«АЛГОРИТМ КОМПЛЕКСНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У ПАЦИЕНТОВ, ОПЕРИРОВАННЫХ НА СЕРДЦЕ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ...»

Теоретическая и практическая значимость работы. Выполнение исследования позволяет решить проблему потенциально опасного для жизни кардиохирургических пациентов состояния – гастродуоденальных эрозий и язв, в том числе кровоточащих и перфоративных. Реализация этой задачи осуществлена через создание алгоритма действий, включающих обязательную дооперационную оценку состояния слизистой оболочки верхнего отдела желудочно - кишечного тракта, патогенетически обоснованную дифференцированную терапию эрозивноязвенных поражений, оценку риска кровотечений и перфораций, определение показаний, метода профилактики этого осложнения, дозы антисекреторного препарата, а также динамическое наблюдение за состоянием слизистой в послеоперационном периоде с использованием суточной внутрижелудочной рН-метрии и содержанием в плазме цитоплазматических белков клеток слизистой желудка (пепсиногенов), которые в данном случае рассматриваются как маркеры повреждения.

Внедрение в практику этого алгоритма позволяет снизить частоту гастродуоденальных осложнений, летальность от них, получить экономический эффект за счет экономии средств, необходимых для лечения этого осложнения.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработан и внедрен в практику поликлиники и стационара кардиохирургического центра (отделения кардиохирургии, рентгенохирургических методов диагностики и лечения, кардиологического отделения восстановительного лечения) Омской областной клинической больницы алгоритм ведения кардиохирургических больных с эрозивноязвенными изменениями слизистой оболочки верхнего отдела желудочнокишечного тракта до и после оперативного вмешательства. В практику работы перечисленных отделений стационара внедрены методы психологического обследования пациентов с использованием опросников (ЛОБИ, опросник для выявления невротических состояний К.К. Яхина и Д.М. Менделевича), а также дифференцированной терапии психосоматических реакций, в том числе стресса. Аналоговый рН - тест, разработанный авторами, принят к использованию в блоке интенсивной терапии отделения кардиохирургии, а также отделении реанимации и интенсивной терапии Омской областной клинической больницы. Динамическое исследование пепсиногенов и кортизола на различных этапах ведения больных внедрено для использования в перечисленных ранее отделениях и иммунологической лаборатории Омской областной клинической больницы.

Структура и объм работы. Диссертация изложена на 384 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 226 работ отечественных и 345 иностранных авторов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы ( статьи, 20 материалов всероссийских и международных конференций и симпозиумов, 2 учебно-методических пособия), в том числе 18 работ - в рецензируемых научных изданиях.

Сорокина Е.А. Характеристика изъязвлений гастродуоденальной зоны и некоторые возможные механизмы их возникновения у пациентов с кардиальной патологией на этапе подготовки к кардиохирургическим вмешательствам: Материалы научно – практической конференции, посвященной 85-летию Омской областной клинической больницы / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, К.Ю, Ерещенко, Т.Л. Лазеева, В.В. Сафечук, А.В. Ломброзо. - Омск, 2005. - Стр. 193Морова Н.А. Факторы риска гастродуоденальных эрозий и язв после кардиохирургических вмешательств с применением искусственного кровообращения: Материалы научно – практической конференции, посвященной 85-летию Омской областной клинической больницы / Н.А. Морова, Е.А. Сорокина, С.А.

Копейкин, К.Ю, Ерещенко, Т.Л. Лазеева, А.В. Ломброзо, В.В. Сафечук. - Омск, 2005. - Стр. 198-201.

Сорокина Е.А. Пептические язвы, ассоциированные с Helicobacter pylori: краткий экскурс в проблему (обзор литературы) / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, А.В. Ломброзо // Омский научный вестник. – 2005. - №1. - С.

195-200.

Сорокина Е.А. Изъязвления гастродуоденальной зоны после операций на сердце / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, Т.Л. Лазеева, В.В. Сафечук // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2005. - №3. – С. 75-81.

Сорокина Е.А. Пептические язвы гастродуоденальной зоны у пациентов, которым планируется операция на сердце: континуум гетерогенных патогенетических влияний / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, К.Ю, Ерещенко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. - №3. – С. 28Сорокина Е.А. Роль психического фактора в формировании пептических язв гастродуоденальной зоны / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, Т.Л. Лазеева, В.А. Ахмедов // Терапевтический архив. – 2006 - №2. – С. 82-87.

Сорокина Е.А. Эффективность кислотосупрессивной профилактики острых изъязвлений гастродуоденальной зоны у пациентов, оперированных в условиях искусственного кровообращения: Материалы 8-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006» / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, М.В. Мильченко, Т.Л. Лазеева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. - №1-2. – М144-145.

Сорокина Е.А. Факторы риска и медикаментозная профилактика гастродуоденальных кровотечений после операции на сердце: Пятые научные чтения, посвященные памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина, с международным участием. Тезисы докладов / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович. – Новосибирск, 2006. – С. 239.

Сорокина Е.А. Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны до и после операции на сердце: Материалы двенадцатого всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, Д.В. Черкащенко // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.

Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2006. - Т7. - №5. – С. 207.

Сорокина Е.А. Сравнительная характеристика режимов медикаментозной профилактики гастродуоденальных кровотечений у кардиохирургических пациентов: Материалы региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук. – Кемерово, 2006. – С. 180-181.

Сорокина Е.А. Сравнительная оценка частоты эрозий и язв гастродуоденальной зоны у пациентов с ишемической болезнью сердца: Материалы I Национального конгресса терапевтов / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, Т.Л. Лазеева, В.В. Сафечук, К.Ю. Ерещенко. – М., 2006. – С. 203.

Сорокина Е.А. Факторы риска и медикаментозная профилактика гастродуоденальных кровотечений после операций на сердце: Материалы VIII-й научно-практической конференции хирургов Федерального МБА «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» / Е.А. Сорокина. - Северск, 2006. – С.

94-96.

Сорокина Е.А. Стрессзависимые поражения слизистой гастродуоденальной зоны при операциях в условиях искусственного кровообращения / Е.А.

Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, М.В. Мильченко, А.В.

Малков // Клиническая медицина. – 2007. - №2.- С. 51-55.

Сорокина Е.А. Оценка риска гастродуоденальных осложнений у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, Т.Л. Лазеева, М.В. Мильченко, В.В. Сафечук, Л.Е. Старжевская, Д.В. Черкащенко // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2007. - №1. – С. 53-58.

Сорокина Е.А. Профилактика стресс-зависимого поражения слизистой гастродуоденальной зоны у пациентов, оперируемых в условиях искусственного кровообращения: клиническая и экономическая оценка эффективности / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, В.А. Ахмедов, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, М.В. Мильченко, Д.В. Черкащенко // Омский научный вестник. – 2006. - №7.

– С. 256-260.

Сорокина Е.А. Динамика показателей плазменного уровня кортизола у различных категорий кардиохирургических пациентов перед операцией: Материалы тринадцатого всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов / Е.А.

Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, М.В. Мильченко, А.В. Ефремов, А.В.

Казакова // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2007. – Т8. - №6. – С. 220.

Сорокина Е.А. Фармакоэкономическая оценка различных схем медикаментозной профилактики гастродуоденальных осложнений в сердечной хирургии: Материалы VII съезда НОГР. Приложение №1 к журналу «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, Т.Л. Лазеева, В.В. Сафечук, К.Ю. Ерещенко. – М., 2007. – С. 358-359.

Сорокина Е.А. Клинические особенности гастродуоденальных эрозий и язв у кардиохирургических пациентов и их прогностическая значимость / Е.А.

Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, Н.П. Кириченко, В.Ф.

Азаров, В.В, Сафечук, К.Ю. Ерещенко, А.В. Павлов // Сибирский консилиум (медико-фармацевтический журнал). – 2007.- №8 (63). – Вып. 7. – С.46-48.

Сорокина Е.А. Показатели плазменного уровня кортизола у пациентов перед операцией в условиях искусственного кровообращения и их прогностическое значение / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, М.В. Мильченко, А.В. Ефремов, А.В. Казакова, Н. В. Гульченко // Сибирский консилиум (медикофармацевтический журнал). – 2007. - №8 (63). – Вып. 7. – С. 73-75.

