Государственное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Пермская государственная фармацевтическая академия»

министерства здравоохранения РФ

На правах рукописи

ГАВРИЛОВ АНДРЕЙ СТАНИСЛАВОВИЧ

Методологические аспекты оптимизации биосинтеза субстанций

и конструирования составов твердых лекарственных форм 15.00.01–Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Пермь, 2004 год 2

Работа выполнена в ФГУП «Уральский НИИ технологии медицинских препаратов»

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Сульдин Александр Владимирович доктор фармацевтических наук, профессор Бекетов Борис Никандрович доктор фармацевтических наук, профессор Алексеев Константин Викторович

Ведущая организация ГОУ ВПО - «Алтайский государственный медицинский институт» МЗ РФ

Защита состоится 28 сентября 2004 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.068.01 при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614000, г.

Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: г. Пермь, ул.

Крупской, 46.

Автореферат диссертации разослан «»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д208.068. кандидат фармацевтических наук, доцент Е.В.Метелева

Общая характеристика работы

Актуальность работы Развитие фармацевтической промышленности характеризуется динамичным изменением количества и качества выпускаемых лекарственных средств. Ситуация на фармацевтическом рынке принуждает заводы вести активную техническую и инвестиционную политику, основанную на быстром освоении новой продукции.

Поэтому основным звеном в развитии фармацевтического производства становится эффективность труда специалистов и особенно, в области оптимизации технологий и разработки составов готовых лекарственных форм.

К настоящему времени в различных отраслях промышленности накоплен значительный опыт по интенсификации конструкторской деятельности. Оптимизация методологии и системный подход являются основами конструирования.

Актуальным, по нашему мнению, является осмысление и систематизация накопленных знаний о конструировании в целом и применение некоторых методологических аспектов конструирования в фармацевтической отрасли, в частности, в оптимизации технологических процессов получения субстанций и разработки составов готовых лекарственных форм.

Для создания и производства эффективных и безопасных лекарственных средств необходим симбиоз новейших методов конструирования: моделирования; математического описания поведения объекта; статистической обработки полученных данных;

анализа адекватности программными средствами с помощью персонального компьютера. Эффективность конструирования неразрывно связана с экономическими аспектами, патентным законодательством, психологией взаимоотношений руководителя и коллектива разработчиков, инвесторов проекта. Разработка системного подхода к конструированию лекарственных средств от концепции до коммерческого продукта является своевременной и должна существенно повлиять на качество и стоимость НИОКР в целом.

Цель и задачи исследования методологических аспектов конструирования, применение которых позволяет в кратчайшие сроки и с минимальными затратами осуществлять оптимизацию биосинтеза, разработку и внедрение лекарственных средств. Указанная цель достигается за счет обобщения концепций конструирования, выявления общих аспектов и оценки их эффективности в различных областях фармацевтической промышленности на примерах оптимизации биосинтеза двух субстанций и разработки составов одиннадцати лекарственных форм.

При разработке методологических аспектов конструирования необходимо было решить следующие практические задачи:

- провести анализ и обобщение данных литературы о методологии конструирования в различных областях промышленности, выделить аспекты, отвечающие требованиям фармацевтической отрасли;

- использовать полученные данные для разработки основных положений методологии оптимизации биосинтеза субстанций лекарственных веществ (бета каротина и ликопина);

- иллюстрировать применение предложенной методологии и системного подхода в области разработки составов, оптимизации технологий получения и организации производства таблеток нитроглицерина, дротаверина гидрохлорида, бромкамфоры рацемической, сахарина, нитроксолина, эритромицина, панкреатина, «Алиприл», порошков чаги, родиолы розовой и гранул «Пентафлуцин» (Антигриппин).

Научная новизна работы Проведены теоретические и экспериментальные исследования по выявлению и оптимизации значимых факторов биосинтеза каротина; впервые разработан способ получения кристаллического каротина из биомассы гриба Blakeslea trispora (Патент № 2112808 РФ) и масляно-поливитаминный препарат на его основе (Патент № 2137471 РФ).

