ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ»

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

На правах рукописи

ТАРАСОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

Вентиляционная функция лгких у детей,

больных муковисцидозом, на современном этапе

/ 14.01.08 - Педиатрия / Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

Доктор медицинских наук О.И. Симонова Доктор медицинских наук, профессор О.Ф. Лукина Москва – Оглавление Введение……………………………………………………………………..….. Глава 1 Клинические и функциональные особенности муковисцидоза у детей на современном этапе (обзор литературы) ……………………………………………………..…………………….…..…… 1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза …………………………………………………………………………….….. 1.2 Клинико-функциональная характеристика бронхолгочного процесса при муковисцидозе и современные методы функциональной диагностики……………………………………..……………………..……. 1.3 Основные принципы терапии муковисцидоза………………..……………………………….…………….. Глава 2 Общая характеристика методов и объемов исследования 2.1 Общая характеристика наблюдений………………………………………………………………….….. 2.2 Функциональные методы и объм исследований лгких у детей с муковисцидозом………………………………………………………….…..…. Глава 3 Клиническая характеристика и результаты параклинических исследований у наблюдавшихся детей с муковисцидозом…………………………………………………

Глава 4 Особенности функции внешнего дыхания у наблюдаемых детей с муковисцидозом (собственные результаты)

4.1 Оценка показателей ФВД методом спирометрии у детей, больных муковисцидозом………………..………

4.2 Оценка газового состава крови у детей, больных муковисцидозом ………...……………………

4.3 Оценка функции внешнего дыхания методом импульсной осциллометрии у детей, больных муковисцидозом ………………………………

4.4 Оценка функции внешнего дыхания методом бронхофонографии у детей, больных муковисцидозом ……………………………………………………

Клинический пример № ………………………………………………………...…………….…………… 4.5 Оценка функции внешнего дыхания методом бодиплетизмографии у детей, больных муковисцидозом …...………………………………………..…………………………………….. Клинический пример № ………………………………………………………...…………….……..……. Глава 5 Обсуждение полученных результатов (заключение)……………………………………………………..….…………. Выводы………….………………………….…………………………..….… Практические рекомендации……………………….……………..……………………….… Список работ опубликованных по теме диссертации………..………………………………………….….……..…….. Список используемой литературы……………………………………………………

Список сокращений, обозначения параметров и единицы измерения рО2 мм рт. ст. Парциальное напряжение кислорода в рСО2 мм рт. ст. Парциальное напряжение углекислого газа в Rrs Муковисцидоз (МВ) – одно из наиболее частых моногеннонаследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Полиорганность поражения при МВ, низкая продолжительность жизни больных (в среднем лет), ранняя инвалидизация диктуют необходимость постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения. В нашей стране МВ является важной медико-социальной проблемой, что связано с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов практического здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных с МВ. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых [36, 40, 41, 111, 122].

В настоящее время число больных МВ в США составляет более 30000, в Европе более 35000 человек. В РФ на учете состоит на сегодняшний день 2600 больных, из них 2000 детей. Однако по расчетам в РФ число больных МВ должно составлять около 12000. Очевидно, что многие больные не диагностируются своевременно. Средняя продолжительность жизни этих больных в развитых странах за последние 30 лет увеличилась с 14 до 32 лет (35 - 40 лет), в РФ с 16 до 24 (до 29 лет) [40, 122].

С момента идентификации гена МВ стали выявляться случаи болезней, сходные с МВ, но не подходящие под классическое описание: двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD), диссеминированные бронхоэктазы, хронический панкреатит, диффузный панбронхиолит [124].

Рабочая группа ВОЗ, Международной ассоциации муковисцидоза, Европейской тематической сети по проблемам муковисцидоза разработала проект его классификации для МКБ-11 (2005 г.):

1. классический МВ с панкреатической недостаточностью (PI);

2. классический МВ с ненарушенной функцией поджелудочной железы (PS);

4. изолированная обструктивная азооспермия;

5. хронический панкреатит;

6. аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA);

7. диссеминированные бронхоэктазы;

8. диффузный панбронхиолит;

9. склерозирующий холангит;

10. неонатальная гипертрипсиногенемия [8, 41, 42, 47, 102].

На качество и продолжительность жизни больных МВ наибольшее влияние оказывают нарушения со стороны органов дыхания, которые характеризуются выраженным иммунным ответом с интенсивной миграцией нейтрофилов, продуцирующих свободные радикалы и протеолитические ферменты (эластазу). В бронхолегочном секрете таких больных обнаруживается повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8) [85, 96].

Таким образом, иммунная система больных МВ функционирует в условиях избыточной антигенной нагрузки, что можно рассматривать как перманентный стресс, требующий постоянной мобилизации адаптационных систем организма [136].

Эффективность терапии и, следовательно, прогноз заболевания напрямую зависит от ранней диагностики и своевременной постановки больного МВ на учет [40, 41, 45, 102]. При МВ традиционно выделяют формы: легочную, кишечную и смешанную (легочно-кишечную). Самой распространенной является легочная форма МВ, в связи с чем актуальным является изучение нарушения вентиляционной функции легких при этом заболевании [40, 102], так как е состояние часто определяет прогноз заболевания.

вентиляционной функции легких у детей, больных муковисцидозом, в зависимости от возраста и степени тяжести.

Задачи исследования муковисцидоза у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет различной степени тяжести муковисцидоза у детей исследования бронхиальной проходимости 4. Оценить влияние комплексного лечения муковисцидоза на Научная новизна Впервые установлены изменения вентиляционной функции легких у детей младшего возраста, страдающих муковисцидозом.

Определены изменения бронхиальной проходимости у больных муковисцидозом младшего возраста (от 2 месяцев до 7 лет).

Исследована ФВД на основе изучения параметров импульсной осциллометрии и бронхофонографии в зависимости от тяжести и периода болезни у детей младшего возраста.

Доказана возможность диагностики бронхообструктивного синдрома методом бронхофонографии и импульсной осциллометрии.

бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом в зависимости от формы и тяжести заболевания, в том числе и у детей младшего возраста.

Разработаны критерии прогноза заболевания на основании клиникофункциональных исследований в катамнезе у детей с муковисцидозом.

Практическая значимость Определены критерии диагностики бронхообструктивного синдрома по данным бронхофонографии и импульсной осциллометрии у детей с МВ.

Выявлены особенности изменений характерные для нарушений бронхиальной проходимости по данным бронхофонографии и импульсной осциллометрии, у детей раннего возраста в зависимости от периода и тяжести МВ.

Установлено, что исследованные методы функциональной диагностики могут служить критериями эффективности проводимой терапии у детей раннего возраста.

Доказана необходимость использования бронхофонографии и импульсной осциллометрии для диагностики у детей первых лет жизни с МВ.

Полученные данные позволили усовершенствовать диагностику вентиляционной функции легких и индивидуализировать лечение у детей с муковисцидозом, в том числе у детей младшего возраста.

