ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ТЮМЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»

МИНИСТЕРСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Арабаджи Оксана Анатольевна

Состояние гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин на фоне приема синтетических прогестинов с контрацептивной и лечебной целью 14.01.01 – акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Полякова Валентина Анатольевна Тюмень

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………. 1.1 Гестагены в акушерско-гинекологической практике………………………. 1.2. Применение гестагенов с лечебной и контрацептивной целью………….. 1.3. Влияние гестагенов на гемостаз и уровень гомоцистеина………………. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ………………. 2.1. Характеристика клинического материала…………………………………. 2.2. Приемы и методы исследования…………………………………………… 2.3. Молекулярно-генетическое тестирование………………………………… 2.4. Методы оценки тромбоцитарного гемостаза………………………………... 2.5. Методы оценки коагуляционного гемостаза………………………………… 2.6. Методы статистического анализа…………………………………………….. ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………….. 3.1. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у беременных женщин, получающих 20мг/сут дидрогестерона в первом и во втором триместрах……………………………… 3.2. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин больных эндометриозом тела матки, получающих дидрогестерон….…………………………………………………. 3.3. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих 0,075 мг дезогестрела……….. 3.4. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих 30 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела………………………………………………………………. 3.5. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста…………………………………………………………………… ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………………. ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ………………………………………. Список сокращений……………………………………………………………… Список литературы……………..………………………………………………..

ВВЕДЕНИЕ

Безопасное материнство и охрана Актуальность исследований.

репродуктивного здоровья населения являются приоритетным направлением современной медицины во всем мире [40,81,104]. Современные гормональные препараты – результат длительных исследований, которые привели к созданию препаратов с лечебными эффектами [63]. Синтетические гестагены достаточно широко используются в акушерско-гинекологической практике с контрацептивной целью, а так же доказана эффективность в лечении угрозы прерывания беременности [22,30], генитального эндометриоза [43], гиперплазии эндометрия, дисфункциональные маточные кровотечения, аменорея, недостаточность лютеиновой фазы, предменструального синдрома [3,45,91]. В многочисленных литературных источниках указывается на дозозависимое влияние эстрогенного компонента КОК, которое сопровождается усилением коагуляционного потенциала крови, прогрессивным угнетением активности противосвертывающей системы крови и системы фибринолиза [39,45]. Снижение дозы эстрогенов и повышение селективности гестагенов привело к уменьшению влияния гормональной контрацепции на гемостаз, но полностью избежать тромбоэмболических осложнений не удалось [67,112]. До недавнего времени, существовало общее мнение, что прогестагены все одинаковы и не играют большой роли в гормонотерапии, однако сегодня такая оценка прогестагенов представляется значительным упрощением и далека от истины. Влияние прогестагенов не ограничивается репродуктивными органами, они способны вмешиваться в процессы метаболизма и стать причиной нежелательных побочных эффектов [39] Роль гестагенного компонента комбинированных оральных контрацептивов в развитии тромботических осложнений активно обсуждается в последнее время.

Вопрос о том, влияют ли гестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным.

В последние годы по немногочисленным источникам литературы, появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе развития тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе и в акушерской практике [72]. На фоне приема КОК оценка уровня гомоцистеина мало изучена, а на фоне приема чистых гестагенов отсутствует и требует изучения.

Сведения об изменениях в системе гемостаза на фоне приема синтетических прогестинов достаточно не изучены и противоречивы, что определило необходимость продолжить исследования влияния прогестагенов на гемостаз.

Результаты таких исследований важны для практики, так как это может снизить риск тромботических осложнений.

Оценить степень гемостазиологических сдвигов в крови у беременных и небеременных женщин, получающих дидрогестерон с лечебной целью, а также синтетические прогестины III и IV поколения для контрацепции и лечения эндометриоза.

1. Изучить изменения в системе гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин в I и II триместрах беременности, получающих 20 мг/сут дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности.

2. Изучить изменения системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, больных эндометриозом тела матки, получающих 20 мг/сут дидрогестерона в циклическом режиме.

3. Изучить изменения системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих чисто гестагенный контрацептив, содержащий 0,075 мг дезогестрела.

4. Изучить изменения системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий 0,15 мг дезогестрела в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола.

5. Изучить изменения системы гемостаза и уровень гомоцистеина у женщин, получающих комбинированный оральный контрацептив, содержащий мг диеногеста в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола.

Показано, что прием дидрогестерона у женщин в первом и втором триместрах беременности для лечения угрожающего выкидыша усиливает характерную даже для ранних сроков беременности активацию свертывания крови.

Установлено, что у женщин, больных эндометриозом тела матки, получающих дидрогестерон в циклическом режиме, гемостатический потенциал прогрессивно повышается с увеличением длительности приема гестагена.

Показано, что прогестагены, также как и эстрогенный компонент, входящий в состав оральных гормональных контрацептивов, влияют на систему гемостаза, а более значимыми маркерами этого являются фактор Р3 (тромбоцитарный тромбопластин, который является матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции, обеспечивая образование коагулоактивных комплексов) и фактор Р4 (антигепариновый фактор высвобождению которого из тромбоцитов способствует тромбин). Ускорение внутрисосудистого свертывания крови наблюдается – уже после 1-го цикла применения комбинированных оральных контрацептивов, и после трех циклов приема чисто гестагенного контрацептива (0,075 мг дезогестрела).

Показано, что синтетические прогестины (у беременных и небеременных женщин) не вызывают гипергомоцистеинемию. Дидрогестерон (20 мг/сут), применяемый в непрерывном режиме на протяжении 20 недель не изменяет уровень гомоцистеина в крови, а дезогестрел (0,075 мг/сут) при длительном (более 6-12 месяцев) приеме снижает уровень гомоцистеина. Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, повышают уровень гомоцистеина в крови с первого цикла приема.

гипергомоцистеинемии и интенсивности изменений тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза более выражена, чем на фоне приема комбинации этинилэстрадиола и гестагена IV поколения (диеногеста).

гемокоагуляционных сдвигов на фоне приема синтетических прогестинов у беременных и небеременных женщин, что диктует необходимость динамического контроля над его состоянием с целью профилактики дальнейших гемостатических сдвигов.

Обоснована необходимость контроля уровня гомоцистеина в крови у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы до и на фоне их приема с целью профилактики ятрогенной гипергомоцистеинемии.

В процессе исследования в соавторстве с наставником и коллегами написаны главы «Гемостаз и липидпероксидация при физиологической и осложненной гестозом беременности», «Антиоксиданты и антиагреганты в коррекции нарушений гемостаза», а также «Послеоперационные тромботические осложнения и их профилактика» в монографии «Гемостаз и перекисное окисление липидов в некоторых экспериментальных и клинических ситуациях» (Тюмень, ООО Печатник, 2012).

Основные положения диссертации доложены на IV и XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 2010, 2011); на конгрессе терапевтов распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень 2009); на итоговой конференции научно-медицинского общества молодых ученных и специалистов «Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины»

(Ханты-Мансийск, 2012); на IV съезде акушеров-гинекологов Росси (Москва, 2008); на VII терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013).

По материалам диссертации опубликовано 8 журнальных статьи (из них 4 в рецензируемых изданиях), 7 тезисов и 2 раздела в монографии.

1.Современные синтетические прогестины (дидрогестерон, дезогестрел, диеногест) при их пероральном применении отдельно или в комбинации с эстрогенами (30 мкг этинилэстрадиола) с контрацептивной или лечебной целью у беременных или небеременных женщин вызывают напряжение в системе гемостаза, проявляющееся повышением в крови уровня маркеров тромбофилии – ростом тромбоцитарных факторов Р3, Р4 и растворимых фибрин-мономерных комплексов.

дидрогестерон; снижается при длительном применении гестагена III поколения – дезогестрела и повышается на фоне приема гестагенов (дезогестрела и диеногеста) в комбинации с этинилэстрадиолом в составе КОК.

3. Наиболее информативным показателем ранних гемостатических сдвигов и напряжение в системе гемостаза на фоне приема синтетических прогестинов у беременных и небеременных женщин является фактор Р3, Р4 и РФМК, своевременная коррекция которых позволит ограничить дальнейшие гемокоагуляционные сдвиги.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гестагены в акушерско-гинекологической практике История развития гормональной контрацепции начинается с создания прогестагенных оральных контрацептивов. Усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, которые бы обладали способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально в небольших дозах и с хорошим эффектом [64]. Предупреждение беременности при их приеме обеспечивается стойким подавлением овуляции за счет угнетения секреции гормонов гипоталамогипофизарно-яичниковой системы.

Прогестины обладают множеством фармакологических свойств и по структуре являются производными тестостерона и прогестерона. Гестагены широко используются в комбинации с эстрогенным компонентом (обычно этинилэстрадиолом) в качестве комбинированных оральных контрацептивов.

