Математическое моделирование процессов тромбообразования в интенсивных потоках крови

Главная >> Авторефераты диссертаций - все темы

[ СКАЧАТЬ ОРИГИНАЛ ДОКУМЕНТА .pdf ]

На правах рукописи

Рухленко Алексей Сергеевич

Математическое моделирование процессов

тромбообразования в интенсивных потоках

крови

Специальность 05.13.18 – Математическое моделирование, численные

методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата физико-математических наук

Долгопрудный – 2013

Работа выполнена на кафедре физики живых систем Московского физико-технического института (государственного университета)

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор Гурия Георгий Теодорович

Официальные оппоненты:

Лобанов Алексей Иванович, доктор физико-математических наук, профессор, кафедра вычислительной математики МФТИ, профессор Мухин Сергей Иванович, доктор физико-математических наук, профессор, кафедра вычислительных методов факультета ВМК МГУ им. М.В. Ломоносова, профессор

Ведущая организация:

Институт прикладной математики им. М.В. Келдыша Российской академии наук

Защита состоится « » 2013 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 212.156.05 при Московском физико-техническом институте (государственном университете) по адресу: 141700, Московская область, г. Долгопрудный, Институтский пер., д. 9, ауд. 903 КПМ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МФТИ (ГУ).

Автореферат разослан « » 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Федько О.С.

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Математическое моделирование процессов свертывания крови представляется крайне важной задачей в связи с поиском путей диагностики и лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболе ваний1.

Поведение системы свертывания в бесконвективных условиях и условиях медленного кровотока (при значениях числа Рейнольдса 1) исследова но достаточно подробно2. Математическое моделирование процессов сверты вания крови в интенсивных течениях ( > 10) до настоящего времени огра ничивалось исследованием поведения системы свертывания в прямоточных сосудах3.

В то же время известно, что процессы тромбообразования в крупных жизненно важных кровеносных сосудах, как правило, имеют место в стено зированных, содержащих локальные сужения, сосудах. Стенозирование в ка ком-либо артериальном сосуде зачастую является результатом формирования в нем атеросклеротических бляшек. Разрыв атеросклеротических бляшек при интенсификации внутрисосудистого течения также как и изменение проница емости покрывающих бляшки фиброзных капсул с неизбежностью влечет за собой попадание в кровоток веществ, активирующих процессы свертывания крови. Исследование указанного круга проблем методами математического моделирования и вычислительного эксперимента представляется актуальной задачей.

В настоящей работе рассматривается математическая модель, учитываю щая влияние характера внутрисосудистого течения в склерозированных сосу дах на увеличение проницаемости сосудистых стенок. В частности, речь идет об управлении граничными условиями на стенках сосуда потоком внутри со 1 Компьютерные модели и прогресс медицины / Под. ред. О.М. Белоцерковского и А.С. Холодова. М.:Наука, 2 А.Л. Чуличков, А.В. Николаев, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия // Мат. мод. 12, 76–95 (2000);

А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия // Мат. мод. 12, 39–60 (2000) 3 G.Th. Guria, M.A. Herrero, K.E. Zlobina // J. Eng. Math. 66, 293–310 (2010) суда. При этом в центре внимания оказываются процессы гидродинамической активации внутрисосудистого тромбообразования, в ходе которых формиру ются сгустки со сложной структурой границы раздела фаз, в том числе име ющие нитевидную форму.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы яв ляется разработка математической модели, описывающей развитие процес сов свертывания крови в интенсивных течениях в стенозированных сосудах и исследование на основании разработанной модели характерных сценариев тромбообразования численными методами.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Разработать математическую модель процессов активации свертывания крови в стенозированных сосудах, проницаемость стенок которых регули руется особенностями внутрисосудистого течения.

2. Адаптировать методы построения неструктурированных сеток для иссле дования процессов тромбообразования в течениях с нетривиальной тополо гией и разработать комплекс программ для проведения вычислительных экспериментов.

3. Исследовать условия пороговой гидродинамической активации системы свертывания крови в стенозированных сосудах и построить параметриче ские диаграммы устойчивости жидкого состояния крови.

4. Исследовать типичные сценарии локализованного и делокализованного развития процессов тромбообразования в интенсивных течениях.

Основные положения выносимые на защиту отображены в основ ных результатах и выводах диссертации, приведенных в конце автореферата.

Научная новизна и практическая значимость работы. В работе предложена новая постановка задачи о внутрисосудистой активации процес сов тромбообразования в результате изменения проницаемости сосудистых стенок при интенсификации течения крови.

