На правах рукописи

Улуханова Лала Уджаговна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ШИГЕЛЛЕЗОВ И САЛЬМОНЕЛЛЕЗОВ У ДЕТЕЙ.

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ТЕРАПИИ (на примере РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН)

14.01.09 – инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2012 1

Работа выполнена в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Научный консультант:

Горелов Александр Васильевич доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Феклисова Людмила Владимировна руководитель отдела детских инфекций ГБУ «Московский областной научно исследовательский институт им. М.Ф.Владимирского»

Чешик Святослав Георгиевич доктор медицинских наук, профессор ведущий научный сотрудник клинического отдела ФГБУ НИИ вирусологии им.

Д.И.Ивановского Минздрава РФ Калюжин Олег Витальевич доктор медицинских наук, профессор профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова»

Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « 15 » марта 2013 года вчас.мин.

на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу:

111123, Москва, ул. Новогиреевская, д.3а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «_» 201_ г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются наиболее распространенными заболеваниями детского возраста и представляют одну из главных причин младенческой смертности в Российской Федерации и в Республике Дагестан (Семененя Н.В., 2008;

Сапрыкина П.А., 2008; Богвилене Я.А, 2009; Руженцева Т.А. с соав., 2009; Новокшонов А.А., 2009; Мироманова Н.А., с соавт., 2009; Горелов А.В., 2009; Лобзин Ю.В., 2009; Зайцева Л.Ю., 2009). В последние годы повсеместно отмечается тенденция к росту заболеваемости ОКИ, утяжелению их клинических проявлений, негладкому течению, повышению частоты затяжных и хронических форм инфекций (Горелов А.В., 2010; Григорович М.С., 2011;Плющенко С.В., 2009;

Федотова Н.Н., с соавт. 2009).

В южных регионах России тяжелые формы ОКИ с развитием токсикоза, эксикоза и других осложнений регистрируются преимущественно при инвазивных кишечных инфекциях (шигеллезы и сальмонеллезы), что является причиной неблагоприятных исходов, особенно у детей раннего возраста (Нагоев Б.С.,Маржохова М.Ю., 2004; Ахмедов Д.Р.,2009; Идармачев А.М., 2009).

Тяжесть течения и исход любого инфекционного процесса нередко определяются реактивностью иммунной системы макроорганизма. При этом различные звенья иммунной системы тесно корпоративно взаимосвязаны между собой и порой нарушения одного из компонентов на фоне инфекционного процесса ведет к развитию иммунного дисбаланса в целом (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008; Железнякова Г.Ф., 2009).

В литературе имеются данные о нарушениях иммунного статуса при кишечных инфекциях у детей (Руш К., Руш Ф., 2003; Мартынова Г.П., 2003г.; Феклисова Л.В., 2005; Жеребцова Н.Ю. с соавт, 2007; Н.А. Геладзе Н.А., с соав., 2009). Однако, не вызывает сомнения тот факт, что существует объективная необходимость дальнейших комплексных исследований в этой области с целью расширения наших знаний и представлений о патогенезе инвазивных ОКИ с учетом показателей иммунного гомеостаза у детей различного возраста и при различных формах заболевания.

Не менее остро в настоящий момент стоит проблема оптимизации терапии инвазивных ОКИ.

Выбор средств этиотропной терапии должен основываться на региональных особенностях возбудителя, его чувствительности к применяемым препаратам, с учетом влияния антибиотиков на состояние общей и местной резистентности макроорганизма (Тихомирова О.В. и соавт., 2003), однако в реальной жизни эти постулаты далеки от выполнения.

Важнейшее значение придается и совершенствованию патогенетической терапии ОКИ у детей. В то же время, до сегодняшнего дня, не учитываются в достаточной мере индивидуальные и возрастные адаптационные возможности организма, отсутствуют четкие прогностические критерии течения и исхода инвазивных ОКИ, что затрудняет построение адекватной терапевтической тактики. Недостаточно четко разработаны, в частности, показания к применению иммунотропных препаратов при ОКИ, дифференцированные подходы к их назначению.

Все вышеизложенное предопределяет необходимость более глубокого понимания сложных патогенетических механизмов развития инвазивных ОКИ ( дизентерии и сальмонеллезов) с позиций углубленного изучения клинических особенностей течения и вариантов иммунного ответа для проведения научно-обоснованной и дифференцированной комплексной терапии с применением средств иммуноориентированной направленности.