Следует подчеркнуть, что гестагенные компоненты различных КОК (комбинированных оральных контрацептивов) содержат разные соединения, которые отличаются друг от друга по метаболическим и клиническим эффектам, что может влиять на индивидуальный подбор контрацептивов из множества существующих на рынке. Опубликованные в последнее время обзоры литературы доказывают, что идеальный синтетический гестаген по своим фармакологическим свойствам должен быть как можно ближе к природному прогестерону [4,12,62,67,70,137]. Поэтому современные исследования, сосредоточенные на разработке более избирательно действующих гестагенов, которые обладают более выраженными полезными (прогестероноподобными) свойствами и реже вызывают или вовсе не вызывают нежелательные эффекты (преимущественно андрогенные или минералокортикоидные) [68]. Важную роль играет выбор метода контрацепции, который позволяет путем предупреждения нежелательной беременности не только снизить риск число абортов, но и сохранить репродуктивное здоровье. Индивидуальный подбор гормональных препаратов в когорте девушек подростков должен, проводится с учетом имеющихся проблем, возникающих в период становления репродуктивной системы, такие как дисменорея, предменструальный синдром, дисфункциональные маточные кровотечения пубертатного периода, угревая сыпь и др. [9,37,44]. Как показывают результаты многочисленных исследований, гормональные контрацептивы обладают неконтрацептивными профилактическими, лечебными и защитными эффектами. На фоне их приема становится регулярный менструальный цикл, снижается интенсивность болевого синдрома при первичной дисменорее, симптомов предментруального напряжения при ПМС, а уменьшение объема менструальной кровопотери при гиперполименореи профилактирует развитие анемии [5,35,41,48,55,68,99,100,105,139]. Расстройства, связанные с менструацией и нарушением менструального цикла, являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире [48] и входят в программу постабортной реабилитации [29.78].

Прием гормональных препаратов снижают риск восполительных заболеваний, эндометриоза, кист яичников и гиперплпстических процессов эндометрия, рака яичников и эндометрия, доброкачественных опухолей и кист молочных желез, миомы матки и остеопороза [48,68,96,98,135].

Особое внимание следует уделить женщинам позднего репродуктивного возраста, которые требуют дифференцированного подхода к назначению эффективной безопасной контрацепции с наличием профилактических и лечебных свойств [8]. В этом возрасте сохраняется фертильность и в то же время нарастают проявления овариальной недостаточности [3,110]. На фоне гормональных изменений в старшем репродуктивном возрасте достоверно возрастает частота дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК), гиперплазии эндометрия, миомы тела матки, эндометриоза, функциональных кист яичников. Применение стероидных гормонов дает возможность решать комплексную задачу – обеспечение предохранения от беременности и коррекцию гормональной недостаточности. Замещение дефицита прогестерона используется для профилактики и лечения ДМК, гиперпластических процессов, миомы тела матки, ранних проявлений климактерическиого синдрома [156, 171, 175]. Не менее чем у трети женщин старше 35 лет имеются сочетанные показания для применения гестагенных препаратов с контрацептивной и лечебной целью [110].

Проблема невынашивания и преждевременных родов вызывает большой интерес у акушеров-гинекологов, перинатологов и педиатров. Неудачи в пролонгировании беременности приводят не только к рождению недоношенных детей, их инвалидизации, перинатальным потерям, но и отрицательно сказываются на здоровье женского населения, способствуя развитию гинекологических заболеваний, бесплодию и невынашиванию в дальнейшем [30, 82, 165].

Прогестерон играет очень важную роль при нормальной беременности, позволяя ей достичь своих физиологических сроков, способствуя полноценной секреторной трансформации эндометрия, необходимой для внедрения бластоцисты [31] и путем подавления сократительной активности матки. Многие зарубежные исследователи относят к препаратам, тормозящим сокращения матки, и прогестерон [160,186].

При достаточных уровнях в миометрии он блокирует простагландин F2 и адренергическую стимуляцию, тем самым усиливая -адренергический ответ [30,82] и обеспечивает рост и развитие миометрия, его васкуляризацию и релаксацию путем нивелирования влияния окситоцина [115].

Прогестерон способствует пролонгированию беременности, влияя на состояние шейки матки, препятствуя преждевременному сглаживанию шейки матки, в большинстве случаев предшествующей преждевременным родам [166,173]. Использование чисто-прогестиновых препаратов существенно расширяет возможности репродуктивного планирования женщин, имеющих ограничения или противопоказания к применению эстрогенов, а также применяются родильницами в послеродовом периоде во время лактации [49,107,111].

Таким образом, индивидуально подрбранные гормональные препараты оказывают терапевтическое действие на репродуктивную систему, а также обладают косметическим эффектом, улучшают психологический и вегетативный статус в разные периоды жизни женщины, что в целом улучшает качество жизни [88,117,189].

1.2. Применение гестагенов с лечебной и контрацептивной целью Развитию гормональной контрацепции способствовали не только научные достижения в области эндокринологии и фармакологии, появление технологий для производства синтетических стероидов, но и изменение взглядов на охрану репродуктивного здоровья, профилактику абортов и регуляцию фертильности.

Основная задача – достижение надежного контрацептивного эффекта – первоначально была решена за счет высокодозированных препаратов. Их применение показало, что синтетические стероиды обладают дозозависимым тромбофилическим и атерогенным действием и повышает риски тромботических осложнений [95,106]. Следующий этап в развитии гормональной контрацепции привел к снижению дозы эстрогенов и синтезу прогестагенов, имеющих высокую аффинность к прогестероновым рецепторам, низкую андрогенность, а также антиандрогенные и антиминералокортикоидные свойства. Это, в свою очередь, не только повысило безопасность препаратов, но и расширило их клиникофармакологические эффекты и возможности использования в лечебных целях.

Сочетание контрацептивных и неконтрацептивных свойств эстроген-гестагенных и гестагенных препаратов стало основным принципом их рационального применения у женщин с гинекологическими и эндокринными заболеваниями [91].

В НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН исследования эффективности и механизма действия, гормональных контрацептивов началось с середины 70-х годов прошлого столетия. Выполнен комплекс исследований по изучению контрацептивных и неконтрацептивных свойств половых стероидов гормонов и их аналогов у разных категорий женщин – в старших возрастных группах [3, 95], больных с миомой матки [92,143], сахарным диабетом [60], при ожирении [3,54], синдроме поликистозных яичников [31,32,84,85,86] и предменструальном синдроме [93,94]. Лечебные аспекты применения оральных контрацептивов позволили радикально изменить подходы к сохранению репродуктивного здоровья и качества жизни женщины [104]. Так, гормональная гармоничную половую жизнь и гибкое планирование желательной беременности, а заместительная гормональная терапия у женщин во время менопаузы устраняет (сглаживает) симптоматику климактерия повышая общий жизненный прогноз [6,34].

В настоящее время на рынке представлено множество КОК, которые содержат в своем составе различные «старые» и «новые» прогестины и с учетом прогестагенного компонента подразделяют на производные прогестерона (ципротерон ацетат и хлармадинон ацетат), производные тестостерона (норгестрел, левоноргестрел) и производные спиронолактона (дроспиринон) [65].

Используются несколько классификаций гестагенов, наиболее простой, из которых является классификация по поколениям [58]:

норэтинодрона ацетат;

• II поколение – содержащие норгестрел, левоноргестрел, норэтистерон;

• III поколение – содержащие гестоден, дезогестрел, норгестимат;

• IV поколение – содержащие диеногест, дроспиренон.

К первым трем относятся препараты, большая часть которых была получена из тестостерона, а, следовательно, обладает остаточной андрогенной активностью.

С целью избирательного воздействия на прогестиновые рецепторы были синтезированы так называемые «новые» гестагены, которые практически не связываются с другими видами рецепторов [12,182]. Толчком к поиску новых сердечнососудистые эффекты КОК (в особенности риск тромбозов) обусловлены гестагенными компонентами, хотя в дальнейшем стало ясно, что ведущую роль в развитии этих осложнений играла высокая доза эстрогенного компонента гормонального препарата [12].

Среди благоприятных неконтрацептивных эффектов КОК, используемых в лечебных целях, на одном из первых мест стоит их способность регулировать менструальный цикл. Оптимальный эффект с позиций регуляции менструального цикла и его контроля демонстрируют гестагены обладающие высокой активностью в отношении эндометрия. К таким гестагенам относят производные нортестостеронового ряда, в частности левоноргестрел, входящий в состав КОК II поколения и для внутриматочного пременения (ВМС «Мирена»), являясь эффективным средством предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного и позднего репродуктивного возраста. Фертильность после извлечения ВМС восстанавливается, как правило, в течение двух лет [69]. Также она является одним из методов консервативного лечения идиопатической и ассоциированной с различной патологией (миомой матки, аденомиозом, гиперплазией эндометрия, изменения свертывающей системы крови) гиперполименореи [32,39,92,142,177,190], благодаря специфическому влиянию на эндометрий и отсутствия рецидивов [61,65,68]. В основе лечебного эффекта лежит антипролиферативное действие левоноргестрела, обусловленное снижением продукции в эндометрии простагландинов, эстроген- и эстроген/прогестерониндуцируемых факторов роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и повышением активности циклооксигеназы-2. [162,194]. В публикациях, посвященных данной проблеме, особое внимание уделено возможности избежать меноррагиями [66,130,169]. Миома матки почти 25% случаев впервые выявляется в период от 30 до 39 лет. У одной трети больных миомой матки наблюдаются обильные и длительные менструальные кровотечения, которые приводят к развитию анемии. В репродуктивном возрасте женщины с миомой матки нуждаются в контрацепции и терапии нарушений менструального цикла. [142].