Сорокина Е.А. Структура и выраженность невротических нарушений у кардиохирургических пациентов: Сборник научных трудов, посвященный 80летию со дня рождения академика РАМН Л. В. Полуэктова Актуальные вопросы хирургии: / Е. А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, М.В.Мильченко, Л.Е.

Старжевская, Н.В. Гульченко. – Омск, 2007. – С. 327-330.

Сорокина Е.А. Прогностические аспекты выбора ненаркотического анальгетика в послеоперационном периоде у пациентов после коронарного шунтирования: Сборник научных трудов, посвященный 80-летию со дня рождения академика РАМН Л. В. Полуэктова «Актуальные вопросы хирургии» / Е. А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, М.В.Мильченко. – Омск, 2007. – С. 320-323.

Сорокина Е.А. Интраоперационная гипоксия как фактор риска гастродуоденальных кровотечений после операции на сердце: Материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – ГастроЕ.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, М.В. Мильченко, А.В. Ефремов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2007. - №1-2. – М104.

Сорокина Е.А. Факторы риска и медикаментозная профилактика гастродуоденальных кровотечений после операций протезирования клапанов сердца / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, Н.П. Кириченко, С.А. Копейкин, В.Ф. Азаров, В.В. Сафечук, А.В. Павлов // Современные диагностические технологии на службе здравоохранения. – Омск, 2008. – С. 150-152.

Сорокина Е.А. Опыт патогенетической профилактики гастродуоденального повреждения и связанных с ним осложнений у пациентов в условиях искусственного кровообращения: Шестые научные чтения, посвященные памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина «Новые технологии в сердечно-сосудистой хирургии и интервенционной кардиологии» с международным участием (Тезисы докладов) / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, Т.Н. Березникова, К.Ю. Ерещенко. – Новосибирск, 2008. – С. 144.

Сорокина Е.А. Инфицированность Helicobacter pylori у пациентов с ишемической болезнью сердца: Сборник научных трудов, посвященный IV межрегиональной конференции, посвященной памяти академика РАМН проф. Л. В.

Полуэктова «Актуальные вопросы хирургии» / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, Г.И.

Ситников, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, А.В. Павлов, Л.Е. Старжевская. – Омск, 2010. – С. 212-214.

Лоенко В.Б. Принципы защиты пациентов от внекардиальных осложнений при операциях на сердце и сосудах: Сборник научных трудов, посвященный IV межрегиональной конференции, посвященной памяти академика РАМН проф. Л. В. Полуэктова «Актуальные вопросы хирургии» / В.Б. Лоенко, Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Э. Смяловский, А.В. Губенко. – Омск, 2010. – С. 215-235.

Лоенко В.Б. Принципы защиты пациентов от внекардиальных осложнений при операциях на сердце и сосудах / В.Б. Лоенко, Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Э. Смяловский, А.В. Губенко // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. Т.9, № 1. - С. 103-111.

Сорокина Е.А. Эпидемиологические факторы стрессзависимого поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у пациентов в послеоперационном периоде и лиц, находящихся в критическом состоянии / Е.А. Сорокина, В.Б. Лоенко, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - Т.9, № 6.- С. 133-140.

Сорокина Е.А. Этиологическая роль стресса, Helicobacter pylori и применения аспирина в генезе образования эрозий и язв гастродуоденальной зоны у пациентов на этапе подготовки к операции на сердце в условиях искусственного кровообращения / Е.А. Сорокина, В.Б. Лоенко, В.Н. Цеханович, Н.А. Морова, Г.И.

Ситников, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, А.В. Павлов // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2010. - №2.- С.46-51.

Сорокина Е.А. Пепсиногенемия как маркер воспаления гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов: Сборник научных трудов пятой межрегиональной конференции, посвященной памяти академика РАМН, профессора Л.В. Полуэктова «Актуальные проблемы хирургии» / Е.А. Сорокина, Н.А.

Морова, В.Б. Лоенко, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, Т.А. Кутырева, Н.А. Левицкая. – Омск, 2011. – С. 188-198.

Сорокина Е.А. Значение пепсиногенемии для диагностики и оценки профилактики деструктивных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, Н.А. Морова, В.В. Сафечук, Н.А. Левицкая // Кардиология в Беларуси. – 2012. - №1. – С. 25-34.

Сорокина Е.А. Оценка динамики плазменной концентрации пепсиногенов у кардиохирургических пациентов и ее клиническое значение для оценки эффективности профилактики эрозий и язв гастродуоденальной зоны: Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача общей практики» / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, В.А. Федоров, Т.П. Нейман, В.В. Сафечук, С.А. Копейкин, В.Ф.

Азаров. – Омск, 2012. – С. 88-101.

Сорокина Е.А. Способ контроля рН желудочного содержимого для профилактики гастродуоденальных кровотечений в кардиохирургии: Тезисы докладов и сообщений шестнадцатой ежегодной сессии Научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, В.Н. Цеханович, Н.А. Морова, В.В.

Сафечук // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания», приложение. – 2012. - Том 13. - №3. - С. 127.

Сорокина Е.А. Психологические аспекты операции на сердце в условиях искусственного кровообращения / Е.А. Сорокина, В.Б. Лоенко, А.А. Фокин, Н.А. Морова, В.А. Федоров, А.В. Ефремов // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. – 2012. - №1. – С. 47-55.

Сорокина Е.А. Особенности системы гемостаза у пациентов с эрозивно-язвенными изменениями гастродуоденальной зоны и их значение для кардиальной патологии / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, В.А. Ахмедов, В.Б. Лоенко, Л.Е.

Старжевская, И.Л. Файль // Якутский медицинский журнал. – 2012. - №2. – С. 18Сорокина Е.А. Тромбинемия у пациентов с кардиальной патологией и ее патогенетические взаимосвязи с наличием эрозивно-язвенных изменений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта / Е.А. Сорокина, В.Б. Лоенко, Н.А. Морова, Л.Е. Старжевская // Кардиология в Беларуси. – 2012. - №3. – С. 67-73.

Сорокина Е.А. Использование аналогового рН-теста и исследования пепсиногенемии для неинвазивной оценки профилактики стрессовых эрозий и язв у кардиохирургических больных / Е.А. Сорокина, А.А. Фокин, Н.А. Морова, В.В.

Сафечук, С.А. Копейкин, Т.В. Трубина, Т.П. Нейман, К.Ю. Ерещенко // Уральский медицинский журнал. – 2012. - №9. – С. 16-21.

38. Сорокина Е.А. Значение рН и тканевой гипоксии в формировании изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при проведении оперативных вмешательств в условиях искусственного кровообращения / Е.А.

Сорокина, А.А. Фокин, В.А. Ахмедов, В.В. Сафечук, С.А. Копейкин, Т.В. Трубина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. - №5. – С. 14Сорокина Е.А. Эндоскопическая характеристика гастродуоденальной слизистой оболочки у кардиохирургических пациентов, получающих различные лекарственные формы аспирина до операции на сердце / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Б. Лоенко, В.А. Ахмедов, В.В. Сафечук, С.А. Копейкин, Т.В. Трубина // Пермский медицинский журнал. – 2012. - №3. – С. 18-28.

40. Сорокина Е.А. Динамика уровней пепсиногенов у кардиохирургических пациентов с эрозивно-язвенными изменениями гастродуоденальной зоны / Е.А.

Сорокина, В.Б. Лоенко, Н.А. Морова, С.А. Копейкин, В.В. Сафечук, Н.А. Левицкая // Бюллетень сибирской медицины. – 2012. - №6. – С. 82-87.

41. Сорокина Е.А. Оценка влияния препаратов висмута в составе комплексной терапии на сроки эпителизации эрозий гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных // Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, А.А. Фокин, В.В. Сафечук, В.А. Ахмедов, М.В. Мильченко, А.В. Малков // Сибирский медицинский журнал.

– 2013. - №3. – С 44-47.

42. Сорокина Е.А.Значение висмута трикалия дицитрата в лечении эрозий верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у кардиохирургических больных на этапе подготовки к операции в условиях искусственного кровообращения / Е.А.

Сорокина, Н.А. Морова, А.А. Фокин,, В.В. Сафечук, В.А. Ахмедов, М.В. Мильченко, А.В. Малков // Лечащий врач. – 2013. - №5. - С. 92-96.

