WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ПАНОВ АЛЕКСЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

РЕАКЦИЯ ГИДРОКСИЭТИЛИРОВАНИЯ

КАК МЕТОД ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ КРАХМАЛА

Специальность 02.00.06 – высокомолекулярные соединения

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2009

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева в УНЦ «Биоматериалы»

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Штильман Михаил Исаакович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор Зезин Александр Борисович член-корреспондент РАМН, доктор технических наук, профессор Береговых Валерий Васильевич

Ведущая организация: Институт элементорганических соединений им. А.Н.

Несмеянова РАН

Защита состоится “ 26 ” ноября 2009 г. в 16-30 часов на заседании Диссертационного Совета Д 212.120.04 в Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу:

119571, г. Москва, пр. Вернадского, д.86, корп. Т, ауд.Т- Отзывы на автореферат направлять по адресу:

119571, г. Москва, пр. Вернадского, д.86, МИТХТ, им. М.В. Ломоносова.

С диссертацией можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru и в библиотеке МИТХТ им. М.В.

Ломоносова

Автореферат размещен на сайте « 26 » октября 2009 г.

и разослан « 26 » октября 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д 212.120.04, доктор химических наук, профессор И.А. Грицкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Макромолекулярные системы занимают важное место среди современных лекарственных препаратов. В том числе, это относится к полимерным компонентам кровезаменителей различного типа, в частности, производным полисахаридов, сочетающим высокую эффективность и безвредность за счет постепенного распада в организме с последующим выведением образовавшихся фрагментов.

К таким полимерам относится гидроксиэтилированный крахмал, составляющий основу плазмозамещающих кровезаменителей, широко применяемых в медицине катастроф, хирургии, акушерстве и гинекологии, а также в качестве криопротекторных составов, используемых при хранении трансплантируемых органов.

В настоящее время в Российской Федерации отсутствует производство гидроксиэтилированного крахмала. В связи с этим, работы, направленные на изучение реакции гидроксиэтилирования крахмала различного происхождения с целью создания отечественной фармацевтической субстанции являются актуальными.

Цель работы: изучение закономерностей реакции гидроксиэтилирования амилопектинового крахмала для получения фармацевтической субстанции гидроксиэтилированного крахмала из доступного отечественного сырья.

Научная новизна – определены оптимальные условия реакции гидроксиэтилирования крахмала различного происхождения: концентрация крахмала, температура процесса, концентрация и природа катализатора, мольное соотношение крахмал : алкилирующий агент.

Для прогнозирования свойств субстанции разработан математический аппарат конформационного анализа макромолекул олиго- и полисахаридов.

Предложен новый подход к количественной оценке степени превращения реагентов и их селективности в реакции гидроксиэтилирования крахмала на основе ЯМР С спектроскопии.

Разработан комплексный метод анализа тонкой структуры амилопектина и его гидроксиэтильных производных, пригодный для стандартизации лекарственных препаратов на основе гидроксиэтилированного крахмала.

Практическая значимость работы.

Разработана оригинальная технология получения фармацевтической субстанции гидроксиэтилированного крахмала из доступного отечественного сырья. Разработан метод оперативного производственного контроля, а также комплексный метод анализа структуры амилопектина и его гидроксиэтильных производных, пригодный для стандартизации лекарственных препаратов на основе гидроксиэтилированного крахмала.

Автор защищает:

1. Результаты оптимизации условий реакции гидроксиэтилирования крахмала.

2. Метод контроля за протеканием реакции гидроксиэтилирования полисахаридов на основе ЯМР 13С спектроскопии.

3 Новый метод исследования тонкой структуры молекул гидроксиэтилированного крахмала.

4. Метод конформационного анализа макромолекул олиго- и полисахаридов.

5. Технологию получения субстанции гидроксиэтилированного крахмала.

Личное участие состояло в создании лабораторной установки гидроксиэтилирования, непосредственном анализе химического строения полисахаридов и продуктов их гидроксиэтилирования крахмала, разработке математического аппарата конформационного анализа полисахаридов, интерпретации результатов исследований, подготовке докладов и публикаций.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих российских и международных конференциях и симпозиумах:



- V Съезд гематологов и трансфузиологов республики Беларусь «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии. (Минск, 2003);

- Съезд международной инженерной академии (Париж, 2004);

- Международная конференция "Биотехнология и Медицина" Москва, 2006);

- Международная конференция ”Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности ” (Санкт-Петербург, 2006);

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе статьи в журналах, рекомендованном ВАК, 1 патент РФ, а также 4 тезиса докладов, представленных на отечественных и международных конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов и списка литературы (173 наименования). Работа изложена на 152 страницах, включая рисунков и 36 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении сформулированы цель работы, актуальность проблемы, основные положения, выносимые на защиту, научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе дан подробный анализ публикаций, посвященных химической модификации крахмала, изучению строения полисахаридов и их применению в медицине.

