«МОО Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов Российское общество акушеров-гинекологов МОО Альянс оториноларингологов Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике ...»

1

МОО «Альянс клинических

химиотерапевтов и микробиологов»

Российское общество акушеров-гинекологов

МОО «Альянс оториноларингологов»

Стратегия и тактика

рационального применения

антимикробных средств

в амбулаторной практике

Российские практические

рекомендации

Москва

2014

2

Редакторы:

Профессор Яковлев Сергей Владимирович Профессор Рафальский Владимир Витальевич Профессор Сидоренко Сергей Владимирович Профессор Спичак Татьяна Владимировна Координатор проекта:

Довгань Е. В.

Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Российские практические рекомендации / под ред. С. В. Яковлева, С. В. Сидоренко, В. В. Рафальского, Т. В. Спичак. М..: Издательство Престо, 2014 – 121 с.

© С. В. Яковлев, В. В. Рафальский, С. В. Сидоренко, Т. В. Спичак © Коллектив авторов, ISBN Авдеев Сергей Николаевич Гуров Александр Владимирович Москва, НИИ пульмонологии Москва, кафедра оториноларингологии ФМБА России, д. м. н., профессор, лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ зам. директора института МЗ РФ, д. м. н., профессор Аполихина Инна Анатольевна Гучев Игорь Анатольевич Москва, ФГБУ НЦАГиП им. академика Смоленск, начальник терапевтического В. И. Кулакова. Кафедра акушерства, отделения филиала №4 ФГКУ « гинекологии, перинатологии Военный клинический госпиталь и репродуктологии Института Западного военного округа» МО РФ, к. м. н., профессионального образования ПМГМУ член Правления Альянса клинических им. И. М. Сеченова Минздрава России, химиотерапевтов и микробиологов д. м. н., профессор, руководитель Дворецкий Леонид Иванович гинекологического отделения восстановительного лечения Москва, кафедра госпитальной терапии и дневного стационара № 2 ПМГМУ им. И. М. Сеченова, зав. кафедрой, д. м. н., профессор Бакрадзе Майя Джемаловна Довгань Евгений Валерьевич Москва, Научный центр здоровья детей РАМН, руководитель отделения АНО «Институт клинической диагностики и восстановительного фармакологии», научный сотрудник;

лечения, д. м. н., профессор ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница», отделение Белов Борис Сергеевич клинической фармакокинетики, врач – Москва, лаборатория изучения клинический фармаколог роли инфекций при ревматических Дронов Иван Анатольевич заболеваниях ФГБУ «Научноисследовательский институт Москва, кафедра детских болезней ревматологии им. В. А. Насоновой», лечебного факультета ГБОУ ВПО РАМН, зав. лабораторией, д. м. н., ПМГМУ им. И. М. Сеченова, к. м. н., доцент профессор Елисеева Екатерина Валерьевна Буданов Павел Валерьевич Владивосток, кафедра общей Москва, кафедра акушерства, и клинической фармакологии ГБОУ гинекологии и перинатологии лечебного ВПО «Тихоокеанский государственный факультета ГБОУ ВПО ПМГМУ медицинский университет» МЗ РФ, им. И. М. Сеченова, к. м. н., доцент зав. кафедрой, д. м. н., профессор Горбунова Елена Алексеевна Журавлева Марина Владимировна Москва. ФГБУ НЦАГиП им. академика Москва, кафедра клинической В. И. Кулакова. Врач акушер-гинеколог фармакологии и пропедевтики внутренних гинекологического отделения болезней ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И. М.

восстановительного лечения Сеченова, д. м. н., профессор, главный клинический фармаколог Москвы Гаров Евгений Вениаминович Зайцев Андрей Владимирович Москва, руководитель отдела микрохирургии уха ГБУЗ МНПЦО Москва, кафедра урологии МГМСУ, им. Л. И. Свержевского. ДЗМ, д. м. н. д. м. н., профессор Заплатников Андрей Леонидович Кира Евгений Федорович Москва, Российская медицинская Москва, кафедра женских болезней образования, кафедра педиатрии, декан Российский национальный медикопедиатрического факультета, врач- хирургический центр им. Н. И. Пирогова, педиатр высшей квалификационной профессор, зав. кафедрой, главный категории, д. м. н., профессор акушер-гинеколог, д. м. н., профессор Москва, Российская медицинская Москва, руководитель отдела академия последипломного образования, реконструктивной хирургии полых кафедра педиатрии, д. м. н., профессор, органов шеи ГБУЗ МНПЦО зав. кафедрой,заслуженный врач РФ, им. Л. И. Свержевского. ДЗМ, д. м. н.