На основе скейлингового подхода к динамике фибриновых полимер ных цепей4 и асимптотических методов сращивания5, впервые проведено комплексное исследование механизмов формирования рыхлых фибриновых структур, лишенных четкой границы раздела фаз, с применением современ ной технологии математического моделирования и вычислительного экспери мента.

Обнаружено, что в интенсивных течениях процессы нуклеации и роста фибриновых сгустков существенным образом зависят от топологии течения крови. Показано, что учет этого обстоятельства возможен, если численное исследование задачи проводится на неструктурированной сетке, учитываю щей топологическую структуру течения. Благодаря разработке программного комплекса, впервые открылась возможность определять пороговые значения параметров, при которых имеет место формирование флотирующих в потоке крови рыхлых фибриновых структур в виде нитей и своеобразных кос.

Результаты работы позволяют существенно расширить представления о механизмах активации системы свертывания в реальных интенсивных тече ниях крови. В частности, они свидетельствуют в пользу необходимости кри тического пересмотра показаний к операциям эндоваскуляной хирургии, в том числе и к операциям стентирования. Делается вывод, что тромботиче ская опасность небольших атеросклеортических бляшек, перекрывающих ме нее 50% просвета сосуда, в настоящее время сильно недооценивается.

В результате проведенной работы удалось установить, что фибриновые нитевидные структуры, детектируемые экспериментально с помощью ультра звуковых методов в окрестности атеросклеротических бляшек, могут рассмат риваться в качестве ранних предвестников развития макроскопических тром ботических процессов, угрожающих окклюзией сосуда или формированием эмболов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на следующих конференциях и семинарах: научных школах “Нелинейные волны – 2010” 4 де Жен, П. Идеи скейлинга в физике полимеров (Мир, Москва, 1982) 5 Найфэ, А. Х. Методы возмущений (Мир, Москва, 1976) и “Нелинейные волны – 2012”, Нижний Новгород, Россия; 15-ой междуна родной Пущинской школе-конференции молодых ученых “Биология – нау ка XXI века”, Пущино, 2011; международной научной конференции “Совре менные проблемы математики и ее приложения в естественных науках и ин формационных технологиях”, Харьков, 2011; 1-ой международной конферен ции “Модели инновационного развития фармацевтической и медицинской про мышленности на базе интеграции университетской науки и индустрии”, Дол гопрудный, 2011; 54-ой научной конференции МФТИ, Долгопрудный 2011;

19-ой международной конференции “Математика. Компьютер. Образование”, Дубна, 2012; XVIth Research Workshop “Nucleation Theory and Applications”, Дубна, 2012; International Conference “Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nano-systems”, Долгопрудный, 2012; International Workshop “Diffusion, Stress, Segregation and Reactions”, Черкассы – Киев, 2012;

IV Съезде биофизиков России, Нижний Новгород, 2012; Шестой Всероссий ской конференции “Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно сосудистой хирургии” (с международным участием), Москва, 2013; семина рах лаборатории криобиофизики клеток крови и лаборатории математиче ского моделирования биологических процессов Гематологического научного центра (Москва, 2011-2013); семинарах кафедры физики живых систем МФ ТИ (Москва, 2012-2013); научном семинаре Института Системной Биологии СПб (Москва, 2012); научном семинаре Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН (Москва, 2012); научном семинаре факультета ВМК МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва, 2012).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 12 печатных ра ботах, из них 2 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК [1, 2].

Личный вклад автора. Как содержание диссертации, так и основные положения, выносимые на защиту, отражают личный вклад автора в опуб ликованные по теме диссертации работы. Все представленные в диссертации результаты получены лично автором.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, ше сти глав основного текста, заключения, четырех приложений и списка цити руемой литературы. Работа содержит 148 страниц текста, 18 рисунков и таблицу. Библиография включает 271 наименование.

Содержание работы Во Введении формулируется цель и задачи исследования, обосновыва ется их актуальность.

Глава I представляет собой обзор публикаций и состоит из пяти частей.

В первой части даются общие представления о системе свертывания крови. Во второй части обсуждаются известные математические модели системы свер тывания крови. В третьей части представлен краткий обзор математических моделей реологии полимерных расплавов и обсуждается применимость суще ствующих моделей для описания свойств фибриновой полимерной сети. В чет вертой части представлен краткий обзор численных методов, используемых при математическом моделировании химических реакций, развивающихся на фоне гидродинамических течений6.