ГЛАВА 2. В Экспериментальной части охарактеризованы объекты исследования, приведены методики синтеза и анализа исследуемых полисахаридов, дано описание экспериментальной установки.

ГЛАВА 3. Результаты и их обсуждение 3.1 Основные стадии синтеза гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) Поскольку в качестве сырья для получения ГЭК медицинского назначения принято использовать только крахмал с высоким (не менее 95%) содержанием амилопектина, в амилопектина (ГОСТ 7699-78), который предусматривает его кислотный гидролиз и последующее отделение амилозы. Разработанный метод позволяет получать крахмалы с требуемым содержанием амилопектина и необходимой величиной молекулярной массы.

Также был разработан метод кислотного гидролиза сортов крахмала с высоким содержанием амилопектина («Mazaca 3401X»,произв. Penford, Австралия; «Inovatex 100», произв. Avebe, Голландия), которые обычно применяются для получения субстанции ГЭК.

Из известных способов проведения реакции гидроксиэтилирования полисахаридов нами выбран процесс, предусматривающий проведение реакции в водном растворе в присутствии хлорида или гидроксида натрия. В качестве алкилирующих агентов (АА) были использованы этиленоксид (ЭО) и этиленхлоргидрин (ЭХГ).

OH H OR H

H OH H OR

3.2. Изучение реакции гидроксиэтилирования крахмала 3.2.1. Метод количественной оценки параметров реакции гидроксиэтилирования крахмала и характеристик полученных продуктов на основе спектроскопии ЯМР 13С Для контроля за ходом протекания процесса гидроксиэтилирования был разработан комплексный метод анализа на основе спектроскопии ЯМР 13С. Данный метод позволяет с достаточной точностью получать информацию как о качественном и количественном составе реакционной массы, так и о строении образующихся продуктов.

зарегистрированный с помощью процедуры Inverse Gate.

Op383. остатке гл ю копиран озы остатков глюкопиранозы гидроксиэтильной группы 7 Группа сигналов атомов углерода С2-С5 замещенных и Сигнал атома углерода (C-OCH2) гидроксиэтильной группы случае его замещения при С2 атоме случае его замещения при С3 и/или С6 атомах Основные характеристики полученных продуктов (СЗ и молярное замещение (МЗ)) и параметры реакции гидроксиэтилирования полисахаридов (селективность ( Ф АА ) и степень превращения ( X AA ) алкилирующего агента) определяли по формулам 1-6:

Х ЭХГ I I

где ISi – интегральная интенсивность сигнала Si (см. таблицу 1).

Следует отметить, что важным показателем ГЭК, используемого в качестве дальнейшую обработку реакционной массы в процессе ультрафильтрации и кипячения с активированным углем, не удается полностью избавиться от окраски раствора ГЭК. Данный факт дает основания для предположения, что в процессе гидроксиэтилирования кроме образования низкомолекулярных окрашенных продуктов, также происходит частичная модификация самого крахмала. В виду невозможности полной очистки ГЭК от окрашенных продуктов, при проведении процесса гидроксиэтилирования наряду с вышеуказанными характеристиками реакции необходимо оценивать степень окрашивания реакционной массы.

В качестве критерия для количественной оценки величины цветности ГЭК можно использовать величину удельной оптической плотности:

3.2.2. Влияние отдельных факторов на реакцию гидроксиэтилирования крахмала 3.2.2.1. Гидроксиэтилирование крахмала этиленоксидом (ЭО) в присутствии NaCl Для определения оптимальной концентрации крахмала была проведена серия экспериментов с различным его содержанием в растворе: 15, 21 и 27%. Методом спектрофотометрии и ЯМР 13С спектроскопии проводили анализ полученных образцов. Как видно из рис.2, рост СЗ сопровождается значительным ростом Ауд. С другой стороны, при концентрации крахмала 15% наблюдается низкая селективность этиленоксида по основному продукту, а также остаточное количество этиленоксида (5%) в реакционной массе. Для дальнейших исследований выбрана концентрация крахмала – 21%.

Наиболее доступным, безопасным и мягким катализатором является хлорид натрия. С целью определения оптимальной концентрации катализатора была проведена серия экспериментов по гидроксиэтилированию крахмала избытком ЭО при оптимальной концентрации крахмала (21%).

Концентрация хлорида натрия, % от массы крахмала При концентрации катализатора 2%, наблюдается очень низкая степень превращения, как исходного соединения, так и этиленоксида (рис.3). При концентрациях хлорида натрия 10 и 20% степени превращения имеют близкие значения, но Ауд в последнем случае более интенсивна. По этой причине, оптимальное значение концентрации хлорида натрия 10%.

Для определения оптимального значения температуры, при которой необходимо проводить реакцию гидроксиэтилирования крахмала этиленоксидом была проведена серия экспериментов с различными температурами (30, 40, 50 и 70С) при оптимальной концентрации крахмала 21% (рис.4).