Необходимость регуляции менструального цикла возникает, прежде всего, у больных дисфункциональными маточными кровотечениями, у которых история применения гормональной контрацепции по лечебным, а не контрацептивным показаниям исчисляется десятилетиями.

контрацептивы, прогестагенный компонент, которых обладает антиандрогенной активностью (ципротерон ацетат, хлормадинон ацетат, диеногест, дроспиринон), благодаря не только контрацептивным, но и лечебным свойствам [57,64,99121].

Ключевыми звеньями патогенеза синдрома поликистозных яичников (СПЯ) являются гиперпродукция ЛГ передней доли гипофиза, обусловленная усиленной секрецией гипоталамусом гонадотропин-рилизинг гормон (ГРГ), и овариальная уменьшение симптомов андрогенизации и восстановление полноценного менструального цикла. В настоящее время наиболее часто применяются препараты, содержащие ципротерона ацетат (ЦПА), который является синтетическим гестагеном, производным 17- гидроксипрогестерона. Комбинация этинилэстрадиола и ЦПА эффективна в отношении уменьшения выраженности симптомов андрогенизации и снижения уровня ЛГ и андрогенов в крови [32,33,602,85]. Кроме того, за счет антигонадотропного действия препарата снижается продукция андрогенов в яичниках. Применение данного вида терапии в течение 6 месяцев приводит к полной нормализации уровня ЛГ и андрогенов в крови, а также к восстановлению размеров и структуры яичников [86].

Принципиально новым для гестагенов IV поколения стало наличие у них антиминералокортикоидной активности, позволяющей полностью нивелировать побочные явления эстрогенов, выражающиеся в развитии симптомов ПМС – формированием отеков нижних конечностей, метеоризма, масталгии, [38,56,105,112,114,122,129,143,169,158,176]. Важной особенностью диуретического эффекта дроспиренона, лежащего в основе нивелирования симптомов ПМС, является отсутствие его влияния на баланс в организме натриевых и калиевых солей [112,195]. Стойкое исчезновение ПМС наблюдается уже через полгода регулярного приема дроспиренонсодержащих КОК у 53-74% женщин [157]. При этом не происходит увеличения массы тела, а у 66% пациенток отмечено даже ее снижение на 2-3 кг, что имеет важное значение у женщин с избыточной массой тела [113,129,185,195]. Уменьшению массы тела, помимо диуретического эффекта, способствует его корригирующее влияние на антиадипогенное воздействие [113]. У больных с ожирением следует учитывать наличие сопутствующей данному заболеванию патологии. Ожирение является противопоказаний у больных с I–II степенями ожирения возможно применение низкодозированных КОК, содержащих низкоандрогенные прогестагены или прогестагены с антиандрогенной активностью, под контролем показателей АЛТ, АСТ, билирубина, глюкозы в крови, липидограммы, гемостазиограммы и уровня АД [92]. Являясь антагонистом тестостерона, дроспиренон обладает выраженной антиандрогенной активностью, что позволяет применять его при лечении таких андрогензависимых дермопатий, как акне [119,149,154,174], себорея, гирсутизм, [118,129,135,150,157,168,177]. Особого внимания заслуживает прогестагенный компонент дроспиренона, связанный с его непосредственным влиянием на прогестероном, что достигается путем удаления этинильного радикала из его производного – спиронолактона. Благодаря строению новый гестаген способен подавлять овуляцию, то есть проявляет собственно контрацептивный эффект уже при применении очень малой дозировки, равной 3 мг [114,122,143]. Сочетание высокого контрацептивного эффекта с минимально выраженным гонадотропным действием дроспиренонсодержащих КОК делает последние препаратами выбора у молодых нерожавших девушек [25]. Кроме того, такого низкого количества дроспиренона достаточно для поддержания стабильного менструального цикла у женщин репродуктивного возраста [114] и оказания антипролиферативного эффекта на эндометрий в постменопаузальном периоде [131].

В настоящее время пролиферативная патология занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и нарушения фертильности у женщин репродуктивного возраста. При этом эндометриоз становится болезнью века в связи с ростом заболеваемости и тенденции к прогрессированию и рецидивирующему течению [2,87,113,172]. Самая распространенная форма заболевания – внутренний эндометриоз тела матки (аденомиоз), характеризующаяся прогрессивным инвазивным ростом желез эндометрия и их стромы в толщу миометрия и перешейка матки, сопровождающимся гладкомышечной гиперплазией и наиболее выраженной болевой симптоматикой [43]. Количество симптомов нарастает постепенно, в зависимости от степени распространенности процесса [43,89,90].

Главной целью лечения эндометриоза – купирование имеющегося симптома (симптомов). Основанием для назначения лечения служит не обнаружение эндометриоидных имплантов, а наличие спаечного процесса, который является «типичным» для эндометриоза [90], тазовой боли, бесплодия или кисты (опухоли) яичника [40].

Современная терапия эндометриоидной болезни является комбинированной и предусматривает хирургическое вмешательство с последующим медикаментозным воздействием на ведущие патогенетические факторы [43]. К терапии первой линии при лечении эндометриоза и профилактике его рецидива относят [2] прогестины и прогестинсодержащие препараты медроксипрогестерона ацетат (Депо-провера), дезогестрел (Марвелон, Мерсилон), левоноргестрел (Мирена), диеногест (Жанин, Визанна), дидрогестерон (Дюфастон) они являются одним из методов лечения эндометриоза [67,180]. Гестагены можно рассматривать как терапию выбора для лечения эндометриоза, так как они не менее эффективны для уменьшения тяжести заболевания по (лапароскопической) шкале оценки и для борьбы с болевым синдромом, чем даназол и агонисты ГиРГ. Являясь гестагеном и замещая функцию эндогенного прогестерона в женском организме, они не оказывают побочных эффектов, свойственных агонистам ГнРГ которые являются «золотым стандартом» в терапии эндометриоза [43]. Учитывая их хорошую переносимость, минимальные метаболические эффекты и низкую стоимость, гестагены должны рассматриватся как препараты выбора в лечении эндометриоза [154]. Эффективность прогестинов в отношении эндометриоза зависит от их фармакологической характеристики, дозы и режима введения. В европейских странах и в Японии для лечения эндометриоза с 2009 с успехом применяется диеногест, когда были опубликованы результаты рандомизированого двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, подтверждающие, что эффективность диеногеста не уступает агонистам ГнРГ – «золотому стандарту»

лечения эндометриоза [146]. Диеногест демонстрирует оптимальный фармакологический профиль в отношении эндометриоза. В дополнении к своему антиовуляторному эффекту, опосредованно ингибирующему прогрессию эндометриоза, диеногест прямо подавляет пролиферацию стромальных эндометриоидных клеток [39,40,167] и продукцию противовосполительных цитокинов этими клетками [146]. Циклический режим гормональной контрацепции является единственной формой лечения эндометриоза, при которой сохраняется ежемесячная менструальноподобная реакция [40]. Такой режим приема наиболее приемлем для женщин, не испытывающих тазовую боль во время менструаций. Согласно доказательным данным, прогестины являются высокоэффективной терапией тазовой боли, связанной с эндометриозом [152], при этом она должна осуществляется в непрерывном режиме и в достаточно высоких дозах, на фоне которых развивается аменорея. Такой подход позволяет не только устранить симптомы боли, но и предотвратить развитие новых поражений и осуществить регресс уже имеющихся очагов, однако может быть связан с возникновением разнообразных побочных эффектов [184]. C целью минимизации возможных нежелательных эффектов прогестагенов при длительном приеме, во внимание должен быть принят не только их прогестагенный потенциал, но и сродство к андрогенным, минералокортикоидным и глюкокортикоидным рецепторам [179,180]. Более того, в зависимости от характеристик прогестагена могут быть получены дополнительные благоприятные воздействия; например, гиперандрогении [67,163]. В многочисленных клинических исследованиях показано, что диеногест в небольших дозах (2 мг/сут) успешно купирует боль, связанную с эндометриозом, включая дисменорею, предменструальную боль, диспареунию и диффузную тазовую боль [65,66,153,187] по сравнению с плацебо.

Достаточный уровень прогестерона в организме женщины является одним из факторов благоприятного течения и завершения беременности [47]. Дефицит прогестерона, вызванный нарушением его синтеза в любом из источников (желтое тело, надпочечники, трофобласт или плацента) может привести к такому осложнению, как угроза прерывания беременности. Прогестины обычно используются для лечения преждевременных родов адекватная концентрация прогестерона в миометрии способствует релаксации матки за счет нейтрализации действия окситоцина и ингибирования синтеза простагландинов, улучшает действие -миметиков и способствует снижению концентрации рецепторов окситоцина в миометрии, препятствуя активности эстрогенов и в тоже он время дидрогестерон сходен с эндогенным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам и в отличие от многих других синтетических прогестеронов, дидрогестерон не обладает эстрогенным, анаболическим, кортикоподобным и другими гормональными эффектами [22,103]. В составе препаратов, дидрогестерон используется для циклической и монофазной заместительной гормональной терапии. Важным моментом фармакокинетики дидрогестерона является отсутствие 17-гидроксилирования, что приводит к исключению андрогенного воздействия препарата [181].