В пятой части главы I подводятся итоги обзора литературных источни ков, обсуждаются ограничения, свойственные проанализированным моделям и их релевантность процессам свертывания в интенсивных течениях. В част ности, анализ представленных в обзоре литературы современных математиче ских моделей системы свертывания показал, что в настоящее время ни одна из них не пригодна для корректного описания процессов свертывания крови в интенсивных ( 100) течениях. Ряд предположений, на которых ба зируются развитые до настоящей работы модели, не всегда выполняется в системах с интенсивным массопереносом. А именно:

Допущение о том, что поток крови не может существенно влиять на ско рость поступления прокоагулогических факторов в сосуд из окружающей ткани, на самом деле, справедливо далеко не всегда, а только при низких значениях пристеночного касательного напряжения ( 1 дин/см2 ).

6 В.Г. Левич. Физико-химическая гидродинамика М.:ФИЗМАТГИЗ, 1959; Д.А. Франк Каменецкий. Диффузия и теплопередача в химической кинетике М.:Изд-во АН СССР, В развитых ранее подходах не принималось во внимание, что в потоках крови могут формироваться совершенно различные по плотности и прони цаемости для потока фибриновые структуры. Наиболее часто полагалось, что сгусток крови должен все время иметь четкую границу раздела фаз (т.е. что сгусток является всегда слидным). В рамках других подходов полагалось, что образующиеся в потоках крови сгустки (в том числе и микросгустки) вовсе не изменяют течения. Однако, как показали недавние экспериментальные работы7, в интенсивных течениях наблюдается широ кий спектр фибриновых структур с разной степенью пространственной структурированности: от “метели” дисперсных микросгустков до флоти рующих структур и плотных слидных макроскопических сгустков, меха низмы формирования которых заслуживают тщательного физико-матема тического изучения.

Численным методам, использованным ранее для исследования процессов свертывания крови, свойственны определенные ограничения. Так, численные расчеты проводились на равномерных сетках. В то же время при моделирова нии процессов свертывания в интенсивных течениях возникает необходимость построения численных сеток, в которых размер ячеек определяется топологи ей самого течения. Это особенно важно, когда речь идет о возможном образо вании вторичных течений, в частности, о формировании застойных зон. Дело в том, что в определенных областях таких зон локально могут складывать ся наиболее благоприятные условия для нуклеации процессов полимеризации фибрина. Это приводит к необходимости построения сеток, в которых размер ячеек в такого рода областях должен соответствующим образом измельчать ся.

В Главе II сформулирована математическая модель плазменного звена системы свертывания крови, учитывающая влияние потока крови на прони цаемость сосудистых стенок и пригодная для феноменологического описания 7 S.G. Uzlova, K.G. Guria, G.Th. Guria // Philos Trans R Soc A 366, 3649–3661 (2008);

С.Г. Узлова, К.Г. Гурия, А.А. Шевелев, С.А. Васильев, Г.Т. Гурия // Бюлл. НЦССХ 9, 55–64 (2008) процессов тромбообразования в интенсивных течениях. Явный учет влияния тромбоцитарного звена системы свертывания крови на процессы тромбообра зования в рамках настоящей работы не производился8. Кровь полагалась вяз кой ньютоновской жидкостью с кинематической вязкостью и плотностью.

Задача о пороговой активации внутрисосудистого тромбообразования в стено зированных сосудах исследовалась в двумерном (2D) приближении, при этом стенки сосуда полагались недеформируемыми. Атеросклеротическая бляшка, вызывающие стенозирование, аппроксимировалась препятствием на нижней стенке сосуда гауссовой формы:

где ось полагалась направленной вдоль сосуда, ось — поперек, параметр отображает поперечный размер сосуда, отражает свободный просвет сосуда в месте максимального перекрытия сосуда бляшкой, а — продольный размер бляшки.

Система уравнений, описывающих динамику процессов тромбообразова ния, выглядят следующим образом:

8 Область применимости этого упрощения анализируется в разделе 1.1 и в приложе нии 2.3. Ограничения модели, представленной в настоящей работе, подробно обсуждаются в конце диссертации.

Здесь — скорость потока, — давление, — внутрисосудистая концентра ция первичного прокоагулянта, который проникает в сосуд из окружающей ткани, в которой он образуется вследствие развития в ней патологических процессов, и — концентрации тромбина и феноменологического ингиби тора свертывания, — концентрация фибриногена, 1 и 2 — первый и второй моменты распределения полимеров фибрина, которые выражаются через концентрации -меров следующим образом:

Общее количество мономерных молекул фибрина во всех полимерных формах в выделенном элементе объема пропорционально 1, а среднее9 ко личество мономерных звеньев в полимерных клубках равно = 2 /1.

