На правах рукописи

ДМИТРИЕВ АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ

СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ И ПОЧЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ

ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ

С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования государственный медицинский «Башкирский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Валишин Дамир Асхатович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Ермак Татьяна Никифоровна доктор медицинских наук, профессор Токмалаев Анатолий Карпович

Ведущая организация ГБОУ ВПО государственный медикоМосковский стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится // в на заседании диссертационного совета Д 208.114. Федерального бюджетного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального бюджетного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека по адресу:

111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а Автореферат разослан «_»_ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС), вызываемая РНКсодержащими хантавирусами, является одним из опасных вирусных заболеваний, характеризующихся высокой летальностью (2-3%) [Сиротин Б.З., 1994; Ткаченко Е.А., 2000].

Среди природно-очаговых инфекций ГЛПС занимает особое место в связи с тяжестью поражения многих органов и систем, развитием опасных для жизни осложнений [Сиротин Б.З., 1994; Фазлыева Р.М. и др., 1995]. На территории Российской Федерации наиболее эпидемически активные очаги расположены на Дальнем Востоке, в Приуралье и Среднем Поволжье. По уровню заболеваемости лидирует Приволжский Федеральный округ, в котором в течение многих лет самые высокие показатели заболеваемости регистрируются в Республике Башкортостан [Онищенко Г.Г., Ткаченко Е.А., 2006].

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - название, предложенное М.П.

Чумаковым (1979) для обозначения острой зоонозной вирусной природно-очаговой инфекции, отражает основной характер действия хантавируса, включающего поражение сосудистой стенки и последующих нарушений системы гемостаза и функции почек.

Актуальность изучения патогенеза, методов ранней диагностики, патогенетической терапии обуславливает высокий социально-экономический ущерб, наносимый данным заболеванием, вследствие поражения лиц преимущественно трудоспособного возраста, развития тяжелых осложнений, длительного восстановления нарушенных функций систем организма.

Частота различных проявлений поражения сосудистой стенки составляет от 67,5% [Зеленский и др., 1975] до 91,3% [Сиротин Б.З., 1994]. Геморрагический синдром является также наиболее ярким и частым признаком болезни и может быть одной из причин летального исхода [Сиротин Б.З., 1994, Сиротин Б.З. и др., 1995]. В интенсивности проявлений васкулярных нарушений имеет значение степень повреждения эндотелия и повышения проницаемости сосудов [Федорченко Ю.Л., 1989; Давидович И.М., 1993], изменения в системе внутрисосудистого свертывания крови и микроциркуляции, активация перекисного окисления липидов, кининовой системы и иммунохимические сдвиги [Мирсаева Г.Х., 1992; Фазлыева Р.М. и др., 1995], приводящие к развитию ведущего синдрома ГЛПС – диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови.

Оценка функции сосудов имеет важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза ГЛПС, диагностирования и прогнозирования осложнений, объективизации их оценки, обоснования патогенетической терапии.

Острая почечная недостаточность (ОПН) является одним из наиболее частых проявлений и осложнений ГЛПС, встречающихся в абсолютном большинстве случаев при тяжелой и реже при среднетяжелой форме заболевания. ОПН при данном заболевании характеризуется олигурией и развитием довольно однотипных гуморальных сдвигов:

высоким содержанием мочевины, креатинина и других компонентов остаточного азота, внеклеточной дегидратацией, разным уровнем калия в крови (как нормокалиемия, так и гипои гиперкалиемия), метаболическим ацидозом [Башкирев Т.А., 1980; Фазлыева Р.М. и др., 1989; Колпачихин Ф.Б. и др., 1989; Хунафина Д.Х. и др., 1989].

Для оценки выраженности уремии и контроля эффективности лечения в повседневной практике используется определение уровня креатинина в сыворотке крови [Колпачихин Ф.Б.

и др., 1989]. Однако, изучение новых маркеров почечной функции, предсказывающих риск развития ОПН раньше и достовернее, чем сывороточная концентрация креатинина, будет способствовать улучшению ранней диагностики ОПН при ГЛПС.

Вышесказанное подчеркивает актуальность изучаемой проблемы и послужило основанием для проведения настоящей работы. Наше внимание привлекли маркер эндотелиальной дисфункции – тромбомодулин, и маркер почечной дисфункции - цистатин С.

Также нами было изучено влияние на данные показатели йодантипирина, включенного в стандартную терапию больных ГЛПС. Выбор данного препарата связан с наличием у него, помимо противовоспалительных, иммуномодулирующих, интерферониндуцирующих, антиоксидантных свойств и мембраностабилизирующего эффекта [Саратиков А.С. и др., 1998; Яворовская В.Е. и др., 1998; Абдулова Г.Р., 2000; Шайхуллина Л.Р., 2004].

