СПЕЦИАЛЬНЫЙ ВЫПУСК СЕРИИ «РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ»
Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич
Клиническая
фармакокинетика
Практика дозирования лекарств
Москва
Издательство «Литтерра»
2005 TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 2 УДК 616 015.15 ББК 52.81 Б43 Рекомендуется Учебно методическим объединением по медицинскому и фармацевти ческому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов меди цинских вузов.
Авторы Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич Научный редактор А. С. Духанин Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск Б43 серии «Рациональная фармакотерапия» / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. — М.:
Литтерра, 2005. — 288 с.
ISBN 5 98216 Книга посвящена практическим аспектам клинической фармакологии лекар ственных средств и современным принципам рациональной фармакотерапии.
На базе большого фактического материала обобщены основные принципы ра ционального выбора, применения и дозирования лекарств, анализа побочных эффектов. Особое внимание уделено лекарственным взаимодействиям, кото рые являются наиболее частой причиной возникновения проблем при проведе нии лекарственной терапии. Также рассматриваются ситуации, при которых необходимы корректировка назначения лекарственных средств или проведе ние терапевтического лекарственного мониторинга.
Для практикующих врачей, клинических фармакологов, студентов высших медицинских учебных заведений и слушателей курсов повышения квалификации.
ISBN 5 98216 028 8 ЗАО «Издательство «Литтерра», TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page Оглавление Список сокращений..................................................... Введение............................................................. Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм..................... 1.1. Основные понятия фармакологии................................... 1.2. Парентеральное введение лекарственных средств....................... 1.3. Энтеральное введение............................................. 1.4. Ингаляционное введение.......................................... 1.5. Определение биоэквивалентности лекарственных препаратов............. Краткие итоги главы................................................. Глава 2. Распределение лекарственных веществ в организме.................. 2.1. Связь между дозой и концентрацией лекарственного вещества............ 2.3. Факторы, определяющие распределение лекарственных веществ.......... 2.4. Внутриклеточный транспорт лекарственных средств.................... Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ.................... 3.5. Выведение лекарственных средств другими органами и системами........ 3.6. Суммарная эффективность систем экскреции Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ................. 4.7. Фармакокинетика при застойной сердечной недостаточности............ 4.8. Фармакокинетика ЛВ при печеночной недостаточности................. 4.9. Фармакокинетика ЛВ при почечной недостаточности................... 4.10. Другие особенности индивидуального назначения лекарственных средств.... 5.3. Взаимодействие лекарственных средств с растительными компонентами... 5.4. Взаимодействие лекарственных средств с этиловым спиртом............. 5.5. Взаимодействие лекарственных средств с никотином................... Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ........................ 6.2. Нежелательные реакции со стороны органов Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page Основные математические обозначения AUC — площадь под фармакокинетической кривой С — концентрация лекарственного вещества Cmax — максимальная концентрация tmax — время достижения максимальной концентрации v — биодоступность, степень биодоступности АКТГ — адренокортикотропный гормон АЛТ — аланинаминотрансфераза АПФ — ангиотензинпревращающий фермент БАД — биологически активная (ые) добавка (и) ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page ДВС — дессиминированное внутрисосудистое свертывание ЗСН — застойная сердечная недостаточность МНН — международное непатентованное название НПВС — нестероидные противовоспалительные средства ОМС — обязательное медицинское страхование СЛВ — синтетическое (ие) лекарственное (ые) вещество (а) СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита ТЛМ — терапевтический лекарственный мониторинг ХПН — хроническая почечная недостаточность цАМФ — циклический аденозинмонофосфат Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
частота встречаемости, % Рис. 1. Дневная доза варфарина, вызывающая сходные изменения протромбинового времени у 200 пациентов Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Вальпроевая кислота Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page Таблица 1. Заболевания с высоким риском развития лекарственных Заболевания, при которых высокий риск связан Заболевания, при которых высокий риск Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page
Рис. 1.1. Основные лекарственные формы Интраназальный Внутриполостной Ректальный Дуоденальный Рис. 1.2. Основные пути введения лекарственных средств Форма выпуска Лекарственная форма — способ выпуска лекарственного средст лекарственного ва. В ЛС входят дополнительные вещества (например, целлюлоза, G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.1. Соотношения основных единиц измерений жидких G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 1.3. Схема соотношения между фармакокинетическими и фармакодинамическими аспектами действия лекарственных веществ G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 1.2. Примеры лекарственных препаратов с широким и узким Широкий терапевтический диапазон Узкий терапевтический диапазон Гидрофильные сердечные гликозиды Гормоны и их синтетические аналоги Дерматологические средства Иммуномодуляторы, иммуносупрессанты противовоспалительных средств Рис. 1.4. Схематичное изображение терапевтического диапазона Препарат с широким (а) и узким (б) профилем терапевтической безопасности G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