Проведено комплексное исследование механизма циклизации иононового кольца бета-каротина. На основе полученных результатов разработан и внедрен крупнотоннажный промышленный способ получения ликопина микробиологическим синтезом (Патент № 2102416 РФ), технология его экстракции и кристаллизации (Патент № 2126806 РФ). Обоснован состав стабильного при хранении препарата (Патент № 2112777 РФ).

взрывобезопасность, прессуемость, стабильность таблеточных масс, содержащих нитроглицерин. Предложена основа для получения сублингвальных таблеток нитроглицерина методом прессования (Патент № 2145878 РФ); разработан состав вспомогательных веществ, снижающий лабильность нитроглицерина при хранении в условиях часто открываемой упаковки (Патент № 2195932 РФ).

С помощью отсеивающего эксперимента изучен механизм взаимодействия ингредиентов известного препарата «Антигриппин».

Предложен метод стабилизации смеси несовместимых ингредиентов, путем раздельного микрогранулирования в условиях псевдоожижения (Патент № 2173555 РФ).

Выявлена зависимость между однородностью распределения лубрикантов на поверхности частиц легкоплавких субстанций и устойчивостью прессования таблеток. Предложен способ грануляции бромкамфоры рацемической раствором стеариновой кислоты, позволяющий получать таблетки удовлетворительного качества, устойчивые при производстве и хранении.

Исследована эффективность математического моделирования влияния вспомогательных веществ на свойства таблетированных порошков таких лекарственных растений как чага и родиола розовая.

Установлено, что метод позволяет провести оценку комплекса факторов, что позволяет ускорить конструирование состава лекарственных форм.

Установлена эффективность моделирования окраски оболочки таблеток нитроксолина в сочетании с измерением координат цвета программными средствами персонального компьютера при оптимизации суспензионной окраски (Решение о выдаче патента по заявке № 2002126935 от 12.01.04 ).

Изучено влияние вспомогательных веществ на свойства модельных пленок на основе пленкообразователей:

ацетилфталилцеллюлозы; производных акриловой кислоты (ойдрагит, колликут) - при покрытии таблеток эритромицина, панкреатина и препарата для лечения атеросклероза «Алиприл»

(Патент № 2129001 РФ).

Методами химического и математического моделирования показано влияние кислот на стабильность дротаверина гидрохлорида в лекарственных формах. В модельных экспериментах разработан состав окрашенного наполнителя и предложена технология прямого прессования дротаверина гидрохлорида.

В процессе проведения комплексных исследований в области оптимизации технологии биосинтеза субстанций и конструировании готовых лекарственных форм препаратов, изучения и моделирования технологических, биофармацевтических, фармакологических и фармакокинетических свойств выбранных моделей сформулированы общие методологические подходы для создания новых и модификации известных лекарственных форм.

Практическая значимость и внедрение результатов работы По результатам комплексных лабораторно-промышленных исследований разработана нормативно-техническая документация для организации промышленного производства субстанций и лекарственных форм. Разработаны и внедрены в медицинскую практику лекарственные препараты:

- антиангинальное лекарственное средство «Нитрокардин®» таблетки нитроглицерина 0,0005 г для сублингвального применения (ВФС 42-3107-98) (ОАО «Медисорб», г. Пермь);

- противовоспалительное жаропонижающее лекарственное средство «Пентафлуцин®» (ФСП 42-03336-1987-01)(ОАО «Уралбиофарм», г.

Екатеринбург);

- ферментное средство «Панкренорм®» - таблетки панкреатина 0,2 г, растворимые в кишечнике (ВФС 42-3024-98) (ОАО «Уралбиофарм).