El-Zibdeh M.Y. в 2004 году сообщил о результатах двух исследований, цель которых было выяснить, возможно, ли с помощью дидрогестерона (дюфастона) улучшить исход беременности у женщин, страдающих привычным невынашиванием. 114 женщин с привычным невынашиванием были разделены методом случайной выборки на три группы и получали дидрогестерон внутрь по 10 мг два раза в день, либо хорионический гонадотропин человека по 5000 МЕ каждые четыре дня, либо не получали никакого лечения. Лечение начали сразу после подтверждения наступления беременности и прекращали при сроке гестации 12 недель. В группе женщин, получающих дидрогестерон, частота абортов достоверно снизилась по сравнению с контрольной группой на 27%, в группе ХГЧ – на 16%.

В 2009 году было проведено открытое когортное исследование беременных женщин с угрозой прерывания в 1 триместре. В результате исследования, было показано, что дидрогестерон помогает снизить удельный вес потери беременности у женщин с угрозой прерывания. В открытом исследовании женщин с кровотечением до 13 недель беременности, лечение дидрогестероном приводило к значительному количеству случаев пролонгирования беременности и меньшему количеству осложнений беременности, по сравнению с женщинами, которые этой терапии не получали. Результаты этого исследования показывают, что лечение дидрогестероном в составе комплексной терапии угрозы прерывании беременности уменьшает риск развития хронической фето-плацентарной недостаточности, преждевременных родов. Это подтверждает, что комплексная терапия с включением дидрогестерона профилактирует развитие нарушений в фето-плацентарном комплексе в основной группе, что позволяет в последующем снизить удельный вес тяжелых гестозов у этих женщин. Удельный вес гестозов средней и легкой степени тяжести были одинаковы в обеих группах.

Важной точкой приложения, по мнению ряда авторов, может быть использование прогестерона для профилактики угрожающих родов в группах риска. Так в исследовании E.B. Da Fonseca et al. Микронизированный прогестерон преждевременным родам, начиная 24-й недели. У всех пациенток каждую неделю проводили регистрацию сократительной активности миометрия в течение минут, которая обнаруживалась у 23% пациенток, получающих прогестерон и у 55%, получающих плацебо. Частота преждевременных родов составила 13,8% и 28,5% соответственно. Таким образом, в данной работе показана эффективность микронизированного прогестерона в профилактике преждевременных родов у пациенток с высоким риском невынашивания [30].

P. Majhi et al. (2009) также показали эффективность интравагинального назначения микронизированного прогестерона (100 мг) в профилактике преждевременных родов у пациенток с невынашиванием в анамнезе. Терапию назначали с 20-ой недели и прекращали в 36 недель беременности. Такой подход позволил достоверно снизить частоту прерывания беременности по сравнению с контрольной группой (12 и 38% соответственно) [161].

Прогестерон способствует пролонгированию беременности, влияя на состояние шейки матки. Результаты недавних исследований продемонстрировали, что прогестерон препятствует преждевременному сглаживанию шейки матки, возникающему в результате ремоделирования межклеточного вещества и уменьшения содержания в нем коллагена за счет высокой активности разрушающих его ферментов [30,166]. Эти процессы активируются под действием эстрогенов и тормозятся под влиянием прогестерона, таким образом, прогестерон препятствует преждевременному сглаживанию шейки матки, в большинстве случаев предшествующей преждевременным родам [30].

E.B.Da Fonseca et al. в 2007 году опубликовали клиническую ситуацию в которой, по мнению исследователей назначение прогестерона было полезным – истмико-цервикальтная недостаточность. Результаты исследования продемонстрировали, что частота преждевременных родов до 32 недель беременности у пациенток в исследуемой группе была достоверно ниже, чем в группе плацебо (0% и 30% в группах соответственно). [124].

Современный этап изучения влияния синтетических половых стероидных гормонов и их аналогов на организм женщины сфокусирован на двух основных аспектах – оценке их терапевтической эффективности и рисков осложнений при различных состояниях. Результаты проведенных исследований показали эффективность контрацептивных препаратов для заместительной терапии при гормональной недостаточности яичников у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста, при предменструальном синдроме, синдроме поликистозных яичников, гирсутизме, для профилактики и лечения гиперполименореи. Лечебные сваойства препаратов при гинекологической и эндокринной патологии обусловлены их антигонадотропным, эстрогенным, гестагенным, антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием.

Терапевтическая эффективность и риски контрацептивных препаратов зависят от их состава, дозы и режима применения. На потенциальный тромбофилический и атерогенный риск синтетических стероидов оказывают влияние возраст, индекс массы тела, наследственные и приобретенные факторы тромбофилии.

1.3. Влияние гестагенов на гемостаз и уровень гомоцистеина Применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) началось с 1960 г., а уже в 1961 году был описан первый случай венозного тромбоза у женщины на фоне приема гормональной контрацепции [81]. В 1960 году в США был создан первый гормональный оральный контрацептив первого поколения Эновид, содержащий 10 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. Препарат, содержащий большие дозы эстрогенов и гестагенов обладал множеством побочных эффектов. В частности, наблюдались тромбозы и тромбоэмболии, обусловленные повышением концентрации и активности II,VII, X, XII факторов свертывания крови, снижением уровня антитромбина III, а также повышением артериального давления. Еще одним серьезным побочным эффектом являлись задержка жидкости, отеки, тошнота, возникновение чувства напряжения в молочных железах и хлоазма. В настоящее время в медицинской практике эти препараты не применяют. Ученым удалось решить эту проблему и снизить концентрацию эстрогенов в 5 раз (35-30-20-15 мкг в день). Снижение дозы эстрогенного компонента позволило значительно уменьшить частоту развития побочных эффектов. Параллельно со снижением дозы эстрогенного компонента был разработан фазный режим использования контрацептивов, в соответствии с которым доза эстрогенного компонента или дозы обеих компонентов изменялись в течение менструального цикла. Этот альтернативный подход был предпринят с целью снижения общего содержания гормонов в оральных контрацептивах и для имитации естественных колебаний концентраций эстрогена во время нормального менструального цикла. Появились двух- и трехфазные контрацептивы.

В 1988 году появились данные о том, что доза эстрагенов не является единственным фактором, определяющим повышенный риск венозного тромбоза и сердечнососудистых осложнений, определенную роль может играть и прогестаген [95]. Появившиеся в 1995 году данные некоторых эпидемиологических исследований были обращены к роли прогестагенов во влиянии на риск сосудистых осложнений у женщин, принимающих оральные контрацептивы. Эти изменения включали в себя подъем уровня протромбина плазмы крови, проконвертина (фактор VII), действующего в префазе коагуляции антигемофильного глобулина (фактор VIII), а также факторов Кристмаса и Стюарт-Провера (IX и X соответственно) [148]. Однако, несмотря на все усилия, риск появления побочных эффектов оставался высоким [66]. В последующем было показано, что прогестагены также могут способствовать возникновению осложнений со стороны сердечнососудистой системы. В результате исследователи пришли к выводу о целесообразности снижения дозировок обоих гормонов, входящих в состав КОК [93]. Тромботические осложнения, характерные для применения прогестагена I поколения, послужили стимулом к созданию прогестагена последующих поколений. Прогестаген III поколения создавались в целях снижения риска артериальных тромбозов, однако, по последним данным, изменение состава прогестинов стало причиной увеличения риска венозной тромбоэмболии. Впервые эти данные были получены в 1995 году в исследовании под эгидой ВОЗ и подтверждены в дальнейших исследованиях [149]. По данным метаанализа J. Kemmeren и соавт. (2001), при применении прогестагены III поколения, по сравнению с прогестагенами II поколения, относительный риск ВТЭ увеличивается в 1,7 раза, но абсолютный риск повышается незначительно. Риск ВТЭ при приеме оральных контрацептивов особенно повышен в течение первого года приема препарата и составляет 30 случаев на 10 тыс. женщин в год [120].

Другие прогестины также оказывают влияние на риск ВТЭ при приеме оральной контрацепции. Показано, что при применении ципротерона ацетата риск ВТЭ превышал в 2 раза таковой при приеме ОК III поколения и был в 18 раз больше по сравнению с таковой у женщин, не использующих ОК [123]. Это наиболее характерная особенность прогестагенов III поколения связанная с качественным изменением прогестагенного компонента. Только дезогестрелсодержащие ОК наносят двойной удар по системе гемостаза: не только активируют прокоагулянтные механизмы, но и блокируют фибринолиз. Это объясняет повышение риска ВТЭ при приеме прогестагенов III поколения по сравнению с прогестагенами II поколения. Как правило, тромботические осложнения при приеме прогестагенов III поколения развиваются у женщин с предшествующей тромбофилией, и в особенности с мутацией FV Leiden. Если же изначально имеется генетический дефект фибринолиза, то риск тромбоза значительно возрастает [45]. Наиболее серьезными осложнениями при приеме КОК принято считать развитие нарушений циркуляторной и коагуляционной систем организма (венозный тромбоз и тромбоэмболия, субарахноидальные кровоизлияния, инфаркт миокарда и т.д.) [50,106]. Риск венозного тромбоза обычно недооценивается. Он составляет 44 на 100 000 женщин/лет у не принимающих КОК, 291 на 100 000 женщин/лет при беременности и 90 в случае применения КОК вне зависимости от типа гестагена, входящего в состав препарата.