Цель исследования - оптимизация комплексной терапии шигеллезов и сальмонеллезов у детей на основании выявления современных особенностей клинического течения, региональных особенностей возбудителей и вариантов иммунного ответа.

Задачи исследования:

1. Изучить за десятилетний период структуру и современные клинические проявления инвазивных ОКИ (дизентерии и сальмонеллезов) у детей различного возраста в Республике Дагестан ;

2. Проанализировать региональные штаммовые особенности циркулирующих возбудителей ОКИ с учетом их чувствительности к используемым антибиотикам;

3. Изучить отдельные показатели клеточного и гуморального звена иммунной системы при дизентерии и сальмонеллезах в зависимости от возраста детей, формы тяжести, характера течения и исхода заболевания;

4. Оценить цитокиновый статус у детей при бактериальных ОКИ ( дизентерия и сальмонеллез) на основе изучения показателей провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в динамике заболевания;

5. Определить клинические и иммунологические критерии прогнозирования тяжести течения и исходов бактериальных ОКИ у детей;

6. Установить целесообразность использования иммунотропных препаратов (КИП, кипферон, ликопид) в комплексной терапии бактериальных ОКИ (дизентерия и сальмонеллез) у детей, разработать дифференцированные подходы к их назначению;

7. Оценить клиническую и иммунологическую эффективность предлагаемых схем комплексной терапии бактериальных ОКИ ( дизентерия и сальмонеллез)у детей;

Научная новизна. Установлена структура, распространенность, динамика заболеваемости ОКИ у детей в Республике Дагестан за последние 10 лет, выявлено, что сохраняется доминирование среди них бактериальных диарей (дизентерия и сальмонеллез), дана клиническая характеристика их современного течения.

Представлена характеристика циркулирующих в регионе возбудителей инвазивных ОКИ, показавшая высокую чувствительность шигелл Флекснера 2а, шигелл Зонне и сальмонелл Тифимуриум к цефалоспоринам 3 и 4 поколения, ципрофлоксацину, амикацину; отмечена резистентность к канамицину, гентамицину, тетрациклину, хлорамфениколу, ампициллину.

Многоплановые клинико–иммунологические сопоставления у детей при инвазивных кишечных инфекциях позволили впервые выявить на современном этапе клиникоиммунологические предикторы прогнозирования тяжести течения и исхода ОКИ в ранние сроки заболевания.

Получены новые данные по недостаточно освещенным ранее сторонам патогенеза инвазивных ОКИ (шигеллезов и сальмонеллезов). Установлено нарушение регуляторных связей между звеньями иммунитета, развитие дисбаланса иммунного гомеостаза и их зависимость от возраста детей, степени тяжести болезни, глубины патологического процесса, наличия неблагоприятного преморбидного фона и осложнений, их сочетанного течения.

Впервые определена динамика и связи между уровнями сывороточных про- и противоспалительных цитокинов при бактериальных ОКИ у детей, сопровождающихся увеличением уровня провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли- (ФНО-), коррелирующая с возрастом детей и тяжестью заболевания. Впервые проведено сопоставление динамики цитокиновых реакций с клиническими проявлениями бактериальных ОКИ у детей с отягощенным преморбидным фоном, сочетанным течением инфекций.

На основании изучения динамики клинико-лабораторных показателей у детей с острыми инвазивными диареями (дизентерия и сальмонеллез) обоснован дифференцированный подход к назначению антибиотиков, патогенетических и иммунотропных препаратов с учетом региональной патологии больных.

Практическая ценность исследования. Выявленные на современном этапе клиникоэпидемиологические особенности инвазивных ОКИ (дизентерия и сальмонеллез) у детей в регионе ускоряют сроки предварительной диагностики заболеваний данной этиологии в амбулаторных условиях и в стационаре.

Практическому здравоохранению предложены дополнительные клиникоиммунологические критерии определения тяжести, прогноза течения и исхода доминирующих бактериальных кишечных инфекций у детей, особенно из группы риска с уточнением спектра необходимых обследований, позволяющие своевременно проводить терапевтическую коррекцию.

Выявление предикторов дисбаланса иммунологического гомеостаза позволяет прогнозировать исход инвазивных ОКИ (дизентерия и сальмонеллез) у детей, необходимость построения дальнейших лечебно-профилактических мероприятий.

Наличие выраженного иммунного дисбаланса, снижение показателя общего здоровья у детей, больных ОКИ, наглядно свидетельствует о необходимости совершенствования комплексного лечения отдельных групп больных.