Разработаны и внедрены в медицинскую практику модифицированные составы известных лекарственных средств:

- таблетки эритромицина 0,1 и 0,25 г, растворимые в кишечнике (ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ», КПХФО «Татхимфармпрепараты», ОАО «Феррейн»);

- таблетки бромкамфоры рацемической 0,25 г (ОАО «ИХФЗ»);

- средство поливитаминное «Аекол» (ОАО «Уралбиофарм»).

Внедрены оптимизированные технологии производства:

- бета-каротина и препаратов на его основе: бета–каротина кристаллического (ВФС 42-3887-99), суспензии каротина микробиологического 30% в масле, красителя каротинового пищевого (ОАО «Уралбиофарм»);

- ликопина и препаратов на его основе: кристаллического ликопина, суспензии ликопина кристаллического в масле 10% (ОАО «Уралбиофарм»);

- таблеток нитроксолина 0,05 г, покрытых оболочкой (ОАО «Ирбитский ХФЗ»);

- таблеток дротаверина гидрохлорида (ОАО «Ирбитский ХФЗ»);

Разработан и внедрен в качестве лечебно-профилактического питания подсластитель пищевой «Сладис®» (ТУ 9111-001-00480589ООО «Арком»).

промышленных регламента на производство субстанций и готовых таблетированных лекарственных форм.

За период с 1999 по 2002 год предприятиями ООО «Арком», ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ» по разработанной технологии выпущено продукции на: 0,50, 0,68 и 6,46 миллионов долларов (1доллар =30 руб.) соответственно (акты о внедрении №1 от 15.05.03, №2 от 22.05.03 и № 977/1 от 2.04.03 к диссертации прилагаются).

На защиту выносятся:

Методологические аспекты оптимизации технологий и конструирования составов твердых лекарственных форм на примерах разработки и внедрения биосинтеза каротина и ликопина; состав и технологии производства: сублингвальных таблеток нитроглицерина, таблеток дротаверина гидрохлорида, бромкамфоры рацемической, порошков чаги и родиолы розовой, «Сладис®»; таблеток, покрытых суспензионной (нитроксолина) и пленочной оболочкой (эритромицина, панкреатина и «Алиприл»); гранулированного противовоспалительного жаропонижающего средства «Пентафлуцин» (Антигриппин).

Конкретное участие автора в получении научных результатов Основная часть исследований проведена лично автором, отдельные разделы при консультации с д.т.н. И.М. Грачевой, д.б.н.

Л.К. Граковской, д.б.н Е.П. Феофиловой, д.м.н. Л.П. Ларионовым, к.т.н. Р.В. Илюхиной, к.х.н., М.Я. Шашкиной.

Апробация работы. Публикации Основные результаты диссертационной работы были доложены на региональных, межвузовских и международных конференциях в Перми (2000), Ессентуках (2001), Новокузнецке (2002), Екатеринбурге (2002), на региональном совещании руководителей химико-фармацевтической промышленности УрФО (Екатеринбург, 2003), межкафедральной конференции (Пермь Фармацевтическая академия, 2003).

Основные положения диссертационной работы изложены в двенадцати патентах РФ, одиннадцати научных статьях в «Химикофармацевтическом журнале», семнадцати публикациях тезисов международных конгрессов «Человек и Лекарство» и «Биотехнология», трех тезисах межвузовской конференции, шести публикациях в сборниках региональных научно-практических конференций.

фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ОАО «Уралбиофарм», ОАО «Ирбитский ХФЗ», программой развития химико-фармацевтической промышленности Свердловской области, планом НИР Уральского НИИ технологии медицинских препаратов.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора данных литературы, 9 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 348 страницах машинописного текста, содержит 84 таблицы и иллюстрирована рисунками. Библиография включает 343 наименования работ российских и зарубежных авторов.

1. Разработка оптимизированной технологии биосинтеза каротиноидов и готовых лекарственных форм Представленная на рис. 1 схема направлений работ свидетельствует о системном характере исследований по оптимизации технологий и конструированию составов каротинсодержащих препаратов.