43. Сорокина Е.А. Принципы медикаментозной профилактики и лечения желудочно-кишечных кровотечений у хирургических пациентов (методические рекомендации) / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, В.Л. Полуэктов. – Омск, 2013 г. – 50 с.

44. Сорокина Е.А. Алгоритм диагностики и лечения эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у пациентов, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения (методические рекомендации) / Е.А. Сорокина, Н.А. Морова, В.Н. Цеханович, В.В. Сафечук. – Омск, 2014 г. – 23 с.

ГЛАВА I

ЭРОЗИВНО – ЯЗВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ НА

СЕРДЦЕ. РАЗЛИЧНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОБЛЕМЫ

Искусственное кровообращение - единственный способ освободить сердце от крови и создать оптимальные условия для работы кардиохирурга, одновременно поддерживая кровообращение в органах и тканях организма. При этом развитие кардиоваскулярной хирургии во многом основано на прогрессе в области модифицирования этой системы [242], разработанной в 1928 г. русским ученым С.С.

Брюхоненко [32] и в 1937 г. независимо от него J. Gibbon [336]. Основными компонентами систем искусственного кровообращения традиционно являются насос, оксигенатор, теплообменник, коронарный отсос, фильтры и магистрали для подключения артериальной и венозной линии [25], которые совершенствуются по мере развития науки и появления новых технологий (применение центрифужных насосов, мембранной оксигенации, пульсирующего кровотока) с целью уменьшения отрицательных последствий для организма пациента используемого оборудования [261, 275, 475].

Появление новых методов хирургии заболеваний сердца, вместе с тем, не изменило структуру внекардиальных осложнений выполняемых операций. Кровотечения и перфорации с локализацией в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта по-прежнему являются самыми частыми гастроинтестинальными осложнениями в сердечно-сосудистой хирургии для пациентов всех возрастных групп (на них приходится 45,5% в структуре вышеназванных осложнений), значительно реже в послеоперационном периоде развивается острый холецистит или панкреатит, ишемия кишечника, псевдомембранозный колит или дивертикулит [236].

Частота деструктивных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны после операций с искусственным кровообращением без применения мероприятий, направленных на защиту слизистой оболочки, достигает 75-100 % [329], в том числе осложненных кровотечением до 3,6% в [234]. Летальность в случае развития гастродуоденальных кровотечений в послеоперационном периоде составляет 20%-80% [452, 532]. Исследования последних лет демонстрируют также увеличение частоты эрозий верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов с наличием устройств, имплантированных в левый желудочек сердца [344].

Патогенез гастроинтестинальных осложнений у кардиохирургических пациентов тесно связан с патофизиологией искусственного кровообращения, а также целым рядом других факторов, не имеющих к нему непосредственного отношения.

Вследствие искусственного кровообращения возникают нарушения физиологического равновесия, которые включают в себя изменение характера пульсации и кровотока, контакт крови с нефизиологическими поверхностями, избыточные стрессовые реакции, гипотермию различной степени и артериальную гипотензию [31]. Происходит выключение малого круга из кровообращения, возникает ретроградный ток крови в аорте, в крови появляются продукты разрушения ее форменных элементов и тканей [276]. Реакция организма на эти изменения напоминает таковую при геморрагическом шоке и выражается в снижении артериального давления и периферического сосудистого сопротивления, а также неравномерном изменении сосудистого тонуса с увеличением кровотока в жизненно важных органах и уменьшением его в поверхностных органах и тканях [321]. При этом наиболее значимые патогенные последствия экстракорпорального кровообращения определяются снижением насыщения кислородом крови на уровне микроциркуляторного русла [519], ишемией, эндотоксемией и реперфузионным повреждением [227, 440], которые в сочетании с хирургической травмой индуцируют воспаление, активируя лейкоциты и клетки эндотелия посредством системы цитокинов и молекул адгезии в рамках синдрома системного воспалительного ответа [274].

В результате централизации кровообращения снижается тканевой кровоток на фоне относительно неизменного и даже увеличенного кровотока в крупных сосудах, повышается склонность эритроцитов к внутрисосудистой агрегации, возникает метаболический ацидоз в крови, гипоксия, активируются процессы перекисного окисления и оксидативный стресс в тканях, в том числе гастродуоденальной зоны [440], инициируя процесс формирования деструкции слизистой оболочки. Отмечено также увеличение содержание углекислого газа в просвете желудка у пациентов после операции с применением искусственного кровообращения [293], а также в артериальной крови слизистой верхнего отдела желудочнокишечного тракта, которое нарастает по мере увеличения длительности проведения экстракорпорального кровообращения [393].

Вместе с тем, патогенетические последствия искусственного кровообращения не являются единственным причинным фактором желудочно-кишечных кровотечений у данной категории пациентов: многочисленные исследования подчеркивают связь этого осложнения с приемом до операции аспирина, наличием в слизистой оболочке желудка Helicobacter pylori и некоторыми другими факторами, не связанными напрямую с выполняемым хирургическим вмешательством и его техническим обеспечением [567]. В связи с этим, обсуждение данной проблемы, по нашему мнению, целесообразно разделить на два аспекта, включающих дооперационный этап и период после выполнения кардиохирургического вмешательства.

1.1. Язвы и эрозии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки до операции на сердце.

Выявление у пациентов, которым планируется кардиохирургическое вмешательство, изъязвлений гастродуоденальной зоны обычно рассматривается как сопутствующее или конкурирующее заболевание, которое подлежит лечению до операции. Вместе с тем, уже на этом этапе возникает ряд вопросов, связанных с нозологическими дефинициями, патогенетической неоднородностью заболевания и определением врачебной тактики в отношении названной категории больных.

Существующая в настоящее время международная классификация болезней Х пересмотра содержит определение «пептическая язва» (код К25-К28) с указанием локализации (желудок, его пилорическая часть, двенадцатиперстная кишка, гастроеюнальная язва, пептическая язва неуточненной локализации), причем острые эрозии гастродуоденальной зоны классифицируются в этой же рубрике [90, 110].

Хронические эрозии не выделяются в самостоятельную нозологическую форму и в большинстве случаев расцениваются как проявление хронического гастрита (ассоциированного с H.pylori – инфекцией или рефлюкс - гастрита), либо хронического дуоденита - в зависимости от локализации поражения (код К29) [110]. При этом вопросы этиологии и патогенеза как в отношении язв, так и в отношении эрозий желудка или двенадцатиперстной кишки, своего отражения в международной классификации болезней не находят.

В том случае, когда на дооперационном этапе у пациента выявляется язва гастродуоденальной зоны, ситуация обычно расценивается как язвенная болезнь, т.е. хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся общей морфологической особенностью – потерей участков слизистой оболочки в тех областях пищеварительного тракта, которые контактируют с активным желудочным соком (желудок, проксимальная часть двенадцатиперстной кишки) [89].

Сама по себе язвенная болезнь является актуальной проблемой научной и практической медицины [15, 131, 196, 510] ввиду е большой распространнности (она встречается приблизительно у 10% населения) [41, 84, 89, 224], значительного числа случаев нетрудоспособности, снижения качества жизни пациентов [196], а также возможности потенциально фатальных осложнений, таких как кровотечение и перфорация. При этом наметившаяся в конце ХХ века тенденция к снижению заболеваемости язвенной болезнью [224] в последние годы не прослеживается [196], увеличилась также частота кровотечений из язв желудка [64].

Эпидемиологические показатели у пациентов, ожидающих операции на сердце, имеют существенные отличия: встречаемость эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у них выше в 1,7-5,4 раз, чем в общей популяции населения [337]. По данным эндоскопии, патологические изменения верхнего отдела желудочно – кишечного тракта выявляются у этой категории больных с частотой от 33% [472] до 47,1% случаев (в 16,3% - язвы желудка, в 20,9% - эрозии желудка, в 5,2% - язвы и/или эрозии двенадцатиперстной кишки). При этом частота эрозий и язв гастродуоденальной зоны до кардиохирургического вмешательства составляет у пациентов с приобретенными пороками сердца 26,5%, с ишемической болезнью сердца - 38%, с патологией аорты и е ветвей 37% [210]. Представленные показатели логически определяют предположение о том, что если частота заболевания в какой-то группе населения в несколько раз выше, чем в популяции вообще, то, видимо, существуют какие-то факторы, потенцирующие развитие патологического процесса и определяющие его специфику, а возможно, и его неоднородность, у этой группы.