Внедрение в практику Результаты проведенных исследований используются в работе отделения пульмонологии и аллергологии научно-исследовательского института педиатрии имени Г.Н. Сперанского НЦЗД РАМН и в отделении клинической иммунологии и аллергологии ГБУ ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Национальном конгрессе по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и взрослых – 2009»; IV Европейском конгрессе педиатров (4th Europaediatrics, Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на совместном заседании проблемных комиссий 10.03 «Болезни органов дыхания у детей» и 10. «Аллергические болезни у детей и подростков» НИИ педиатрии ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.

Личное участие диссертанта Автор непосредственно участвовала в организации и проведении работы: при формулировании цели и задач исследования, разработке методических подходов, наборе клинического материала, проведении функциональных методов исследований, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных данных.

Публикации По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе статьи в журналах, рецензируемых ВАКом.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Работа иллюстрирована таблицами и 28 рисунками, 2 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 211 источника, из них 109 отечественных и иностранных авторов.

Клинические и функциональные особенности муковисцидоза у 1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе Муковисцидоз – тяжелое системное генетически детерминированное заболевание, наследуется по аутосомно-рециссивному типу, характеризуется поражением всех экзокринных желез организма. Тяжелое течение и неблагоприятный прогноз заболевания обуславливают относительно низкую продолжительность жизни больны [36, 40, 111].

Дефект в гене муковисцидоза ведет к снижению или исчезновению функциональной активности CFTR-белка – регулятора мембранной проводимости, представляющего собой полипептид из 1480 аминокислотных остатков. В результате повышается проницаемость апикальных мембран эпителиальных клеток для хлоридов. Таким образом, в просвете дыхательных путей уменьшается количество ионов натрия, хлора и воды, что ведет к секреции обезвоженной и вязкой слизи, в то время, как для поддержания функциональной активности цилиарных клеток необходима жидкая слизь. Уменьшение содержания воды в слизи ведет к цилиарному коллапсу и нарушению мукоциллиарного транспорта [94, 129, 169, 187, 206].

Биохимические нарушения, связанные с основным дефектом при МВ, провоцируют развитие бактериальной колонизации. Присоединению и в последующем колонизации микроорганизмов способствуют изменения характера секрета, повышенная осмолярность в легких, а также измененный состав гликоконъюгатов эпителиальных клеток. В то же время, изменение осмолярности среды в просвете бронхов приводит к снижению активности защитных противомикробных систем на клеточном и молекулярном уровнях [19, 126, 137].

Бактериальные инфекции (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) типичны для легочной формы муковисцидоза [180]. Многие гипотезы могут объяснить высокую афинность Рs.аeruginosa к легочной ткани, пораженной при муковисцидозе, и неспособность мукоцилиарной системы защитить организм от обсеменения микробом. Большинство теорий объясняет специфичные для данной болезни поражения бактериальными инфекциями, но эти концепции должны быть изменены, т.к. у других групп пациентов со сниженным мукоцилиарным клиренсом, например, при цилиарной дискинезии, также встречаются инфекции, типичные для муковисцидоза, в том числе и Рs.аeruginosa, хотя в более старшем возрасте [42, 173]. Дополнительные исследования показали, что часть поражений можно объяснить специфичной бактериальной инфекцией, а часть неспецифическим снижением мукоцилиарного клиренса [94].

Другие исследования показали, что CFTR функционирует как рецептор для Ps.aeruginosa, он обеспечивает транспорт бактерий в клетку и последующее их уничтожение. При муковисцидозе в связи с нарушением функциональной активности данного белка этот механизм нарушается [81].

Но экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Ps.aeruginosa и S.

aureus локализуются преимущественно в слизистом слое, а не на поверхности эпителиальных клеток, что снижает вероятность того, что ключевым фактором, влияющим на развитие инфекций, являются специфичные для муковисцидоза изменения клеток [114].

Альтернативная концепция базируется на том, что при МВ на люминальной мембране клеток респираторного эпителия повышается концентрация хлорида натрия, что ведет к снижению защитных функций соль-чувствительных антимикробных пептидов поверхностной жидкости дыхательных путей [94]. Но не все защитные пептиды соль-специфичны.

изотоническая, а не гипертоническая. У больных МВ в слизи содержится малое количество активного муцина [130]. В связи с дефицитом муцина жизнедеятельности в легких, что является триггерным фактором для развития воспалительного процесса. Несмотря на то, что до сих пор ведутся дискуссии по поводу патофизиологической значимости выше приведенных факторов, считается, что основное значение в развитии дыхательных путей, а не бактериальная инфекция. Повышенная вязкость мукоцилиарного клиренса [6, 7, 19, 41, 79].

концентрации нейтрофилов, природе воспаления содержатся в ряде научных исследований [7, 40, 45, 60, 95].

Инфекционный процесс при МВ не связан с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем и имеет ряд особенностей, таких как эндобронхиальное распространение и характерную бактериальную флору: наиболее частые возбудители при МВ – Staphilococcus aureus и Psudomonas aeruginosa. В последнее десятилетие особое внимание уделяется Bukholderia cepacia [95, 102, 109, 137].

Важную роль в развитии воспалительного процесса в бронхах при МВ играет нейтрофильная эластаза. Она обладает способностью разрушать эластин легочной ткани, инактивирует ингибитор 1-протеиназы и так же, высвобождающиеся протеогликаны [54, 95, 96].

При нарушении баланса между протеиназами и их ингибиторами повышение первых может приводить к повреждению эпителильных клеток путем разрушения фибронектина или ресничек, что способствует адгезии Ps.aeruginosa. Персистенция Ps.aeruginosa у больных МВ приводит к выработке большого числа специфических антител, в результате связывания которых с антигеном образуются иммунные комплексы. Они играют важную роль в иммунопатологии МВ, а их титры коррелируют с тяжестью заболевания [41, 114].

Клинические наблюдения и ряд исследований предполагают, что легочные изменения зависят от генотипа. Прослеживается определенная связь между лгочными осложнениями и CFTR-генотипом: при миссенсмутациях (R117H и А455Е) развивается более легкое поражение легких, а больные МВ, гомозиготные по мутации F508del и гетерозиготные по мутациям F508del и нонсенс-мутациям в регионах, кодирующих нуклеотид – связывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции Ps.aeruginosa, тогда как все больные МВ, гомозиготные по F508del мутации, имеют тяжелые поражения легких [89, 94, 129, 134, 169, 187, 206].

В частности, Симановой Т.В. были проведены исследования пациентов с МВ, подтвердившие, что наличие F508del сопряжено с наиболее тяжелыми структурными изменениями дыхательной системы [89].

У больных МВ, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, обычно отмечается менее тяжелое поражение легких. Риск колонизации Ps. aeruginosa у них ниже. Это дает основание предполагать о возможной взаимосвязи между проявлением нарушений функций поджелудочной железы и функцией легких [180]. Однако, по данным других авторов, характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, напрямую не зависит от CFTR-генотипа [132].

Тяжелые поражения легких описаны у больных МВ, имеющих низкие уровни маннозо-связывающего лектина-2 (MBL-2), протеина, участвующего в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов [105]. Было показано, что аллели MBL, обуславливающие низкую сывороточную концентрацию MBL, ассоциируют с повышенным риском инфекций различного типа. Смертность и необходимость в трансплантации легких были выше у больных с вариантными аллелями MBL [161, 168].