1 раздел. Определение цели и задач конструирования на основе анализа ситуации на рынке каротинсодержащих а среды а биосинтеза ферментации 2 раздел. Определение конкретных направлений исследований (Разработка функциональной схемы).

Разработка методологии Поиск патентных решений, аналогов, методик анализа, стандартных образцов, многофакторных экспериментов 3 раздел. Разработка состава, оптимизация технологических процессов и стандартизация препаратов (Поиск лабораторных исследований Анализ адекватности, Разработка составов и Оптимизация составов Изучение влияния работоспособности модели. технологии известных препаратов ингибиторов циклизации Раздел 4. Разработка, согласование и утверждение НД (Принятие решений).

Рис. 1. Основные разделы конструирования биосинтеза каротиноидов и препаратов для медицинской и пищевой промышленности В первом разделе конструирования была сформулирована основная проблема - относительно малая емкость рынка каротинсодержащих препаратов и его локализация в области пищевой промышленности. Было предложено направить исследования в развитие производства каротина для фармацевтической отрасли. Для этого было необходимо оптимизировать биосинтез каротиноидов с целью повышения его эффективности и разработать метод экстракции и очистки для получения кристаллического каротина фармакопейного достоинства.

Одновременно было признано целесообразным освоение производства других каротиноидов на существующей схеме производства.

Задачей следующего раздела конструирования являлась разработка методологии оптимизации условий ферментации, позволяющей с минимально возможным объемом исследований достичь существенного повышения выхода целевого продукта.

Учитывая влияние множества факторов на биосинтез каротина, было предложено использование дробного факторного эксперимента для выделения из тринадцати наиболее значимых.

Полученное уравнение регрессии позволило расположить факторы технологического процесса в ряд по степени влияния на выход каротина: концентрация в питательной среде растительного масла; концентрация бета-ионона; продолжительность ферментации;

концентрация сантохина; соотношение (+)/(-) форм посевного материала и т.д.

Затем проводили оптимизацию наиболее значимых факторов по схеме ортогонального центрального композиционного планирования (ОЦКП). С помощью методов ОЦКП была проведена оптимизация состава питательной среды [концентрация в среде соевой муки (Х), кукурузной муки (У), растительного масла (Z)]. Как видно из уравнения регрессии:

А=117,6+11,7x-15,2x2+4,5y-2,5y2+13,3z-10,5z2+6,9xy+8,1xz-3,7yz, наибольшее влияние на процесс каротинообразования оказывает концентрация в среде подсолнечного масла, что следует из максимальных коэффициентов при линейных и квадратичных (Z) (рис. 2). Была высказана гипотеза о том, что увеличение концентрации масла в среде увеличивает соответственно его удельное содержание в мицелии и, следовательно, повышает емкость клеток продуцента по каротину в условиях его сверхсинтеза.

Значимые коэффициенты при совместных членах уравнения регрессии свидетельствуют о том, что имеет место взаимодействие систем азотного, углеводного и липидного питания в цепи обмена веществ продуцента каротина.

В следующем эксперименте на фоне оптимизированной среды изучали влияние на биосинтез каротина концентрации вносимых после 40-42 часов бета-ионона (Х), сантохина (Y) и соотношения (+)/(-) объемов посевного материала (Z). Вид поверхности отклика уравнения регрессии: А=131,57+1,65x-14,43x2-0,14y+1,96y2+18,22zz2+0,51xy+4,73xz+0,01yz, представлен на рис. 3.

Затем изучали влияние на выход каротина концентрации изониазида (Х), легколетучей фракции бета-ионона (далее в тексте ЛЛФ) (У) в оптимизированной среде и продолжительности ферментации (Z). Вид поверхности отклика и контурные кривые уравнения регрессии: А=149,85+6,79x-2,88x2-4,07y-4,34y2+28,16zz2+1,33xy+4,56xz-0,43yz, представлены на рис. 4 и 5.

