На правах рукописи

БЕЛИКОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПРОГНОЗ И ИСХОДЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ

СХЕМ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ

14.01.09-инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Саратов 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Попов Сергей Федорович.

Официальные оппоненты:

Шульдяков Андрей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой инфекционных болезней.

Притулина Юлия Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Воронежская медицинская академия им. Н.Н.Бурденко Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой инфекционных болезней.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 16 мая 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного Совета Д.208.094.02 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д.112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.

Разумовского Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « » 2012г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования HCV-инфекция представляет собой одну из серьезных медико-социальных проблем в мире, что обусловлено ее повсеместной распространенностью, высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на лечебный и диагностический процессы. В настоящее время в мире, по оценочным данным, общее число инфицированных вирусом гепатита С составляет около 500 млн. человек, т.е. около 3% населения Земли [World Health Organization, 2007; Liver International, 2009; Ferenci P., 2009]. В Российской Федерации насчитывается более 5 миллионов больных хроническим гепатитом С. Неуклонный рост заболеваемости, значительный процент хронизации, высокая стоимость противовирусных препаратов определяют необходимость поиска путей оптимизации терапии хронического гепатита С (ХГС).

Протоколы фармакотерапии больных с хроническим вирусным гепатитом С предусматривают применение рекомбинантных - интерферонов в комбинации с аналогами нуклеозидов. Данная схема является основным принятым во всем мире стандартом этиотропного лечения хронического гепатита С с доказанной эффективностью. В последние 10 лет (с 2001 года) в мире и в России используются пегилированные интерфероны, которые более удобны в применении, а по противовирусной активности превосходят короткоживущие аналоги [Бакулин И.Г., 2010; McHutchison, J.G. 2009; Manns M.P., 2010].

Применение этих препаратов сопряжено с большим количеством нежелательных последствий и побочных реакций, а в ряде случаев использование даже дорогих препаратов не приводит к вирусологической и биохимической ремиссии. К тому же высокая стоимость такого лечения в нашей стране делает его труднодоступным для многих пациентов. В настоящее время проводятся клинические испытания новых препаратов для лечения хронического гепатита С - ингибиторов протеазы (телапревир, боцепревир) и ингибиторов полимеразы вируса (мерицитабин), оказывающих непосредственное воздействие на вирус HCV; присоединение их к стандартной противовирусной терапии позволит улучшить ее эффективность [Cordon S.C., 2011; Jacobson, John G., McHutchison, 2011].

HCV имеет 6 основных генотипов: 1а,1b,2a,2b,3,4, 5 и 6 [Simmonds P., 1993].

Генетическая неоднородность вируса оказывает значительное влияние на длительность и эффективность противовирусной терапии, в связи с чем определение распространенности генотипов в регионе играет важную роль как для эпидемиологического контроля, так и для планирования затрат на лечение. Для пациентов с 1-м генотипом вируса эффективно использование пегилированных форм интерферонов, а также ингибиторов протеазы и полимеразы вируса, что связано с большими затратами на лечение [Bacon B.R., Cordon S.C., 2011].

Согласно данным ряда исследований, особое влияние на прогнозирование эффективности терапии у пациентов преимущественно с 1-м генотипом вируса оказывают генетические факторы, в частности, полиморфизм гена интерлейкина- 28 [Thomas D.L.,2009;

Clark P.J., 2011; Lin C.Y., 2011].

В последние годы в практической медицине широко используется метод оценки экономической целесообразности применения различных препаратов в лечении [Серпик В.Г.,2009; Петров В.И.,2010]. Выбор эффективных и менее затратных схем противовирусной терапии позволяет наиболее рационально использовать финансовые ресурсы при реализации национального проекта «Здоровье».

Все вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования и позволяет сформулировать его основные цели и задачи.

Изучить клинико-эпидемиологические особенности хронического гепатита С в Волгоградской области и установить возможность прогнозирования течения хронического гепатита С у пациентов с генотипами HCV 3а и 2 при использовании отечественных препаратов интерферонового ряда.