Возможно, это связано с эпидемией ожирения в мире, повышением частоты диагностики венозного тромбоэмболизма (который может протекать бессимптомно), а также с тем, что женщины, принимающие КОК, находятся под тщательным медицинским контролем, что дает возможность раньше выявлять возможные осложнения [127].

Нельзя забывать и о том, что риск тромбоэмболических осложнений резко возрастает при наличии факторов риска: с увеличением возраста, выраженности ожирения, при тромбогенных мутациях, курении, ишемической болезни сердца, тромбозе глубоких вен в анамнезе [95]. Факторы риска артериальных и венозных тромбозов хорошо изучены. К наиболее значимым из них относят: хирургические вмешательства, некоторые соматические заболевания (сахарный диабет, инсульт, гипертоническая болезнь, хроническая венозная недостаточность, ишемическая болезнь сердца), беременность и послеродовый период, использование комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, курение. Прием КОК сопровождается усилением коагуляционного потенциала крови, прогрессивным угнетением активности противосвертывающей системы крови и системы фибринолиза. КОК вызывают гиперагрегацию тромбоцитов, повышают синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах и угнетают их реактивность к простациклину [106]. При приеме КОК повышается на 10-20% содержание в крови фибриногена, протромбина, проконвертина и факторов VII,VIII, IX, X. Наряду с повышением активности прокоагулянтов происходит снижение активности и концентрации их ингибиторов. Снижается уровень антитромбина III (АТ III), что связано с замедлением скорости его синтеза под воздействием эстрогенов и гестагенов, а также с интенсивным потреблением этого антикоагулянта для инактивации факторов свертывания крови.

Вскоре было отмечено, что назначение гормонов в высоких дозах связано с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболий [46]. Снижение дозы эстрогенов со 150 до 35-20 мкг привело к значительному уменьшению влияния гормональных контрацептивов на свертывающую систему крови и повышению их безопасности.

Сосудистые осложнения, как правило, связываются с изменениями липидного обмена. Ряд гестагенов, особенно производных 19-нортестостерона (норэтистерон, линестренол, этинодиол диацетат, левоноргестрел) повышают в сыворотке крови фракции липопротеинов низкой плотности (ЛНП) при одновременном снижении фракции липопротеинов высокой плотности (ЛВП), что является признанным фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний.

В экспериментальных исследования, посвященных роли липопротеинов в формировании различных сердечно-сосудистых осложнений, было продемонстрировано, что избыточный уровень ЛНП обладает атерогенным действием на сосудистую стенку, стимулируя образование атеросклеротических бляшек интимы сосудов и, как следствие, тромбообразование в области пораженных частей сосудов, приводя в конечном итоге к инфарктам и инсультам.

Некоторые авторы предполагали, что прогестины III поколения положительно влияют на липидный профиль и их применение сопряжено с меньшим риском атеротромботических осложнений, чем применение прогестагенов II поколения. Данные исследований по этому вопросу весьма противоречивы. Даже в двух широкомасштабных исследованиях – RATIO (Нидерланды) и MICA (Великобритания, 1999) – были получены кардинально противоположные результаты в отношении риска инфаркта миокарда при приеме прогестагенов II и III поколения [128]. По данным MICA, прогестины III поколения не только не снижают, а даже увеличивают риск инфаркта миокарда.

Вероятно, эффект ОК II и III поколений в отношении риска атеротромботических осложнений отличается незначительно, тем более что в исследовании RATIO не было выявлено различий в частоте инсультов и заболеваний периферических артерий при приеме ОК II и III поколений. Таким образом, гормональные препараты III поколения в большей степени повышают риск венозного тромбоза, чем артериального [45].

В исследовании КОК разных поколений U. H. Winkler e. a. [2010] сравнивали эффекты влияния на гемостаз и липидный метаболизм контрацептивов, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата (20 ЭЭ/ХМА) в течение 24 дней, 20 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела (20 ЭЭ/ДЗГ) и мкг ЭЭ и 0,15 мг левоноргестрела (30 ЭЭ/ЛНГ) в течение 21 дня. В группах 20 ЭЭ/ХМА и 20 ЭЭ/ДЗГ выявлены идентичные эффекты влияния на параметры гемостаза, а в группе 30 ЭЭ/ЛНГ показано сравнительно меньшее увеличение активности фактора VII, протеина С и резистентности к активированному протеину С. Уровень свободного протеина S снизился в группах 20 ЭЭ/ХМА и 20 ЭЭ/ДЗГ, но вырос в группе 30 ЭЭ/ЛНГ. Таким образом, изменения совпадали с ранее полученными данными для других низкодозированных КОК, которые отличались по дозе этинилэстрадиола и типу прогестагена [192].

Однако при длительном использовании КОК с 30 ЭЭ/2 мг ХМА в течение циклов не выявлено повышение риска тромбоза и атеросклероза. В открытом неконтролируемом исследовании принимала участие 781 женщина. Авторы не выявили изменений гематологических, печеночных показателей, углеводного обмена или гемостаза [196].

Противоположные данные получены в работе L.A.J. Heinemann, C. Dinger, A. Assmann e.a. [2010]. Исследование случай-контроль проводилось в течение лет среди женщин 15-49 лет, принимающих КОК III поколения (содержащие гестоден или дезогестрел) и КОК II поколения с другими прогестинами. В течение 10 лет отслежен 451 случай венозного тромбоза (тромбоз глубоких вен или легочная эмболия) из 1920 наблюдений. На основании анализа полученных данных авторы сделали вывод, что риск венозного тромбоэмболизма не увеличивается у женщин, принимающих гестоденсодержащие КОК относительно группы женщин, принимающих КОК с другими прогестинами, а ранее полученные данные о повышенном риске тромбоза на фоне КОК III поколения объясняются непродолжительным наблюдением [144].

Полученные данные о негативном действии прогестагенов на липидный метаболизм были подтверждены рядом работ, в основном эти выводы относились к устаревшим высокодозным КОК первого и второго поколений, содержащим высокоандрогенные прогестагены [39]. Многими авторами было показано, что на липидный обмен влияет как доза эстрогена, так вид и доза прогестагена, входящих в состав гормонального контрацептива. КОК с прогестагенами второго поколения могут оказывать неблагоприятное воздействие на липидный профиль, которое обусловлено, в первую очередь, влиянием прогестагенного компонента [91]. У женщин, принимавших КОК с левоноргестрелом в дозе, превыщающей 0,15 мг, отмечалось достоверное увеличение ЛНП и снижение ЛВП, механизм этих изменений, скорее всего, связан с высокой андрогенной активностью данного прогестагена. Показано, что эффекты левоноргестрела на гемостаз проявляются увеличением общей свертывающей активности крови и ПДФ в плазме, повышением общей коагулирующей активности тромбоцитов, ихспонтанной и АДФ-индуцированной агрегации, а также усиленным высвобожденирем факторов Р3 и Р4 [181]. Особого внимания заслуживают прогестагены нового поколения, к числу которых относятся дезогестрел, диеногест, гестоден, дроспиренон. Высокое сродство к рецепторам прогестерона позволило использовать их в низких дозах для надежной контрацепции. Основное достоинство указанных прогестагенов заключается в незначительности воздействия на липидный спектр крови. Так, в рандомизированном многоцентровом исследовании [10] влияния 2 комбинаций КОК (30 мкг этинилэстрадиола + 0,15 мг дезогестрела и 30 мкг этинилэстрадиола + 2 мг хлормадинона ацетата) на метаболизм липидов в течение 6 циклов выявлено, что в группе дезогестрела уровень ХС-ЛПОНП достоверно увеличился по сравнению с контрольными значениями, а в группе хлормадинона оставался стабильным на фоне достоверно повышенного ХС-ЛПВП. Оба препарата привели к снижению уровня ХС-ЛПНП по сравнению с исходными значениями, но только в группе хлормадинона эти изменения были достоверными. В обеих группах выявлено последующее увеличение ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП через месяц после окончания приема. Все параметры липидного обмена, за исключением ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП вернулись к исходным значениям в течение месяца после отмены КОК. В обеих группах наблюдалось достоверное увеличение общих триглицеридов и аполипопротеина AI по сравнению с исходными значениями.

Авторы сделали вывод, что зафиксированные изменения липидного и липопротеинового обмена незначительны и не приводят к повышению риска атеросклероза и ИБС, а наоборот, снижают его, причем хлормадинон в большей степени, чем дезогестрел.

Применение высоких доз прогестинов с андрогенной активностью может приводить к повышению индекса атерогенности, что является прогностически неблагоприятным в отношении риска развития сердечнососудистых осложнений [159]. U. H. Winkler e.a. [2010] сообщили об эффектах на липидный метаболизм контрацептивов, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола в сочетании с 2 мг хлормадинона ацетата, и 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с 0,15 мг левоноргестрела. При всех вариантах лечения отмечен рост содержания общего холестерола, триглицеридов, ЛПОНП и аполипопротеинов. Небольшое увеличение холестерина ЛПВП было обнаружено в группах 20 ЭЭ/ХМА и 20 ЭЭ/ДЗГ с превышением показателей нормы на 30% у пациенток, принимающих 20 ЭЭ/ХМА.