Целью настоящей работы явилось совершенствование ранней диагностики осложнений ГЛПС, прогнозирования развития и тяжести ДВС-синдрома и ОПН путем оценки сывороточного уровня маркера повреждения эндотелия сосудов - тромбомодулина и маркера почечной функции - цистатина С в различные периоды заболевания.

Изучить содержание тромбомодулина в сыворотке крови больных ГЛПС различной тяжести в динамике заболевания;

Исследовать уровень цистатина С в сыворотке крови при ГЛПС в зависимости от тяжести течения и периода заболевания;

Изучить прогностическую информативность цистатина С в качестве маркера ранней диагностики развития острой почечной недостаточности у больных тяжелой формой ГЛПС;

Оценить влияние комплексной терапии с применением йодантипирина на состояние эндотелиальной и почечной дисфункции у больных ГЛПС.

Выявлена связь содержания тромбомодулина в сыворотке крови с выраженностью поражения эндотелия и, соответственно, степенью тяжести ГЛПС, что имеет патогенетическое значение.

Выявлена прогностическая информативность цистатина С для определения тяжести течения заболевания.

Выявлена прогностическая информативность цистатина С для определения тяжести течения заболевания: существенное повышение уровня цистатина С в сыворотке крови в лихорадочном периоде у больных тяжелой формой ГЛПС по сравнению с больными среднетяжелой формой. Высокие концентрации тромбомодулина также свидетельствуют о более тяжелом течении болезни. Применение йодантипирина в комплексной терапии ГЛПС оказывает положительное влияние на состояние сосудистого эндотелия при тяжелом течении ГЛПС, что проявляется более быстрым снижением уровня растворимого тромбомодулина в сыворотке крови в полиурическом периоде, и соответственно, быстром выраженном клиническом эффекте.

Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций студентам, врачам-интернам, курсантам ИПО, ведении практических занятий на кафедрах инфекционных болезней Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения диссертации представлены в виде докладов на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), Первом Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционной инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2010), конференции молодых ученых ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» (Уфа, 2010), Научно-практической конференции, посвященной 100-летию Муниципального учреждения Инфекционная клиническая больница №4 городского округа город Уфа Республики Башкортостан (Уфа, 2010).

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Диссертация изложена на 144 страницах, содержит 26 таблиц и 18 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает источников (74 отечественных и 146 зарубежных).

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В группу наблюдения были включены 88 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 18 до 50 лет с тяжёлым и среднетяжёлым течением ГЛПС без сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Контрольная группа состояла из добровольцев и соответствовала исследуемой по полу, возрасту и данным анамнеза.

Для распределения пациентов по периодам и степени тяжести заболевания мы придерживались классификации Б.З. Сиротина. Согласно данной классификации в течение ГЛПС выделяют следующие периоды: начальный или лихорадочный (1-5 дни болезни), олигурический (6-10 дни болезни), полиурический (с 10-12 по 21 день болезни) и период реконвалесценции или восстановленного диуреза. Больные с умеренно выраженными явлениями общей интоксикации, геморрагическим синдромом, гемодинамическими нарушениями, со снижением суточного диуреза до 800-900 мл в сутки, уремией (повышением уровня мочевины до 20 ммоль/л, креатинина до 500 мкмоль/л), протеинурией, гематурией, цилиндрурией составили группу со среднетяжелым течением заболевания. Критериями включения пациентов в группу с тяжелым течением ГЛПС были выраженная симптоматика интоксикации, болевого и геморрагического синдромов, гемодинамические нарушения (снижение артериального давления вплоть до развития шока), значительные проявления почечного синдрома со снижением суточного диуреза до 300 мл мочи и менее, уремией (мочевина сыворотки выше 25 ммоль/л, креатинин выше 500 мкмоль/л) и характерный мочевой синдром (массивная протеинурия, микро-, макрогематурия, цилиндрурия).

У всех пациентов в анамнезе регистрировалось пребывание в природных очагах ГЛПС.

Верификацию диагноза осуществляли при помощи метода флюоресцирующих антител (МФА). Выявляли специфические антитела к хантавирусам в сыворотках крови больных. У всех пациентов зарегистрировано четырехкратное и более нарастание титра антихантавирусных антител.

Регуляторные показатели у больных ГЛПС определяли в течение лихорадочного, олигурического и полиурического периодов заболевания. Венозною кровь у пациентов брали в утренние часы натощак. Биохимические показатели и концентрацию растворимого тромбомодулина (рТМ) и цистатина С определили в сыворотке крови.

Концентрацию растворимого тромбомодулина в сыворотки крови определяли иммуноферментным методом при помощи тест-систем DIACLONE CD141 ELISA производства фирмы BCM Diagnostics. Для определения цистатина С в сыворотки крови использовали иммуноферментный набор Human Cystatin C ELISA производства фирмы BioVendor.