1. Оценить распространенность хронического гепатита С в Волгоградской области; изучить генотипический пейзаж в регионе и распределение генотипов в зависимости от возраста, путей передачи HCV-инфекции.

2. Оценить эффективность короткоживущего -интерферона (лайфферон) у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV на фоне монотерапии и в комбинации с аналогами нуклеозидов.

3. Провести фармакоэкономический анализ использования отечественных препаратов интерферонового ряда в сравнении с импортными аналогами для выбора наиболее рациональных схем терапии хронического гепатита С.

4. Определить зависимость частоты стойкой вирусологической ремиссии у пациентов с хроническим гепатитом С и показателей раннего и быстрого вирусологического ответа при лечении отечественными короткоживущими -интерферонами.

Впервые была изучена распространенность генотипов вируса гепатита С в Волгоградской области в период с 2001 по 2011 гг. Определено, что наиболее часто встречающимися в регионе являются 3а и 1b генотипы вируса. Впервые выявлено, что за последние 5 лет изменилось соотношение частоты встречаемости генотипов на территории г.

Волгограда и области в пользу увеличения доли генотипа 1. Выявлено, что в период с по 2005 гг. генотипы 3а и 1 регистрировали приблизительно с равной частотой (в 36,7% и 38,0% соответственно). В период с 2006 по 2011 гг. отмечено изменение генотипического спектра за счет увеличения доли генотипа 1 до 46,8% (подтип 1а -6,2%, 1b-40,6%); подтип 3а встречался с частотой 29,3%.

Впервые был проведен анализ зависимости генотипа вируса HCV и установленных путей передачи инфекции в регионе. Выявлено, что генотип 1b чаще регистрируется у лиц старшего возраста, в анамнезе которых отмечены неоднократные парентеральные вмешательства и гемотрансфузии, а также у больных с неустановленным фактором инфицирования, что может указывать на другие, возможно, неартифицированные пути передачи HCV-инфекции. Субтип 3а встречается преимущественно среди лиц молодого возраста, инфицированных при нанесении татуировок, а также у пациентов, в анамнезе у которых были зафиксированы парентеральное употребление наркотических средств и половые контакты с зараженными.

Показана вирусологическая и фармакоэкономическая эффективность применения препарата ИФН- - лайфферон® в комплексной терапии хронического гепатита С у больных с генотипами 2 и 3а. Проведена сравнительная оценка фармакоэкономической эффективности отечественного ИФН- (лайфферон® ), ИФН- зарубежного производства (реальдирон®) и ПегИФН- (Пегасис®) в лечении хронического гепатита С.

На основании данных УВО определена возможность использования показателей БВО и РВО в качестве предикторов эффективности противовирусной терапии при использовании стандартных интерферонов у пациентов с генотипами 2 и 3а.

Обоснована фармакоэкономическая целесообразность включения отечественного препарата -интерферона лайфферон® в схемы лечения больных ХГС с учетом оценки клинико-вирусологической и фармакоэкономической эффективности в условиях ограниченных ресурсов. Определена возможность использования показателей быстрого и раннего вирусологического ответа как предикторов устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов с генотипами 2 и 3.

1. На территории Волгоградской области наиболее распространены генотипы HCV - 3а и 1b.

В период с 2006 по 2011 годы отмечается изменение процентного соотношения между генотипами вируса гепатита С за счет увеличения доли генотипа 1b.

С учётом данных генотипирования и сопоставления результатов с данными эпиданамнеза выявляются преобладание генотипа 2 у больных с неустановленным фактором инфицирования, подтипа 1b у пациентов с парентеральными немедицинскими вмешательствами, субтипа 3а среди пациентов-потребителей инъекционных наркотиков в анамнезе.

2. При использовании отечественного -интерферона (лайфферон) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с аналогами нуклеозидов, достижение раннего полного вирусологического ответа позволяет прогнозировать частоту УВО при лечении пациентов с генотипами вирусов 2 и 3а.