Внедрение рациональных схем этиопатогенетической терапии с учетом чувствительности возбудителя и основных механизмов патогенеза заболевания у детей с дифференцированным применением различных иммунотропных препаратов: КИП, Кипферон, Ликопид у детей, позволило значительно улучшить исходы заболевания, снизить сроки пребывания детей в стационаре, уменьшить экономические затраты.

Разработанный клинико-иммунологический мониторинг в динамике болезни служит надежным критерием при выборе методов лечения, сроков его назначения и характера диспансерного наблюдения.

Автором самостоятельно и в полном объеме выполнены:

- клинико-эпидемиологические исследования, включая организацию и сбор первичных данных об острых кишечных заболеваниях у детей в Республике Дагестан; статистическая обработка, анализ;

сбор материалов для диагностических, иммунологических, серологических и микробиологических исследований, анализ и статистическая обработка полученных результатов;

систематизированы сбор, выборка и статистическая обработка информации о состоянии заболеваемости ОКИ у детей и параметрах популяционного иммунитета в РД;

- спланирован и проведен целый ряд исследований по изучению эффективности и безопасности инновационных иммунотропных препаратов; сравнительной эффективности различных стратегий, тактик и схем иммунотерапии;

- разработан и внедрен региональный алгоритм лечения инвазивных ОКИ у детей;

- проведен обзор и анализ отечественной и зарубежной литературы по проблеме ОКИ у детей.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций, а также на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС с курсом организации Госсанэпиднадзора с основами лабораторного дела Дагестанской Государственной медицинской академии.

Основные положения диссертации, отражающие научную новизну и практическую значимость полученных результатов, внедрены в практическую деятельность Республиканского Центра инфекционных болезней (г. Махачкала). По материалам диссертации были изданы учебные пособия: 1.

Острые кишечные инфекции у детей. Неотложные состояния (диагностика, классификация, лечение), Махачкала, МЗ РФ, 2005; 2. Сальмонеллез у детей: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика, Махачкала, ДГМА, 2010;

3. Дизентерия у детей: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика, Махачкала, 2010., утвержденные ЦКМГ ДГМА и рекомендованные в качестве учебных пособий для врачей-интернов, ординаторов и слушателей последипломного и дополнительного профессионального образования, а также в качестве дополнительного учебного материала для студентов медицинских вузов.

Получены также 3 акта о внедрении: 1. Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с сальмонеллезом Тyphimurium (Акт № 12-496 от 23.03.2012г.); 2.

Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с острой бактериальной дизентерией (Акт № 12-494 от 23.03.2012 г); 3. Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с острой дизентерией (Акт № 12-495 от 23.03.2012 г.) Акты утверждены советом по внедрению новых технологий диагностики и лечения в клиническую практику республики Дагестан. (МЗ РД, ДГМА).

Апробация диссертации. Результаты исследований доложены и обсуждены на I Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2002 г); на 56 научной конференции молодых ученых и студентов (Махачкала, 2002 г.); на 6-ой Республиканской научно-практической конференции «Современные проблемы бруцеллеза, вирусных гепатитов и других инфекционных заболеваний в республике Дагестан (Махачкала, 2003); на региональной научно-практ. конференции «Диагностика-специфическая форма познания патологических процессов (Махачкала, 2004 г.); на VII научнопрактической конференции «Проблемы кишечных инфекций в рес. Дагестан» (Махачкала, 2004 г.);

на III Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004 г.); на Всероссийской конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (С.-Петербург, 2004 г.);

Юбилейной 11-й Российской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры инфекционных болезней им. академика Г.П. Руднева (Махачкала, 2006); на IX Республиканской науч.практ. конференции «Актуальные вопросы паразитарных и других инфекционных заболеваний в респ. Дагестан» (Махачкала, 2006 г.); на 12-ой Российской научно-практической конференции, посвящённой 75-летию Дагестанской Государственной медицинской академии, (Махачкала, 2007); на II Всероссийской науч.практ. конференции «Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапии» (Махачкала, 2008); на XI Республиканской науч.практ. конференции «Управляемые инфекции» (Махачкала, 2008 г.); на 13-й Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2008); на науч.практ. конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2008); на 14-й Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных болезней в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2009); на заседаниях научного общества инфекционистов РД (Махачкала, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011 гг.); на науч.практ. конференции детских врачей Дагестана, посвященной 40-летию педиатрического ф-та (Махачкала, 2009); на VIII конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2009 г.); на I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); на IX общероссийском конгрессе детских инфекционистов (Москва, 2010); на XII республиканской науч.практ. конференции «Острые кишечные и паразитарные болезни» (Махачкала, г.); на XIII республиканской науч.практ. конференции (Махачкала, 2011); на Х конгрессе детских инфекционистов России, посвященной 100-летию со дня рождения Н.И. Нисевич (Москва, 2011);

на IV Всероссийском конгрессе инфекционистов (Москва, 2012 г.); на кафедре пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций (Махачкала, 2012), на ХI конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2012).