Исторически в большинстве теорий патогенеза причину язвообразования пытались объяснить с каких-то одних позиций: воспаления, механических повреждений, сосудистых нарушений, кислотно - пептического воздействия, нарушения слизеобразования, обратной диффузии протонов, дуоденогастрального рефлюкса и др. [225]. В настоящее время большинством исследователей признается, что е патофизиология сфокусирована на дисбалансе между агрессивными и протективными факторами, которые в норме образуют устойчивую динамическую систему [35, 510]. К агрессивным факторам относят кислотно – пептический, нарушения моторики гастродуоденальной зоны, инфекцию H.pylori, прим НПВП, вещества, раздражающие слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, к протективным – эпителиальный слой и его эффективную регенерацию, наличие слизи, простагландины, бикарбонаты, адекватную гемоциркуляцию [19, 33, 35, 107]. Целостность и стабильность эпителиальных структур слизистой оболочки желудочно – кишечного тракта обеспечивается благодаря равновесию между процессами гибели и пролиферации клеток [157].

Различными авторами также отмечается, что к развитию язвенной болезни могут предрасполагать генетические факторы, низкий социально – экономический статус, мужской пол, нервно-психические расстройства, нарушения режима питания, курение, прим алкоголя и др. [32, 35, 60, 89, 283, 307]. Некоторые исследователи связывают сезонность обострений язвенной болезни с нарушением уровня и ритмики (суточной и сезонной) продукции эпифизарного мелатонина [111, 146, 156; 192, 499], изменениями обменно – трофических процессов в слизистой оболочке желудка в зависимости от солнечной активности [94] и другими факторами.

Со времени открытия Helicobacter pylori (H.pylori), неоднократно переоценивались различные причины развития язвенной болезни, и в настоящее время самыми важными признаны вышеназванная инфекция, назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также психический и физический стресс при разрешающем участии кислотно – пептического фактора и нарушений микроциркуляции [4,15, 209, 282]. При этом в последние годы в современной медицине прослеживается определнная тенденция, проявляющаяся в дроблении нозологических единиц, и язвенная болезнь превращается в гетерогенную группу заболеваний, объединнных наличием хронического язвенного дефекта в гастродуоденальной зоне [90].

У пациентов, которым предстоит кардиохирургическое вмешательство, практически всегда присутствуют нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные заболеванием сердечно – сосудистой системы, а также кислотно - пептический фактор. Кроме того, они, как правило, переживают стресс, обусловленный ожидаемым оперативным вмешательством. Больные, которым предстоит аортокоронарное шунтирование, получают ацетилсалициловую кислоту в качестве патогенетического лечения ишемической болезни сердца. Наконец, учитывая большую частоту инфицированности населения в нашей стране H.pylori (80%) [10, 17], особенно при наличии эрозий и язв слизистой гастродуоденальной зоны (до 90%) [272], присутствие этого фактора у данной категории больных также представляется значимым. Таким образом, у пациентов, ожидающих операцию на сердце, в большинстве случаев выявляется одновременно целый комплекс причинных факторов, способных вызывать изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, и очень сложно определить, являются ли эти поражения инфекционными, НПВП – ассоциированными, стрессовыми или гипоксическими. Данная ситуация диктует комплексный, мультикаузальный подход к проблеме язвообразования: необходимость определить, каким образом инфекционные, психологические и другие факторы соотносятся в формировании этого патологического процесса [417].

Известно, что инфекция Helicobacter pylori способна вызывать воспаление, изъязвление и канцерогенез в гастродуоденальной зоне [20, 122, 334, 345, 366, 387, 455], хотя механизмы, обеспечивающие специфическую реализацию того или иного процесса в каждом отдельном случае до конца не выяснены [144, 357, 447].

Возможно также носительство инфекции у практически здоровых людей при заселении слизистой оболочки желудка слабовирулентными штаммами H.pylori или уменьшении количества рецепторов, способствующих адгезии микроорганизма [70, 102].

Спиралевидные бактерии, вегетирующие в желудке, были описаны у человека ещ в начале ХХ столетия [16, 303], однако роль H.pylori в развитии язвенной болезни установлена лишь в 1982 году, когда этот микроорганизм был впервые выделен B. Marshall и J.Warren [272, 433], а затем стал объектом изучения огромного числа исследователей [10, 272, 520].

H.pylori – спиралевидная грамотрицательная бактерия шириной 0,5 микрон и длиной 2,0 – 6,5 микрон, имеющая многослойную оболочку, 2-6 униполярных жгутиков и обладающая уреазной активностью [371]. Инфекция передается контактным путем: орально – оральным и через предметы личной гигиены, обсуждается также возможность существования фекально – орального пути передачи в связи с наличием кокковых форм бактерий [5, 70, 171]. В последнее десятилетие из организма человека были выделены ещ несколько других видов рода Helicobacter (H. heilmannii, H. canadenis, H. bilis и др.), клиническое значение которых в настоящее время однозначно не определено [6, 90, 249, 259, 331, 400].

Частота инфицирования H. pylori обусловлена степенью социально - экономического развития тех или иных областей и составляет от 80-90% в развивающихся до 20% в развитых странах [20, 272, 323]. Большинство авторов объясняют эту разницу низкой гигиеной населения в отдельных регионах, особенно в детстве, когда организм обычно инфицируется [371, 431]. В России инфицированность населения H. pylori составляет в среднем 80% [10].

Клиническое значение H. pylori заключается в том, что этот микроорганизм является определяющим фактором в возникновении 95% дуоденальных язв и 60язв желудка [272]. Вместе с тем, следует отметить, что язвенная болезнь возникает менее, чем у 20% людей, инфицированных этими бактериями [51, 52, 219, 417, 459]. Развитие заболевания определяется особенностями микроорганизма (штаммом), реакцией организма - хозяина на инфект и влиянием окружающей среды [52, 263, 308, 338, 559].

Геликобактер прочно и избирательно прикрепляется к олигосахаридным компонентам специфических фосфолипидов и гликопротеинов на поверхности эпителиоцитов желудка или внеклеточным компонентам матрикса (ламинин, фибронектин, различные виды коллагена) [16, 371, 372].

Факторы вирулентности H. pylori (свойства, которые позволяют ему занять определенную экологическую нишу в организме хозяина и персистировать, несмотря на иммунный ответ и неспецифические механизмы защиты) – это продукция большого количества ферментов адаптации (уреазы и каталазы), высокая степень подвижности, способность прикрепляться к желудочным эпителиальным клеткам (адгезивность) и способность подавлять иммунную систему хозяина [16, 204, 215]. H. pylori обладает механизмами, регулирующими рН окружающей его среды, которые защищают его как от воздействия кислоты, так и от защелачивания, вследствие образования им аммиака из мочевины. Один из генов уреазы ureI кодирует синтез белка UreI, который осуществляет транспорт мочевины в периплазматическое пространство, где происходит е гидролиз, причм интенсивность этого транспорта зависит от окружающего рН среды, и в случае е щелочных значений транспорт полностью прекращается [242, 327]. Микроорганизм способен выживать в фагоцитах за счт продукции им таких ферментов как уреаза, каталаза, супероксиддисмутаза [250]. Кроме того, H.pylori вызывает экспрессию молекул МСН II класса на поверхности желудочных эпителиоцитов, обеспечивающих ему «антигенную мимикрию», которая, может также привести к повышенной презентации собственных антигенов и, следовательно, аутоиммунным процессам [14, 91, 250].