Таблица 1.3. Преимущества и недостатки внутривенного введения Возможность рассчитать максимальную концентрацию Необходимость участия G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page дение лекарственного G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 1.4. Преимущества и недостатки внутримышечного введения Быстрое достижение максимальной концентрации Болезненность в плазме крови и быстрое развитие терапевтического G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 1.9. Определение биодоступности: (а) внутримышечное, (б) внутривенное введение одного и того же гипотетического препарата G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.5. Преимущества и недостатки подкожного пути введения Достижение концентрации препарата в плазме Зависимость скорости всасывания от местного что обеспечивает стабильный терапевтический эффект Возможность введения препаратов, Неэффективность при серьезных нарушениях разрушающихся при других путях введения местного кровообращения, например, при шоке G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
Таблица 1.6. Преимущества и недостатки трансдермальных систем доставки Возможность быстрой отмены/прекращения поступления препарата при развитии нежелательных реакций Возможность использования в случае разрушения действующего вещества при других путях введения G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.7. Примеры трансдермальных терапевтических систем Иные способы Трансдермальные терапевтические системы — не единственный чрезкожного введения способ чрезкожной доставки лекарственных веществ. Для этой це Молекулы лекарственного G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Введение через Слизистые оболочки выстилают внутренние органы, сообща G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.8. Некоторые препараты для интраназального применения, Таблица 1.9. Преимущества и ограничения к применению интраназальных Наличие центрального действия Возможно раздражение или контактная (за счет того, что обонятельные нервы сенсибилизация слизистой носа, причиной лишены гематоэнцефалического барьера, которых является неблагоприятное поэтому препараты из носовой полости взаимодействие активных или неактивных могут сразу же поступать в головной мозг) компонентов со слизистой G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Возможность применения препаратов, Интраназальная система доставки препаратов разрушающихся при других путях введения может быть использована только для лекарств, Удобство и легкость применения. Невозможность обеспечения постоянной, Быстрота развития системного эффекта без колебаний концентрации препарата в крови Ограничения при Однако интраназальное применение лекарственных веществ G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Преимущества Особое значение имеет всасывание интерферонов в носовой по G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 1.10. Преимущества и недостатки энтерального пути введения Комфортность для больного Вариабельность терапевтических эффектов Не требуется участия медицинского Невозможность введения лекарственных веществ, Возможность длительной терапии Ограниченная возможность применения препаратов Особенности Сублингвальное (под язык) и суббукальное (защечное) введе сублингвального ние лекарственных веществ основано на том факте, что слизи и суббукального стая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабже лекарственных карственных препаратов обычно обеспечивает их быстрое по G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.11. Основные препараты с системным действием Сублингвальные препараты Суббукальные препараты G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
лекарственного карственных веществ отсутствует эффект первого прохожде G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.12. Примеры лекарственных препаратов для ректального Индометацин Воспалительные заболевания суставов G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Вариабельность эффектов при пероральном применении препаратов Рис. 1.14. Основные факторы, влияющие на фармакокинетические параметры и эффекты лекарственных препаратов при пероральном применении Таблица 1.13. Процессы в ЖКТ, нарушающие всасывание ЛВ эритромицин, дигоксин G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.14. Преимущества и недостатки перорального применения Возможность самостоятельного применения Индивидуальная вариабельность G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 1.15. Влияние приема пищи на всасывание и биодоступность Лекарственные средства, одновременный прием которых с пищей приводит к:
% недиссоциированных молекул Рис. 1.16. Изменение числа ионизированных молекул для слабых кислот (а) и оснований (б) Рис. 1.17. Влияние рН на всасывание лекарственных препаратов G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.17. Рекомендации по использованию жидкостей для запивания Макролидные антибиотики Фенилпропраноламид G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 1.18. Схема транспорта лекарственных веществ в тонкой кишке Рис. 1.20. Проницаемость эпителиального барьера путем диффузии как функция молекулярного веса и липофильности лекарственных веществ Рис. 1.21. Связь между абсорбцией лекарственного вещества в тонкой кишке и его эффективной проницаемостью
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 1.22. Скорость абсорбции быстро (а) и медленно (б) растворимых форм лекарственного препарата 1 — твердая лекарственная форма 2 — растворенный лекарственный препарат G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Транспорт частиц После ингаляции движение частиц зависит от движения в респираторном потоков воздуха, так как частицы двигаются вдоль поверх G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 1.18. Влияние свойств частиц на их транспорт в дыхательных путях Ограничения Основные ингаляционные системы представлены на рис. 1.27, Рис 1.27. Наиболее популярные ингаляционные системы Размеры USP 2 и Marple Miller Inlet приведены в дюймах, размеры остальных устройств — в миллиметрах Цифры внизу — объем устройства G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 1.19. Основные ингаляционные системы на фармакологическом Принцип работы Свое название небулайзеры берут от латинского слова nebula G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Преимущества Основным преимуществом небулайзеров по сравнению с други