Объем работы. Диссертация изложена на 304 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела о материалах и методах, 5-и глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 44 рисунками, 83 таблицами и 2 выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 496 источника, из них – 341 отечественных и 155 иностранных авторов.

По теме диссертации опубликованы 65 работ; 14 из них в журналах, поименованных в перечне ВАК, издано 3 учебных пособия для врачей.

Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных в работе задач были проведены наблюдения и исследования больных с инвазивными острыми кишечными инфекциями с применением общеклинических, клинико-лабораторных, бактериологических и серологических методов, выполненных в кишечном и реанимационном отделениях Республиканского инфекционного центра г. Махачкала (главный врач Мусалаев М.М.), с 2000 по 2010 гг, являющейся клинической базой кафедры пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций (зав.кафедрой д.м.н., проф. Идармачев А.М.) ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

Клинический диагноз кишечной инфекции всем пациентам устанавливали на основании тщательного изучения анамнеза, совокупности клинико-эпидемиологических данных, результатов бактериологического, серологического исследований с учетом критериев диагностики, изложенных в клинических рекомендациях, утвержденных Министерством здравоохранения и социального развития РФ [Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В., 2005.]. Диагноз инвазивной острой кишечной инфекции в нашем исследовании был подтвержден бактериологически у 765 (92,1%) детей; у 51 (6,2%) - на основании клинических и серологических данных, а у (1,7%) больных (при дизентерии) - был выставлен на основании клинических данных. Шигеллез был зарегистрирован у 553 детей (66,6%), сальмонеллез – у 277 (33,4 %). По возрасту и полу больные распределились следующим образом: дети до 1 года составили 30,5%, от 1 до 3-х лет 36,6%, от 3 до 7-ми лет- 17,6%, 7-14 лет -15,3%, мальчиков среди них было - 308 (55,7%), девочек – 245 (44,3%). Отбор пациентов осуществлялся методом сплошной выборки. Группу сравнения в этих исследованиях составили 40 здоровых пациентов соответствующего возраста.

Забор материала (фекалии, промывные воды) для бактериологического исследования производили до начала этиотропного лечения, частота положительных результатов которого напрямую зависела от кратности проведенных анализов и сроков обследования больных. Всем детям проводилось минимум 3-кратное бактериологическое исследование кала. Выделение культур шигелл и сальмонелл и их идентификацию проводили общепринятыми стандартными методами по морфологическим, культуральным, биохимическим и серологическим признакам в соответствии с существующими инструкциями. Серовар сальмонелл определяли по схеме КауфманаУайта, вид шигелл - согласно международной классификации.

Микроорганизмы. В ходе работы идентифицированы 765 штаммов энтеробактерий, возбудителей ОКИ, в том числе 62 штаммов S.sonnei, 176 штаммов S.flexneri 6 и 92 штамма S.flexneri (водная вспышка), 158 штаммов S.flexneri 2а, 277 штаммов S.typhimurium.

Питательные среды. В работе использованы среды Эндо, Плоскирева, АГВ, питательный агар, питательный бульон; среды для идентификации выделенных культур, среды Симмонса производства НПО «Питательные среды» (г. Махачкала); тест-системы ПБДЭ (г. Нижний Новгород).

Антибиотики, диски, ПАВ. Чувствительность бактерий к антибактериальным препаратам определяли методами дискодиффузии в агар (среда АГВ) и методом серийных разведений в жидкой среде (питательный бульон). Полученные результаты интерпретировали в соответствии со стандартами NCCLS. МПК устанавливали путем высева из пробирок с отсутствием видимого роста на среду Эндо мерных объемов жидкой питательной среды, содержащей инокулят и антибиотик. За МПК принимали концентрацию антибиотика в пробирке, вызывающую гибель более 99,9% микроорганизмов инокулята. Использовали следующие препараты: оксациллин, канамицин, гентамицин отечественного производства. Применяли также метод дисков, использовали диски с 15 антибиотиками (гентамицином, ампициллином, цефазолином, цефатоксином, хлорамфениколом, тетрациклином, нетилмицином, цефтазидимом, ципрофлоксацином, тетрациклином, амикацином, доксациклином, тобрамицином, эритромицином, рифампицином) производства НИЦФ (г. Санкт-Петербург).