Полагалось, что гель способен формироваться, лишь когда величина пре вышает определенное пороговое значение, которое соответствует ситуа ции касания полимерными клубками друг друга10. По мере дальнейшего роста гель загустевает, т.е. подвижность отдельных полимерных цепей (описы ваемая коэффициентами и ) падает. Величина оценивалась исходя из предположений, что фибрин-полимерные клубки ведут себя как гауссовы, а их нуклеация происходит на примесях11. Из этих соображений в работе по лучено выражение:

где — количество мономеров, составляющих куновский сегмент, 0 — размер мономера фибрина, а 0 — концентрация примесей.

Уравнения (2)-(3) описывают распределение полей скоростей и давлений в течении крови. Член в уравнении (2) отражает фильтрационное сопротив ление формирующегося фибринового геля. Используя скейлинговый4 подход 9 в физике полимеров используется термин “средневесовое” 10 Фактически, речь идет о формировании полуразбавленного раствора, см. 11 Иными словами, полагалось, что в системе доминирует гетерогенная нуклеация. При этом в качестве таких примесей, по-видимому, выступают фосфолипиды, см. З.С. Барка ган, А.П. Момот. Основы диагностики нарушений гемостаза М.:Ньюдиамеед, к оценке характерного размера ячейки в полуразбавленном растворе, для ко эффициента фильтрационного сопротивления было получено следующее где — коэффициент пересчета размерностей длины, — число Авогад ро.

Уравнение (4) описывает деградацию в кровотоке первичных прокоагу лянтов, поступающих в сосуд из окружающей ткани3. Уравнения (5)-(6) опи сывают кинетику реакций каскада свертывания (система “активатор–ингиби тор” 12 ). Кинетика концентрации фибриногена описывается уравнением (7).

Процессы полимеризации, фрагментации и деградации системы мономе ров, олигомеров и полимеров фибрина описываются уравнениями (8)-(9)13.

При >, вследствие переплетения полимерных цепей между со бой, массоперенос полимерных молекул существенно замедляется, но не пре кращается вовсе. Степень их подвижности характеризуется коэффициентом диффузии моментов фибрина, для последнего в работе использовалось сле дующее аппроксимационное выражение:

дающее в пределе малых зависимость, соответствующую свободному дви жению полностью протекаемых полимерных клубков, а в пределе больших — зависимость, хорошо известную в теории рептаций4. Неполное увлече ние полимерных цепей потоком учитывалось с помощью введения в уравне ния (8)-(9) коэффициента увлечения моментов потоком. Величина была оценена на основании известного соотношения Эйнштейна о взаимосвязи ко эффициентов подвижности и диффузии:

12 Ф.И. Атауллаханов, Г.Т. Гурия, А.Ю. Сафрошкина // Биофизика 39, 97–104 (1994) 13 G.Th. Guria, M.A. Herrero, K.E. Zlobina // Discr Cont Dyn Syst A 25, 175–194 (2009) Попадание первичных прокоагулогических факторов (первичных проко агулянтов) в кровоток из окружающей сосуд ткани описывалось следующим граничным условием на стенке сосуда :

где 0 — концентрация первичных прокоагулянтов в ткани непосредственно у стенки сосуда, а — проницаемость стенки сосуда для первичных прокоагу лянтов, зависящая от абсолютной величины касательного напряжения | |.

Зависимость (| |) аппроксимировалась кусочно-линейной функцией:

Было проведено обезразмеривание системы и определено число управля ющих параметров задачи.

В Главе III описаны численные методы, использованные при иссле довании системы.

Дискретизация уравнений на численной сетке проводилась с помощью метода конечных объемов14. При этом, существенно неравномерные неструк турированные сетки строились с помощью программы SALOME. Спецификой численного исследования была необходимость разрешения тонких, как прави ло, пограничных слоев, в которых могли иметь место большие концентраци онные градиенты химических веществ6. Такие пограничные слои в ходе чис ленных расчетов действительно были выявлены. Они наблюдались не только в пристеночной области, но и в окрестности сепаратис, разделяющих области пролетных и кольцевых траекторий жидких частиц. С целью эффективного описания явлений в этих областях, для расчетов строились сетки, состоящие как из треугольников, так и из четырехугольников, при этом размер ячеек различался на 2-3 порядка (см. рис. 1).