главный педиатр ЦФО России фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. зав. кафедрой оториноларингологии Н. И. Пирогова МЗ РФ, д. м. н., профессор лечебного факультета ГБОУ ВПО Москва, руководитель отдела ЛОРд. м. н., профессор патологии детского возраста ГБУЗ МНПЦО им. Л. И. Свержевского ДЗМ, практический центр оториноларингологии ДЗ г. Москвы.

Руководитель отдела клинической фармакологии, к. м. н.

Казанцев Виктор Александрович МНПЦО им. Л. И. Свержевского. ДЗМ Санкт-Петербург, 1-я кафедра (терапии, усовершенствования врачей) ВоенноЛобзин Юрий Владимирович медицинской академии, д. м. н., профессор, главный пульмонолог Ленинградской Санкт-Петербург, директор ФГБУ Москва, ФГБУ НЦАГиП им. Академика В. И. Кулакова, д. м. н., главный врач Москва, Институт оториноларингологии ФМБА России, д. м. н., профессор, зам. директора института Иркутск, кафедра дерматовенерологии Москва, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, ФПК ППС Иркутского государственного кафедра пропедевтики внутренних медицинского университета, болезней и гастроэнтерологии, д. м. н., профессор, зав. кафедрой д. м. н., профессор Мумладзе Этери Борисовна Свистушкин Валерий Михайлович Москва, Российская медицинская академия Москва, ГБОУ ВПО ПМГМУ последипломного образования, кафедра им. И. М. Сеченова, д. м. н., профессор, Пальчун Владимир Тимофеевич Сидоренко Сергей Владимирович Москва, почетный заведующий Санкт-Петербург, НИИ детских кафедрой оториноларингологии л/ф инфекций ФМБА РФ, кафедра ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова микробиологии Северо-Западного МЗ РФ, председатель Московского федерального медицинского университета научно-практического общества им И. И. Мечникова, д. м. н., профессор, оториноларингологов, член-корреспондент вице-президент Альянса клинических РАМН, заслуженный деятель науки РФ, химиотерапевтов и микробиологов д. м. н., профессор Перепанова Тамара Сергеевна Владиславович Москва, ФГБУ НИИ урологии, д. м. н., Санкт-Петербург, кафедра профессор, зав. отделом инфекционно- дерматовенерологии СПбГМУ им. акад.

воспалительных заболеваний И. П. Павлова, д. м. н., профессор, с группами клинической фармакологии зав. кафедрой и эфферентных методов лечения Рафальский Владимир Витальевич Смоленск, заведующий Научно- ревматологии педиатрического исследовательским центром ГБОУ ВПО факультета ГБОУ ВПО ПМГМУ Рязанцев Сергей Валентинович Суворова Маргарита Петровна Санкт-Петербург, НИИ уха, горла, Москва, кафедра госпитальной терапии носа и речи, заместитель директора № 2 ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И. М.