Конструкции При разработке новых небулайзеров главная задача — созда Составляющие Дозированные аэрозольные ингаляторы (рис. 1.28) в настоя G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Принцип работы В порошковых ингаляторах лекарственное вещество нахо G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.21. Преимущества и недостатки различных ингаляционных систем Дозированный Возможность использования Отсутствие счетчика доз аэрозольный при низкой скорости вдоха Несколько больше по размерам, чем активируемый необходимости координировать ингаляторы Порошковые Требуется меньшая координация Требуется высокий инспираторный G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Исследование Наиболее широко для определения сходства дженерика с биоэквивалентности биоэквивалентности G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 1.31. Примеры биоэквивалентных (а) и небиоэквивалентных (б) фармакокинетических кривых для оригинального препарата (1) и дженерика (2) G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page Таблица 1.22. Корреляция биофармацевтических параметров Класс Растворимость Проницаемость Корреляция параметров in vitro и in vivo Таблица 1.23. Рекомендуемые маркеры для классификации проницаемости Полиэтиленгликоль От низкой (молекулярная Может использоваться как G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 1.23. Окончание Выбор эталона Специальных доказательств терапевтической эквивалентно G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page
распределения назначают в граммах, миллиграммах, миллилитрах, а в фар G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page Рис. 2.3. Примеры соотношения истинного и кажущегося объема распределения лекарственно G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Практическое Расчет объема распределения лекарственного вещества по Таблица 2.1. Лекарственные средства с объемом распределения менее 0,2 л/кг G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page Лекарство + Переносчик Комплекс лекарство — переносчик Рис. 2.4. Влияние транспортных белков на фармакокинетику лекарственных средств G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Универсальная Сывороточный альбумин обладает уникальной способностью G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page Таблица 2.2. Связывание некоторых лекарственных веществ с альбуминами G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 2.3. Лекарственные вещества, взаимодействующие с различными G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page Рис. 2.5. Зависимость связывания лекарственного препарата с белками плазмы
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 2.6. Ориентировочное изменение дозировки лекарственных веществ при гипоальбуминемии Цифры у линий — степень связывания (СС) лекарственного вещества с белками плазмы крови. Для того чтобы найти искомую до зу лекарственного вещества, необходимо по оси Х найти степень гипоальбуминемии, поднять из этой точки перпендикуляр до пе ресечения с линией, соответствующей СС искомого лекарственного вещества. Значение полученной точки по оси Y даст рекомен дуемое значение дозы лекарственного вещества.
Таблица 2.4. Примеры депо лекарственных препаратов G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page Таблица 2.5. Объем кровотока в различных органах и тканях в нормальных G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page Особенности Проницаемость лекарственных веществ через ГЭБ в G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
транспорта ЛВ через гематоэнцефалический G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page Таблица 2.6. Проницаемость некоторых антибиотиков через Гематотестику Гематотестикулярный барьер образован эндотелиальными Гематофолликуляр Гематофолликулярный барьер формируют тека клетки G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page Транспорт ЛВ через Существует несколько основных путей транспорта лекарст Р гликопротеина белков переносчиков, из которых основным является Р гли G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page
11. Davson H., Zlokovic B., Rakic L., Segal M.B. An Introduction to the Blood
G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page биотрансформации щества (метаболиты), легче выводящиеся из организма. На G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page Таблица 3.1. Примеры биотрансформации лекарственных веществ Основные типы Несмотря на то что большинство ферментов, участвующих
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 3.1. Изменение скорости метаболизма лекарственных веществ при увеличении концентрации индуктора (а) или ингибитора (б) ферментов метаболизма Таблица 3.2. Некоторые индукторы и ингибиторы ферментов G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page Таблица 3.3. Лекарственные вещества, биотрансформация которых усиливается под влиянием некоторых индукторов ферментов Оральные контрацептивы Распределение На биотрансформацию лекарственных средств в организме пресистемного tae, то при энтеральном введении лекарственные вещества до метаболизма ЛВ поступления в системный кровоток проходят через печень.
G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Рис. 3.2. Схема "эффекта первого прохождения" G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page Таблица 3.4. Фармакокинетическая классификация лекарственных веществ, С низким клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Лекарственные вещества с высокой степенью пресистемного метаболизма G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
АТФ АТФ
Рис. 3.3. Схема транспорта ксенобиотиков в гепатоциты и выделения их из клеток G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page G_3.qxd 31.08.2005 13:33 Page
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Таблица 3.5. Типы реакций метаболизма лекарственных веществ (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума Алифатическое гидроксилирование или Тиопентал, Ароматическое гидроксилирование или Хлорпромазин, фенилбутазон, лидокаин, гидроксилирование ароматического кольца салициловая кислота, фенацетин, фенамин алкогольдегидрогеназой Конъюгация с глюкуроновой кислотой Салициловая кислота, морфин, парацетамол, Конъюгация с аминокислотами:
«