14 Patankar, S. V. Numerical Heat Transfer and Fluid Flow (Taylor & Francis, 1980) Рис. 1. Пример сетки, использованной для численных расчетов Течение во все моменты времени полагалось установившимся15. Для ре шения уравнений (2)-(3) использовалась модификация алгоритма SIMPLE14.

В исследованном диапазоне параметров эффектов турбулизации потока обна ружено не было.

Для исследования процессов свертывания крови в рамках сформулиро ванной математической модели (уравнения (2)-(3)) использовался метод рас щепления по физическим процессам16. На первом полушаге по неявной схеме рассчитывались процессы конвективного и диффузионного массопереноса, а на втором — химические реакции.

Метод расчета процессов конвекции в уравнениях (4)-(9) был отобран на основе пробных испытаний различных схем. Различные варианты нели нейных схем (такие как TVD-схемы17, NVA-схемы18 и др.) показали плохую сходимость на использованных в работе сетках, в то время как метод диф ференцирования с разностями против потока сходился с удовлетворительной скоростью. Поэтому выбор был остановлен на последнем методе. При исполь 15 Справедливость этого приближения оправдается тем, что скорость автоволны свер тывания гораздо меньше скорости звука в среде, а, следовательно, процессы установления давлений в системе протекают гораздо быстрее, чем процессы полимеризации фибрина.

16 Р.П. Федоренко. Введение в вычислительную физику М.:Издательство МФТИ, 1994;

А.И. Лобанов, Т.К. Старожилова, Г.Т. Гурия // Мат. мод. 9, 83–95 (1997) 17 Б. Оран, Д. Борис. Численное моделирование реагирующих потоков М.:Мир, 18 Jasak, H. PhD Thesis, Imperial College, London (1996) зовании метода дифференцирования с разностями против потока представля лось важным следить за вкладом численной диффузии. Сделать численную диффузию, свойственную вычислительной схеме во всех элементах расчет ной области меньше физической, к сожалению, не всегда удавалось. Однако, путем локального измельчения сетки удалось добиться, чтобы численная диф фузия была сравнима с физической по крайней мере в областях нуклеации и первичного роста фибриновых сгустков. Это дало возможность корректно оценивать пороги локальной активации процессов внутрисосудистого тромбо образования и исследовать ранние этапы их развития.

Для расчета процессов диффузии применялся алгоритм второго порядка точности с центральными разностями. Для коррекции ошибок, вызванных неортогональностью сетки, применялась специальная процедура коррекции, т.н. “over-relaxed correction” 18.

Полученные в результате численной дискретизации системы линейных уравнений решались с помощью метода бисопряженных градиентов, для пре кондиционирования использовалось неполное LU-разложение19.

Решение обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих кинетику протекания химических реакций, находилось с использованием ме тодов дифференцирования назад17.

В Главе IV описываются результаты исследования условий пороговой активации процессов внутрисосудистого тромбообразования. Показано, что в отличие от ситуации, имеющей место в медленных течениях2, в интенсив ных течениях активация плазменного звена гемостаза, сопровождающаяся внутрисосудистым тромбообразованием, возможна не только при замедлении кровотока, но и при его интенсификации.

На рисунке 2 представлена параметрическая диаграмма режимов систе мы в координатах (, 2 ). Здесь — число Рейнольдса, а 2 — безраз мерный параметр, отражающий концентрацию первичных прокоагулянтов в ткани непосредственно у стенки сосуда:

19 Y. Saad. Iterative Methods for Sparse Linear Systems (SIAM, 2003), 2nd edn Рис. 2. Параметрическая диаграмма. Диаграмма отображает, при каких величи нах интенсивности впрыска активирующих веществ (величина 2 ) и каких ско ростях потока () имеет место пороговая активация системы свертывания. Об ласть параметров, в которой жидкое состояние крови устойчиво (зона “I”), и область, в которой имеет место запуск процессов тромбообразования (зона “II”), разделены серой зоной, исследование которой затруднено. Параметры расчета:

= 0.5, = 0.5 см.