по научно-координационной работе Сеченова, к. м. н., ассистент кафедры с регионами, д. м. н., профессор Савичева Алевтина Михайловна Санкт-Петербург, Лаборатория и гинекологии, кафедра онкологии микробиологии НИИ акушерства С.-Петербургского государственного и гинекологии им. Д. О. Отта, педиатрического медицинского д. м. н., профессор, зав. лабораторией университета, д. м. н., профессор Таточенко Владимир Кириллович Шмаков Роман Георгиевич Москва, ФГБУ «Научный центр здоровья Москва, ФГБУ НЦАГиП им. академика детей» РАМН, д. м. н., профессор, главный В. И. Кулакова, д. м. н., руководитель Туровский Андрей Борисович Яковлев Сергей Владимирович Москва, заместитель директора ГБУЗ Москва, кафедра госпитальной по медицинской части, д. м. н. им. И. М. Сеченова, президент Альянса Москва, главный научный сотрудник педиатрического отделения, д. м. н., профессор кафедры педиатрии ФУВ Санкт-Петербург, руководитель Москва, кафедра кожных и венерических болезней МГМСУ им. А. И. Евдокимова, к. м. н., доцент Шевяков Михаил Александрович Санкт-Петербург, ГОУ ВПО «Северозападный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова», кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, д. м. н., профессор Раздел 1. Цель и задачи практических рекомендаций................. Раздел 2. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций в Российской Федерации......... 2.1. Резистентность возбудителей инфекций 2.2. Резистентность возбудителей инфекций 2.3. Резистентность возбудителей инфекций, 2.4. Резистентность возбудителей кишечных инфекций...... Раздел 3. Принципы рационального применения антимикробных Раздел 4. Стратегические вопросы уменьшения использования антимикробных средств в амбулаторной практике.......... Раздел 5. Возможности региональной законодательной и исполнительной власти по рационализации использования антибиотиков в амбулаторной практике и сдерживанию Раздел 6. Тактические вопросы рационального применения 6.1. Обоснование назначения антибактериальных 6.2. Обоснование выбора АМП при внебольничных 6.3. Обоснование дозирования антимикробных 6.4. Путь введения антимикробных препаратов............. 6.5. Комбинированное назначение антимикробных 6.6. Показания для назначения антимикотиков............. 6.7. Критерии и сроки оценки эффективности 6.8. Продолжительность антибактериальной терапии, 6.9. Оригинальные и генерические антимикробные 6.10. Средства, обладающие антимикробной активностью, но не рекомендуемые для лечения бактериальных 6.11. Средства «сопровождения» антибактериальной Раздел 7. Рекомендации по выбору антибиотиков у взрослых для лечения наиболее актуальных инфекций в амбулаторной практике с позиций минимальной Раздел 8. Рекомендации по этиотропной терапии гриппа и других Раздел 10. Рекомендации по выбору антибиотиков у детей для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей в амбулаторной практике с позиций минимальной Раздел 11. Особенности применения антимикробных средств Раздел 12. Нежелательные лекарственные реакции при применении Раздел 13. Этиологическая диагностика инфекций в амбулаторной Приложение. Методология проведения клиникоэпидемиологических исследований потребления антимикробных средств и оценки адекватности Введение Современные проблемы инфекций и антимикробной терапии в амбулаторной практике Антимикробные средства относятся к лекарственным препаратам, эффективность которых является наиболее очевидной. Внедрение антибиотиков в медицинскую практику привело к снижению летальности при наиболее тяжелых и широко распространенных инфекционных болезнях (пневмония, менингит, эндокардит, туберкулез и др.), а также к снижению заболеваемости некоторыми социально значимыми болезнями, такими как острая ревматическая лихорадка.

Первоначальные успехи применения первых антибиотиков и связанные с этим фактом оптимизм и дальнейшие перспективы разработки новых антимикробных средств позволили ученым и клиницистам в 50-е и 60-е годы XX столетия высказать мнение о победе медицины над микробами и реальном устранении инфекционных болезней как значимого фактора общественной жизни человечества. Однако вскоре ситуация осложнилась появлением устойчивых к антибиотикам стафилококков и пневмококков, а впоследствии и грамотрицательных бактерий, причем особую остроту и драматизм проблема приобрела в последние 5–10 лет, когда в лечебных учреждениях стали распространяться микроорганизмы, устойчивые ко многим, а иногда и ко всем антибиотикам. Такая ситуация позволила специалистам высказать опасение о приближении «постантибиотической эры».

Основным ограничением эффективности антимикробных препаратов является способность микроорганизмов вырабатывать устойчивость (резистентность) к их действию. Этот естественный процесс многократно ускоряется при необоснованном и избыточном применении антимикробных препаратов в качестве средств профилактики в медицине, средств самолечения широкими кругами населения, средств лечения и стимуляции роста животных и птиц в сельском хозяйстве. Угроза формирования и распространения антибактериальной резистентности была осознана научным сообществом практически сразу же после появления первых антибиотиков, однако в течении многих лет проблема решалась за счет разработки и внедрения новых препаратов, преодолевающих известные механизмы устойчивости.

Ситуация стала меняться к худшему с середины 90-х годов прошлого столетия, когда в силу ряда экономических причин и фундаментальных биологических препятствий процесс разработки и внедрения в практическую медицину новых антимикробных препаратов замедлился, а процесс распространения резистентности ускорился за счет роста потребления этих препаратов, прежде всего за счет их доступности. Осознание угрозы резистентности нашло отражение в принятом Всемирной Организацией Здравоохранения в 2001 году документе «Глобальная стратегия по сдерживанию резистентности». В документе были предложены конкретные меры по сдерживанию антибактериальной резистентности на государственном уровне, а реализацию этих мер было рекомендовано рассматривать как приоритет в деятельности национальных систем здравоохранения.