Особенностью предложенной методологии оптимизации биосинтеза являлась проверка работоспособности модели некоторых точках факторного пространства (рис. 5 и табл. 1). Из таблицы видно, что результаты опытов статистически достоверны в отношении расчетных значений. Применение оптимизированных условий ферментации позволяет увеличить выход каротина на 49-63% в сравнении с контролем.

Результаты проверки работоспособности модели (*) Примечание: (*) на фоне неизменных параметров питательной среды, % :

соевая мука - 5,2; кукурузная мука - 2,5; масло подсолнечное - 6,7; КН2РО4 тиамина хлорид - 0,0002; изониазид вводили в состав среды; ЛЛФ и сантохин 0,04% вводили после 44 часов культивирования. Продолжительность ферментации – 107 часов; (**)- результат выращивания продуцента на регламентной среде, принятый за 100%, - 139,12 мг каротина в 100 мл к.ж.

Внедрение ОАО «Уралбиофарм» оптимизированной среды, содержащей %: соевой муки - 5,2; кукурузной муки - 2,5;

подсолнечного масла - 6,7; КН2РО4 - 0,05; витамина В1 - 0,0002;

изониазида - 0,064 - при соотношении (+)/(-) форм посевного материала - 0,138 и введении 0,148 % ЛЛФ бета-ионона и 0,04% сантохина после 40-44 часов ферментации позволило увеличить среднегодовой выход каротина с 6,0 м3 питательной среды с 8,4 до 11,6 кг за счет повышения урожая биомассы на 20-22% и увеличения концентрации каротина в биомассе на 20-30%.

Последнее позволило получать насыщенные экстракты, что является необходимым условием для производства кристаллического каротина. Была разработана технология экстракции каротина, его кристаллизации и очистки с целью получения препарата, соответствующего требованиям пищевой промышленности и фармакопее США.

Рис.2. Вид поверхности отклика Рис. 3. Вид поверхности отклика подсолнечного масла (Z) на выход (X) и соотношения (+)/(-) (Z) форм Рис. 4. Вид поверхности отклика Рис. 5. Контурные кривые постоянного влияния концентрации изониазида уровня влияния концентрации При разработке модифицированного состава препарата «Аекол»

было изучено влияние на его качественные характеристики замены масляного экстракта каротинсодержащей биомассы на раствор 95кристаллического каротина в дезодорированном растительном масле. С помощью методов ВЭЖХ и спектрофотометрии подтверждено, что предложенная модификация состава положительно сказалась на качестве препарата.

В методологии конструирования дражированной лекарственной формы каротина использовался метод сравнения альтернатив по критериям: доступность оборудования и стабильность качества препарата. Экономически целесообразным и практически реализуемым оказался способ получения каротинсодержащего препарата в форме драже.

Изучение механизмов биосинтеза каротина в части циклизации иононового кольца позволило предложить единую технологическую схему для производства бета-каротина и ликопина. Были разработаны оптимизированная питательная среда, технология экстракции, кристаллизации и очистки ликопина, состав стабильного при хранении препарата, в виде суспензии содержащей 10% ликопина, микронизированного до размера кристаллов менее 10 мкм.

Таким образом, предложенная методология оптимизации условий ферментации включает следующие разделы: реализация дробного факторного эксперимента для выбора наиболее значимых факторов; последовательная постановка ОЦКП 32; проверка работоспособности модели; графический анализ поверхности отклика.

Важным методологическим аспектом конструирования является взаимодействие с ведущими научными центрами. При объединении усилий с институтом микробиологии РАН и онкологическим научным центом РАМН удалось разработать новый класс ликопинсодержащих препаратов и внедрить их на рынок развитых капиталистических стран.