Оценка микробиоценоза кишечника проведена в динамике у 130 детей раннего возраста, больных ОКИ бактериальной этиологии, выявление аэробных и анаэробных микроорганизмов кишечника проведены по методике Р.В. Эпштейн-Литвак и Ф.Л. Вильшанской. При обследовании детей руководствовались требованиями приказа № 231 Минздрава России от 09.06.2003 (ОСТ 91500.

11. 0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника»).

РПГА с использованием коммерческого эритроцитарного сальмонеллезного и дизентерийного диагностикумов было проведено у 398 больных. Серологические методы диагностики использовались для уточнения этиологии заболевания в тех случаях, когда результаты 3-кратного бактериологического исследования кала были отрицательными. Серологическое типирование проводили путем постановки реакции агглютинации на стекле с диагностическими сыворотками производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток с использованием диагностикумов эритроцитарных шигеллезных Флекснера I-V, Флекснера VI, Зонне и эритроцитарного комплексного сальмонеллезного диагностикума. Результаты оценивались по 4-х крестной системе.

Значимым титром антител считалось то разведение сыворотки, которое давало агглютинацию эритроцитов не менее, чем на 3 креста. Диагностическим титром при шигеллезах сальмонеллезах считался 1:200 и более или их нарастание в 4 и более раз в динамике болезни.

Иммунологические исследования. Исследование показателей системы интерлейкинов проводилось проводилось в Медицинском Центре «Гепар» г. Махачкала совместно с врачомиммунологом Баламирзоевой Р.М. с использованием набора реагентов для иммуноферментного определения концентрации интерлейкинов в сыворотках крови больных (ЗАО «Вектор-Бест» г.

Новосибирск). Определяли сывороточное содержание ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО. Метод определения интерлейкинов основан на твердофазном «сэндвич-варианте» иммуноферментного анализа.

Изучение уровней цитокинов позволяло получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, о соотношении процессов активации Т-хелперов 1 и 2-го типов, о стадии развития ряда аллергических и аутоиммунных заболеваний. Оценка уровней цитокинов с использованием иммуноферментных тест-систем позволяла по-новому подойти к изучению состояния иммунной системы организма в клинической практике.

Состояние гуморального иммунитета у детей оценивали по уровню сывороточных иммуноглобулинов А, М, G и Е. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов определяли общепринятым методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (1965) с использованием моноспецифических антисывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов ( результаты выражали в г/л).

Показатели клеточного звена иммунитета - СД клетки (СД3+, СД4+, СД8+, СД 20+) определяли в ЦНИЛ (центральной научно-исследовательской лаборатории) ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ совместно с доцентом, к.м.н. Курбановым К.З. Затем рассчитывали иммунорегуляторный индекс (ИРИ=CD4\CD8).

Исследование иммунологических показателей, ферментного статуса лимфоцитов периферической крови проводились у наблюдаемых больных в остром периоде (первые три дня с момента поступления в стационар и в период реконвалесценции). Анализ полученных результатов проводился по группам в зависимости от возраста детей, этиологии, тяжести и характера течения заболевания.

Отбор больных осуществлялся методом сплошной выборки по мере поступления в стационар.

Поскольку у основной массы наблюдаемых больных при поступлении не было указаний на этиологию заболевания, большое внимание уделялось анамнезу и данным объективного осмотра, определяющим их общее состояние.

На каждого наблюдаемого ребенка была заведена специально разработанная нами карта, в которой отражены основные анамнестические данные, характеризующие особенности состояния здоровья родителей, течение беременности у матери, периода новорожденности и первого года жизни ребенка, перенесенные им заболевания; история настоящего заболевания, характер его течения и исход, результаты лабораторных исследований. Для своевременной диагностики кишечных инфекций особое внимание уделялось целенаправленному сбору эпидемиологического анамнеза, клиническому наблюдению, которое включало ежедневный осмотр с оценкой общего состояния, взвешивание ребенка, регистрацию всех порций стула. Динамическое наблюдение за больными осуществлялось на протяжении всего периода их пребывания в стационаре.

Клиническое наблюдение дополнялось общепринятыми лабораторными методами обследования, которые проводились всем больным при поступлении и при выписке: анализ периферической крови с оценкой уровня лейкоцитоза, нейтрофильного и палочкоядерного сдвигов, ускорения СОЭ, общий анализ мочи, копрологическое исследование кала. По показаниям кратность проводимых исследований увеличивалась. Полученные результаты сравнивали с возрастными нормативными показателями.