Особую роль в патогенезе МВ играют гены, кодирующие белки сурфактантного слоя дыхательных путей. Мутации в 1-ом и 2-ом генах сурфактантных белков у больных МВ сопряжены с повышенным риском бактериальной колонизации. Смит Дж. с соавторами обнаружили солнечночувствительную антибактериальную активность в эпителиальном слое дыхательных путей, обусловленную несколькими антимикробными протеинами, такими как -дефензины человека-1 и 2 (hBD-1, hBD-2), лактоферрин, гистамин, кателицидин [198].

Антимикробные протеины hBD-1 и hBD-2 рассматриваются как модуляторы течения бронхолегочной инфекции. Предполагают, что экспрессия hBD-2 может быть индуцирована воспалением, тогда как hBD-1, по-видимому, включается во внутренний защитный ответ и экспрессируется независимо от воспаления [124].

До сих пор ведутся дискуссии о том, как CFTR-белок влияет на развитие заболевания. Наиболее широко распространена теория о том, что CFTRбелок функционирует как хлорный канал и транспортирует ионы хлора из внутриклеточного пространства в межклеточное. В связи с уменьшением активность CFTR-белка снижается секреция хлоридов, и ионы хлора транспортируются только вследствие действия осмотического градиента концентраций, таким образом, уменьшается секреция воды на поверхности эпителиальных клеток [18, 94, 129, 169, 187, 206]. Но это не единственный механизм. Дополнительным механизмом является функционирование CFTRбелка, как ингибитора абсорбции ионов натрия, таким образом, при уменьшении функциональной активности трансмембранного регуляторного белка увеличивается абсорбция натрия и воды через эпителиальные натриевые каналы. Оба этих механизма (уменьшение секреции хлора и гиперабсорбция натрия) чрезвычайно важны в развитии повреждения легких при муковисцидозе, именно они обуславливают уменьшение количества поверхностной жидкости в дыхательных путях. Снижение количества жидкости, в свою очередь, служит причиной коллапса ресничек мерцательного эпителия и уменьшения мукоцилиарного клиренса [6]. Исходя из подобных представлений о механизме развития данного заболевания, можно предполагать, что при муковисцидозе клиренс должен отсутствовать, что на самом деле не так [47]. Локальная выработка медиаторов играет важную роль в динамической регуляции объема поверхностной жидкости в дыхательных путях, индуцируя как CFTR-зависимую, так и CFTRнезависимую секрецию хлоридов [98]. На эпителиальных клетках есть P2Yрецепторы, которые активируются АТФ и запускают CFTR-независимую секрецию хлора через альтернативные хлорные каналы. Этот механизм важен для повышения содержания жидкости на поверхности дыхательных путей in vitro [156]. Респираторный синцитиальный вирус и, возможно, другие вирусы, повышающие АТФ-азную активность в респираторном эпителии, нарушают компенсаторные механизмы за счет уменьшения количества АТФ, что объясняет их отрицательное влияние на состояние пациентов, больных муковисцидозом. Аналоги АТФ повышают мукоцилиарный клиренс и уже их уже начали тестировать на больных муковисцидозом.

1.2 Клинико-функциональная характеристика бронхо-легочного процесса при муковисцидозе и современные методы функциональной диагностики Хроническое поражение легких - наиболее серьезное клиническое проявление муковисцидоза. Пациенты с муковисцидозом умирают от дыхательных расстройств, развившихся вследствие инфекций и нейтрофильного воспаления [8, 51]. Микрофлора поддерживает хроническое воспаление в дыхательных путях, способствует деструкции ткани легкого, что в свою очередь, и приводит к развитию дыхательной недостаточности.

Дыхательная недостаточность является основной причиной смерти при МВ.

Определяющим в клинической картине муковисцидоза является хронический бронхолегочной процесс, который нередко протекает с разной степенью обструкции дыхательных путей [15, 41, 60, 91, 124]. Изменения со стороны бронхолегочной системы выявляются уже при рождении или в первые недели жизни ребенка в виде гипертрофии подслизистых желез, обструкции протоков и гиперплазии бокаловидных клеток трахеи и крупных бронхов. К другим ранним проявлениям относится острая и хроническая перибронхиолярная инфильтрация воспалительными клетками [41].

Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, еще больше тормозит движения патологически измененных ресничек эпителия бронхов, а компоненты секрета легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов. Это способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, бронхиолитов и бронхитов. В течение первого года жизни или позднее, часто после вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микробов [85].

Большую роль в патогенезе бронхиальной обструкции при МВ играют бронхоэктазы. Они формируются за счет того, что истонченные стенки бронхов теряют свою эластичность – на вдохе они растягиваются, а на выдохе спадаются, что способствует усилению обструкции [40, 41, 111, 118].

Также у этих больных развивается перибронхиальный склероз и очаговый пневмосклероз [142].

Полагали, что при МВ воспаление является следствием хронической инфекции. Однако в исследовании Verhaeghe C. с соавторами из Бельгии, опубликованном в 2007 году, было выявлено достоверное повышение уровня провоспалительных белков в легких у плодов с муковисцидозом, что доказывает возможность воспаления, предшествующего инфекции [205].

Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению легочных структур. В ответ на воспаление стенки бронхов реагируют утолщением и увеличением числа гладкомышечных клеток бронхов, причем в большей степени это выражено в периферических дыхательных путях. Утолщение стенки бронхов у больных МВ в конечной стадии болезни было выражено больше, чем у астматиков, умерших в астматическом статусе [125].

Хорошие диагностические результаты при определении степени воспаления составляющих дыхательной системы дает исследование микроэлементного состава секрета классическими и новыми методами [78].

Так, Постниковой И.В. оценена эффективность кристаллографического метода, в котором характер роста кристаллов зависит от структуры сложнобелкового геля биожидкостей [82]. Метод базируется на постулате о том, что патологические явления нарушают саморегуляцию обмена веществ, одновременно с нарушением функций происходит структурная перестройка в биологических средах организма, что вызывает изменения кристаллизации компонентов сложных систем. Автором проведено комплексное, в нативном виде и с добавлением кристаллообразующих веществ (NaCl, CuCl2), кристаллографическое исследование биожидкостей у 100 детей в возрасте 5лет, страдающих различными диффузными обструктивными бронхолегочными заболеваниями (ДОБЗ) в сравнении с группой контроля – 30 здоровых детей (группа здоровья I) аналогичного возраста.

Кристаллографическая картина при обструктивном бронхите (ОБ), муковисцидозе (MB), бронхиальной астме (БА) позволила в каждой подгруппе выделить характерные структурные признаки. Выявленные отличия между кристаллографической картиной у здоровых детей и детей, больных ОБ, MB, БА, позволяют, по мнению автора, рекомендовать комплексное кристаллографическое исследование в качестве объективной диагностической и дифференциально-диагностической процедуры.

