадий АГ при нормальном уровне АД в покое по данным пробы с непрерывной ФН в положении сидя с использованием диагностической модели (12) при разном критическом уровне вероятности PPa.

Обозначения – см. рис. 5.

Рис. 10. Эффективность выявления ранних стадий АГ при пограничном уровне АД в покое по данным пробы с непрерывной ФН в положении сидя с использованием диагностической модели (12) при разном критическом уровне вероятности PPa.

Обозначения – см. рис. 5.

Полученные данные свидетельствуют о большей диагностической эффективности пробы с ФН в положении сидя по сравнению с ФН в положении лежа – первая обеспечивает более высокие чувствительность, специфичность и долю правильных предсказаний, а также меньшую долю ложноотрицательных и ложноположительных (за исключением лиц с пограничным уровнем АД) результатов.

При сравнении эффективности диагностических моделей (11) и (12) у больных ранними стадиями АГ с пограничным и нормальным уровнями АД в покое выявлено, что в первом случае выше чувствительность и доля правильных предсказаний (в практически значимом диапазоне PPa ), меньше доля ложноотрицательных результатов, однако больше доля ложноположительных результатов.

Таким образом, описанные в литературе способы индивидуальной диагностики гипертензивной реакции на динамическую ФН недостаточно чувствительны у обследованных нами лиц с ранними стадиями АГ и нормальным либо пограничным уровнем АД в покое.

Удовлетворительное их разграничение со здоровыми людьми недостижимо при использовании отдельных показателей центральной гемодинамики при широко применяемых в практике модификациях пробы с дозированной субмаксимальной ФН на велоэргометре.

Разработанный нами с применением многомерного статистического моделирования и защищенный патентом РФ способ [Вилков В.Г., 1998] позволяет по данным пробы с ФН диагностировать АГ ранних стадий с чувствительностью, специфичностью и долей правильных предсказаний порядка 78% при нормальном и 83% при пограничном уровне АД в покое.

Этот способ характеризуется хорошей воспроизводимостью и высокой устойчивостью результатов, доказанной при вычислительных экспериментах на большом числе случайных выборок различного объема.

Так, при объеме выборок не менее 30 наблюдений у больных ранними стадиями АГ при нормальном АД в покое с вероятностью 95% обеспечиваются чувствительность и доля правильных предсказаний 75% при специфичности 70%.

В диагностической модели использованы показатели (САД, ДАД и ЧСС), которые могут быть достаточно просто и точно измерены неинвазивными методами без применения сложного и дорогостоящего оборудования. Их измерение не увеличивает трудоемкости пробы с ФН, проводимой с целью диагностики заболеваний сердечно сосудистой системы или определения работоспособности, поскольку эти показатели необходимо регистрировать для обеспечения безопасности исследования.

2.3. Модель для диагностики ранних стадий артериальной гипертонии по данным суточного мониторирования АД Оптимальной для диагностики ранних стадий АГ у лиц с нормальными или пограничными величинами АД при традиционном измерении по нашим данным является модель (2) вида Y = —14,283 + 0,079•MСАДд — 0,055•MЧССд + где MСАДд – среднедневное САД (мм рт.ст.), MЧССд – среднедневное ЧСС (уд•мин 1), MДАДн – средненочное ДАД (мм рт.ст.), САД1 – разность между величиной САД при первом измерении врачом после установки регистратора АД и AДАДн – амплитуда ДАД за ночной период – разность между максимумом и минимумом сглаженной кривой ДАД (мм Затем по формуле (1) рассчитывали величину PP, представляющую собой предсказанную по данным суточного мониторирования АД и ЧСС вероятность наличия АГ у данного индивида.

Модель (13) статистически высокодостоверна (p < 0,0001), показатели ее эффективности приведены в таблице 4, из которой видно, что правильная диагностика АГ возможна в среднем в 80% случаев. При этом у больных ранними стадиями АГ с нормальными величинами АД при традиционном измерении чувствительность в среднем равна 92%, специфичность – 68%, а доля правильных предсказаний – 82%.

Эффективность выявления АГ по суточного мониторирования АД Примечание. Условные обозначения и сокращения – см. список Рис. 11. Полигоны распределений величин предсказанной вероятности наличия АГ, рассчитанных по данным суточного мониторирования АД с использованием модели (13) в группах здоровых людей (сплошная линия) и АГЛ (прерывистая линия).