Кал на яйца глистов был исследован у всех 830 больных у детей, а у имеющих в анамнезе указания на глистно - паразитарную инвазию исследования повторялись.

При необходимости больные консультировались узкими специалистами (хирургом, кардиологом, отоларингологом, гастроэнтерологом), проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось посредством клинических и, по показаниям, инструментальных методов исследования (электрокардиографии, эхокардиография).

Для оценки функционального состояния печени (по показаниям) определяли содержание общего билирубина и его фракций в сыворотке крови, активность ферментов (Алат, Асат). Ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря проведено у 32 наблюдаемых больных ( по клиническим показаниям).

При обнаружении патологических изменений в двух анализах мочи применяли дополнительные методы исследования для выявления протеинурии, бактериурии, лейкоцитурии в анализах мочи, исследовали функциональную способность почек. По показаниям использовали инструментальные методы исследования, включая ультразвуковое.

Конкретная характеристика групп пациентов дается по ходу изложения материала.

Все больные ОКИ получали комплексную терапию согласно имеющимся клиническим рекомендациям, включавшую диету, пероральную регидратацию или, по показаниям парентеральную инфузионную терапию, антибиотики, энтеросорбенты (смекта, неосмектин и др.), ферментные препараты (мезим-форте, панкреатин), пробиотики, пребиотики, иммунотропные препараты (КИП, Кипферон, Ликопид), симптоматическую терапию. Модифицированная терапия сальмонеллеза оценивалась у больных четырех групп среднетяжелой формой заболевания, получающих традиционную антибактериальную терапию, подобранную в соответствии с региональной чувствительностью к препаратам (1 группа), две группы больных комплексная терапия которых включала ранее назначение иммунотропных препаратов КИП (2 группа) или Ликопида ( 3 группа). Больные 4-ой группы, наряду с антибактериальными препаратами, получали последовательно курс КИП и Ликопида. Усовершенствованные схемы лечения дизентерии предусматривали назначение адекватной антибактериальной терапии и раннего назначения иммунокоррегирующих препаратов Кипферона или Ликопида.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере Pentium-IV с использованием программ "MicrosoftExel 2003 SR-2" и "Statistica 5.0. Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической величины (М), ошибки среднего (m), среднеквадратичного отклонения (а) и коэффициента вариации(v) при известном числе наблюдений (n). (Лакин Г.Ф., 1990; Гланц С., 1999). Уровень достоверности различий цифровых параметров определялся по критерию Стьюдента (р). Корреляционный анализ с расчётом коэффициента корреляции (г) и его достоверности проводился с использованием критерия Фишера.

Всем наблюдаемым больным было проведено комплексное обследование (таблица 1).

Иммунный статус методом непрямой иммунофлуоресценции с 40 196 помощью моноклональных антител:

CD 3, CD4,CD8,CD 20.

Количественное определение иммуноглобулинов методом ради- - 196 альной иммунодиффузии в геле (по Манчини) Серологический метод (реакция пассивной гемагглютинации с - 398 эритроцитарным сальмонеллезным и дизентерийным диагностикумами) Иммунологическое исследование: определение уровней- 40 224 провоспалительных цитокинов: интерлейкина-l (ИЛ-1),ИЛфактора некроза опухоли – (ФНО-а), интерлейкина- (ИЛ-8) иммуноферментным методом.

Антибиотикорезистентность ( штаммы сальмонелл и шигелл) 398

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В этиологической структуре ОКИ у детей в республике Дагестан последние 10 лет превалирует шигеллез. В динамике заболеваемости шигеллезом детей в РД можно выделить периода. В первом периоде (с 1998 по 2000гг.) эпидемическая волна включала 1 год подъема (2000 г.), показатель на пике заболеваемости не достигал общероссийского уровня. Второй период (с 2001 по 2003 гг.) включал подъем в 2002 году и 1 год спада в 2003 году. Эпидемический цикл в 3-ем периоде удлинился до 4-х лет: 2 года подъема (2004, 2005 гг.) и 2 года спада заболеваемости (2006, 2007 гг.). В 1998, 2000 и 2004 гг. возростала доля вспышечной заболеваемости, в результате чего показатели заболеваемости дизентерией превышали общероссийские в 1,3 и более раз. С 2008 г. отмечается чередование года подъема с годом спада заболеваемости, которая даже в этот период превышает общероссийские показатели.