Одним из методов набора «классических» диагностических стандартов является лучевая диагностика. В работе Придвижкиной Т.С. дана оценка эффективности компьютерной томографии высокого разрешения в дифференциальной диагностики предложено использование "метода паттернов порядка в диагностике и прогнозе", показаны высокая информативность метода. КТ-исследование было проведено 55 пациентам с установленным диагнозом муковисцидоза. Наиболее частыми легочными проявлениями заболевания оказались бронхоэктазы, которые выявлены у (85 %) детей, утолщение бронхиальной стенки - у 42 (76 %), мозаичная перфузия - у 39 (71 %), центрилобулярные узелки - у 24 (38 %), слизистые пробки - у 23 (42 %). Менее частыми патологическими проявлениями было увеличение лимфатических узлов в корнях легких - у 12 (22 %) детей, ателектазы - у 15 (27 %), буллы у 4 (7 %), пневмоторакс - у 2 (3,6 %) [83].

Авторы признают, что КТ является более точным методом, чем стандартная рентгенография в оценке распространенности, тяжести и динамики легочных проявлений у пациентов с муковисцидозом [83, 165, 166].

Лучевые методы позволяют исследовать морфологические изменения в дыхательной системе при муковисцидозе [8, 165, 166].

Для оценки нарушений дыхания информативными, несомненно, являются функциональные исследования, позволяющие на более ранних стадиях развития заболевания отслеживать и своевременно корректировать изменения функций дыхательной системы [8, 23, 26, 97, 100].

Исследования функции внешнего дыхания выявляют обструктивные нарушения в сочетании с увеличением остаточного объема [64, 65].

Возможны также рестриктивные изменения как результат развившегося пневмосклероза. Диффузионная способность легких снижается на более поздних стадиях заболевания за счет гиповентиляции. На электрокардиограмме видны признаки тахикардии, перегрузка правых отделов сердца на Эхо-КГ [116].

В типичных случаях, у грудного ребенка, больного МВ, клинически отмечают стойкий сухой кашель, жирный зловонный стул, задержку физического развития. Преобладать могут либо респираторные симптомы, либо симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта [41].

Характерной жалобой считают мучительный приступообразный кашель с вязкой, трудноотделяемой мокротой, одышка при умеренных физических нагрузках и в покое. Почти 60% больных жалуются на хронический насморк, связанный с полипозом и воспалительным процессом в придаточных пазухах носа [42, 103].

значительному увеличению продолжительности жизни у этих больных. К 2001 году средняя продолжительность жизни больных муковицидозом составила 25 лет. За последнее десятилетие доля взрослых больных увеличилась на 30-40% и составила около 30-50% от общего числа пациентов [40, 111, 122].

характеризующих кривую поток – объем, используют в качестве критериев современной коррекции, определяющих продолжительность жизни и необходимость в трансплантации легких [26, 41, 44, 111, 161, 168, 189]. В связи с тем, что начало и скорость прогрессирования заболевания определяет характер течения и смертность, необходимо как можно раньше определить функциональные изменения легких. Также считают наиболее чувствительными показателями клинического состояния: массо-ростовое соотношение и показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) [8, 200]. Кроме того, существует взаимосвязь между CFTR – генотипом и клиническим, радиологическим и функциональным состоянием легких [37, 43, 89, 132].

Возраст, в котором присоединяется хроническая инфекция, особенно Pseudomonas aeruginosa, также является специфическим фактором риска для прогрессирования муковисцидоза [41, 94, 102].

По данным ряда авторов, основываясь на функциональных параметрах легких как на специфических индикаторах активности процесса, полученных в результате бодиплетизмографии, можно оценить прогрессирование заболевания легких при муковисцидозе [18, 110, 164].

Измерение остаточного легочного объема, скорости форсированного выдоха и внутрилегочного распределения газов использовались для оценки типа и степени дисфункции. Измерения были выполнены при помощи бодиплетизмографии и метода вымывания азота при дыхании (multiple breath nitrogen washout – MBNW) [52, 53]. Эти методики направлены на изучение общей мкости легких (ОЕЛ) и бронхиального сопротивления, что позволяет диагностировать как обструктивные, так и рестриктивные нарушения.

Благодаря их активному внедрению в клиническую практику стало возможным исследование ФВД у детей после четырех летнего возраста, что раньше не представлялось возможным в связи со сложностью выполнения детьми традиционных дыхательных маневров [194]. В проводимых научных исследованиях специфической целью является определение ФОЕ при помощи бодиплетизмографии, выразить клиренс легких (ИКЛ) через внутрилегочное распределение газов, определить обструктивные нарушения (ФОЕ, ОФВ1, МОС50), сопротивление дыхательных путей [66, 91].

Ряд исследователей доказали, что ОФВ1 является хорошим прогностическим фактором для оценки продолжительности жизни [26, 110].

Но потенциальная клиническая значимость этого показателя повышается, так как только на основании данных ОФВ1 можно будет принимать решение о трансплантации легких [8, 64, 111, 189]. Это особенно важно для категории молодых пациентов с муковисцидозом. Подчеркивая сложность получения данных функциональных измерений у маленьких детей, больных муковисцидозом, Nixon и коллеги доказали, что повышение смертности при заражении P. Aeruginosa не находит отражения в показателях ОФВ1 и ФЖЕЛ [47, 172]. Анализ показателей ОФВ1 больных муковисцидозом выявил, что до 13 лет у пациентов клинические проявления обструкции не являются ярко выраженными. В Висконсине была создана программа неонатального скрининга муковисцидоза, в рамках которой за группой из 64 пациентов велось наблюдение в течение 16 лет. После анализа полученных данных Farewell V. с коллегами обнаружили, что бронхиальная обструкция как симптом поражения легких развивается сравнительно поздно [131].

Приведенные выше данные научных исследований подтверждают что измерение функций внешнего дыхания является важной частью клинических исследований и контроля степени развития муковисцидоза. Однако необходимость выполнения осмысленных форсированных дыхательных движений является существенным ограничением для применения таких методов у маленьких детей.

Легкие при муковисцидозе поражаются на самых ранних этапах жизни.

Изменения структуры и функций легких у детей протекают сначала бессимптомно [16, 19, 91]. Для того чтобы зарегистрировать структурные изменения легких и аномалии течения муковисцидоза у детей дошкольного возраста используют компьютерную томографию высокого разрешения (high-resolution computed tomography - HRCT) [83]. Измерение дыхательной функции легких – неотъемлемый компонент клинического контроля за течением муковисцидоза у детей старшего возраста и у взрослых.

Спирометрию наиболее часто используют для контроля эффективности проводимой терапии и прогноза обострений у детей старшего возраста, но подобный метод важен и для детей дошкольного возраста. В некоторых зарубежных работах использовали РТС-метод, когда с помощью жилета вокруг грудной клетки ребнка быстро нагнетается воздух в начале выдоха, чем достигается максимальное экспираторное усилие. Были предложены модификации этого метода с целью измерения объма форсированного выдоха в течение определнного времени (0,5 с). Однако эти методы не нашли применения в широкой практике [110, 142].