Наоборот, для группы 30 ЭЭ/ЛНГ обнаружено небольшое снижение ХС-ЛПВП, уровни липопротеина снизились в группах 20 ЭЭ/ХМА и 30 ЭЭ/ЛНГ и оставались неизменными при приеме 20 ЭЭ/ДЗГ. Таким образом, результаты исследования соответствовали ранее полученным данным об изменении липидного профиля в зависимости от типа прогестагена в составе КОК [Winkler2010]. Некоторые авторы предлагают определять липидный профиль всем женщинам, планирующим использование гормональной контрацепции, при этом отмечая, что курение и избыточная масса тела являются дополнительными факторами риска развития дислипидемии на фоне КОК [159].

Действие прогестинов на сосудистую стенку, к сожалению, часто противоположно благоприятным эффектам эстрогенов. Рецепторы к прогестерону присутствуют в стенке сосудов, так что влияние прогестинов на артерии может осуществляться через эти рецепторы, а также посредством нисходящей регуляции рецепторов эстрадиола. Некоторые прогестины подавляют эндотелий-зависимый вазодилатирующий положительный эффект эстрогенов, а также стимулируют пролиферацию интимы сосудов. Прогестагены в больших дозах могут оказывать сосудосуживающее действие на артерии. Сосудосуживающий эффект прогестагенов проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эпителия, что и может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромба [39]. Биологические эффекты гестагенов определяются не только их взаимодействием с прогестероновыми рецепторами, но и наличием у них андрогенной, глюкокортикоидной, минералокортикоидной активности. Медроксипрогестерон ацетат вследствие своей глюкокортикоидной активности может увеличить экспрессию рецепторов тромбина на гладкомышечных клетках и клетках крови и, таким образом, способствовать развитию тромбозов[145]. По сравнению с норэтиндроном (синтетически производным 19-нортестостерона) мидроксипрогестерон циркулирует в крови в 3 раза дольше, что может обусловливать его более длительный эффект и большую биологическую активность.

В литературных источниках не было найдено информации о влиянии на гемостаз, дидрогестерона, который по своей молекулярной структуре и фармакологическим свойствам сходен с эндогенным прогестероном, и который входит в состав препаратов заместительной гормональной терапии.

контрацептивов в развитии тромботических осложнений активно обсуждается в последнее время. Вопрос о том, влияют ли гестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным.

сопровождается гиперкоагулемией, интенсивность, которой зависит от типа прогестагена, подтверждается данными о заметном увеличении активности факторов VII и X, росте фибриногенемии, повышении уровня плазминогена и активности фибринолиза на фоне приема трехфазного эстроген-гестагенного контрацептивна. Причем при использовании гестодена в качестве прогестагенного компонента выявлена активация фактора VII в большей степени, чем при введении левоноргестрела. При использовании монофазных препаратов с гестоденом и дезогестрелом активность антитромбина III, антифактора Xа и агрегация тромбоцитов не изменились. Исследователи посчитали самым существенным сдвигом активацию фибринолиза, рассматривающуюся как компенсаторную Влияние прогестинов на гемостаз рассматривается с точки зрения их антикоагулянтных, прокоагулянтных, антифибринолитических, профибринолитических эффектов. Характер этих эффектов зависит от типа, дозы, пути введения, длительности курса лечения. Норэтистерон, прогестин с высокой андрогенной активностью, отрицательно влияет на гемостаз: при его использовании в составе заместительной гормональной терапии наблюдается повышение уровня фибриногена [170]. Существенные изменения гемостаза, характеризующие высокую прокоагулянтную активность, сопряженную с увеличением тромбоэмболических осложнений, возникают при использовании высоких доз прогестегенов (мегестрола ацетат 160 мг/сут). Однако интерпретация этого факта сложна, поскольку высокие дозы прогестинов используются в онкологической практике, а наличие злокачественных новообразований само по себе ассоциировано с тромбофилическим статусом [45].

В декабре 1995 г. – январь 1996 г. были опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных возможному влиянию прогестагенов третьего поколения (гестоден, дезогестрел, норгестимат) на риск венозной тромбоэмболии.

Отмечено, при изучении зависимости риска венозной тромбоэмболии от вида КОК не принимались во внимание некоторые объективные факторы, способные существенно повлиять на результаты проведенных исследований. Например, эти препараты стали широко назначаться женщинами, имеющим риск заболеваний сердечно-сосудистой системы.

При изучении влияния современных низкодозированных КОК, содержащих прогестагены третьего и четвертого поколения, было показано, что они обладают минимальным влиянием на метаболизм липидов. Исследования показали, что при применении КОК с прогестагенами третьего и четвертого поколения содержание ЛНП не изменяется, либо даже незначительно снижается. В первую очередь это связано с низкой андрогенной активностью прогестагенов третьего и четвертого поколения.

Наряду с широко изучаемым влиянием гормональной контрацепции на показатели гемостаза, ряд исследователей высказали предположение о возможном действии гормональных контрацептивных препаратов на уровень гомоцистеина.

Данные о влиянии гормональных контрацептивов на уровень гомоцистеина в зарубежных источниках крайне ограничены и противоречивы, а в отечественной литературе практически отсутствуют. Впервые связь между гомоцистеинурией и сосудистыми расстройствами описал Gibson et al. в 1964 году. В дальнейшем K.

McCully доказал связь между повышенным уровнем гомоцистеина в крови и ранним развитием атеросклероза. Впоследствии во многих исследованиях была доказана роль гипергомоцистеинемии в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпилепсия) и др. Имеются данные о связи гипергомоцистеинемии (ГГЦ) с развитием синдрома Дауна.

В последние же годы ГГЦ связывают с акушерской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы, ПОНРП, дефекты нервной трубки у плода, плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода [30,176].

Имеются сведения о том, что длительное использование гормональных препаратов влияет на метаболизм витаминов группы В, что в свою очередь, может повышать уровень гомоцистеина [118,126]. ГГЦ в настоящее время признана атеросклеротических осложнений [110]. ГГЦ воздействует как на плазменное, так и на тромбоцитарное звенья системы гемостаза, усиливая протромботический потенциал крови; кроме того, угнетаются активность естественных гипергомоцистеинемия является результатом сочетанного действия многих приобретенных и наследственных факторов. Гомоцистеин – это аминокислота, образующаяся в ходе обмена метионина. Метаболизм метионина и гомоцистеина происходит по двум путям – реметилирование и транс-сульфатирование и требует участия витаминов (фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12) в качестве кофактров или субстратов ферментов. Известно, что снижение содержания в организме указанных витаминов может приводить к повышению уровня ГЦ. Таким образом, несмотря на большой опыт применения гормональных контрацептивов, проблемы, возникающие в связи с риском развития тромботических осложнений при их использовании, продолжают оставатся предметом серьезных научных исследований. В настоящее время ведутся работы по усовершенствованию данных препаратов: снижение дозы эстрогенного компонента, синтез новых высокоселективных прогестагенов, разработка альтернативных методов введения гормонов.

Многие клиницисты придерживаются того мнения, что гемостатические сдвиги, возникающие под воздействием низкодозированных оральных контрацептивов, не имеют сколь-нибудь существенного клинического значения для здоровых женщин. Однако, как уже было отмечено выше, тот факт, что компоненты оральных контрацептивов вызывают сдвиги в гемостазе, характерные для реакции напряжения, на фоне которых дополнительное возмущающее воздействие может спровоцировать переход от постоянного внутрисосудистого свертывания крови на новый качественный уровень диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови [134].

незначительное увеличение относительного риска тромбоэмболических и осложнений (1 случай на 10 тыс. женщин в год), абсолютный риск остается высоким -2-3 случая на 10 тыс. женщин в год [176]. Многие женщины полагают этот риск несравненно менее значимым по сравнению с преимуществами ОК как препаратов, способных обеспечить надежную контрацепцию. Однако, принимая во внимание огромное число женщин, принимающих ОК, этот фактор риска, который может приводить к летальному исходу, нельзя недооценивать. Особое внимание следует проявлять при назначении гормональных препаратов женщинам, изначально имеющие факторы риска венозной тромбоэмболии [45].

В заключение обзора действия прогестагенов на гемостаз в составе ОК следует отметить, что эта актуальнейшая тема требует дальнейших исследований.

Разумное использование положительных свойств прогестагенов позволит максимально индивидуализировать применение КОК, расширить их возможности и в итоге повысить продолжительность и качество жизни. Следует помнить, КОК подбирается женщинам строго индивидуально, с учетом особенностей соматического и гинекологического статуса, данных индивидуального и семейного анамнеза.

Можно обратить внимание и на то, что эффекты гормональных контрацептивов на гемостаз касаются главным образом эстрогенов. Гестагены в меньшей мере модифицируют гемостаз и, отчасти, ограничивают, вызываемые в этой системе эстрогенами.

Совокупность этих данных побудила нас изучить зависимость эффектов гестагенов на гемостаз для ранней диагностики осложнений и предупреждения развития побочных эффектов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Характеристика клинического материала Исследования проведены в 2008-2012 годах на базе акушерскогинекологического отделения (зав. отделением профессор, д.м.н. В.А. Полякова), в клинико-диагностической лаборатории (зав. лабораторией к.м.н., Н.Ю.

Южакова) многопрофильной клиники ГБОУ ТюмГМА Минздрава России, и клинико-диагностической лаборатории ОАО МСЧ «Нефтяник» г. Тюмень (зав.