Как видно из рисунка 2, если 2 достаточно мало, активации процес сов тромбообразования не должно иметь место ни при каком значении числа Рейнольдса. Если же величина параметра 2 больше определенного мини мального значения (например, 2 = *, см. рис. 2), то существует сра зу два порога гидродинамической активации системы свертывания: нижний (1 для 2 = * ) и верхний (2 для 2 = * ). Если скорость потока доста точно мала ( < 1 ), то на всей поверхности бляшки выполняется условие | | < 1, показывающее что прокоагулогические факторы в такой ситуации практически не инфильтруются в кровоток. При увеличении скорости потока изображающая точка на диаграмме со временем перейдет в зону “II” (т.е. пе ресечет границу устойчивости жидкого состояния крови, см. рис. 2), то есть процессы тромбообразования должны активироваться. Если же скорость по тока станет достаточно большой ( > 2 ), то процессы конвективного сноса веществ станут доминировать над автокаталитическими процессами наработ ки факторов свертывания. Макроскопическое тромбообразование при этом не запускается. Такого рода режимы можно ассоциировать с бессимптомны ми разрывами атеросклеротических бляшек.

Для ряда точек, принадлежащих области “II”(см. рис. 2), удалось вычис лить время ожидания запуска процессов гелеобразования *. Оказалось, что для всякого фиксированного числа Рейнольдса () * изменяется в соответ ствии с асимптотическим соотношением:

Кроме того, оказалось, что для случаев, когда изображающая точка си стемы принадлежит области “II”, при приближении к левой границе области “II” при фиксированном 2 справедливо:

Из выражений (18) и (19) следует, что время запуска процессов гелеобра зования степенным образом возрастает при приближении к границе устойчи вости жидкого состояния крови. Этот вывод, помимо прочего, представляет интерес в свете общей теории фазовых переходов первого рода, в которой были получены схожие скейлинговые соотношения, связывающие степень пе ресыщения системы (т.е. ее метастабильности) и скорость образования в ней закритических зародышей (т.е. скорость нуклеации) новой фазы20.

В работе специально уделено внимание исследованию влияния геометри ческих параметров бляшки на пороговую активацию системы свертывания крови. Для этого, при фиксированном 2 было проведено сканирование плос кости (,, ), где = / (см. формулу (1)).

Оказалось, что в пространстве параметров (,, ) области, в которых жидкое состояние крови устойчиво (зона “I”) и области, в которых имеет место запуск процессов тромбообразования (зона “II”), разделены седлообразной по верхностью. Три сечения этой поверхности плоскостями = приведены на рисунке 3.

20 I.M. Lifshitz, V.V. Slyozov // J. Phys. Chem. Solids 19, 35–50 (1961); V.V. Slezov. Kinetics of First-Order Phase Transitions (John Wiley & Sons, 2009) Рис. 3. Сечения поверхности потери устойчивости жид бообразования возможен кого состояния крови плоскостями = в про странстве (,, ). Зона “I” отвечают устойчивому жидкому состоянию крови, зона “II” (обозначена на рисунке штриховкой) — запуску процессов тромбооб 0.8... 0.6) либо для бля разования. a — = 0.3, b — = 0.4, c — = 0.5.

Плоскость = 0.4 проходит через седловую точку.

Расчет проводился при 2 = 19.

0.2). Если же бляшка достаточно пологая ( > ), зона “II” — односвяз на.

Стоит заметить, что как и в случае узких, так и в случае пологих бляшек, 21 При этом зона “II” является двусвязной диапазон гидродинамических параметров, при котором имеет место запуск процессов тромбообразования, значительно шире для небольших бляшек, чем для бляшек, практически перекрывающих сосуд. Это дает основания предпо ложить, что, при прочих равных условиях, с точки зрения активации плаз менного звена системы свертывания крови именно небольшие (в указанном выше смысле) бляшки могут представлять наибольшую опасность.

В Главе V описано несколько найденных численно характерных сцена риев развития процессов тромбообразования.

В ряде случаев процессы формирования макроскопических сгустков в рассматриваемой системе не запускаются, в то время как имеет место форми рование мелкодисперсных сгустков фибрина (микросгустков). При наличии застойной зоны микросгустки в основном скапливаются в ее окрестности. При этом в результате численных расчетов удалось установить, что в застойной зоне имеют место два локальных максимума концентрации молекул фибрина (1 и 2 ).