В последние годы во всем мире для оценки механических свойств легких используют метод форсированных осцилляций (МФО). Метод привлекателен тем, что он неинвазивен, не зависит от усилий пациента и требует минимальной кооперации. МФО, изучая поведение аппарата вентиляции в диапазоне определенных частот внешних колебаний воздуха от какого-либо источника, значительно превышающих обычную частоту дыхания, позволяет оценить общее сопротивление дыхательных путей потоку воздуха и его различные виды (неэластическое сопротивление трения, эластическое сопротивление, инерционное сопротивление), что является очевидным преимуществом данной модификации [106, 149]. В то же время возможность исследования при спонтанном дыхании, не требуя особого напряжения от испытуемого, постоянно стимулировала исследователей к совершенствованию методики и разработке новых приборов. Brennan с соавторами обнаружил у детей дошкольного возраста, больных МВ, нарушения функции мелких дыхательных путей, которые коррелировали с тяжестью воспалительного процесса. Аналогичные нарушения были выявлены и у взрослых больных с МВ [125, 200].

Импульная осциллометрия (ИОС) – одна из модификаций МОФ [64].

респираторного сопротивления – респираторного импеданса, при спокойном дыхании [66]. Респираторный импеданс - Z состоит из резистивного – R и реактивного – Х компонентов. Используют осцилляции с частотным диапазоном от 5 до 35 Гц. Для каждой частоты рассчитывают R – действительную часть импеданса, представляющую собой фрикционное сопротивление и Х – мнимую часть, которая представляет собой сумму эластического и инерционного сопротивления аппарата вентиляции [108]. В изучаемом диапазоне частот (5-35 Гц) эластическая часть Х представлена отрицательными значениями, а инерционная часть – положительными [110].

Метод ИОС позволяет не только распознать обструктивные нарушения, но и дифференцировать их на центральные и периферические, т.е. изучать функцию мелких дыхательных путей [108].

Простота техники ИО, не требующей выполнения маневра ФЖЕЛ, так как исследуется спокойное, спонтанное дыхание, кратковременность процедуры (несколько секунд), позволяют использовать метод в педиатрической практике у детей раннего возраста [2, 4, 5, 51, 64, 66, 97, 108].

Возможности метода импульсной осциллометрии для диагностики ранних нарушений функции внешнего дыхания у подростков оценены как положительные рядом авторов [4, 5, 51, 55]. В частности отмечено, что импульсная осциллометрия позволяет определить степень выраженности и уровень обструкции дыхательных путей у подростков с БА при нормальных функциональных показателях по результатам классической спирометрии [4].

А.В. Черняк, Е.Л. Амелина провели оценку респираторного импеданса и его составляющих определение взаимосвязи этих параметров с параметрами, традиционно используемыми для оценки респираторной функции, у больных муковисцидозом [110]. Авторами использованы следующие функциональные методы исследовании: спирометрия, общая бодиплетизмография и ИОС у больных муковисцидозом, наблюдаемых в центре муковисцидоза взрослых на базе НИИ пульмонологии, Москва. У больных муковисцидозом были выявлены обструктивные нарушения (ОФВ1 - 57 %долж) и гиперинфляция легких (ООЛ - 253 %долж, ФОЕ - 158 %долж, ООЛ / ОЕЛ - 52 %). При проведении ИОС было обнаружено увеличение R, которое имело частотную зависимость (R5 - 173 %долж, R20 - 140 %долж) и снижение реактивного компонента Х5 (-0,23 кПа / л-1 / с), что приводило к смещению резонансной частоты в более высокий частотный диапазон (FR - 18 Гц, АХ - 1,38 кПа / лСуществует достоверная корреляционная зависимость между параметрами ИОС (FR, X20, R5, R20, АХ) и главным показателем тяжести обструктивных нарушений (с ОФВ1 - 0,74; 0,78; -0,42; -0,31 и -0, продемонстрировали, что измерение респираторного импеданса позволяет оценить степень бронхиальной обструкции. ИОС не зависит от усилий пациента и может быть использован в клинической практике, в том числе у больных с тяжелыми респираторными нарушениями [110].

ИОС позволяет изучить объективные характеристики механических свойств аппарата вентиляции. Определение абсолютных величин компонентов импеданса в диагностически значимом диапазоне частот дает возможность оценить роль различных видов сопротивлений аппарата вентиляции [64, 108, 110, 125, 127].

В настоящее время значительная роль отводится созданию объективных акустических методов оценки функции внешнего дыхания (ФВД), позволяющих существенно снизить уровень диагностических ошибок, Неинвазивность акустических методов диагностики патологии дыхательной системы привлекает большое внимание врачей и специалистов в области акустики [1, 21, 24, 26, 70, 73, 74, 76, 117, 128, 135].

Бронхофонографическое исследование легких является методом оценки паттерна дыхания, основанным на анализе амплитудно-частотных характеристик спектра дыхательных шумов [70, 74, 76, 100]. Простота и неинвазивность бронхофонографического исследования легких, проведение обследования при спокойном дыхании ребенка позволяет применять данную методику у детей с первых дней жизни [97, 99, 100]. У метода отсутствуют противопоказания и побочные эффекты [70, 75, 76, 87]. Компьютерный анализ дыхательных шумов исключает субъективность оценки, дает возможность обследовать даже самых маленьких детей, т. к. не требует выполнения активных действий [97, 99, 100].

В России группой авторов была предложена компьютерная система – Pattern, позволяющая регистрировать дыхательные шумы [20, 70].

Данный метод позволяет исследовать динамику различных заболеваний бронхолегочной системы, проводить послойный анализ бронхофонограмм и выявлять нужную часть акустического паттерна в зависимости от тяжести обструктивного процесса [23, 25, 55, 56, 58, 71, 72, 74, 76, 87, 99]. Анализ репираторных шумов является начальным этапом в диагностике заболеваний легких. Их грамотная оценка позволяет правильно ориентировать дальнейший диагностический поиск [70, 75, 76, 87, 99, 100, 138]. Многие авторы подчеркивают, что данные анализа дыхательных шумов хорошо коррелируют данными таких высокотехнологичных и дорогостоящих исследований, как компьютерная томография высокого разрешения.

Простота и доступность акустичеких методов исследования позволяет оценить динамику лечения и корректировать лечебный процесс. Сочетание данных, полученных методом БФГ, со скоростными и временными показателями ФВД дают более полную картину вентиляционных нарушений.

Выраженность обструкции можно оценить, используя данные, полученные функциональных тестов с бронходилататорами [72, 74].

Таким образом, бронхофонографическое исследование легких является простым в применении, неинвазивным и высокоэффективным методом в диагностике болезней органов дыхания. Может применяться у детей с первых дней жизни, т.к. не требует маневра форсированного дыхания.

Компьютерный анализ дыхательных шумов исключает субъективность оценки показателей [138].

Ингаляционные тесты с бронходилататорами позволяют решать вопросы, связанные с обратимостью бронхиальной обструкции [28, 31, 32, 35, 53, 61]. На данный момент вопрос о необходимости проведения этих тестов остается открытым, но ряд авторов подчеркивают необходимость проведения подобных тестов в связи с тем, что у пациентов может возникнуть блокада -адренорецепторов бронхов и снижение чувствительности к препарату [142, 143].

Оценка бронходилатационного теста, чаще всего, проводится по абсолютному приросту ОФВ1. Необходимо обращать внимание на воспроизводимость показателей. Разница между максимальным и минимальным значением показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ не должна превышать 5%. Доверительный интервал у детей и подростков 95%, что составляет мл, поэтому прирост показателя ОФВ1 на 190 мл и более следует оценивать как положительный ответ на ингаляцию бронходилататора [68, 69, 66].