К.А. Осипенко).

Научный консультант: профессор кафедры биохимии, д.м.н. Бышевский А.Ш.

Обследовали 283 женщины репродуктивного возраста от 18 до 35 лет, из них:

- 58 здоровых небеременных женщин (группа 1);

- 48 здоровых беременных женщин в первом и втором триместрах до 20 недель беременности не получающие дидрогестерон (группа 2);

- 37 беременных женщин в первом и втором триместрах, получающих мг/сут дидрогестерон с целью лечения угрожающего прерывания беременности (группа 3);

- 27 женщин, больных эндометриозом матки, получающих 20 мг/сут дидрогестерона с целью лечения (группа 4);

- 24 женщины, получающих с целью контрацепции чисто прогестиновый препарат, содержащий 0,075 мг дезогестрела в непрерывном режиме (группа 5);

комбинированный эстроген-гестагенный контрацептив, содержащий 0,15 мг дезогестрела в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола по контрацептивной схеме (группа 6);

комбинированный эстроген-гестагенный контрацептив, содержащий 2 мг диеногеста в комбинации с 30 мкг этинилэстрадиола по контрацептивной схеме (группа 7).

Критерии включения в группу 1: а) репродуктивный возраст от 18 до 35 лет; б) отсутствие экстрагенитальной и акушерско-гинекологической патологии; в) информированное согласие пациенток на обследование.

Критерии включения в группу 2: а) репродуктивный возраст от 18 до 35 лет;

б) беременность от 6 до 20 недель; в) отсутствие акушерской патологии; г) отсутствие субкомпенсированой и декомпенсированной экстрагенитальной патологии; д) наличие информированного согласия пациенток на обследование.

Критерии включения в основные группы: для 3-й группы - а) репродуктивный возраст от 18 до 35 лет; б) наличие беременности, осложненное угрожающим выкидыш; в) отсутствие органических причин угрозы прерывания беременности (истмико-цервикальная недостаточность); г) срок гестации от 6 до 20 недель беременности; д) низкий уровень продукции прогестерона относительно срока гестации; ж) нормальные показатели состояния системы гемостаза; з) согласие на прием препарата и отсутствие противопоказаний к его применению; и) информированное согласие пациенток на обследование.

Критерии включения наблюдаемых в 4-ую группу - а) репродуктивный возраст от 18 до 35 лет; б) подтвержденный наличием характерных симптомов (альгоменорея, диспареуния, мажущие выделения до и после менструации) и подтвержденный УЗИ эндометриоз матки; в) согласие на прием препарата с целью лечения, и отсутствие противопоказаний к его применению; г) информированное согласие пациенток на обследование.

Критерии включения в 5-ую, 6-ую и 7-ую группы - а) репродуктивный возраст от 18 до 35 лет; б) согласие на применение гормональной контрацепции и отсутствие противопоказаний к его применению в соответствии с медицинскими критериями приемлемости методов ВОЗ (4-е издание, Женева, 2009) и РФ (Москва, 2012); в) информированное согласие пациенток на обследование.

Критерии исключения: а) возраст моложе 18 и старше 35 лет, б) наличие противопоказаний к применению половых стероидов, в том числе носительство генетических тромбогенных полиморфизмов в системе протромбина (F2) 20210, метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 С Т (маркеры врожденной тромбофилии); в) отказ пациентки от участия в предлагаемом исследовании.

дидрогестерон в дозе 20 мг/сут в не прерывном режиме (2 таблетки по 10 мг в день в первом и во втором триместрах). Дизайн исследования беременных женщин представлен на рис. 1.

Рисунок 1 – Дизайн исследования применения гестагенов для лечения угрожающего невынашивания беремености.

Группа 4-я – женщины до приема и на фоне приема дидрогестерона с целью лечения эндометриоза матки по схеме (2 таблетки по 10 мг в день с 5 по 25 день менструального цикла) в течение 6-ти циклов. Дизайн обследования женщин, больных эндометриозом матки представлен на рис. 2.

Рисунок 2 – Дизайн применения гестагенов для лечения Из комбинированных гормональных средств, используемых как оральный контрацептив, остановились на 2-х низкодозированных препаратах, содержащих в качестве гестагенного компонента гестаген III поколения – 0,15 мг дезогестрела (Марвелон) и гестаген IV поколения – 2 мг диеногеста (Жанин).

Выбор обусловлен тем, что тот и другой являются к настоящему времени одними из наиболее часто употребляемых КОК, а также содержат одинаковую дозу этинилэстрадиола (30 мкг). Так, Жанин относится к одному из самых современных низкодозированных ГК, содержащему прогестаген IV последнего поколения. Марвелон относится к низкодозированным КОК, содержащему прогестаген III поколения. Препарат, содержащий 0,075 мг дезогестрела (Чарозетта) использовался в качестве контрацептивного препарата, который не содержит этинилэстрадиол, но содержит прогестаген III поколения. Эти препараты являются оригинальными, что немаловажно, поскольку биоэквивалентность оригинальных препаратов ГК и их дженериков отличается [М.А. Демидова, 2011].

Ниже представлен дизайн исследования женщин, получающих гормональную контрацепцию с различными гестагенами (рис. 3).

Рисунок 3 – Дизайн исследования применения гестагенов Материалом исследования служила кровь из локтевой вены, взятая в утренние часы, натощак у беременных женщин в первом и во втором триместрах, а так же на 19-21 дни менструального цикла у женщин с эндометриозом матки до использования гормонального препарата, затем в динамике после 1,3,6 циклов на фоне использования и у женщин получающих гормональную контрацепцию до использования и на тфоне приема ГК. Кровь брали в вакуумные одноразовые пластиковые пробирки (Vacuette), содержавшие стабилизаторы, соблюдая требования преаналитического этапа в гемостазиологии [А.А. Козлов, 2011].

Стабилизировали кровь для гемокоагуляционных исследований цитратом натрия (9:1). Для определения ф. Р4 использовали пробирки типа СТАD, содержащие комбинированный антикоагулянт – цитрат натрия, теофиллин, аденозин и дипиридамол.

Клинико-анамнестическое обследование включало пункты, отражающие возраст, социальное и семейное положение, акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные соматические заболевания, ранее применявшиеся методы контрацепции, наличие вредных привычек (курение, алкоголь), приемлемость применяемого метода контрацепции (динамика индекса массы тела, величин АД, субъективная переносимость препарата, наличие побочных эффектов). Особое внимание уделяли данным семейного тромботического анамнеза – наличию сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, ИБС, инсульт в молодом возрасте, артериальная гипертензия, варикозная болезнь вен и т. д.), тромбозов и тромбоэмболий у ближайших родственников. Женщины, имеющие отягощенный семейный анамнез по тромботическим осложнениям, были обследованы на носительство тромбогенных генетических полиморфизмов, и при их выявлении они исключались из выборки обследованных. Карту заполняли на каждую обследуемую женщину.

2.3. Молекулярно-генетическое тестирование Молекулярно-генетическое тестирование выполнено на базе КДЛ ОАО МСЧ «Нефтяник» методом ПЦР с выявлением точечных мутаций в геноме человека, используя реагенты ООО «НПО ДНК-ТЕХНОЛОГИЯ» (г. Москва). Определение ДНК-полиморфизмов проводили по генам, кодирующим компоненты системы гемостаза: в тромбоцитарном звене гемостаза – ITGA2 (GP Ia) 807 C T, ITGB3 (GP IIIa) 156 T C; в плазменном звене – 2756 A G, система – протромбин (F2) GA, фактора Лейден (F5) 1691 G A, фибриноген (FGB) 455 G A, фактор VII (F7) 10976 G A, фактор XIII (F 13A1) G A и системы фибринолиза SERPINE (PAI-1) 675 5 G 4G., в фолатном цикле – метилентетрагидрофолатредуктазу MTHFR 677 C T, MTHFR 1298 A C, MTR 2756 A G, MTRR 66 A G.

Материалом для исследования служила геномная ДНК человека, выделенная из периферической крови с помощью комплекта реагентов «ПРОБА-РАПИДГЕНЕТИКА» ООО «НПО ДНК-ТЕХНОЛОГИЯ» (г. Москва).

2.4. Методы оценки тромбоцитарного гемостаза 1. Общее количество тромбоцитов (ТЦ), тромбоцитарные индексы – средний объем тромбоцитов (MPV), тромбокрит (PCT), ширину их распределения по объему (PDW) оценивали с помощью автоматического гематологического анализатора МЕК – 6.400 J-К (Япония). Кратко о значении этих показателей: а) MPV (Mean Platelet Volume) - средний объем тромбоцитов – увеличивается с возрастом: с 8.6 - 8.9 фл у детей 1 - 5 лет до 9.5 – 10.6 фл у людей старше 70 лет.

«Молодые» кровяные пластинки имеют больший объем, поэтому при ускорении тромбоцитопоэза их средний объем возрастает; б) РСТ (Platelet Crit) – тромбокрит – является параметром, который отражает долю объема цельной крови, занимаемую тромбоцитами. Он аналогичен гематокриту и выражается в процентах, составляя в норме 0,15 – 0,40; PDW (Platelet Distribution Width) – ширина распределения тромбоцитов по объему, выраженная в %, (коэффициент вариации тромбоцитометрической кривой) количественно отражает гетерогенность популяции этих клеток по размерам (степень анизоцитоза тромбоцитов). В условиях физиологической нормы этот показатель колеблется в пределах 1-20%. Наличие в крови преимущественно молодых форм приводит к сдвигу гистограммы вправо, старые клетки располагаются в левой части гистограммы.