Значительный рост СЗ наблюдается вплоть до 40С, который постепенно замедляется.

В тоже время, выше 40С происходит сильное увеличение Ауд. Таким образом, при гидроксиэтилировании крахмала этиленоксидом в присутствии хлорида натрия, 40С является оптимальной температурой для проведения реакции.

Характеристики процесса и продуктов реакции при различных соотношениях крахмал/ЭО

ФГЭКЭО

Не менее существенное влияние на характеристики процесса гидроксиэтилирования оказывает соотношение реагентов – крахмал / ЭО. Для получения требуемых величин СЗ была проведена серия экспериментов при постоянных оптимальных условиях: концентрации крахмала 21%, концентрации NaCl 10%, и варьируемых количествах этиленоксида.

Результаты представлены в таблице 2.

По данным таблицы 2 были построены графические зависимости величины СЗ от времени для различных соотношений крахмал/ЭО, при которых определены эффективные константы скоростей в предположении первого порядка реакции по крахмалу.

СЗ 0, Полученные данные (рис.5) позволяют легко определить при каких условиях проведения процесса гидроксиэтилирования крахмала можно получить требуемую величину СЗ в диапазоне от 0,3 до 0,9. Воспроизводимые результаты при значительных изменениях времени отмечаются в области «плато» на графиках, которые целесообразно отбирать для величин СЗ (0.4, 0.5, 0.7), присущих фармацевтическим субстанциям.

Таким образом, для получения вышеуказанных степеней замещения ГЭК необходимо проводить процесс в условиях, описанных в таблице 3.

3.2.2.2. Гидроксиэтилирование крахмала этиленоксидом в присутствии NaОН Для производства продукта фармацевтического назначения наиболее приемлемым является гидроксид натрия, поскольку образующийся при нейтрализации хлорид натрия в случае неполной очистки продукта не представляет серьезной опасности.

Для определения оптимальных условий реакции гидроксиэтилирования крахмала в Гидроксиэтилированию этиленоксидом при температуре 40С подвергался щелочной раствор с концентрацией крахмала 21%, соотношением крахмал/ЭО 1:1, при различных концентрациях щелочи (рис.6).

Концентрация гидроксида натрия, моль/л При концентрации катализатора 0,1 М наблюдаются низкие значения основных показателей реакции. В диапазоне концентраций 0,3-0,5М при незначительном росте СЗ и степени превращения этиленоксида наблюдается рост удельной оптической плотности. На основании этих данных, для дальнейших экспериментов с этиленоксидом использована наиболее пригодная для получения ГЭК концентрация гидроксида натрия в щелочном растворе, равная 0,3 М.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что при использовании в качестве катализатора гидроксида натрия наблюдается более интенсивное протекание реакции по сравнению с процессом гидроксиэтилирования в присутствии хлорида натрия. Ввиду этого, была проведена серия экспериментов при более низких температурах. Как видно из графиков, представленных на рис. 7, несмотря на невысокие значения Ауд после гидроксиэтилирования при температуре 20С, реакция характеризуется низкими степенями превращения. В диапазоне температур после 30С не наблюдается существенного изменения степени конверсии как по крахмалу, так и по этиленоксиду. Однако, при температуре 30С значительно ниже Ауд, чем при 40С.

гидроксиэтилирования крахмала этиленоксидом при щелочном катализе. Таким образом, оптимальная температура в этих условиях составляет 30С.

Для получения ГЭК с заданной СЗ была проведена серия экспериментов при катализатора и крахмала, и варьируемых соотношениях крахмал/ЭО.

Характеристики процесса и продуктов реакции при различных соотношениях крахмал/ЭО

ФГЭКЭО

На основании данных таблицы 4 и рис. 8 были определены оптимальные условия реакций синтеза ГЭК (СЗ 0.4, 0.5 и 0.7) (таблица 5), при которых получены эффективные константы скоростей в предположении первого порядка реакции по крахмалу.

3.2.2.3. Гидроксиэтилирование крахмала этиленхлоргидрином в присутствии NaOH Использование в качестве алкилирующего агента (АА) этиленоксида сопряжено с рядом недостатков, которые отсутствуют при использовании этиленхлоргидрина (ЭХГ).

Следует отметить, что в водном растворе в присутствие щелочного агента наблюдается равновесие между этиленхлоргидрином и этиленоксидом.

В этом случае ЭО образуется в реакторе in situ. В качестве щелочного агента выбран гидроксид натрия, как наиболее доступный и позволяющий создать необходимые условия для протекания реакции. С учетом расхода щелочного агента в реакции, возможно два способа проведения процесса. Прямой способ – дозирование ЭХГ в щелочной раствор крахмала. Обратный – дозирование раствора щелочи к смеси ЭХГ с крахмалом.