Прогрессирование болезни сопровождается обструктивными изменениями в лгких, которые с течением времени нарастают. Нарастание тяжести бронхолгочного процесса приводит к нарушению газообмена, сопровождается гипоксемией и гиперкапнией. Вс это в итоге приводит к осложнениям со стороны других органов и систем и, в первую очередь, со стороны сердечно-сосудистой системы вплоть до развития лгочного сердца.

Фатальный исход болезни происходит обычно от лгочно-сердечной недостаточности [40, 50, 91, 111, 162]. Вот почему своевременная оценка ФВД имеет важное как диагностическое, так и прогностическое значение, является неотъемлемой частью мониторинга состояния пациента и необходима для оценки эффективности проводимой терапии [146].

1.3 Основные принципы терапии муковисцидоза Лечение больных МВ следует проводить в специализированных региональных центрах, сеть которых в РФ неуклонно растет. Оно не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников [18, 24, 40, 41].

В последние годы в качестве наиболее рационального элемента в схеме ведения пациентов с муковисцидозом считают проведение тотального скрининга новорожденный на наличие специфического гена и последующее углубленное функциональное, морфологическое и гистохимическое обследование таких детей [77, 79, 80, 82, 98].

Одну из самых больших и определяющих проблем при муковисцидозе составляет мукостаз – наличие у больного вязкого, трудноотделяемого и инфицированного бронхиального секрета, который ухудшает вентиляцию легких, способствует колонизации бронхов патогенной микрофлорой, нарушает мукоцилиарный транспорт, вызывая постоянные обострения бронхолегочного процесса [40, 42, 90, 91, 111, 138].

Базисом лечения больных МВ являются кинезитерапия, муколитики и антибиотики [12, 40, 47, 60, 91, 93, 94, 102].

Муколитическая терапия является важной частью терапевтических мероприятий. В качестве муколитических средств широко используют как препараты растительного происхождения, так и некоторые химические соединения [152]. При мукостазе традиционно с муколитической целью физиологический раствор, гипертонический раствор (3% или 6% NaCl) [42, 90, 91, 92, 94, 102].

Как отмечено выше, причиной неблагоприятного исхода у 95% больных МВ является бронхолегочная патология. Учитывая, инфицированность у больных МВ в лечении и профилактики обострений важное значение имеет антибиотикотерапия [18, 37, 45, 60, 63, 81, 94, 102, 111, 183, 196, 209]. Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из антибиотикам [14, 37, 44, 45, 60, 63, 102, 111]. Микробиологический анализ мокроты у больных МВ следует проводить не реже 1 раза в 1-3 мес.

подавляющих продукцию алгината и разрушающих биофильм, который защищает микроколонии Ps. Аeruginosa, оказывает положительный эффект на эрадикацию Ps.aeruginosa [46, 123]. Результаты проведенных клинических наблюдений показали, что длительных прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Полученные данные позволяют рекомендовать их больным МВ с хронической колонизацией синегнойной палочкой [45, 46, 63, 130].

Лечение синегнойной инфекции является наиболее сложной проблемой в терапии МВ. Для купирования обострений и в качестве противорецидивной терапии внутривенно вводятся одновременно 2-3 препарата не менее двух недель. Ранняя и агрессивная системная терапия способствует длительному сохранению функций легких, ведет к эрадикации инфекции. Но подход к антибактериальной терапии при МВ должен быть ориентирован в первую очередь не на чувствительность возбудителя in vivo, а на клиническую эффективность. Таким образом, необходимо создавать максимально возможную концентрацию антибиотика в месте инфекции, что возможно только при ингаляционном применении препарата [18, 40, 60, 94, 102, 120, 181, 210]. Результаты проведенного в 2003-2004 гг. мультицентрового исследования с участием ведущих российских центров муковисцидоза, показали, что длительное интермиттирующее применение раствора тобрамицина для ингаляций в качестве базисной противосинегнойной терапии способствует достоверному улучшению параметров функций внешнего дыхания, уменьшению частоты высева P. Aeruginosa на 33,3%, сокращению числа обострений, требующих госпитализации, до 18,6% [120].

Вторым ингаляционным антибиотиком является колистиметат натрия, относящийся к группе полимиксинов. Использование колистиметата натрия при первичном высеве P. Aeruginosa позволяет предотвратить ее хроническую колонизацию в 36-56% случаев и продлить срок до повторного заражения. Устойчивостью к данному антибиотику обладает всего 3,2-15,3% штаммов синегнойной палочки [40, 60, 120].

Хроническая бактериальная инфекция сопровождается массивной нейтрофилдоминирующей реакцией. Нейтрофилы разрушаются с бронхиальном секрете больных МВ содержится от 3 до 15 мг ДНК в 1 мл мокроты. Высокая концентрация ДНК является одним из основных факторов накопления патологически вязкого секрета бронхов. Накопление чрезмерных количеств ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и благоприятствуя развитию инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию еще большего количества ДНК. Расщепление ДНК на более мелкие фрагменты должно способствовать эффективному очищению дыхательных путей [119]. С этой целью был придуман препарат дорназа альфа (пульмозим), который представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы-1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях было показано, что дорназа альфа вызывает гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, значительно снижает ее вязко-эластические свойства и улучшает мукоцилиарный клиренс [16, 17, 37, 90, 92, 94, 95, 102, 112]. Многолетние клинико-функциональные наблюдения за больными, получающими Пульмозим, доказали его высокую эффективность. У них снизилась частота респираторных эпизодов (на 29 %), уменьшилась тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализации и курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически значимое увеличение весо-ростового индекса на 7 %, улучшение показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 на 4 и 3 % соотвественно, при их ежегодном естественном снижении на 4 – 6 % в контрольной группе. На форе терапии Пульмозимом снизилась степень обсеменения мокроты St. aureus и Ps. Аeruginosa [39, 90, 92, 95, 102]. Кроме того, Дорназа альфа обладает двумя немуколитическими эффектами: противовоспалительным и антибактериальным и ее целесообразно назначать детям самого младшего возраста с момента постановки диагноза [92, 95, 102].

Одним из важных компонентов комплексной терапии при МВ является кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты. Чаще других используются перкуссия и вибрация грудной клетки (клопфмассаж), активных цикл дыхания и аутогенный флаттера, занятия [40, 91, 93, 94, 102, 107, 111].

использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [45, 94, 102].

пациентов с МВ направлены на поддержание всех функций органов и систем.

Общая характеристика методов и объем исследований Работа выполнена в отделении пульмонологии и аллергологии функциональной диагностики (заведующая отделением – д.м.н., проф. О.Ф.

Лукина) Научно - Исследовательского Института педиатрии имени Г.Н.

Сперанского Федерального Государственного Бюджетного Учреждения «НЦЗД» РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор А.А.

Баранов) в течение 2007 – 2011 гг.