В тех случаях, когда в системе наблюдался запуск процессов макроскопи ческого тромбообразования, зародышеобразование новой фазы (полимерного геля) всегда стартовало из окрестностей одного из этих локальных максиму мов. А именно — нуклеация всегда происходила в окрестности точки сопри косновения сепаратрисы с границей (reattachment point, см. рис. 4a). Вслед за нуклеацией, как показали численные расчеты, всегда наступала стадия фор мирования нитевидной фибриновой структуры, растущей вдоль сепаратрисы, разделяющей пролетные и кольцевые тракетории движения жидких частиц (см. рис. 4b). Рост этой нитевидной структуры происходил за счет налипания на нее движущихся в потоке фибриновых микросгустков. После появления макроскопической фибриновой нити дальнейшие события, в зависимости от конкретных параметров задачи, могли развиваться следующими способами:

1. Рост нитевидной структуры вдоль сепаратрисы в определенный момент сменялся ее заворачиванием в зоне возвратного течения в клубок, после чего имело место полное желирование в застойной зоне. В итоге формиро Рис. 4. Иллюстрации к описанию сценариев образования слидных тромбов в интенсивном течении. На рисунках градациями серого обозначено среднее значе ние количества мономеров в полимерных цепях фибрина. Максимум шкалы соответствует условию образования геля (см. выражение (11)). a — нуклеация сгустка, b — образование нитевидной структуры, c — зарастание застойной зоны из двух центров, d — формирование слидного тромба.

вался крупный слидный тромб (см. рис. 4d).

2. Наряду с нитью, растущей вдоль сепаратрисы от исходного центра нукле ации, в определенный момент времени в застойной зоне появляется еще один центр полимеризации фибрина, расположенный в застойной зоне вблизи стенки сосуда (см. рис. 4c). Какое-то время продолжался рост обоих сгустков. В конечном итоге в застойной зоне формировался один крупный слидный сгусток (см. рис. 4d).

Рис. 5. Флотирующая фибриновая структура, образующаяся в интенсивном те чении. На рисунке градациями серого обозначено среднее значение количества мономеров в полимерных цепях фибрина. Максимум шкалы соответствует условию образования геля (см. выражение (11)).

3. Нитевидная структура со временем утолщалась, однако ее рост не при водил в дальнейшем к формированию слидного тромба. Формировалась флотирующая в потоке фибриновая структура, лишенная четкой границы раздела фаз. Вслед за флотирующей структурой вниз по потоку тянулся шлейф микросгустков фибрина (см. рисунок 5).

Стоит заметить, что именно измельчение численной сетки не только в пристеночной области, но и вдоль сепаратрисы, разделяющей пролетные и кольцевые траектории жидких частиц (см. рис. 1), позволило выявить сам факт существования макроскопических фибриновых нитевидных структур и исследовать процессы их формирования.

Проведенные расчеты позволили установить типичные сценарии разви тия событий, имеющих место при активации системы свертывания в интен сивных течениях. Удалось выявить ключевые события, которые могут слу жить ранними индикативными предвестниками последующих тромботиче ских осложнений. К числу таких ранних предвестников, безусловно, отно сится появление фибриновой нити (см. рис. 4b). Теоретические исследования процессов рассеяния звуковых волн на фибриновых структурах3 свидетель ствуют в пользу того, что такая нить может поддаваться детектированию ультразвуковыми методами.

В Главе VI анализируются ограничения сформулированной математиче ской модели и использованных численных методов, обсуждаются полученные результаты и их возможная практическая значимость.

В Заключении приведены основные результаты диссертации.

В приложениях диссертации приводятся краткие обзоры современных представлений о влиянии внутрисосудистого кровотока на проницаемость со судистых стенок и о влиянии атеросклероза на процессы тромбообразования, приводится безразмерный вид уравнений модели и таблица значений парамет ров модели.

Основные результаты диссертации 1. Проведено комплексное исследование процессов внутрисосудистого свер тывания крови в стенозированных сосудах с учетом влияния характера внутрисосудистого кровотока на проницаемость сосудистых стенок по от ношению к прокоагуляционным факторам с применением современной тех нологии математического моделирования и вычислительного эксперимен 2. Предложены методы построения неструктурированных сеток, пригодные для численного исследования процессов тромбообразования в интенсив ных течениях с нетривиальной топологией.

3. Предложенные методы и алгоритмы реализованы в виде комплекса про грамм для проведения вычислительных экспериментов.

4. Показано, что в интенсивных течениях потеря устойчивости жидкого со стояния крови возможна как при интенсификации кровотока, так и при его замедлении. Диапазон скоростей кровотока, при которых имеет место активация процессов тромбообразования, ограничен как сверху, так и сни 5. Обнаружено три характерных сценария развития процессов тромбообразо вания в застойной зоне. Показано, что в зависимости от скорости кровото ка и параметров бляшки активация процессов тромбообразования может приводить как к формированию слидных тромбов, так и флотирующих структур, лишенных четкой границы раздела фаз.