Для изучения процесса гидроксиэтилирования крахмала ЭХГ были воспроизведены условия, аналогичные реакции с ЭО в щелочной среде (разд.3.2.2.2): температура 30С, концентрация крахмального клейстера 21% при прямом способе и 24% при обратном (таблица 6).

Из таблицы 6 видно, что степень замещения ГЭК в первую очередь зависит от количества щелочи в реакционной массе. При увеличении количества щелочного агента больше, чем указано в таблице, наблюдается значительный рост Ауд, при которой продукт, уже не может быть использован в качестве фармацевтической субстанции.

На основании данных таблицы 6 и рис.9 были определены условия реакций получения ГЭК со степенями замещения 0,4 и 0,5.

Характеристики процесса и продуктов реакции при различных соотношениях

ФГЭКЭХГ

Оптимальные условия получения ГЭК со СЗ 0.4 и 0.5 при гидроксиэтилировании крахмала этиленхлоргидрином прямым способом.

Для обратного способа загрузки результаты представлены ниже.

На основании данных таблицы 8 и рис.10 были определены оптимальные условия реакции для получения ГЭК со СЗ 0,4: соотношение реагентов NИС:NЭХГ:NNaOH= 1:1,2:1,4;

20 часов, 30С.

Характеристики процесса и продуктов реакции при различных соотношениях 3.2.2.4. Сравнительный анализ методов синтеза ГЭК.

Наибольший интерес, с позиции производства фармацевтических субстанций, представляют ГЭК со СЗ 0,4, 0,5 и 0,7. Ниже приведены сравнительные характеристики образцов ГЭК с одинаковой степенью замещения, полученные разными способами.

Наиболее перспективным является ГЭК со СЗ 0,4 (таблица 9).

X AA ГЭК

Как видно из данных таблицы 9, наименьшее время для достижения требуемого значения СЗ затрачивается в процессе гидроксиэтилирования этиленоксидом в присутствие NaCl (обр.9), что связано, по всей вероятности, с более высокой температурой процесса. В этом же процессе, несмотря на более высокую температуру, имеет место наименьшая Ауд, что объясняется наиболее низким значением рН среды, по сравнению с другими процессами.

Наибольшая селективность по ГЭК и степень превращения алкилирующего агента наблюдается в случае реакции гидроксиэтилирования ЭО с щелочным катализатором. Оба способа с применением ЭХГ значительно уступают по основным показателям способам, связанным с применением ЭО. Вместе с тем, при использовании ЭХГ имеются преимущества, прежде всего, технологического характера. При этом, процесс с обратным способом дозирования ЭХГ даже при близких значениях Ф АА и X AA характеризуется значительно меньшей Ауд.

Наиболее широко используется ГЭК со СЗ 0,5, характеристики образцов такого ГЭК, полученного нами, представлены в таблице 10.

X AA ГЭК

Наиболее оптимальным по селективности Ф АА и степени превращения X AA является способ гидроксиэтилирования ЭО в присутствие NaOH. Использование в качестве катализатора NaCl может быть предпочтительно только с позиции Ауд. Образцы, полученные с применением ЭХГ уступают по всем характеристикам образцам, синтезированным с помощью ЭО. Однако, для ГЭК со СЗ 0,5, как и для СЗ 0,4, использование ЭХГ может быть оправдано с точки зрения безопасности технологического процесса.

С целью получения фармацевтической субстанции ГЭК со СЗ 0,7 наиболее перспективна реакция в присутствии NaOH (таблица 11) из-за более высоких значений Ф АА и X AA, а также ввиду близких величин Ауд.

X AA ГЭК

3.3. Метод определения тонкой структуры продуктов гидроксиэтилирования полисахаридов Положение гидроксиэтильной группы в глюкопиранозном остатке существенно влияет на резистентность глюкозидной связи к амилолитическим ферментам. В этой связи, тонкая структура ГЭК напрямую определяет его устойчивость к расщеплению, тем самым, обеспечивая его кровезамещающие свойства. Для установления тонкой структуры ГЭК нами был разработан комплексный метод. Согласно этому методу, ГЭК или другой полисахарид подвергался избыточному двух стадийному метилированию по свободным гидроксильным группам, последующему исчерпывающему кислотному гидролизу до соответствующих моносахаридов и ацетилированию гидроксильных групп, образующихся после гидролиза гликозидных связей. Полученную смесь модифицированных моносахаридов анализировали методом хромато-масс спектрометрии. Количественное соотношение полученных продуктов позволяло определить структуру исходного полимера.

Известные для полисахаридов способы метилирования не позволили получить полностью метилированный ГЭК. Поэтому избыточного метилирования удалось достичь лишь в случае двух стадийного процесса: на первой стадии проводили метилирование водного раствора ГЭК до СЗ2 в присутствии NaOH, на второй – в растворе ДМФА в присутствии NaH, АА на обоих стадиях являлся CH3I. После каждой стадии проводили диализ реакционной массы для удаления низкомолекулярных примесей.