Обследован 81 ребнок с муковисцидозом в возрасте от 2 месяцев до 18 лет. У всех больных диагноз муковисцидоза был верифицирован как концентрация хлоридов пота выше 60 ммоль/л, при навеске пота более мг, методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959), а также путем скрининг-теста на аппарате «Макродакт» (фирмы Вескор, США) и был подтвержден ДНК-а диагностикой на муковисцидоз. При установке диагноза тщательно анализировался анамнез и данные наследственности:

диагноз мекониального илеуса при рождении, наличие в семье больных МВ в данный момент (детей и взрослых), случаи ранней смерти детей у родственников, в т.ч. с установленным диагнозом МВ. Учитывалась характерная клиническая картина: отставание в физическом развитии (в основном за счет дефицита веса), длительный кашель, как правило спастического характера, наличие вязкой, трудно отделяемой мокроты, одышка при малейшей физической нагрузке, имеющиеся симптомы деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и «часовых сткол» в различной степени выраженности (от минимальных признаков до выраженных изменений), частый (иногда до 8-11 раз в сутки), зловонный стул с жирным блеском (стеаторея) и др. Рентгенография органов грудной клетки являлась дополнительным критерием диагностики МВ, при которой отмечали признаки ателектазов, участки вздутия легких, деформацию легочного рисунка с очаговыми и узелково-кистозными тенями и др., характерные для хронического бронхита при МВ, рентгенологические признаки. По показаниям проводилась мультиспиральная компьютерная томография органов грудной полости, при которой выявлялись признаки выраженной неравномерности воздушности лгочной ткани, с наличием распространнных бронхо- и бронхиолоэктазов различной локализации. Для исследования состояния придаточных пазух носа проводилась рентгенография и (или) мультиспиральная компьютерная томография, при которой выявлялось тотальное, как правило, двустороннее их затемнение и в некоторых случаях наличие полипов носа.

Генетическое обследование больного и членов его семьи проводилось в лаборатории генетической эпидемиологии Федерального Государственного Бюджетного Учреждения Медико-генетического научного центра РАМН (руководитель - д.м.н., проф., врач высшей категории Р. А. Зинченко).

При проведении генетического обследования у всех наблюдаемых нами пациентов были определены следующие мутации: гомозигота по мутации «Дельта F508» - n = 25(31%), гетерозигота по мутации «Дельта F508» - n = 18(22%), редкие мутации - n = 17(21%), неизвестная мутация - n = 21(26%).

Бактериологические исследования посевов мокроты на флору и ее чувствительность к антибиотикам проводились в лаборатории микробиологии НИИ педиатрии имени Г.Н. Сперанского ФГБУ НЦЗД РАМН (заведующая отделением – д.б.н., проф. Л.К. Катосова).

артериализированной крови микрометодом Аструпа на аппарате ABL- (фирма Радиометр, Дания), электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХО-КГ) и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и придаточных пазух носа в отделении функциональной диагностики (заведующая отделением – д.м.н., проф. О.Ф. Лукина) и в отделении ультразвуковой диагностики НИИ педиатрии РАМН (заведующий отделением – д.м.н., проф. И.В. Дворяковский). Измерение насыщения крови кислородом (сатурация) и частота пульса проводилось с помощью аппарата пульсоксиметра Nonin серии 9840 (фирма Nonin, США).

Оценка степени тяжести заболевания в баллах проводилась с помощью шкалы Швахмана-Брасфильда (ИШ) в модификации С.В. Рачинского и Н.И.

Капранова (1987) [40, 41]. Учитывались: общая активность больного, клинические проявления болезни, состояние питания, физического развития, а также подсчитывался рентгенологический индекс Криспина-Нормана.

Большинство наблюдаемых детей имели среднетяжлое течение МВ тяжелое течение отмечалось у 30 (37%) больных и легкое течение – у 7 (9%)(Рисунок 1). Согласно критериям, предложенным в классификации муковисцидоза С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым, большинство наблюдаемых детей имели смешанную (легочно-кишечную) форму МВ:

67(82,7%); преимущественно легочную форму – 8(9,8%) и преимущественно кишечную – 6(7,5%) [40, 41].

Распределение больных по полу составило: 41 мальчик и 40 девочек.

Средний возраст наблюдаемых детей был 6,9±0,7 года (младший пациент – месяца, старший – 17 лет 9 месяцев). Детей, проживающих в Москве, было 32 (39,6%) человек, в Московской области – 12 (14,8%) и других регионах России – 37 (45,6%).

В периоде обострения заболевания поступил 51 ребенок (63%) и 30 – в периоде ремиссии (37%). 79 детей поступили повторно (97%).

заболеваниях и наличии осложнений основного заболевания пациенты были проконсультированы специалистами: гастроэнтерологом, диетологом, кинезитерапевтом и др.

Все наблюдаемые больные получали постоянную комплексную базисную медикаментозную терапию: минимикросферические ферменты поджелудочной железы (по индивидуальной расчетной дозировке), бронхоспазмолитики (по показаниям), антибактериальную терапию (по индивидуальному плану, в зависимости от периода болезни и данных микробиологического результата в посевах мокроты), витаминотерапию (в т.ч. жирорастворимые витамины в повышенных дозировках), желчегонную терапию и гепатопротекторы, в обязательном порядке выполняли индивидуальную программу кинезитерапии (специальная дыхательная гимнастика и массаж грудной клетки).

За период 2007-2011 гг. из наблюдаемых больных умер 1 (1,5%) пациент в возрасте 8 месяцев, при обострении бронхолгочного процесса тяжлого течения МВ по месту жительства в отделении реанимации.

2.2. Функциональные методы и объм исследований легких Оценка вентиляционной функции респираторного тракта проводилась методами спирометрии (54 детей в возрасте 4-18 лет) на приборе MasterScreenIOS фирмы E.Jaeger (Германия) со специальным приспособлением для проведения импульсной осциллометрии. Методом импульсной осциллометрии (ИОС) обследованы 56 детей в возрасте от 3 лет 7 месяцев.

Бронхофонография (БФГ) с использованием программ Pattern, Pattern Analizer, Work была выполнена у 60 наблюдаемых нами детей в возрасте от 2 месяцев до 10 лет.

Бронхофонография – метод оценки дыхательного паттерна основывается на анализе амплитудно-частотных характеристик спектра дыхательных шумов [70]. Регистрация дыхательных шумов осуществляется с помощью датчика, обладающего высокой чувствительностью в широкой полосе частот, включая частоты, которые не выявляются при аускультации и имеют важное диагностическое значение. В аппаратную часть комплекса входит также набор специальных фильтров, предназначенных для формирования частотного спектра, который содержит информацию о специфических акустических феноменах, возникающих во время респираторного цикла. Сканирование паттерна дыхания производится в частотном диапазоне от 0,1 до 12,6 кГц. Полученное на мониторе графическое отображение фонореспирограммы было названо «паттерн дыхания» 70.

Основой метода БФГ является анализ временных и частотных характеристик спектра дыхательных шумов, регистрируемых во время респираторного цикла. Полученные в трехмерном изображении фонореспирограммы (дыхательные шумы) представлены в акустических диапазонах: АРД базовый диапазон 100-1200 Гц, т.е диапазон нормального высокочастотный 5000-12600 Гц и АРД общий диапазон 1200-12600 Гц.