2. Конструирование таблетированных лекарственных форм 2.1. Конструирование состава сублингвальных таблеток нитроглицерина Разработка лекарственной формы нитроглицерина является примером успешного применения методологии абстрагирования (анализа ситуации на рынке антиангинальных лекарственных средств); поиска принципиальных решений (использование определенных свойств полимеров для уменьшения летучести лекарственных веществ); принятия решения (организация производства с учетом специфики взрывобезопасности и транспортировки разрядных грузов).

Поиск принципиального решения определялся совокупностью работ по конструированию состава таблеток нитроглицерина при условии распадаемости за 60 секунд, стабильности при хранении, в том числе в условиях открытой упаковки, и устойчивого прессования пуансонами роторного таблеточного пресса.

В модельных экспериментах было установлено, что наибольшее влияние на распадаемость оказывает толщина таблеток, соотношение крахмал/лактоза, концентрация стеарата кальция.

Изучено влияние полимеров на испарение нитроглицерина из таблеток при открытом хранении и термостатировании. Установлено, что введение в состав таблеточной массы ПВП, ПЭГ или их смеси снижает скорость испарения нитроглицерина и способствует устойчивому прессованию ( табл. 2).

Особую сложность вызывала организация производства с учетом требований безопасности и разрядности грузов. Исследование системных альтернатив заводов - изготовителей субстанций и ГЛС позволило решить чрезвычайно сложную проблему безопасности производства и организовать выпуск таблеток нитроглицерина ОАО «Медисорб», г. Пермь.

Влияние грануляции на качество таблеток ПВП/ ПЭГ,% производства «ICN-Октябрь»

2.2. Оптимизация состава и технологии получения таблеток дротаверина гидрохлорида Качество препарата неразрывно связано с его эффективностью и безопасностью. Разрушение активного вещества может происходить в течение длительного времени. Причем изменение химических параметров препарата может происходить скрытно на уровне пределов, допускаемых фармакопейной статьей. В практике часто наблюдается изменение цвета готовых лекарственных форм при соответствии основных параметров требованиям соответствующей НД.

При конструировании состава лекарственной формы дротаверина гидрохлорида проводилась оценка ее стабильности по изменению колористических характеристик таблеток с применением экспресс-методики анализа координат цвета сканированием образцов офисным сканером с последующим определением координат цвета программными средствами «Corel Draw». Метрологическая характеристика методики представлена в табл.3.

Метрологическая характеристика методики определения цвета таблеток Подтверждена эффективность разработанного метода для числового сравнения цвета опытных и контрольных вариантов таблеток. В частности, с помощью методики определено стабилизирующее влияние кислот на цвет таблеток путем введения на стадии увлажнения 0,7% кислот. Использование этого приема позволяет получать таблетки светло-желто-зеленого цвета (рис. 6).

Однако хранение при температуре 60о С сопровождается изменением цвета таблеток (рис.6). Данное обстоятельство послужило основой для разработки состава таблеток и технологии прямого прессования дротаверина гидрохлорида, исключающей стадии увлажнения и сушки.

В работе использован метод компьютерного моделирования окраски лактозного гранулята различными красителями в задаче получения цвета гранул идентичного цвету порошка дротаверина гидрохлорида. Установлено, что среди известных красителей желтого цвета оптимальными колористическими характеристиками обладает хинолиновый желтый в концентрации от 0,05-0,07 % от массы гранулята.

"В" координата цвета, Ед Рис. 6. Динамика изменения «В»- координаты цвета таблеток дротаверина гидрохлорида при хранении.

Разработан способ получения таблеток дротаверина гидрохлорида, отличающийся тем, что при получении лекарственного средства дротаверина гидрохлорида смешивают с окрашенным гранулятом, полученным увлажнением смеси лактозы и крахмала (9:1) окрашенным раствором связующего и сушкой до влажности 0,1 – 2,5%. Представленные в таблице 4 результаты измерения координат цвета таблеток дротаверина гидрохлорида без введения кислоты (табл. 4, опыт № 1), с добавлением 0,7% лимонной кислоты (№ 3) и полученных прямым прессованием ( № 2) свидетельствуют, что при температуре 60 о С все таблетки изменяют цвет. Однако наименьшее изменение RGB координат цвета наблюдается при использовании технологии прямого прессования.