Последовательность модификации ГЭК и его расщепления до моносахаридов представлена на схеме:

Газовая хроматограмма смеси модифицированных моносахаридов приведена на рисунке 11.

Рис.11. Типичная газовая хроматограмма смеси модифицированных полисахаридов.

Отнесение пиков проводили с помощью масс-спектрометрии по характерным осколочным пикам при регистрации спектров в режиме электронного удара (70 эВ).

На рисунке 12 приведен типичный масс-спектр одного из моносахаридов.

Рис. 12. Масс спектр 1,4 -диацетил-3,6-диметил-2-(2-метоксиэтил)-глюкозы, полученный в режиме электронного удара.

В таблице 12 представлены данные по расшифровке пиков газовой хроматограммы смеси модифицированных полисахаридов.

Расшифровка пиков газовой хроматограммы смеси модифицированных полисахаридов С помощью данных таблицы 12, нами были выведены следующие формулы для расчета основных показателей характера распределения гидроксиэтильных групп в макромолекуле полисахарида:

По вышеуказанным формулам были определены показатели характера распределения гидроксиэтильных групп в макромолекулах ГЭК со СЗ 0,4 и 0,5, для образцов, полученных при оптимальных условиях, а также для образцов зарубежных аналогов. Все образцы, за исключением, ГЭК 130/0,4 характеризуются величиной молекулярной массы 200 кДа.

Результаты представлены в таблице 13.

Характер распределения гидроксиэтильных групп в макромолекулах ГЭК со СЗ 0,4 и 0, «Серум Верк» (Германия) «Аджиномотофарм» (Япония) На основании данных таблицы 13 можно сделать заключение о схожем характере распределения гидроксиэтильных групп в макромолекулах ГЭК между образцами с близкими СЗ. Однако, для образцов 19 и 20, полученных гидроксиэтилированием крахмала этиленоксидом в присутствии NaOH, наблюдается наибольшая степень замещения по С-2, по сравнению с другими образцами, при этом доля полизамещенных остатков ниже. Такое распределение, вероятно, связано с высокой активностью катализатора и алкилирующего агента.

Следует отметить, что в качестве исходного сырья для получения образцов ГЭК использовали обычный пищевой крахмал из кукурузы, который подвергали кислотному гидролизу с последующей очисткой от амилозы (см. раздел 3.1). Образцы зарубежных производителей по данным сопроводительной документации были изготовлены из кукурузного (ГЭК 200/0,5) и картофельного (ГЭК 130/0,4) крахмалов специальных сортов с высоким (не менее 95%) содержанием амилопектина. По данным таблицы 13, видно, что все образцы имеют близкие величины СР, что говорит о схожем строении исходного амилопектина, а также о возможности их использования для получения субстанции ГЭК.

3.4. Конформационный анализ макромолекул ГЭК Уникальные свойства амилопектина, этого разветвленного неоднородного по структуре полисахарида, вызваны исключительно большим числом лабильных конформационных состояний, меняющихся за очень короткий промежуток времени из-за низких барьеров вращения глюкопиранозных остатков вокруг глюкозидных связей и связей межмолекулярном взаимодействии их цепей с окружающими молекулами воды. Указанное свойство амилопектина затрудняет распознавание его структуры антителами, обеспечивая его длительное пребывание в кровяном русле. Известно, что в случае многоэкстремальных молекул полисахаридов существенный вклад в относительную устойчивость конформеров вносит энтропийный фактор. Для оценки его влияния при введении гидроксиэтильных групп в молекулу амилопектина нами был проведен конформационный анализ фрагментов цепей ГЭК разного состава и строения в рамках аддитивной модели атом-атомных потенциальных функций (ААПФ).

моносахаридов с учетом статистического вклада каждого конформационного состояния — задача исключительно трудоемкая, а в случае олиго- и полисахаридов она сопряжена с практически непреодолимыми вычислительными трудностями. В рамках модели ААПФ нами были исследованы конформационные состояния моно-, ди-, три-ОМе--Dглюкопиранозидов и моно-, ди-, три-ОМе-О-гидроксиэтил--D-глюкопиранозидов при любых возможных способах замещения, которые являются наиболее простыми модельными соединениями, на которых можно проследить основные пространственные эффекты и закономерности, связанные с замещением атомов водорода ОН-групп при построении макромолекул ГЭК. Для каждой модели было рассчитано число разрешенных конформационных состояний Np (таблица 14).