3. Применение отечественного - интерферона (лайфферон®) в комплексной терапии ХГС оправдано с позиции фармакоэкономического подхода, а данные соотношения «затратыэффективность» сопоставимы с таковыми при использовании препаратов - интерферона импортного производства.

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: Тринадцатая Российская конференция «Гепатология сегодня» (Москва, 2008), III Южнороссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Сочи, 2008); Российская научно-практическая конференция «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008); 66-я открытая научно-практическая конференция с международным участием (Волгоград, 2008); III Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням (Москва, 2011); 69-я открытая научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием (Волгоград, 2011). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр: инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной, детских инфекционных болезней, фтизиопульмонологии, факультетской терапии, госпитальной терапии, иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней ВолгГМУ 21 февраля 2012 г. (протокол №5).

Материалы и полученные результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Минздравсоцразвития России. Изученные схемы лечения хронического гепатита С рекомендованы к применению в государственных и муниципальных лечебнопрофилактических учреждениях г. Волгограда и Волгоградской области.

По материалам, изложенным в диссертации, опубликовано 11 работ, в том числе публикации в журналах, рекомендуемых ВАК.

Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного набора, состоит из 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 258 источников (141 отечественный и зарубежных). Текст содержит 22 таблицы, 16 рисунков.

Автором работы проведены комплексное обследование и лечение 126 пациентов с хроническим гепатитом С, проходившими стационарное и амбулаторное лечение. Выполнен анализ 675 результатов генотипирования вируса по данным диагностических лабораторий г.

Волгограда. Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме исследования.

По научной работе осуществлялось планирование, обобщение данных, проведение математического статистического анализа полученных результатов с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В период с 2007 по 2010 гг. на базе Областной клинической инфекционной больницы №1 г. Волгограда, Волгоградского диагностического центра (ВДЦ), клинической поликлиники № 4 проводили обследование пациентов с хроническим гепатитом С, проходивших стационарное и амбулаторное лечение; проанализированы данные генотипирования HCV, полученные в Волгоградском диагностическом центре (ВДЦ), Волгоградском научно-исследовательском Противочумном институте, ЗАО медицинском научно-производственном объединении «Движение» в период с 2000 по 2011гг.

В открытое, рандомизированное, клиническое исследование были включены пациентов (93 мужчины и 33 женщины) в возрасте от 18 до 57 лет, страдающие ХГС.

Диагноз хронического вирусного гепатита С основывался на эпидемиологических данных, клинической картине, обнаружении антител к вирусу гепатита С методом ИФА;

устанавливали наличие HCV-RNA методом ПЦР с определением генотипа и вирусной нагрузки. Оценку активности процесса проводили с помощью биохимических тестов и УЗИ [Балаян М.С., 1995; Подымова С.Д., 1996; Яковлев А.А. и соавт., 1996; Покровский В.И. и соавт. 1996; Соринсон С.Н. и соавт., 1996; Рахманова А.Г. и соавт 1998; Титов В.Н. и соавт., 1999; Jamloom C. et al., 1999; Bouver-Alias M.et al., 2002].

Критерии включения в исследование - наличие у больного хронической HCVинфекции; возраст не моложе 18 лет и не старше 60 лет; ранее не проводимая противовирусная терапия; повышение активности АлАТ в сыворотке крови; 2-й или 3-й генотипы вируса; минимальная и средняя степень активности гепатита.

вскармливание; наличие сопутствующих соматических заболеваний в стадии декомпенсации; психические расстройства; выраженные изменения гемограммы (тромбоцитопения 0,05), в 3-й группе – 2,9±1,4 года (p>0,05). У большинства инфицированных острый период заболевания протекал бессимптомно, у 4% пациентов в острой стадии заболевания отмечались проявления интоксикационного, диспепсического синдромов. Биохимические показатели пациентов, включенных в исследование, приведены в таблице 2.

Биохимические показатели крови до начала терапии Монотерапия лайффероном 21,3±2,91** 1,72±0,32** 4,0±1,63 71,7±9, (n=32) Лайфферон+рибавирин 22,4±3,96* 1,93±0,14* 4,4±1,32* 72,5±10, (n=32)