Несмотря на интенсивные исследования, проводимые во всм мире, в настоящее время нет однозначной характеристики факторов патогенности этого микроорганизма, т.е. механизмов, с помощью которых он вызывает развитие заболевания [143, 358]. В качестве таковых рассматриваются выделение токсинов, синтез ферментов (протеазы, фосфолипаза, уреаза и др.), токсических для слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (где она живет в участках желудочной метаплазии эпителия), стимуляция воспаления и нарушение функций гастродуоденальной зоны [16, 272]. Бактериальные ферменты разрушают слизистый барьер, в результате чего соляная кислота оказывает сво агрессивное действие на незащищенную слизистую оболочку, а последующее присоединение местной и системной воспалительной реакции приводит к более глубокому повреждению. Кроме того, H. pylori может стимулировать апоптоз (программированную гибель клеток желудочного эпителия) через активацию Fas-рецепторов, специфической генетической программы гибели клеток (индуцирование проапоптотического Bax и ингибирование антиапоптотического Bcl-2) [9, 159, 363, 402, 536], а также изменение метаболизма оксида азота [330, 374, 488]. Далее активированные ферменты (эндонуклеазы и протеазы) вызывают фрагментацию ДНК и образование апоптозных телец [402]. Одновременно с апоптозом происходит усиление пролиферативных процессов в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны [157, 166]. H. pylori блокирует рецепторы и снижает содержание эпидермального фактора роста, что приводит к задержке репарации эпителия [11]. Кроме того, доказано, что этот микроорганизм уменьшает кровоток в слизистой оболочке желудка [258]. В ответ на гипоксию и снижение гемоциркуляции снижается синтез и секреция гастральных муцинов и одновременно увеличивается перекисное окисление липидов [122, 140, 221, 250]. Продукция токсических радикалов кислорода является важным фактором повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [21, 142, 447, 455, 462] и достаточно универсальным механизмом, реализующимся не только при H. pylori - ассоциированном повреждении, но также при изъязвлениях, обусловленных НПВП и психическим стрессом [225]. Одним из факторов развития гипоксии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, является также способность инфекта потенцировать развитие железодефицитной анемии, хотя механизмы этого влияния в настоящее время неизвестны [184, 345].

Существует ряд генов H. pylori, продукты которых – белки CagA, VacA, IceA и BabA – полагают факторами патогенности [77]. Ключевую роль в развитии заболевания может играть островок патогенности cagPAI, имеющийся в геноме вирулентных штаммов H. pylori и кодирующий белки, осуществляющие доставку эффекторных молекул микроба в клетки макроорганизма [338, 447, 483]. По данным литературы, у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки частота штаммов H. pylori CagA+, продуцирующих цитотоксин – ассоциированный гликопротеид, значительно выше (81%), чем при хроническом гастрите (30%), а плотность обсемененности микроорганизмом в луковице двенадцатиперстной кишки выше примерно в 20 раз [367]. CagA отвечает за продукцию большого количества веществ, привлекающих и активизирующих лейкоциты, обуславливая тем самым клеточную инфильтрацию слизистой оболочки желудка нейтрофилами, плазматическими клетками, лимфоцитами, моноцитами [16]. Вирулентные штаммы H. pylori впрыскивают в эпителиальную клетку CagA, после чего она начинает экспрессировать IL-8 – хемотаксический цитокин, который мобилизует нейтрофилы и моноциты [420, 441]. Эти клетки, в свою очередь, вырабатывают IL-1, который снижает секрецию соляной кислоты в 100 раз сильнее, чем ингибиторы протонного насоса и в 6000 раз, чем антагонисты Н2 – рецепторов гистамина, и при этом является провоспалительным агентом и индуцирует процесс воспаления в слизистой оболочке желудка [10].

По мнению ряда исследователей, CagA является не единственным маркером патогенности H. pylori [254, 373, 525, 548]. В качестве такового также рассматривается VacA (вакуолизирующий цитотоксин) – белковый токсин, способный вызывать нарушение целостности цитоскелета, вакуолизацию и гибель эпителиальных клеток [215, 289, 389], следствием чего является уменьшение пролиферации эпителиоцитов и замедление скорости реэпителизации язв [456]. Наследственный тип I инфекции H. pylori экспрессирует как VacA, так и CagA антигены и является наиболее патогенным [537]. Имеются также данные, что геном vacAs1 чаще встречается при язвенной болезни, чем vacAs2 [286], при этом vacAs1a и vacAm1T оказывают лимитирующее влияние на развитие язвенных кровотечений [352], а vacAs1b – перфорации язв [301] у данной категории пациентов. Однако, основываясь на аллелях vacA, нельзя предсказать клиническую форму H. pylori инфекции, выраженность воспаления или ответ на терапию [484].

В качестве генетических носителей патогенности рассматриваются и другие гены, в частности BabA – протеин, находящийся на наружной мембране H. pylori, который выполняет функцию связывания микроба с Lewis-b антигеном на поверхности эпителиоцитов желудка [77]. Отмечено также, что ген iceA (индуцированный контактом с эпителием) чаще встречается при язвенной болезни, чем при других состояниях [77, 244], хотя эту точку зрения поддерживают не все исследователи [483]. В целом же научным сообществом признается, что наиболее тяжелые изменения слизистой оболочки желудка развиваются тогда, когда микроб экспрессирует сразу несколько патогенных факторов, например, является vacAs1-, vacAm1-, cagA- и babA2-позитивным [10].

Важное значение в развитии заболеваний, ассоциированных с H. pylori, играет исходное состояние макроорганизма и его иммунной системы [6, 12, 61, 75].

Организм «хозяина» обладает следующими механизмами защиты от агрессии H.

pylori: кислотно – пептический фактор, муцин, слой эпителиальных клеток, двигательная активность желудка, система комплемента, фагоцитоз и специфические иммунные реакции. Иммунный ответ на колонизацию слизистой оболочки желудка микроорганизмом включает реакции общего (клеточного и гуморального) [83, 250], а также местного иммунитета [91, 376], в том числе специфические механизмы: Т-клеточный иммунный ответ и продукцию иммуноглобулинов (преимущественно классов IgG и IgA/sIgA), и реализуется с участием цитокинов [8].

Начальная фаза иммунного ответа на H. pylori характеризуется значительной аккумуляцией нейтрофильных лейкоцитов, а хронизация воспаления – мононуклеарной и лимфоцитарной инфильтрацией [91, 225]. При этом некоторые штаммы Helicobacter pylori способны непосредственно стимулировать нейтрофильную продукцию токсических радикалов кислорода (TOR) [140]. Иммунный ответ «хозяина» может определять специфичность патологического процесса: индивиды, которые являются H. pylori – позитивными и гомозиготно рецессивными по FcRIIa – рецептору, имеют больший риск развития язвенной болезни, чем гастрита [294].

Важное значение в патогенезе заболевания имеет и генетический полиморфизм цитокинов, а также других лигандов, рецепторов и ферментов, вырабатываемых макрооганизмом в ответ на присутствие инфекта, а именно: FUT2, FUT3, IL-1, IL-1, IL-1RN, IL-8, IL-10, MPO, TNF- и TNF- [215, 366, 447]. При этом оказывается, что иммунный ответ организма, включающий воспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-8 и TNF-, способные модулировать желудочную кислотную секрецию, а также факторы внешней среды, включая кислотосупрессивную терапию, во многом определяют поведение инфекта, характер и течение патологического процесса [378, 447, 505, 536]: при высокой кислотности H. pylori находится в антральном отделе желудка, что проявляется преимущественно антральным гастритом и язвообразованием; при низком уровне кислотности микроорганизм перемещается в тело желудка, что приводит к развитию и прогрессированию тотального атрофического гастрита [9, 78, 120, 378].

Окружающей среда, наряду с микро- и макроорганизмом, является третьим компонентом системы биоценоза, нарушение которого приводит к развитию заболевания [52, 308, 338, 559]. Е роль включает характер питания индивида, антибактериальную и кислотосупрессивную терапию [10, 263], о которой ещ будет сказано далее.

Морфологическим субстратом язвенной болезни является хроническая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, которая характеризуется дефектом стенки с подрытыми краями и конвергенцией складок слизистой оболочки [90].

Одновременно существующий хронический H. pylori – ассоциированный гастрит обычно представлен выраженной воспалительной и сосудистой реакциями в виде яркой диффузной или очаговой гиперемии и отка, иногда с наличием эрозий [16].

В области язвы выделяют зону фибриноидного некроза, грануляционную ткань, грубоволокнистую соединительную ткань и воспалительный инфильтрат собственной пластинки [89]. Нейтрофильная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки и/или эпителия определяет активность гастрита; появление в инфильтрате плазматических клеток и лимфоцитов указывает на хронизацию процесса [16, 446]. Независимо от степени выраженности воспаления слизистой оболочки желудка, также может иметь место атрофия желез и кишечная метаплазия эпителия [49].

Бактерии H. pylori определяются в местах своей наибольшей концентрации – в глубине ямок желез, располагаясь в несколько слов возле апикальной мембраны эпителиоцитов [121, 173]. При исследовании адгезии микроорганизма к эпителиальным клеткам нередко можно наблюдать формирование т.н. «пьедесталов», что связывают с изменением цитоскелета ввиду фосфорилирования CagA и последующим морфологическим изменением эпителиоцитов (удлинением и распластыванием) [247].