Результаты оценивались с помощью прикладных программ 70, 97, 99.

выраженный в нДж, в указанных диапазонах, использовали коэффициент (К), отражающий те же параметры в относительных единицах: К - отражает весь спектр частот; К - высокочастотный диапазон и К - низкочастотный диапазон.

Процедура регистрации паттерна дыхательных шумов производится в положении сидя, при спокойном дыхании, в течение короткого промежутка времени (4-10 секунд). Микрофон датчика монтируется в мундштук и помещается в полость рта, чувствительный элемент датчика направлен в сторону гортани.

У детей младшего возраста используется маска, которая крепится к дискретную форму, обрабатывается процессором. Получаемые на экране монитора обзорные фонореспирограммы в трехмерном изображении диагностических зон 70, 97, 99. При проведении БФГ используется специальный носовой зажим, выполняется пять последовательных повторных дыхательных маневров. Исследование выполняли дважды при поступлении в стационар и после терапии.

Учитывая, что оценка проходимости дыхательных путей на основе общепринятому мнению, могут выполнять дети в возрасте старше 5 лет.

Спирометрия проводилась по стандартной методике детям с 4-х летнего возраста, использовался метод пневмотахометрии с регистрацией кривой «поток-объем» форсированного выдоха на приборе MasterScreenIOS.

В соответствии с традиционным планом обследования всем детям с МВ проводились также параклинические методы исследований: развернутый общий анализ крови; биохимический анализ крови и протеинограмма;

иммуноглобулины сыворотки крови; общий анализ мочи; копрология; посев мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам; рентгенография органов грудной клетки (в двух проекциях) и придаточных пазух носа;

мультиспиральная компьютерная томография органов грудной полости и придаточных пазух носа (по строгим показаниям); ЭКГ; ЭХО-КГ с определением давления в легочной артерии; УЗИ органов брюшной полости с доплерографией сосудов печени и придаточных пазух носа; исследование функции внешнего дыхания; потовый тест; ДНК-а диагностика;

исследование кала на панкреатическую эластазу-1.

Были проведены специальные методы исследования: определение показателей функции внешнего дыхания методом кривой поток-объем, методом импульсной осциллометрии, бронхофонографии, бодиплетизмографии; исследование газового состава артериализированной крови; риноманометрическое исследование; мониторинг частоты пульса (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД), пикфлоуметрия и измерение насыщения гемоглобина кислородом.

Комплекс обследования проводился дважды: при поступлении больного в стационар и перед выпиской. Мониторинг пульса, частоты дыхания, насыщения гемоглобина кислородом и пикфлоуметрия проводились ежедневно. Объем и методы проведенных исследований приведены в таблице 2.

Методы статистической обработки Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием персонального компьютера методами математической статистики с помощью программы «Statistica 6 для Windows». Различия между группами считали статистически значимыми при вероятности прогноза (р< 0,05). Коэффициент корреляции определяли по Пирсону (r).

2 Исследование КОС и ABL-520, Напряжение артериализованной Радиометр, крови микрометодом Дания осциллометрия Егер, Германия Fresp, R5, R20, Клиническая характеристика и результаты параклинических исследований у наблюдавшихся детей с муковисцидозом муковисцидозом, в возрасте от 2 месяцев до 17 лет 11 месяцев (средний возраст 6,9±0,7); 41 мальчик и 40 девочек.

Большинство из наблюдаемых детей с муковисцидозом были со смешанной формой заболевания (83%) и течением средней тяжести (54%) (Рисунок 1 и 2). Пациенты, имеющие преимущественные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта или легких, встречались редко (по 7%;

10% - соответственно). С легким течением муковисцидоза было лишь 9% детей, с тяжелым течением – 37%.

Рисунок 1. Распределение больных по форме муковисцидоза Рисунок 2. Распределение больных по степени тяжести течения Не смотря на достигнутые успехи в области изучения муковисцидоза, для педиатров представляет определенную трудность своевременная постановка диагноза, что обусловлено полиморфностью клинических симптомов этого заболевания и недостаточной настороженностью врачей в отношении муковисцидоза. На рисунке 3 показано, что в 80% случаев первые симптомы заболевания появились уже на 1 году жизни. Но лишь у половины детей был поставлен правильный диагноз (41%) и начато специальное лечение. Анализ клинико-диагностических показателей демонстрирует существенное отставание диагностики от клинических проявлений болезни практически в течение всего периода детства. В 20% случаях диагноз поставлен у детей в школьном возрасте, из них у подростков – в 12% наблюдений.

Рисунок 3. Дебют симптомов муковисцидоза и возраст постановки диагноза Как правило, заболевание на первом году жизни начиналось с легкого покашливания (7,4%), обильного и жирного стула (92,5%), выпадения прямой кишки (14,9%), отсутствия прибавки в весе (89,5%). Однако чаще заболевание проявлялось все же одновременно респираторным и кишечным синдромами (88%). Респираторный синдром в виде легкого покашливания возникал на фоне полного здоровья или во время течения ОРВИ и затем длительно сохранялся несмотря на проводимую терапию. Изолированный кишечный синдром с рождения отмечался у 5% детей в виде жирного, зловонного стула и резкого отставания в весе. Также в анамнезе у этих детей отмечались частые (более 5-7 раз в год) ОРВИ, хронические бронхиты, повторные пневмонии.

Из осложнений заболевания диагностированы пневмоторакс (1), ателектаз (23), плеврит (2). Один больной был прооперирован и поступил после перенесенной правосторонней верхнедолевой лобэктомии. Цирроз печени диагностирован у 6% больных, легочное сердце – у 21%, хронический двусторонний синусит – у 91%. Сопутствующими заболеваниями были:

бронхиальная астма (2), атопический дерматит (3), перинатальная энцефалопатия и синдром повышенной возбудимости (3), ожирение (1).

полиморфностью симптомов: от минимальных проявлений болезни до ярко выраженных признаков. 9% больных жаловались лишь на покашливание, 12% - отмечали неустойчивый стул. У больных, особенно с тяжелым течение муковисцидоза в периоде обострения, отмечалась одышка в покое, выраженная мраморность кожных покровов с акроцианозом, тахикардия и тахипноэ, мучительный кашель с вязкой, трудноотделяемой, гнойного характера мокротой, преимущественно в ночные часы.

Оценка показателей физического развития больных проводилась по центильным диаграммам [11, 12]. Показатели роста были в пределах возрастной нормы (25‰ - 50‰ - 75‰) у 28,7% детей с МВ. У 7,8% детей рост превышал нормальные показатели (выше 75‰). В большинстве случаев – 63,5%, больные отставали в росте от должных величин (3‰ - 10‰ - 25‰).

Все больные с легким течением МВ отличались нормальными (94%) и высокими показателями роста (6%)(90‰ - 95‰).

В группе больных с течением средней тяжести отставание в росте встречалось в 37% случаев, 51% больных имели нормальные показатели роста, и у 12% детей рост превышал нормативный показатель. Наиболее выраженное отставание в росте отмечалось у больных с тяжелым течением муковисцидоза – у 78% детей, 20% из них имели нормальные показатели и