Второй по значимости проблемой для РД является сальмонеллез. Сальмонеллез в РД характеризуется стабильным уровнем заболеваемости, за исключением подъема, выявленного в и 2005 году. С 2009 г. наметилась тенденция к снижению заболеваемости детей сальмонеллезом.

К несомненным особенностям данного заболевания в республике следует отнести доминирование сальмонелл тифимуриум, которые до настоящего времени обуславливают 2/3 заболеваемости.

Рис. 1. Динамика заболеваемости (в абс.) детей ОКИ установленной этиологии по республике Дагестан за период с 1998 по 2010 гг.

Установлены не значительные колебания значения УПМ и вирусов в этиологической структуре ОКИ. Этиологическая значимость (до 2008г) патогенных эшерихий и ротавирусов была не высокой, но далее отмечается тенденция к неуклонному увеличению их удельного веса.

О важности проблемы ОКИ для Республики Дагестан наглядно может свидетельствовать следующий факт. За период с 2000 по 2002 гг. в реанимационное отделение центральной инфекционной больницы г. Махачкалы поступило 916 больных ОКИ, что составило 53% от всех поступивших. Среди поступивших детей, больных ОКИ, в реанимационное отделение отмечался высокий уровень летальности 87 (9,5%), что связано, как с тяжестью течения, так и с поздним поступлением в стационар. Умершие дети госпитализированы: на 3 день –35 (40,3%), на 10 день – 30 (34,5%) и после 10 дня – 22 (25,2%). Среди них, дети до года составили 60,7%, раннего возраста – 29,3% дети старшей возрастной группы - 10%. Высокая летальность отмечена только у детей неблагоприятным преморбидным фоном (90%) с тяжелым течением заболевания, сопровождавшимся развитием ДВС синдрома (95%),.

Острые инвазивные кишечные инфекции в республике Дагестан чаще развиваются у детей с неблагоприятным преморбидным фоном, влияющим на тяжесть заболевания, в значительной степени, определяют дальнейший прогноз развития болезни (рисунок 2,3).

Из данных представленных на рисунках 2,3 следует, что ОКИ чаще протекали у детей РД на неблагоприятном фоне (анемия, гипотрофия, рахит). Эти показатели остаются стабильно высокими на протяжении всего анализируемого периода с незначительной тенденцией к снижению лишь в 2004 году. Более чем в половине случаев отмечали позднее Рис.2. Зависимость тяжести заболевания ОКИ у детей в республике Дагестан от преморбидного Судороги в анамнезе ния.

Рис.3. Преморбидный фон у детей, больных ОКИ различной степени тяжести Особенно наглядно это отражается при тяжелых формах болезни у детей до одного года, при которых регистрируется анемия у 81,1% больных, гипотрофия – у 71,6%, рахит - у 33,2% и проч.

Удельный вес среди заболевших детей до года и тяжелых форм инвазивных ОКИ у них оставался стабильным на протяжении пяти лет (1997-2002гг.). С 2004 года в республике отмечается снижение количества тяжелых форм ОКИ почти в 2 раза (однако он по-прежнему значительно выше, чем в целом по РФ) и незначительное снижение среди них удельного веса детей до 1 года.

В целом, для республики характерна низкая медицинская грамотность родителей и, в связи с этим, отмечается высокий уровень позднего обращения за медицинской помощью и поступления в стационар (с пиком в 1999 году и в 2004 г).

Анализ данных литературы, проведенный нами, свидетельствует о том, что до настоящего времени, практически отсутствует комплексный подход в изучении дизентерии и сальмонеллеза, направленный на оценку состояния реактивности макроорганизма. Более того, вопросы клиники с учетом региональных особенностей, патогенеза при спорадических заболеваниях и вспышках остаются еще мало изученными. В этой связи одним из перспективных направлений в изучении инвазивных ОКИ у детей является поиск причин, являющихся пусковым в инициации тяжелого инфекционного процесса, в том числе при спорадических заболеваниях и при вспышках. Для восполнения данного пробела нами проведено наблюдение за 830 пациентами с подтвержденным диагнозом дизентерии и сальмонеллеза, в возрасте от 1 мес. до 14 лет, госпитализированных в детское кишечное отделение Республиканского инфекционного центра г. Махачкала.

Учитывая особую социальную значимость сальмонеллеза для республики нами проведен многофакторный анализ по клиническим, иммунологическим, микробиологическим показателям у 277 больных детей с сальмонеллезом typhimurium в возрасте от 1 мес. до 14 лет, для выявления региональных особенностей течения заболевания.