Известно, что клинические последствия H. pylori – инфекции определяют не столько тяжесть хронического хеликобактерного гастрита, сколько его топографические особенности: у 1% больных антральным гастритом, протекающим чаще с нормальной или повышенной кислотностью, ежегодно возникают дуоденальные язвы, но у них не развивается рак желудка; при мультифокальном и фундальном гастрите, протекающем чаще с пониженной кислотностью, наоборот, у 1% в течение года образуется рак желудка, но у них не бывает дуоденальных язв [10].

Прогностическое значение в отношении ульцерогенеза при хроническом хеликобактерном гастрите имеют также такие морфологические признаки, как лейкодиапедез в эпителиальный пласт и относительное уменьшение объма пилорических желез [36].

Прогноз в отношении рецидива язвы во многом определяется существованием воспалительного инфильтрата после эрадикации инфекта, наличие которого увеличивает в последующем риск рецидива заболевания [550] (7,8% язв желудка рецидивируют после успешной эрадикации H. pylori [464]). Что касается влияния удаления инфекта на морфологические изменения слизистой желудка, то некоторыми авторами отмечено достоверное увеличение желудочной секреции и уменьшение степени атрофии в течение двух лет после эрадикации H. pylori у больных с атрофическим гастритом [325], хотя эти данные признаются не всеми исследователями [296].

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки происходит повышение пролиферативной активности эпителия, что связано с действием H.

pylori, а также является реакцией на повреждение, направленной на восстановление целостности ткани [157]. Инфицирование слизистой оболочки желудка вышеназванным микроорганизмом сопряжено с расширением герменативной зоны:

размножение клеток происходит не только в ямочном эпителии, но и в железистом и отчасти покровном, в результате границы пролиферации становятся «размытыми» [122]. При высокой экспрессии маркеров пролиферации отмечается выраженная инфильтрация слизистой оболочки желудка лимфоцитами, что отражает их участие в регуляции клеточного обновления и расценивается как способность лимфоцитов к передаче т.н. регетераторной информации [364]. При язвенной болезни на ультраструктурном уровне выявляются признаки усиления регенерации эпителия (гипермукоидизированные главные клетки) и дистрофические изменения париетальных клеток слизистой оболочки желудка, увеличение митотической активности эпителиоцитов в антруме и теле желудка [36, 191, 193, 200]. В периульцерозной области формируется особый клон клеток из стволовых UACL (ulcer associated cells leneage), располагающийся в герминативной зоне перешейка желез, который дает начало регенерирующему эпителию и перестат функционировать только тогда, когда закрывается язвенный дефект [90].

В большинстве случаев клинические проявления неосложненной язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori, соответствуют данным, которые приводятся в классических руководствах, и включают боль в эпигастральной области (связанную с примом пищи, «голодную» и/или ночную), а также симптомы диспепсии (тошноту, рвоту, отрыжку, изжогу, изменения аппетита) [35, 89]. При этом следует отметить, что клиническая картина заболевания очень вариабельна, поэтому для диагностики, кроме расспроса и объективного обследования пациентов [326], важное значение имеют дополнительные методы исследования (фиброэзофагогастродуоденоскопия, рентгеноскопия желудка и двенадцатиперстной кишки) [89, 225].

Методы обнаружения собственно H. pylori принято подразделять на инвазивные (микробиологический, гистологический, цитологический, быстрый уреазный тест, молекулярно – биологический) и неинвазивные (дыхательные и серологические тесты) [16, 101, 121, 130, 150]. ПЦР-диагностика может осуществляться как в биоптатах слизистой оболочки желудка, так и в фекалиях больных [371].

При этом «золотым стандартом» диагностики инфекции является быстрый уреазный тест, дополненный гистологическим исследованием [99].

В соответствии с рекомендациями стран Европейского союза (II-IV Маастрихтские соглашения, 1996-2011) язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки независимо от фазы заболевания (обострение или ремиссия) является абсолютным показанием для проведения эрадикационной терапии [69, 149]. В основе лечения используются схемы, способные в контролируемых исследованиях уничтожить бактерию, как минимум, в 80% случаев [16, 20, 99, 150]. В соответствии с вышеназванными международными рекомендациями, назначаются семидневные или четырнадцатидневные схемы, содержащие ингибитор протонной помпы, амоксициллин и кларитромицин в качестве терапии 1-й линии [74, 291, 309, 317, 328]. В качестве терапии второй линии традиционно используются схемы, включающие, кроме ингибитора протонной помпы, соли висмута, тетрациклин, фуразолидон (в ряде стран с низкой резистентностью к бензимидазолам – метронидазол) [75, 186, 339, 340, 498]. В случае неудачи эрадикации после двух курсов лечения оптимальным является выделение культуры H. pylori с исследованием е чувствительности к антибактериальным препаратам [69], хотя некоторые авторы предлагают в этом случае применять различные схемы эмпирического лечения 3-й линии [318].

Российские стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с H. pylori заболеваний (четвертое московское соглашение) [182] включают наряду с классическими несколько вариантов схем эрадикации 1-й линии (замена кларитромицина на джозамицин или нифурател; добавление четвертым препаратом висмута трикалия дицитрата или замена на него ингибитора протонной помпы), а также 2-й линии (варианты замены тетрациклина и фуразолидона на амоксицилиин или рифаксим).

Одной из причин неуспешной эрадикации является резистентность H. pylori к антибактериальным препаратам и, в частности, к бензимидазолам (метронидазолу, тинидазолу) [481], которая составляет от 10-15% в развитых странах до 80в развивающихся (в России в среднем 56%), а также к макролидам (кларитромицину) – 2-15% соответственно [57, 437]. В настоящее время в ряде стран ведется апробация нового препарата группы бензимидазолов Y-754, селективного в отношении влияния на H. pylori, который способен действовать на штаммы микроорганизма, резистентные к метронидазолу и кларитромицину, и сохранять бактериацидное действие при значениях рН желудка 5,5 и ниже [470]. Эффективность эрадикации определяется также генетическими факторами, а именно полиморфизмом генов, ответственных за метаболизм лекарственных препаратов. С использованием математического моделирования показано, что, с учетом возможной резистентности H. pylori к антибиотикам, эффективность схем 1-й линии может уменьшаться до 10% [75]. Приведенные исследования демонстрируют перспективы использования фармакогеномики в лечении кислотозависимых заболеваний и, в частности, заболеваний, ассоциированных с H. pylori.

Обязательное включение ингибиторов протонной помпы в схемы эрадикации диктуется тем, что эффективность большинства используемых антибактериальных препаратов снижается при низких значениях рН желудка [75]. В целом все ингибиторы протонной помпы сопоставимы между собой в отношении подавления кислотной секреции [87, 103, 183, 205, 379, 445], хотя, по мнению некоторых исследователей, рабепразол имеет некоторые преимущества, к которым относятся более быстрый и стабильный кислотоингибирующий эффект, [55, 73, 291, 379], а также существование неферментативного пути метаболизма препарата, не зависимого от системы цитохрома р450 [178, 190, 211]. По мнению других авторов, более предпочтительно использование эзомепразола ввиду того, что он представляет собой левовращающий моноизомер, и его метаболизм и клиническая эффективность наиболее предсказуемы [76, 104, 195]. Ведутся также клинические испытания нового ингибитора протонной помпы тенатопразола (TU-199) [448].

Продолжает дискутироваться вопрос о продолжении антисекреторной терапии после курса эрадикации, и в настоящее время большинство авторов приходит к выводу, что при неосложненной язвенной болезни в этом нет необходимости [304, 399].

Важно отметить, что, во избежание ложноотрицательных результатов, окончательное суждение об эффективности эрадикации H. pylori можно сделать не ранее, чем через 4 недели после прекращения терапии [9, 127, 299, 355]. При этом наиболее чувствительным методом оценки эрадикации в ранние сроки после лечения является полимеразная цепная реакция [150, 298, 482], хотя приемлемо также использование гистологических методов или уреазного дыхательного теста [130, 145, 203].