Влияние технологического процесса на стабильность цвета таблеток Опыт Координаты цвета таблеток

R G B R G B

1. 255,0+0,0 254,0+0,0 181,50+1,22 251,0+0,00 217,66+5,11 141,22+7, 2. 255,0+0,0 255,0+0,0 179,83+0,40 255,0+0,00 249,33+3,61 146,53+0, 3. 254,0+0,0 254,0+0,0 180,50+0,22 252,33+0,24 220,13+1,26 141,50+3, 2.3. Оптимизация состава и способа получения таблеток бромкамфоры рацемической Конкретной задачей экспериментов являлось построение физической модели влияния вспомогательных веществ на качественные характеристики таблеток, содержащих легкоплавкие субстанции. Особое внимание в рамках настоящей работы уделено оптимизации способа введения лубрикантов в состав таблеточной массы. Из таблицы 5 видно, что ведение процесса опудриванием гранулята стеариновой кислотой или ее солями не позволяет получать таблетки заданного качества. Вероятно, это объясняется недостаточным смазывающим эффектом порошка стеарата. Было предложено применение раствора стеариновой кислоты в спирте для повышения однородности распределения лубриканта на поверхности частиц таблеточной массы. Кроме того, частичное растворение стеариновой кислоте (Тпл.=108оС) создает на поверхности кристаллов более тугоплавкую смесь, препятствующую плавлению и налипанию таблеточной массы на пуансоны, вследствие разогрева при высоком давлении прессования ( табл. 6).

На рис. 7 представлены контурные кривые постоянного уровня распадаемости таблеток бромкамфоры рацемической. Критерию оптимальности (распадаемость 4 минуты) соответствует соотношение бромкамфора: лактоза: аэросил: крахмал 1:0,55:0,04:0, соответственно.

таблеточной массе, % Примечание: (-)- во время прессования наблюдалось налипание таблеточной массы на поверхность пуансонов и матриц; (+) – устойчивое таблетирование в течение 8 часов с получением таблеток, соответствующих требованиям фармакопеи по внешнему виду.

С точки зрения методологии, настоящий раздел представляет определенный интерес в контексте конструирования состава и технологии получения таблеток легкоплавких субстанций. Методика гранулирования раствором стеариновой кислоты является интересным и достаточно эффективным инструментом в технологии готовых лекарственных форм.

2.4 Конструирование состава и технологии производства таблетированных форм порошков лекарственных растений Задачей исследований было разработать эффективную и микронизированного порошка чаги, провести ее медикобиологические испытания.

Данные и методики экспериментальных работ, представленные в настоящем разделе, являются наглядным примером применения методов моделирования влияния вспомогательных веществ, мас. %:

сахара (Х) и желатина (Y); на прочность, распадаемость и сорбционную активность таблеток.

Прочность=97,443-1,085x+7,93y+0,059x2-0,355xy-0,399y2;

Распадаемость =-0,009+0,148x-5,959y-0,002 x2+0,297xy+1,333 y2 ;

Сорбционная активность=259,912+0,114x-1,806y-0,019 x2-0,216xyy2.

Анализ уравнений регрессии сечениями постоянного уровня показывает, что применение в качестве связующего раствора сахарозы позволяет получать таблетки достаточной прочности (>97,4%), распадаемости и активности по метиленовому синему более 250 мг/г. Увеличение концентрации связующего снижает сорбционную активность чаги. Установлен оптимальный состав таблеток, %: порошок чаги 68,8; магния карбонат основной 12,3;

кальция стеарат 0,7; сахар 18,2, позволяющий при минимальном количестве вспомогательных веществ получать прочные, распадающиеся за 3 минуты таблетки.