Число разрешенных конформационных состояний (Np) в моно-, ди-, три-ОМе--Dглюкопиранозидах (I) и моно-, ди-, три-ОМе-О-гидроксиэтил--D-глюкопиранозидах (II) Рассматривая ротационные состояния соседних звеньев амилозы, амилопектинового крахмала и семейства ГЭК как независимые, исходя из адекватности ротационных запретов в указанных полисахаридах и в модельных соединениях - молекулах типа I и II, можно предсказать максимально возможное число конформеров в этих полисахаридах (N). Исходя из типа и степени разветвления, а также степени и характера замещения нами была выведена формула для расчета числа разрешенных конформационных состояний макромолекул амилозы, амилопектинового крахмала, его гидроксиэтильных производных:

, где: p - СР, q – СЗ, u – доля монозамещенных звеньев с разветвлениями, (1 – u) – доля незамещенных звеньев с разветвлениями, t – доля монозамещенных i-концевых звеньев, (1 – t) – доля незамещенных i-концевых звеньев, n – общее число звеньев.

Поскольку подавляющая часть разрешенных конформеров имеет избыток энергии менее 1 ккал/моль, их можно считать равновероятными и с удовлетворительной точностью оценить энтропию смешения по формуле:

По формулам 13 и 14 в пересчете на одно звено определены числа разрешенных конформационных состояний, удельные конформационные энтропии (n=1) амилозы и амилопектина с различными молекулярными массами (рис.13), а также ГЭК (рис.14) с различными величинами СЗ с учетом характера распределения групп, полученного с помощью данных метода хроматомасс-спектрометрии (раздел 3.3).

Из рис.13 видно, что при значении ММ крахмальных полисахаридов более 100 кДа (lgM=5) ее изменение практически не влияет на величину Sуд.

Рис.14 иллюстрирует тот факт, что при введении в молекулу амилопектина одной гидроксиэтильной группы на 2 остатка глюкозы имеет место увеличение удельной объемозамещающих свойств ГЭК.

ГЛАВА 6. ПРИЛОЖЕНИЯ 6.1. Схема лабораторной установки для гидроксиэтилирования крахмала в водном растворе гидроксиэтилирования крахмала в водном растворе и описание технологического процесса получения ГЭК.

6.2. Отчет о доклинических испытаниях субстанции ГЭК 200/0, Представлен отчет о проведении доклинических испытаний образцов субстанции ГЭК 200/0,5, синтезированных на ОПУ по разработанной нами технологии.

1. Определены оптимальные условия проведения реакции гидроксиэтилирования крахмала этиленоксидом и этиленхлоргидрином (мольное соотношение крахмал : алкилирующий агент, температура, природа и концентрация катализатора). Сформулированы условия реакции для получения гидроксиэтилированного крахмала с требуемой степенью замещения.

2. Предложен новый подход к количественной оценке степени превращения реагентов и их спектроскопии. Определены условия анализа молекулярно-массовых характеристик полученного полимера.

3. Показано, что для стандартизации гидроксиэтилированного крахмала, как основы лекарственных препаратов, может быть использован хромато-массспектрометрический метод исследования структуры продуктов полного кислотного гидролиза метилированного гидроксиэтилкрахмала.

4. Для прогнозирования свойств субстанции разработан математический аппарат конформационного анализа макромолекул олиго- и полисахаридов. Проведено сравнение значений конформационной энтропии для полисахаридов с различными величинами молекулярных масс и степеней превращения. Установлено, что увеличение степени гидроксиэтилирования приводит к росту конформационной энтропии.

5. Разработан технологический регламент получения субстанции гидроксиэтилированного крахмала и создана опытно-промышленная установка для получения субстанции гидроксиэтилированного крахмала. По данным доклинических испытаний, проведенных в Гематологическом научном центре РАМН, синтезированные продукты не уступают импортным аналогам и могут быть рекомендованы для создания отечественных кровезаменителей объемозамещающего действия и консервирующих растворов для органов и тканей.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Панов А.В., Травень В.Ф., Панов В.П. Конформационный анализ макромолекул гидроксиэтилированного крахмала // Хим.-фарм. журнал. – 2004. - №12. – С. 32-38.

2. Травень В.Ф., Панов А.В., Долотов С.М. и др. Сравнительный анализ продуктов гидроксиэтилирования картофельного и кукурузного крахмалов, методами газожидкостной хроматографии и ЯМР 13С спектроскопии // Хим. растит. сырья.- 2009.- №3.- С. 57-61.

3. Панов А.В., Мотовилов Д.В., Дубровин В.И. Определение состава препаратов для парентерального и энтерального питания методом ЯМР 13С // Научная конференция «Современные проблемы энтерального и парен-терального питания»: Тез. докл. – Гомель, 2002.– С. 77-78.

гидроксиэтилированого крахмала // V Съезд гематологов и трансфузиологов республики Беларусь «Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии»: Тез. докл. – Минск, 2003.- С. 387.

5. Panov A.V., Traven V.F., Modern technologies of production of highly effective biologically degradative blood substitutes // Aims for future of engineering science: Тез.докл. – Париж, 2004.С.1-2.