Статистическая обработка полученных данных проводилась непараметрическими методами с помощью профессионального пакета для обработки статистической информации Statistica 6.0. Для описания центральной тенденции распределения количественных признаков применяли: медиану (МЕ), квартили (Р25 и Р75), интерквартельный интервал Р25 – Р75 – интервал значения признака, включающий центральные 50% наблюдений выборки. Диапазон изменения величин показателя характеризовали максимальные и минимальные значения (max и min). Достоверность различий между значениями величин в группах определяли при помощи метода Манна-Уитни. Анализ характера корреляционных зависимостей признаков осуществляли методом ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

В работе представлены результаты обследования 88 больных ГЛПС. Группа пациентов со среднетяжелым течением ГЛПС состояла из 49 человек (55,7%), и 39 (44,3%) больных были включены в группу с тяжелым течением заболевания. Соотношения по возрастам пациентов в группах с тяжелым и среднетяжелым течением ГЛПС и лиц контрольной группы было сопоставимым. Доля пациентов от 18 до 30 лет составила 44,3%, от 31до 40 лет - 25%, от 41 до 50 лет – 30,7%. Разброс значений в группах составляли от 1 до 5%, следовательно, они являются сопоставимыми по возрастной характеристике.

У всех пациентов ГЛПС характеризовалось цикличностью течения инфекционного процесса, проявляющейся сменой лихорадочного, олигурического, полиурического и реконвалесцентного периодов болезни. Во всех группах наблюдения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ГЛПС были выражены три основных синдрома заболевания – интоксикационный, геморрагический и почечный.

У 5 больных имели место проявления инфекционно-токсического шока (ИТШ) I, I-II, II степеней тяжести, что составляет 6% от общего количества больных и 12% от числа пациентов с тяжелым течением ГЛПС. ОПН зарегистрировано у 6 пациентов, что составляет 7% от общего количества больных и 15% от числа пациентов с тяжелой формой ГЛПС. У пациентов (45,5% от общего числа больных) имело место ухудшение зрения. Абдоминальный синдром ярко проявился у 18 пациентов (20% от общего числа больных). Наиболее значимые синдромы и осложнения у больных ГЛПС представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Наиболее значимые синдромы и осложнения у больных ГЛПС Синдромы Осложнения Показатели сывороточных уровней креатинина и мочевины, суточного количества мочи, как наиболее значимые для данного исследования, подвергались статистической обработки с применением непараметрических методов. Данные представлены в таблице Таблица 2 – Клинико-лабораторные показатели у больных тяжелой формой ГЛПС в зависимости от периода болезни Сывороточный креатинин (мкмоль/л) 19 133,0 81,0 277,0 116,0 167, Количество мочи в сутки (мл) 19 800,0 150,0 2500,0 400,0 1500, Таблица 3 – Клинико-лабораторные показатели у больных среднетяжелой формой ГЛПС в зависимости от периода болезни Сывороточный креатинин (мкмоль/л) 20 110,5 88,0 140,0 105,0 119, Количество мочи в сутки (мл) 20 1400,0 400,0 2050,0 825,0 1675, Обращает на себя внимание значительное уменьшение суточного количества мочи, повышение уровней креатинина и мочевины в олигурическом периоде заболевания, а также выраженное увеличение диуреза в полиурическом периоде ГЛПС. Эти изменения более выражены у пациентов с тяжелым течением ГЛПС, чем у больных тяжелой формой заболевания.

Таким образом, у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением ГЛПС наблюдалась яркая типичная картина заболевания, которая характеризовалась цикличность инфекционного процесса, развитием интоксикационного, геморрагического и почечного синдромов.

Показатели растворимого тромбомодулина у больных ГЛПС Изучение уровня растворимого тромбомодулина (рТМ) проведено у 30 больных среднетяжелой формой и у 25 больных тяжелой формой ГЛПС, получавших общепринятую патогенетическую терапию (контрольная группа). Показатели определялись в динамике болезни по периодам (лихорадочный, олигурический и полиурический).

Показатели концентрации рТМ в сыворотке крови больных ГЛПС средней тяжести составили: Ме=4,4 нг/мл; Р25=3,4; Р75=5,6; n=10 в лихорадочном периоде; Ме=8,0 нг/мл;

Р25=4,7; Р75=9,1; n=21 в олигурическом периоде и Ме=5,3 нг/мл; Р25=3,5; Р75=7,2; n=15 в полиурическом периоде заболевания. Значения концентрации рТМ в контрольной группе составили: Ме=1,69 нг/мл; Р25=1,1; Р75=2,3; n=18. В лихорадочном, олигурическом и полиурическом периодах болезни выявлено статистически значимое повышение уровней рТМ в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой: U=3,0; Z=3,4; p=0,0007; U=0,0;