[
На правах рукописи
Кожанова Татьяна Викторовна
Первичная лекарственная резистентность вируса гепатита В
03.02.02. - вирусология
Автореферат
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2010
2
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Михайлов Михаил Иванович кандидат биологических наук Кюрегян Карен Каренович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Шахгильдян Иосиф Васильевич доктор биологических наук, доцент Карганова Галина Григорьевна
Ведущая организация Федеральное государственное учреждение науки «Санкт-Петербургский научноисследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера»
Роспотребнадзора
Защита диссертации состоится «»2010 г. вчасов на заседании Диссертационного совета Д 001.026.01 при Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН (142782, Московская область, Ленинский район, п/о Институт полиомиелита)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П.
Чумакова РАМН Автореферат разослан «» _ 2010 г
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук О.А. Медведкина
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы Вирусный гепатит В (ГВ) является глобальной медицинской и социальной проблемой. Это обусловлено его повсеместным распространением среди различных групп населения, многообразием клинических форм и исходов (включая цирроз печени (ЦП) и первичный рак печени), стабильно-высокими показателями заболеваемости (И.В.
Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко, 2003).
В терапии хронического гепатита В (ХГВ) применяются интерфероныстандартные, пегилированные) и аналоги нуклеоз(т)идов - ингибиторы обратной транскриптазы (ИОТ).
Длительная терапия аналогами нуклеоз(т)идов ассоциирована с риском формирования лекарственной устойчивости ВГВ, и вследствие, этого с прогрессированием течения заболевания (F. Wightman; 2004, Т. Yamazhan, 2007).
Продолжительная персистенция генома вируса гепатита В (ВГВ) в инфицированных гепатоцитах и высокая частота возникновения спонтанных мутаций в вирусном геноме являются основой для селекции мутантных вариантов ВГВ, ассоциированных с формированием лекарственной устойчивости к ИОТ. Показано, что мутации в гене полимеразы ВГВ, связанные с лекарственной резистентностью, могут возникать до начала проведения противовирусной терапии (ПВТ) ИОТ, и инфицирование такими вариантами вируса может приводить к формированию первичной лекарственной устойчивости (R. Colonno, 2006; M. Ghany, 2007).
Выявление вариантов ВГВ с мутациями в гене полимеразы (Р-ген), ассоциированных с развитием лекарственной устойчивости до начала проведения лечения, является клинически важным аспектом при ведении пациентов, нуждающихся в терапии аналогами нуклеоз(т)идов. Анализ мутантных вариантов ВГВ, связанных с лекарственной резистентностью, позволит предупредить обострение заболевания у таких пациентов, связанное с неэффективностью противовирусных препаратов. При высоком риске прогрессирования вирусного ГВ, особенно у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ, ранее выявление устойчивых к терапии вариантов ВГВ является наиболее значимым. Используемый для детекции мутантных вариантов ВГВ метод должен быть достаточно чувствительным, чтобы применяться как до начала терапии нуклеоз(т)идными аналогами, так и в процессе лечения, когда уровень виремии может быть очень низким и/или когда мутантные варианты ВГВ присутствуют в общей вирусной популяции в меньшей доле (J. Heo, 2008; C. Osiowy, 2006).
Данные о частоте первичной лекарственной резистентности ВГВ среди пациентов с острым и хроническим ГВ ограничены, поэтому в настоящее время все больше внимания уделяется изучению распространенности мутантных вариантов ВГВ среди ВГВ-инфицированных пациентов, не получающих терапию ИОТ.
Эпидемиологические и вирусологические аспекты первичной лекарственной устойчивости ВГВ к терапии аналогами нуклеоз(т)идов среди ВГВ-инфицированных пациентов в Российской Федерации (РФ) ранее не изучались. Отсутствуют сведения о спектре мутаций, приводящих к развитию лекарственной устойчивости ВГВ, об их распространенности в регионах РФ с различной интенсивностью циркуляции ВГВ.
В связи с этим актуальным является определение эпидемиологических и вирусологических характеристик вариантов ВГВ, устойчивых к терапии аналогами нуклеоз(т)идов, среди пациентов, ранее не получавших ПВТ. Вышеизложенное определило цели и задачи исследования.
Изучить распространенность вариантов ВГВ с наличием мутаций, связанных с лекарственной устойчивостью, среди инфицированных ВГВ лиц, ранее не получавших противовирусную терапию аналогами нуклеоз(т)идов, в регионах Российской Федерации с различной степенью интенсивности циркуляции ВГВ.
Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:
1. определить частоту выявления мутаций в Р-гене ВГВ, связанных с лекарственной устойчивостью среди пациентов с ВГВ-моноинфекцией и ВГВ/ВИЧкоинфекцией, ранее не получавших терапию аналогами нуклеоз(т)идов;
2. охарактеризовать аминокислотные замены в Р-гене ВГВ;
3. сравнить вирусологические и клинико-биохимические показатели у лиц с наличием и отсутствием первичной лекарственной устойчивости ВГВ;
4. выбрать метод скрининга мутаций в Р-гене ВГВ, ассоциированных с развитием лекарственной устойчивости к аналогам нуклеоз(т)идов;
5. разработать алгоритм выявления лекарственной устойчивости ВГВ для оптимизации выбора противовирусного препарата.
1. Частота выявления первичной лекарственной устойчивости ВГВ к аналогам нуклеоз(т)идов в группе пациентов с ВГВ-моноинфекцией составила 6,2% (17/273), с ВГВ/ВИЧ-коинфекцией - 10,0% (3/30). Анализ распространенности мутантных вариантов ВГВ в изучаемых регионах Российской Федерации показал, что наибольшее число случаев первичной лекарственной резистентности ВГВ регистрируется среди ВГВ-инфицированных пациентов Московский области
«