Действительно, эрадикация H. pylori способствует заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки в тех случаях, когда доказана этиологическая роль этого микроорганизма в развитии заболевания [134, 369], уменьшает частоту рецидивов язвенной болезни с 75% до 2-5% в год [3, 168, 218, 272], рецидивов кровотечений с 5,6% до 1,6% в год [438], хотя приблизительно у 30% пациентов симптомы заболевания (абдоминальная боль и диспепсия) в последующем сохраняются после успешной эрадикации H. pylori [311]. Что касается случаев эрозий и язв, ассоциированных с примом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), то успешная эрадикация H. pylori не улучшает и даже может мешать их заживлению [69, 222, 305, 395, 491] ввиду того, что этот микроорганизм способен стимулировать локальный синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка [124, 277]. Имеются данные, что эрадикация H. pylori не уменьшает и частоту рецидивов эрозий и язв гастродуоденальной зоны у пациентов, получающих НПВП [479]. Однако следует отметить, что такая позиция признается не всеми авторами, которые приводят прямо противоположные данные. Так, в некоторых исследованиях выявлено, что проведение антгеликобактерной терапии до назначения НПВП способно снизить риск развития НПВП – гастропатий [45, 69, 480], а также частоту гастроинтестинальных кровотечений [279]. Отдельные авторы [506] отмечают, что наличие в слизистой оболочке желудка H. pylori повышает в 1,5-1,8 раз риск развития НПВП – гастропатии, в 2 раза – риск кровотечений из верхнего отдела желудочно – кишечного тракта [312]. Таким образом, взаимоотношения между H. pylori и НПВП остаются одной из самых противоречивых областей в отношении патогенеза язвенной болезни [510]. В настоящее время по данному вопросу (в соответствии со II Маастрихтским соглашением) принято, что НПВП/аспирин и H. pylori являются двумя независимыми факторами риска язвенной болезни, целесообразно проведение эрадикации, если пациенту предстоит длительный прием НПВП для лечения основного заболевания, а также ингибиторов протонной помпы с целью профилактики гастропатии [69, 147]. Положения более поздних Маастрихтских соглашений III-IV [432] в отношении эрадикационной терапии при гастродуоденальных язвах и НПВП - гастропатии существенных изменений не претерпели и посвящены преимущественного вопросам взаимоотношения H. pylori с другими гастроинтестинальными заболеваниями (функциональная неязвенная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, злокачественные новообразования желудка), соматическими заболеваниями (гипотиреоз, бронхиальная астма, анемии), а также дискуссии в отношении возможного влияния проведения эрадикации на атрофию и метаплазию эпителия слизистой оболочки желудка. Следует отметить, что атрофия, в том числе обусловленная персистрированием H. pylori, по данным научных исследований [10], рассматривается как значимый фактор риска аденокарциномы желудка. Необходимость оценки риска атрофии слизистой желудка у пациентов, которым показано длительное применение омепразола для профилактики НПВП - гастропатии, позиционируется положениями Маастрихтсткого соглашения и предполагает наличие абсолютных показаний к эрадикационной терапии в случае выявления Helicobacter pylori. В связи с этим, для ранней неинвазивной диагностики этого состояния предложены биохимические маркеры (неактивные предшественники пепсина) – пепсиноген 1 и пепсиноген 2 [460]. В организме человека синтезируются два профермента: пепсиноген 1 (PG1) и пепсиноген 2 (PG2), отличающиеся строением молекул и иммунологическими свойствами. Пепсиноген 1 вырабатывается главными клетками желез дна и тела желудка, а пепсиноген 2 - муцинообразующими клетками желез всех отделов желудка и бруннеровыми железами в проксимальной части двенадцатиперстной кишки [239]. При этом в норме PG образуется в три раза больше, чем PG2. Наличие атрофии слизистой оболочки желудка подтверждается низкими значениями плазменных уровней пепсиногенов [502]. Определение плазменного уровня гастрина не получило широкого применения ввиду развития вторичной гипергастринемии на фоне приема ингибиторов протонной помпы и используется преимущественно для диагностики первичной гипергастринемии при синдроме Золлингера – Эллисона.

Проблема, касающаяся язв гастродуоденальной зоны, при которых не определяется H. pylori, заслуживает также большого внимания. Число таких больных по разным оценкам составляет 13-30% [20, 194, 257, 375, 466, 478]. Это в основном язвы, индуцированные примом НПВП, стрессом, возникшие на фоне гиперсекреторного состояния (при Синдроме Золлингера – Эллисона или генетически детерминированного), а также симптоматические язвы при различных заболеваниях [233, 272, 360, 477, 515]. При гистологическом исследовании биоптатов желудка у больных язвенной болезнью, протекающей без H. pylori, отмечается менее выраженная, чем при наличии этой инфекции, инфильтрация нейтрофильными гранулоцитами на фоне преобладающих нарушений микроциркуляции [136]. Эти язвы чаще характеризуются острым началом, реже рецидивируют, но чаще осложняются кровотечением или перфорацией [138, 194, 216, 265].

Среди факторов, способствующих язвообразованию, в этой группе, как уже было сказано выше, особое место занимают НПВП, являющиеся второй по частоте после H. pylori причиной развития пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки [45, 359]. Эрозии и язвы слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при длительном применении НПВП составляют 50% и 25% соответственно [68, 170, 268, 509], у 2% больных развиваются угрожающие жизни осложнения [449]. Вероятность желудочно – кишечных кровотечений из эрозий и язв при использовании препаратов этой группы увеличивается в 3-5 раз, а риск смерти от этих осложнеий – в 8 раз [218, 361, 436, 450]. Масштаб проблемы становится очевидным, если учесть, что 60% людей принимают НПВП самостоятельно, без назначения врачом [477].

Механизм действия препаратов этой группы заключается в том, что они ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) [557]. Ульцерогенный эффект в основном связан с ингибированием ЦОГ-1, что приводит к нарушению синтеза простагландинов, снижению кровотока на уровне микроциркуляторного звена в слизистой оболочке желудка [45, 60, 315, 343]. Кроме того, торможение активности ЦОГ-1 тромбоцитов имеет своим следствием нарушение их функции и во многом определяет высокую частоту кровотечений при приме НПВП [68].

Защитное влияние простагландинов на слизистую оболочку желудка, не связанное с действием на желудочную секрецию, было названо, по предложению E.D. Jacjbson (1978), «цитопротективным действием» [197]. Механизм этого влияния до конца не выяснен, однако известно, что он включает стимулирующее влияние на слизеобразование, способность повышать секрецию бикарбонатов и увеличивать кровоток в слизистой оболочке желудка [35, 42, 155]. Предполагается, что перечисленные эффекты реализуются посредством действия простагландинов на систему «аденилатциклаза – цАМФ» и, следовательно, на регуляцию внутриклеточного обмена веществ [35]. В последнее время также появились публикации, касающиеся механизмов центральной и периферической регуляции синтеза простагландинов. По мнению отдельных исследователей, важную роль в этом процессе играет дорсальный вагальный комплекс, реализующий сво действие через систему нейропептидов (амилин, адреномодуллин, бомбезин, холецистокинин, нейротензин, опиоидные пептиды, тиреотропин - рилизинг гормон, вазоактивный интестинальный пептид и др.): активация вагального холинергического пути приводит к стимуляции высвобождения простагландинов и оксида азота эпителиальными клетками слизистой оболочки желудка [362].

Снижение синтеза простагландинов, обусловленное влиянием НПВП, приводит к образования эрозивно – язвенных дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, имеющих определнные особенности. Эрозии и язвы локализуются преимущественно в желудке. [170]. Кроме того, ввиду анальгетического действия препаратов группы НПВП, гастропатия при их приме в основном протекает бессимптомно и часто впервые проявляется желудочно – кишечным кровотечением [56, 68, 222]. Именно эта особенность клинических проявлений делает НПВП - гастропатию потенциально опасной для жизни и определяет необходимость оценки факторов риска е возникновения, а также целесообразность рутинного проведения фиброгастродуоденоскопии у данной категории больных [170].

Факторы риска развития НПВП – гастропатий принято разделять на «контролируемые», т.е. те, которые могут быть произвольно изменены больным или врачом, и «неконтролируемые», т.е. не зависящие от воли и желания врача и больного [524]. К контролируемым факторам риска относятся доза препарата, продолжительность лечения, лекарственная форма, способ введения, одновременный прим других препаратов и др., к неконтролируемым – пол, возраст, характер и тяжесть течения основного заболевания, наличие в анамнезе язвенной болезни, сопутствующие заболевания [68].