По оси абсцисс – величины предсказанной вероятности PP; по оси ординат – частота (%).

Из представленных на рисунке 11 полигонов распределений величин PP отчетливо видно, что использование данного многомерного критерия позволяет достигнуть значительно лучшего разделения здоровых и больных ранними стадиями АГ с нормальным АД при традиционном измерении по сравнению с общепринятыми показателями суточного мониторирования АД (рис. 12).

Рис. 12. Полигоны распределений показателей суточного мониторирования АД в группах здоровых людей (сплошная линия) и АГЛ (прерывистая линия).

По оси абсцисс – слева среднесуточное среднее динамическое давление (мм рт.ст.), справа амплитуда среднего динамического давления за сутки (мм рт.ст.); по оси ординат – частота (%).

Для сравнения в таблице 4 приведены показатели эффективности диагностики АГ у того же контингента больных с применением некоторых описанных в литературе критериев, использующих средние величины АД за определенный период времени. Рассмотрены следующие критерии: средняя за дневной период величина САД или ДАД, превышающая нормальное для данной возрастной и половой группы значение [O’Brien E.T. et al., 1991]; среднесуточное САД или ДАД соответственно более 125 или 80 мм рт.ст. [Mancia G. et al., 1996] либо или 80 мм рт.ст. [Kario K. et al., 1996]. Последние два критерия дают сопоставимые с разработанным нами результаты в группах АГП и АГВ, в группе АГЛ их чувствительность и доля правильных предсказаний существенно ниже. Чувствительность критерия O’Brien E.T. et al. (1991) значительно ниже во всех случаях, сопоставимая с нашим способом доля правильных предсказаний достигается только при явно повышенном АД (группа АГВ). Следовательно, предлагаемый нами способ обеспечивает значительно лучшие результаты индивидуальной диагностики ранних стадий АГ у лиц с нормальной величиной АД при его традиционном измерении. Это подтверждается и представленными на рисунке результатами ROC анализа: ROC кривая для нашего способа расположена значительно ниже и левее точек, соответствующих результатам, полученным при использовании описанных в литературе критериев, которые были рассмотрены выше.

Рис. 13. ROC – кривая (жирная сплошная линия) для диагностики ранних стадий АГ с нормальным уровнем АД при традиционном измерении по данным суточного мониторирования АД с использованием модели (13). Результаты диагностики с использованием критериев O’Brien E.T. et al. (1991), исследования PAMELA [Mancia G. et al., 1996] и Kario K. et al. (1996) показаны треугольником, ромбом и квадратом соответственно.

По оси абсцисс – бета уровень (%); по оси ординат – альфа уровень (%).

Следует отметить, что у данного контингента больных АГ описанные в литературе способы диагностики по данным суточного мониторирования АД дают все же несколько лучший результат (рис. 13), чем использующие данные ортостатической пробы (рис. 3) и пробы с ФН (рис. 7) способы.

Как уже отмечалось в предыдущих разделах, содержательная интерпретация многомерных статистических моделей весьма сложна.

Приведенные выше данные, а также представленные на рисунке полигоны распределений рассчитанных по модели (13) величин PP свидетельствуют о том, что разработанная нами диагностическая модель позволяет достаточно эффективно разграничивать здоровых людей и больных ранними стадиями АГ, в том числе с нормальной величиной АД при традиционном измерении, т.е. налицо проверенный практикой хороший конечный результат. На рисунке 14 представлены индивидуальные примеры, из которых видно, что у лиц без визуально различимых качественных отличий в суточных профилях АД модель (13) позволяет сделать правильный диагностический вывод – рассчитанные по ней величины предсказанной вероятности наличия АГ составляют 0, у здорового исследуемого и 0,66 у пациента с нейроциркуляторной Рис. 14. Результаты суточного мониторирования АД: А – у здорового человека (исследуемый Р., 40 лет); Б – у пациента с нейроциркуляторной дистонией (исследуемый Ч., 35 лет).

По оси абсцисс – время измерения АД (ч,мин); по оси ординат – величины АД (мм рт.ст.).