2. Агрегационную функцию тромбоцитов контролировали с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов АЛАТ2 «Биола»

(Россия). Агрегацию оценивали по динамике изменения светопропускания плазмы – классический метод, предложенный ранее [T. Born, 1962], и по динамике изменения размеров образующихся агрегатов [3.А. Габбасов, 1989, 2010]. Как индуктор агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 5 мкмоль/л (согласно инструкции фирмы-производителя). В агрегатограмме определяли: тип агрегационной кривой, обратимость агрегации, степень агрегации тромбоцитов в относительных единицах – СА, время достижения максимального размера агрегатов – tМРА, скорость достижения максимального размера агрегатов, отн. ед.

в минуту – МРА, время достижения максимальной скорости образования максимального размера агрегатов – tМСМРА, степень агрегации в % – СА, время достижения максимальной агрегации – tМА, максимальная скорость агрегации в % в минуту – МСА, время достижения максимальной скорости агрегации – tМСА [А.Б. Самаль, 1990; Л.Г. Климович, 2000; С.В. Руденко, 2005; В.Ф. Киричук, 2006].

3. Фактор Р3 в плазме определяли по разнице показателей АВР плазмы до и после удаления тромбоцитов из нее по Rabiner, Groder в описании [В.П. Балуда и др. 1980].

4. Фактор Р4 плазмы определяли методом ИФА, используя набор для определения тромбоцитарного ф. IV (ELISA), результат выражали в нг/мл.

5. Гомоцистеин определяли методом ИФА с помощью тест-системы Axis® Homocystein EIA (Германия) согласно инструкции, результат выражали количественно (мкмоль/л) на базе МК ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (к.м.н. Н.Ю. Южакова).

2.5. Методы оценки коагуляционного гемостаза Коагуляционный гемостаз оценивали, определяя:

1. Активированное время рекальцификации (АВР) [З.С. Баркаган и др., 1999], используя коагулометр Ольвекс (Россия);

2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [З.С. Баркаган и др., 1999] – коагулометр Ольвекс (Россия);

3. Протромбиновое время по Квику на коагулометре Ольвекс, Россия [46], выражая результат как протромбиновое отношение (ПО): (ПО = ПВ обследуемого/ (ПВ контрольной плазмы нормализованный коэффициент)); для учета международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ) возводили ПО в степень МИЧ, указанную на маркировке, и рассчитывали международное нормализованное отношение (МНО). МИЧ на маркировке тромбопластина характеризует степень его чувствительности к дефициту факторов протромбинового комплекса (прежде всего – ф.VII) и минимизирует тромбопластинов разных серий.

4. Тромбиновое время – на гемокоагулометре «TROMB-4» (Россия) по описанию [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1999];

5. Концентрацию фибриногена определяли по Клаусу в описании [З.С.

Баркаган, А.П. Момот, 1999] на коагулометре Ольвекс;

6. Растворимые комплексы фибринмономеров (РФМК) – количественным вариантом фенантролинового теста [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1999];

7. Противосвертывающий потенциал крови – по активности антитромбина III (АТ-III) согласно описанию [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1999];

8. Индекс резерва плазминогена (ИРП) – сопоставлением активированного стрептокиназой времени лизиса сгустка в эуглобулиновой фракции плазмы с временем лизиса в контрольных образцах плазмы (реагенты фирмы «ТехнологияСтандарт», г. Барнаул);

9. D-димеры определяли иммунометрически с помощью набора «D-dimer», (Axis-Shield, анализатора NycoCard-reader).

В анализе результатов использовали пакет программ для статистической обработки Microsoft Office Excel 2007 и программы статистического анализа STATISTICA 6 (вычислительные методы вариационной статистики для малых рядов наблюдений) [О.Ю. Реброва, 2003]. С помощью теста КолмогороваСмирнова проверяли нормальность распределения исследуемых величин.

Вычисляли основные вероятные характеристики случайных величин, используемые в непараметрической статистике: медиану и её стандартное отклонение (Мe±SD). О достоверности различий судили по непараметрическому критерию (U) Манна-Уитни, считая их достоверными при р < 0,05.

Статистические взаимосвязи изучали с помощью непараметрического метода корреляции с определением коэффициента корреляции Спирмена, характеризующего взаимосвязь качественных и/или количественных признаков, не подчиняющихся нормальному распределению. Графический анализ данных проводили в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 2003), корректность аппроксимационных графиков оценивали по величине коэффициентов аппроксимации (R2).

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика, состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у беременных женщин, получающих 20 мг дидрогестерона в первом и во втором триместрах По всем клинико-анамнестическим признакам группы обследованных беременных женщин, получающих и не получающих гормональные препараты (группы 2 и 3) были однородны и их показатели достоверно не отличались между собой.

У всех обследованных женщин беременность наступила спонтанно.

Угрожающий самопроизвольный выкидыш был диагносцирован посредством наличия характерных жалоб и данных ультразвукового исследования, и подтвержден лабораторным обследованием, подтверждающим недостаточную продукцию прогестерона желтым телом яичника.

Возраст беременных женщин, получающих и не получающих дидрогестерон от 18-35 лет (средний возраст 26,0±3,7 лет в контрольной группе и 26,0±4,5 в группе, получающих дидрогестерон) данные результаты отражены в таблице 1.

Таблица 1 – Социальный статус обследованных беременных женщин, n(%) Социальное положение:

Основная часть обследованных беременных женщин в контрольной группе, и в группе получающих дидрогестерон – рабочие или служащие в контроле 85,45% и получающие дидрогестерон 83,9% и студентки (14,6% и 16,2%). Абсолютное большинство беременных женщин – жители города (87,5% в контрольной группе, 89,2% в группе получающих дидрогестерон), остальные жители сельской местности.

экстрагенитальных заболеваний, являющихся противопоказанием для вынашивания беременности, составили 72,9% во всех группах (соответственно частота экстрагенитальных заболеваний у них составила 27,1% – табл. 2).

Таблица 2 – Частота сопутствующих и перенесенных соматических заболеваний у Инфицированность Хронические заболевания дыхательных путей:

Чаще других заболеваний встречались инфицированность ЦМВ И ВПГ, а также заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит), вегетососудистая дистония по гипотоническому типу (в группе контроля) и гипотиреоз.

Среди гинекологических заболеваний чаще других встречалась эктопия шейки матки – 39,6% в контрольной группе, 51,4% в группе, получающих дидрогестерон.

гинекологических заболеваний, преобладали такие как: внутренний эндометриоз, хронический метроэндометрит и миома тела матки (табл. 3).

Таблица 3 – Частота гинекологической патологии у наблюдавшихся беременных цикла Состояние репродуктивной функции у беременных женщин в контрольной группе и получающих дидрогестерон, охарактеризовано в таблице 4. Половую жизнь ведут 100% обследованных женщин, причем подавляющее большинство ведут ее регулярно. Средний возраст начала половой жизни 18,0±1,9 лет. Имели в анамнезе беременности 37,5% в группе контроля и 54,0% в группе женщин, получающих дидрогестерон. У 23,0% женщин в контрольной группе и 27,0% в группе получающих дидрогестерон, в анамнезе были искусственные прерывания беременности. Прерывали нежелательную беременность методом фармакологического аборта 12,5% женщин в контрольной группе, 10,8% беременных женщин, получающих дидрогестерон. Путем выскабливания полости матки прервали нежелательную беременность 10,4% женщин контрольной, 16,2% женщин, получающих дидрогестерон соответственно.

Таблица 4 – Характеристика репродуктивной функции обследованных беременных Регулярность половой жизни:

Беременности завершились Препарат, содержащий 10 мг дидрогестерона, беременные женщины в I и II триместрах получали два раза в сутки (20 мг/сут.) с целью купирования симптомов прерывания беременности до 20 недель беременности. Средний срок появления угрозы выкидыша 11±4,1 недель беременности. У 85,6% женщин наблюдалась положительная динамика в лечении угрожающего выкидыша путем купирования болей внизу живота. У всех беременных женщин с угрозой прерывания беременности, беременности закончилась родами у 78,4% через естественные родовые пути и у 21,6% обследованных женщин путем кесарева сечения по относительным показаниям.

В таблице 5 отражена субъективная переносимость препарата, содержащего дидрогестерон.

Таблица 5 – Субъективная переносимость дидрогестерона Переносимость Число триместров приема 20 мг дидрогестерон:

При анализе переносимости дидрогестерона обращает на себя внимание то, что все беременные женщины (100%) в I и II триместрах отмечали хорошую субъективную переносимость принимаемого препарата в течение всего периода наблюдения.

Наличие побочных эффектов на фоне приема дидрогестерона у беременных женщин не наблюдалось.

Состояние системы гемостаза и уровень гомоцистеина у беременных женщин, получающих 20 мг/сут дидрогестерона в первом и втором Оценивая количественные показатели состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза, у контрольной группы беременных женщин в первом триместре выявили, что тромбокрит достоверно ниже на 25% (0,15±0,04% против