6. Панов А.В., Травень В.Ф., Долотов С.М., Бексаев С.Г. Получение субстанции гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5// Московская международная конференция "Биотехнология и Медицина»: Тез.докл. – Москва, 2006.- С. 235.

7. Панов В.П., Панов А.В., Коротаев Г.К., Кирьянов Н.А. Долотов С.М. Лекарственное средство волемического действия и способ его получения // Патент РФ № 2245714, 2005.





Похожие работы:

«ФИЛИППОВ Сергей Александрович ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГРАЖДАНСКОГО ПРОЦЕССУАЛЬНОГО СОУЧАСТИЯ 12.00.15 — гражданский процесс; арбитражный процесс АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Саратов — 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовская государственная академии права. Научный руководитель — кандидат юридических наук, доцент Цепкова Татьяна...»

«Рябцева Ирина Геннадьевна ОППОЗИЦИОННЫЙ ПОЛИТИЧЕСКИЙ ДИСКУРС В АМЕРИКАНСКИХ СМИ: КОММУНИКАТИВНЫЙ И ПРАГМАТИЧЕСКИЙ АСПЕКТЫ Специальность 10.02.04 – германские языки АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Ростов-на-Дону – 2009 2 Работа выполнена на кафедре теории и практики английского языка Педагогического института ФГОУ ВПО Южный федеральный университет Научный руководитель : доктор филологических наук, профессор Агапова София...»

«КОНДРАТЬЕВА Марина Алексеевна ОТЕЧЕСТВЕННАЯ ГИМНАЗИЯ: ИСТОРИЧЕСКИЙ ОПЫТ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ Специальность 13.00.01 - общая педагогика, история педагогики и образования АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора педагогических наук Ижевск 2003 Работа выполнена в Глазовском государственном педагогическом институте Официальные оппоненты : член-корреспондент РАО, доктор педагогических наук, профессор Богуславский Михаил Викторович; доктор педагогических наук,...»

«УДК 9(575.1) 008 (575.1) (09) БАБАХОДЖАЕВА ЛОЛА МАРАТОВНА ОСНОВНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ И НАПРАВЛЕНИЯ МЕЖДУНАРОДНОГО КУЛЬТУРНО-ГУМАНИТАРНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН (период независимости) Специальность 07.00.01 – История Узбекистана АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора исторических наук Ташкент – 2011 Работа выполнена на кафедре Политология и История Узбекистана Ташкентского автомобильно-дорожного...»

«КУРГАНОВА ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА ЖИДКОФАЗНОЕ ОКИСЛЕНИЕ АЛКИЛ- И ЦИКЛОГЕКСИЛАРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ ДО ГИДРОПЕРОКСИДОВ В ПРИСУТСТВИИ ФТАЛИМИДНЫХ КАТАЛИЗАТОРОВ 05.17.04 – Технология органических веществ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Москва – 2013 Работа выполнена на кафедре Общая и физическая химия федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославский...»

«ЦЫРО Светлана Геннадьевна РЕГИОНАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ФИЗИЧЕСКИХ И ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВЗВЕШЕННЫХ ЧАСТИЦ В ЕВРОПЕ Специальность 25.00.30 – метеорология, климатология, агрометеорология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Санкт-Петербург 2008 Работа выполнена в Главной геофизической обсерватории им. А. И. Воейкова Научный руководитель : кандидат физико-математических...»

«Кисин Илья Львович Разработка метода и средств повышения эффективности функционирования автотранспортного предприятия на основе оптимального управления заявками на грузоперевозки путем динамической настройки ресурсов Специальность 05.13.06 – Автоматизация и управление технологическими процессами и производствами (технические системы) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Ковровская государственная...»

«Носова Людмила Николаевна КОММУНИКАТИВНО-ПРАГМАТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ДИСКУРСЕ Специальность 10.02.19 – теория языка АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Москва — 2013 Работа выполнена на кафедре романской филологии Института иностранных языков Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования города Москвы Московский городской...»

«Бугозьянос Марина Владимировна УПРАВЛЕНИЕ ОБЕСПЕЧЕННОСТЬЮ УСЛУГАМИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПРИКРЕПЛЕННОГО КОНТИНГЕНТА УЧРЕЖДЕНИЙ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК Специальность 08.00.05 - Экономика и управление народным хозяйством: экономика, организация и управление предприятиями, отраслями, комплексами (сфера услуг) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Санкт-Петербург – 2012 2 Диссертационная работа выполнена на кафедре экономики и менеджмента в...»