6. Показано, что для всех трех обнаруженных сценариев общей является ста дия формирования нитевидной фибриновой структуры, растущей вдоль сепаратрисы, отделяющей застойную зону от области пролетных траекто рий жидких частиц.

7. Найдены скейлинговые соотношения, связывающие степень закритично сти системы со временем ожидания начала процессов макроскопического тромбообразования.

Благодарности Автор работы выражает искреннюю благодарность своему научному ру ководителю д.ф.-м.н., проф. Георгию Теодоровичу Гурия. Автор выражает благодарность д.ф.-м.н. К.Г. Гайнуллину за сотрудничество в рамках проек та МНТЦ №3744. Автор благодарит Prof. M.A. Herrero за проявленный к работе интерес. Автор выражает благодарность к.ф.-м.н. С.С. Симакову за критические замечания. Автор благодарит к.ф.-м.н. К.Е. Злобину и к.ф.-м.н.

О.А. Дудченко за совместную работу и обсуждение постановки задачи и по лученных результатов работы. Автор признателен всем сотрудникам лабора тории математического моделирования биологических процессов Гематологи ческого научного центра за поддержку и благожелательное отношение.

Работа была выполнена при частичной поддержке гранта МНТЦ № “Численное моделирование течения крови и явлений свертываемости в сер дечно-сосудистой системе человека”.

Список публикаций соискателя по теме диссертации 1. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Пороговая активация внутрисосудистого свертывания крови вследствие повышения пристеночного касательного напряжения // Труды МФТИ. 2012. Т. 4, № 2. С. 192–201.

2. Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Гидродинамическая актива ция свертывания крови в стенозированных сосудах. Теоретический ана лиз // Компьютерные Исследования и Моделирование. 2012. Т. 4, № 1.

С. 155–183.

3. Rukhlenko A. S., Zlobina K. E., Guria G. T. Threshold activation of blood coagulation cascade in intensive flow and formation of fibre-like fibrin poly mer networks // Proceedings of the International Conference “Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nano-systems”. Moscow:

MAKS Press, 2012. Pp. 113–125.

4. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Теоретический анализ процес сов активации плазменного звена системы свертывания крови в условиях стеноза // Научная школа “Нелинейные волны – 2010”. Нижний Новгород:

ИПФ РАН, 2010. С. 106–107.

5. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Гидродинамическая ак тивация свертывания крови в стенозированных сосудах. Теоретический анализ // 15-ая международная Пущинская школа-конференция моло дых ученых “Биология – наука XXI века”. Пущино: ПНЦ РАН, 2011.

6. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Гидродинамическая актива ция свертывания крови в сосудах со стенозом. Теоретический анализ // Международная научная конференция “Современные проблемы матема тики и ее приложения в естественных науках и информационных техно логиях”. Харьков: Апостроф, 2011. С. 123–124.

7. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Теоретический анализ гид родинамической активации системы свертывания крови // 54-ая научная конференция МФТИ. Долгопрудный: Изд-во МФТИ, 2011. С. 44–45.

8. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Теоретический анализ гидро динамической активации системы свертывания крови в стенозированном сосуде // Научная школа “Нелинейные волны – 2012”. Нижний Новгород:

ИПФ РАН, 2012. С. 111–112.

9. Рухленко А. С., Дудченко О. А., Гурия Г. Т. Теоретический анализ гид родинамической активации свертывания крови в стенозированных сосу дах // XIX Международная конференция “Математика. Компьютер. Об разование”. Дубна: РХД Ижевск, 2012. С. 63.

10. Rukhlenko A. S., Zlobina K. E., Guria G. T. Threshold activation of coag ulation cascade in intensive flow and formation of fibre-like fibrin polymer networks // Book of Abstracts of the International Conference “Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nano-systems”. Moscow:

MAKS Press, 2012. P. 46.

11. Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Теоретический анализ актива ции и ранних этапов развития процессов тромбообразования в стенозиро ванном сосуде // IV Съезд Биофизиков России. Т. II. Нижний Новгород:

Изд-во ННГУ, 2012. С. 124.

12. Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Пороговая активация системы свертывания крови и сценарии ранних этапов развития процессов тром бообразования в интенсивном кровотоке в стенозированных сосудах. Тео ретический анализ // Материалы Шестой Всероссийской конференции “Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хи рургии” (с международным участием). Москва: Изд-во НЦССХ, 2013.