Возрастной состав больных был следующим: дети до года составили 130 (46,9%), от 1 до 3-х лет – 107 (38,6%), старше 3-х лет -40 (14,5%). Из приведенных данных следует, что сальмонеллез тифимуриум в РД это прежде всего инфекция детей первых трех лет жизни.

Изучение эпидемиологического анамнеза позволило выявить пищевой путь передачи возбудителя у 20,5% больных детей. Фактором передачи ( выявлены при тщательном сборе анамнеза) чаще всего являлись молочные продукты, фрукты, овощи. Контактный путь передачи установлен - у 8,3%. Переведены из других лечебных учреждений 16,2% больных детей, где были зарегистрированы длительно текущие вспышки сальмонеллеза, обусловленные антибиотикорезистентными штаммами сальмонелл тифимуриум. Уточнить путь передачи у остальных 53% пациентов не удалось.

Возникновению сальмонеллезной инфекции у наблюдавших нами больных могли способствовать разнообразные отягощающиеся факторы. Так, у 18,7% матерей больных детей грудного и раннего детского возраста во время беременности отмечались признаки токсикоза, у 9,3%анемия, у 13,7% - угроза прерывания беременности, у 11,5% -различные осложнения течения родов, 6,4% детей родились кесаревым сечением. Большая часть детей, независимо от возраста, была с отягощенным преморбидным фоном: заболевание протекало на фоне анемии у 57,4% больных, гипотрофии – у 43,6%, рахита у 15,1%, предшествующего дисбактериоза – у 10,8% и проч. На раннем искусственном вскармливании было 30,7% детей. ВУИ отмечено у 4,6% больных, у 9,7% больных в анамнезе – внутричерепная гипертензия, задержка психомоторного развития - у 3,9%, судороги - 0,7%. Среди наблюдавшихся нами больных 25,6% ранее переболели острыми кишечными инфекциями, 40,1% - острыми респираторными заболеваниями, осложненными пневмонией – 4,3% и бронхитом -1,8%. Обращает на себя внимание низкий процент детей страдающих экссудативно-катаральным диатезом, который отмечен лишь у 1,8% пациентов, что отличает от детей РФ в целом.

На основании клинико-эпидемиологических данных у всех больных была выявлена гастроинтестинальная форма сальмонеллеза, при этом гастритический вариант отмечался у 7 (2,5%) больных, гастроэнтеритический у 2 (0,7%) больных, энтероколитический – у 64 (23,1%), основным был гастроэнтероколитический – у 204 (73,7%) больных.

Среднетяжелая форма заболевания отмечена у 71,8% и тяжелая у 19,1% больных детей, в то время как легкая форма – только у 9,1%. При тяжелой форме заболевания длительность и выраженность основных клинических симптомов была более значима у детей с сопутствующей (фоновой) патологией, тогда как при легких формах заболевания не имела существенных отличий.

В зависимости от начала заболевания мы выделяли сальмонеллез с острым (n=107), подострым или постепенным (n=170) началом заболевания. Острое начало заболевания наблюдалось в основном у детей старше 1 года. Отягощенный преморбидный фон у детей раннего возраста с острым началом выявлен у 45,8% пациентов, с подострым и с постепенным – 54,2 % (разброс колебаний по возрастам 64,1-80,6%).

Острое начало заболевания с коротким инкубационным периодом, максимальным проявлением симптомов заболевания в течение первых суток, характеризовалось острым циклическим течением и быстрым выздоровлением.

Заболевание с постепенным началом (чаще регистрировалось у детей первого года жизни, вызванное антибиотикорезистентными штаммами, инфицирование которыми чаще происходило в больничных условиях) с развитием основного симптомокомплекса на 4-й день болезни и позже, характеризовалось длительно сохраняющимися выраженными симптомами интоксикации, дегидратации, гемодинамическими нарушениями; поражением желудочно-кишечного тракта в виде гастроэнтероколита, гепатомегалией, длительным и волнообразным течением.

Отмечалась также выраженная зависимость исходов сальмонеллеза от характера начала болезни. Самый низкий процент полного клинического выздоровления к моменту выписки из стационара отмечен у детей первого года жизни с постепенным началом заболевания.

Средняя продолжительность симптомов интоксикации при легкой форме составила 3,18±0,15, при среднетяжелой форме – 4,17 ±0,09 дней, при тяжелой форме продолжительность симптомов