«СЕНЬКОВИЧ Владислав Владимирович РОЛЬ ИНОСТРАННОГО КАПИТАЛА В СТРАТЕГИЧЕСКОМ СОПЕРНИЧЕСТВЕ ВЕДУЩИХ ДЕРЖАВ ЗА ЭНЕРГОСЫРЬЕВЫЕ РЕСУРСЫ СТРАН СЕВЕРНОЙ АФРИКИ Специальность 08.00.14 – Мировая экономика Диссертация на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва – 2012 2 Диссертация выполнена в Центре глобальных и стратегических исследований ФГБУН Института Африки РАН доктор экономических наук, профессор Научный руководитель : Фитуни Леонид Леонидович доктор...»

«КАЛАН ЭКРЕМ ТОРГОВО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ СВЯЗИ УЛУСА ДЖУЧИ (ЗОЛОТОЙ ОРДЫ) СО СТРАНАМИ ВОСТОКА (ВТОРАЯ ПОЛОВИНА XIII–XIV вв.) Специальность 07.00.02 – Отечественная история АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата исторических наук Казань – 2011 Работа выполнена на кафедре истории и культуры татарского народа факультета татарской филологии и истории ФГАОУВПО Казанский (Приволжский) федеральный университет. Научный руководители: доктор исторических наук, профессор...»

«Ли Юнхун ГЕОЛОГИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ НЕФТЕГАЗОНОСНОСТИ ЮГО-ВОСТОЧНОГО БОРТА ПРИКАСПИЙСКОЙ ВПАДИНЫ И ЕЁ ОБРАМЛЕНИЯ специальность 25.00.12 – геология, поиски и разведка горючих ископаемых АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата геолого-минералогических наук Москва 2006 Работа выполнена на кафедре геологии и геохимии горючих ископаемых геологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова Научный руководитель : доктор геолого-минералогических наук...»

«РУДОМЕТКИН Андрей Петрович КАТЕГОРИЯ СТИЛЯ В СОПОСТАВИТЕЛЬНОЙ МОДЕЛИ ОРИГИНАЛ — ПЕРЕВОД — ОРИГИНАЛ (на материале романа Ф.М. Достоевского Братья Карамазовы) Специальность 10.02.01 – русский язык Специальность 10.02.20 – сравнительно-историческое, типологическое и сопоставительное языкознание Ав тор е фер а т диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Москва 2011 Работа выполнена на кафедре русского языка филологического факультета ФГОУ ВПО...»

«ЛЕБЕДЕВ Леонид Рудольфович ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ РЕКОМБИНАНТНЫХ ДНК И БЕЛКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 03.02.02 - вирусология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Кольцово - 2010 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии Вектор Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека...»

«БУРМИСТРОВ Игорь Сергеевич Влияние электрон-электронного взаимодействия на транспорт в низкоразмерных электронных системах и наноструктурах Специальность 01.04.02 Теоретическая физика Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора физико-математических наук Черноголовка – 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт теоретической физики им. Л. Д. Ландау Российской академии наук. Официальные оппоненты : доктор...»

«Петрова Елена Николаевна СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ РАСЧЕТА ОБДЕЛОК ТОННЕЛЕЙ ИЗ СТАЛЬНЫХ ГОФРИРОВАННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ 05.23.11- Проектирование и строительство дорог, метрополитенов, аэродромов, мостов и транспортных тоннелей АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва - 2011 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский автомобильно-дорожный...»

«ФЕДОРИН АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ СЕЛЕНОЛИН, ФОСПРЕНИЛ И ГАМАВИТ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ВОСПРОИЗВОДИТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У СВИНОМАТОК 16.00.07 – ветеринарное акушерство и биотехника репродукции животных АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Саратов – 2009 2 Работа выполнена на кафедре Акушерство, хирургия и терапия животных Федерального государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«ХАН ЧЖИ ХЕН ОСТРОЖСКАЯ БИБЛИЯ 1581 г.: НАПРАВЛЕНИЯ КНИЖНОЙ СПРАВЫ НОВОЗАВЕТНЫХ КНИГ Специальность 10.02.01 – русский язык Автор ефер ат диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Москва 2010 2 Работа выполнена на кафедре русского языка филологического факультета ФГОУ ВПО Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова. Научный руководитель : кандидат филологических наук доцент Кузьминова Елена Александровна Официальные оппоненты :...»

«Паюшина Марина Николаевна социально-психологические особенности профилактики наркотической зависимости подростков в процессе профориентации в школе Специальность 19.00.05 – социальная психология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Москва 2007 Работа выполнена на кафедре психологии труда и социальной акмеологии Российского государственного социального университета Научный руководитель : кандидат психологических наук, доцент...»

«БОРТНИКОВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА ПРЕДСТАВИТЕЛЬСТВО ПО НАЗНАЧЕНИЮ СУДА В ГРАЖДАНСКОМ СУДОПРОИЗВОДСТВЕ 12.00.15 – гражданский процесс; арбитражный процесс Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук САРАТОВ – 2011 Работа выполнена на кафедре гражданского права и процесса юридического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Воронежский государственный университет Научный руководитель :...»






 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.