Следует отметить высокую сорбционную активность таблеток чаги (более 250 мг/г) в сравнении с известным энтеросорбирующим средством – таблетками угля активированного (150 мг/г) [ФС 42При определении специфической активности препаратов чаги использовалась модель влияния хронического облучения на иммунитет лабораторных животных. Основным критерием оценки эффективности препаратов являлась ремиссия клеточности костного мозга. Подтверждение отрицательного воздействия облучения также регистрировалось по изменению аминокислотного состава крови и концентрации лизоцима. Было установлено, что эффективность таблетированной формы порошка микронизированной чаги обусловлена одновременным действием двух факторов:

энтеросоросорбцией токсинов из системы ЖКТ порошком микронизированной чаги и адаптагенным действием хромогенного комплекса на механизмы кроветворения и иммунитета.

2.5. Конструирование состава таблетированного сахарозаменителя С точки зрения методологии конструирования данный раздел является наглядным примером эффективности математического моделирования органолептических свойств. Исследовали влияние концентрации сахарината натрия и цикламата натрия в растворе на его сладость в сравнении с 3% раствором сахарозы (0 баллов) по шкале от -2 до +2 и общую органолептическую оценку вкуса (от 0 до 5 баллов) репрезентативной группой добровольцев. На рис. представлены контурные кривые уравнения регрессии:

С=-8,796+0,792x+0,270y-0,049x2+0,003xy-0,002y2 сладости раствора (С) от концентрации сахарина (Х) и цикламата (У). В соответствии с коэффициентами регрессии сладость сахарина в 3 раза выше сладости цикламата, что согласуется с данными литературы. Незначимыми оказались квадратичные члены. Это свидетельствует о том, что уровень сладости линейно повышается в области изученных концентраций. Значимый и положительный коэффициент взаимодействия при ХУ показывает наличие синергизма в отношении сладости сахарина и цикламата. В опытах установлена область концентраций компонентов, в которой наблюдается сладость, эквивалентная 3,0% раствору сахарозы (кривая 0 на рис. 8):

сахарината натрия от 3,5 до 4,6 мг/100 мл и цикламата натрия от В отношении органолептических свойств растворов получена Уравнение регрессии: С= -7,724+1,008x+0,377y-0,095x2+0,006xyy2 и анализ контурных кривых постоянного уровня (рис. 9) позволяют выделить область концентраций растворов, вкус которых наиболее предпочтителен (оценка более 4,5 балла): сахаринат натрия - от 6 до 8 мг/100 мл и цикламат натрия от 43,0 до 54,0 мг. Данные интервалы существенно отличаются от результатов первого эксперимента (рис. 8). Вероятно, это объясняется предпочтениями дегустаторов в сторону более сладкого вкуса.

В результате предложен состав подсластителя (сахаринат натрия 7,0 мг и цикламат натрия 43,0 мг) с улучшенным вкусом.

Цикламат натрия, мг/100 мл сладости 3% раствору сахарозы 3. Конструирование таблетированных лекарственных форм, покрытых оболочкой В методологии конструирования дражированного покрытия лекарственного средства создание физической модели ускоряет работы по его оптимизации, так как эксперименты в производственных условиях являются весьма трудоемкими и дорогостоящими.

3.1. Конструирование состава и технологии дражированного покрытия таблеток нитроксолина Задача данного раздела работы состояла в конструировании состава окрашенной суспензионной дражированной оболочки.

В модельных экспериментах было установлено, что красители тропеолин -0 и кислотный красный изменяют цвет в зависимости от кислотноосновных свойств среды, реагирует с солями жесткости и поливинилпирролидоном.

Было предложено заменить перечисленные красители на хинолиновый желтый и кармуазин. В связи с тем, что все известные красители поливалентны, т.е. имеют оттенки в различных областях цвета, однофакторные эксперименты не имеют смысла. Для определения концентрациии красителей, обеспечивающих