Риск возникновения эрозивно – язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при использовании НПВП увеличивается с возрастом [361, 413] и во многом зависит от того, какой именно препарат данной группы применялся для лечения. Мета – анализ работ, посвященных сравнительному изучению различных НПВП, неселективно ингибирующих ЦОГ, показал, что наиболее выраженным ульцерогенным действием обладают пироксикам, кетопрофен и толметин, наименьшим – диклофенак и ибупрофен [342]. Мелоксикам ввиду особенностей механизма действия (селективное ингибирование ЦОГ-2) не оказывает существенного ульцерогенного действия на слизистую оболочку желудка. Определенное влияние на частоту развития НПВП – гастропатии оказывает продолжительность лечения. Наибольшая вероятность е развития в 1-й месяц прима препаратов этой группы, затем она несколько снижается, и после 4 месяцев остается стабильной на протяжении длительного времени [436].

Риск эрозивно – язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки также существует и при приме ацетилсалициловой кислоты, даже если этот препарат назначается в малых дозах (100 – 300 мг в сутки) [288, 504, 507, 508], а также при приме быстрорастворимых лекарственных форм аспирина и его форм с энтеральным покрытием [509], которые обычно назначаются с целью патогенетического лечения ишемической болезни сердца [256]. Частота бессимптомных эрозий и язв у этой категории пациентов составляет 24% в сравнении с 6% в общей популяции [415]. Частота НПВП – ассоциированных гастропатий и гастроинтестинальных кровотечений значительно увеличивается в том случае, если пациент получает два препарата группы НПВП, одним из которых является ацетилсалициловая кислота (риск кровотечений увеличивается в 13 раз), или в лечении вместе с НПВП применяются антикоагулянты [313, 413].

С учетом актуальности данной проблемы, различными исследователями была сформулирована стратегия профилактики и лечения НПВП – ассоциированных гастропатий, которая включает выявление пациентов, имеющих высокий риск их возникновения [169], предпочтительное использование ингибиторов циклооксигеназы – 2 [279, 413, 426], назначение антисекреторной терапии (ингибиторов протонной помпы) [473, 474, 476, 565] или синтетических аналогов простагландинов (мизопростола) [333, 380, 451] для защиты слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Важно отметить, что омепразол, помимо ингибирования кислотности желудочного сока, способен блокировать окислительное повреждение и апоптоз при ульцерации, что составляет независимый противоязвенный эффект, имеющий важное клиническое значение для лечения и профилактики не только НПВП - ассоциированных, но также и стрессовых язв [230].

В продолжение обсуждаемого вопроса о полиморфизме этиологии эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических пациентов следует отметить, что со времени открытия H. pylori, значение психологических факторов в патогенезе язвенной болезни несправедливо дискриминируется, значительно уменьшилось и количество публикаций, отражающих психосоматические аспекты этого заболевания [417]. Вместе с тем, внимательное изучение данной проблемы позволяет сделать заключение, что этот вопрос нельзя просто игнорировать. Приводим несколько фактов, основанных на данных литературы.

Прежде всего, известно, что острые эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки могут возникать уже через несколько часов после стресса [60, 409, 434, 485]. Ещ Г. Селье включил в 1960 году язвы желудочно – кишечного тракта в перечень стрессовых повреждений у экспериментальных животных [175].

На примерах последствий наводнения в Гонконге и экономического кризиса в Болгарии показано, что коллективные бедствия, как природные, так и обусловленные человеческим влиянием, могут быть триггерами пептической ульцерации у восприимчивых индивидов [165, 461, 514]. Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в 86-91% случаев связывают начало обострения заболевания с переживаемой стрессовой ситуацией [47]. Стресс, равно как и депрессия, может увеличивать риск возникновения язв верхнего отдела желудочно – кишечного тракта в течение последующих 9-15 лет [500]. Кроме того, показано позитивное влияние психологических тренингов по управлению стрессом и препаратов, обладающих антидепрессивным действием (сульпирид) в отношении предупреждения развития повреждений желудка, индуцированных хроническим стрессом [410], скорости и частоты заживления пептических язв [368].

Рассматривая влияние психики, ментального и физического стресса на процесс язвообразования в гастродуоденальной зоне, следует иметь в виду необходимость целостного изучения организма и личности больного человека в непрерывном единстве его биологических, психических и социальных компонентов [28, 160, 199, 322, 442].

Стресс является одной из составляющих зависимости частоты язвенной болезни от уровня социально – экономического статуса, поскольку бедность – обязательный источник стресса [500]. Стресс – ситуация, при которой курение и злоупотребления алкоголем помогают временно ослабить внутреннюю напряженность [165, 283, 315, 463]. Кроме того, тяжелый физический труд, которым чаще заняты люди с более низким социально – экономическим статусом, также является стрессором и способен усиливать желудочную кислотную секрецию [417, 517].

Многими исследователями отмечается увеличение стресса, тревожности и депрессии у пациентов, страдающих язвенной болезнью [58, 161, 241, 394, 422, 529, 571], хотя механизмы этой связи окончательно не выяснены [356]. Следует отметить, что понятие «стрессора» является достаточно мким и может включать фрустрации на работе, проблемы в семье, неудовлетворенные потребности, крушение жизненных планов или угрозу такого крушения [417, 542], т.е. хронически действующие эмоциональные события [165]. Им также может быть тяжелое заболевание или травма [409, 419]. Наконец, сама язвенная болезнь является стрессором, определяя соматопсихический компонент заболевания, снижение качества жизни и вторичные изменения психики пациента [88, 95, 131, 160, 199].

Высоко стрессирующим жизненным событием является также хирургическое вмешательство. При этом до и после операции пациенты испытывают тревогу, которая способна влиять на процесс их выздоровления [405]. Тревога является наиболее облигатным психосоматическим механизмом стресса, и е уровень в большей степени определяется индивидуальными особенностями личности субъекта, чем реальной значимостью угрозы [22, 160]. При этом роль личности больного, в том числе нарушения реализации эмоций на уровне поведения, в возникновении и прогрессировании язвенной болезни отмечают и многие другие авторы [32, 39, 46, 429, 423].

В существующих исследованиях показано, что у пациентов с язвенной болезнью при стрессе наблюдается более выраженная кислотная секреция, чем у здоровых людей [465, 487, 539], определяемая гиперреактивностью G-клеток [19], а также снижение моторики двенадцатиперстной кишки [300]. Подобная реакция особенно характерна для субъектов, обладающих такими личностными характеристиками, как импульсивность [386] и ипохондрия [401].

Особенности реакции организма на стресс, а также выраженность повреждений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны отчасти генетически детерминированы [162, 297, 388, 528], что определяется особенностями центральной нейрохимической организации отрицательного эмоционального состояния [165, 172].

Известно, что в основе стресс – реакции лежит активация комплекса регуляторных систем организма, объединнных в понятие «стресс – системы» (гипоталамо-гипофизарно-адреналовый комплекс, симпатическая нервная система и их основные медиаторы – катехоламины и кортикостероиды) [528]. При этом контроль за стрессовой реакцией осуществляют другие механизмы, которые были обозначены Ф.З. Меерсоном как «стресс – лимитирующие системы» (ГАМК - ергическая, дофаминергическая, серотонинергическая, опиоидергическая, оксид азота, белки теплового шока и др.) [108, 109, 162, 163, 164].

Стресс-система получает информацию от «думающего» и «эмоционального» мозга через амигдалу, гиппокамп и мезокортиколимбическую систему; при этом лимбическая система участвует в регуляции вегетативных функций, в том числе желудочно – кишечного тракта [165]. У пациентов с язвенной болезнью, в большей степени с дуоденальными язвами, чем с желудочными, выявляется дисфункция вегетативной нервной системы [128, 161, 201, 428], хотя нет единого мнения по вопросу е качественной характеристики. Одни авторы отмечают наличие относительной ваготонии на фоне симпатической недостаточности [32, 114], другие – повышение парасимпатической [189, 225] или симпатической [172] активности. Отдельными исследователями отмечено нарушение парасимпатической регуляции гастродуоденальной зоны, связанное со снижением кальретиниммунопозитивных эпителиоцитов и синтеза кальцийсвязывающих белков нейронов блуждающего нерва [98].