Однако в глобальном плане эти меры оказались недостаточными. Результаты различных эпидемиологических исследований по-прежнему документируют рост и распространение резистентных микроорганизмов как в стационарах, так и вне стационаров. Это объясняется тем, что процесс формирования устойчивости является многофакторным процессом, причем многие его составляющие взаимосвязаны. Известно, что использование антибиотиков сопровождается селективным давлением на возбудителей заболевания, что ведет к росту их устойчивости к используемым антибиотикам и снижению их эффективности. Другим, гораздо более глобальным по последствиям феноменом, является формирование устойчивости не только у микробов – возбудителей инфекции, но и среди представителей сапрофитной микрофлоры, не являющихся этиологически значимыми. Этот феномен получил название «сопутствующий ущерб»

(collateral damage) антибиотикотерапии. Показано, что распространение антибиотикорезистентных возбудителей инфекций находится в прямой зависимости от количества назначаемых антибиотиков и широты их антимикробного спектра.

В глобальном плане наибольшее количество антимикробных препаратов назначается врачами первичного звена, прежде всего для лечения острых респираторных инфекций. Поэтому определяющим составляющим сдерживания антибиотикорезистентности является разумное ограничение потребления антибиотиков в амбулаторной практике и рационализация их использования. Комплекс необходимых для этого мероприятий по рационализации применения антимикробных препаратов с целью повышения их эффективности и сдерживания антибиотикорезистентности обозначается как управление антибиотикотерапией (Antibiotic Stewardship) и представлен в настоящих рекомендациях, обсуждающих стратегию и тактику применения антимикробных препаратов в лечебных учреждениях первичного звена России.

Данные практические рекомендации предназначены в помощь врачам первичного звена, как общей практики, так и разных специалистов (терапевты, педиатры, пульмонологи, оториноларингологи, урологи, акушеры-гинекологи, дерматовенерологи) по рациональному применению антимикробных препаратов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Рекомендации также адресованы тем специалистам поликлиник, которые имеют возможность влиять на принятие решений по стратегическим и тактическим вопросам использования антимикробных препаратов, – главным врачам и заместителям главного врача по профилю, клиническим фармакологам.

Раздел 1. Цель и задачи практических рекомендаций Цель практических рекомендаций:

• рационализация применения антимикробных лекарственных средств в амбулаторной практике;

• сдерживание антибиотикорезистентности.

Задачи практических рекомендаций:

• предоставление врачам первичного звена современной информации об этиологии внебольничных инфекций и распространении в России антибиотикорезистентности среди наиболее актуальных возбудителей респираторных, мочеполовых и кишечных инфекций;

• предоставление врачам разных специальностей практической информации по рациональному применению антимикробных средств для лечения наиболее распространенных форм бактериальных и вирусных инфекций у взрослых и детей;

• предоставление врачам информации по тактике применения антимикробных средств с позиций доказательной медицины с учетом угроз национальной безопасности;

• обучение вопросам рационального и безопасного применения антимикробных средств у отдельных «проблемных» категорий пациентов – беременных и кормящих женщин, детей младшего возраста, пожилых, пациентов с коморбидностью;

• предоставление врачам информации по современным возможностям этиологической диагностики инфекций в амбулаторной практике • обсуждение возможностей антибиотикопрофилактики и вакцинопрофилактики инфекций в амбулаторной практике;

• предоставление организаторам здравоохранения и клиническим фармакологам рекомендаций по оптимизации применения антимикробных препаратов в амбулаторной практике и мероприятиям по сдерживанию антибиотикорезистентности;

• обсуждение необходимых мер по информированию населения, пациентов, родителей об угрозе распространения антибиотикорезистентности и опасности самолечения антибиотиками.

Раздел 2. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций в Российской Федерации Глобальное распространение антимикробной резистентности (антибиотикорезистентности) среди возбудителей инфекционных болезней человека, происходящее на фоне сокращения разработок новых антибиотиков, представляет серьезную угрозу системам здравоохранения большинства стран, включая Россию. В этих условиях формирование стратегии рациональной антибактериальной терапии приобретает первостепенное значение. Предпосылками для формирования такой стратегии должны служить доказательные данные об эффективности антибактериальных препаратов при отдельных нозологических формах инфекционных болезней, а также данные о текущем уровне резистентности среди ведущих возбудителей.

Применительно к возбудителям внебольничных инфекций общепринятой практикой является оценка распространенности резистентности в пределах государства или крупного географического региона.

В случае России использование в качестве ориентира для формирования стратегии антибактериальной терапии результатов многоцентровых исследований, охватывающих значительные регионы, может привести к определенным ошибкам. При всей важности результатов таких исследований приоритет должен сохраняться за более локальными данными, вероятно, в пределах регионов, характеризующихся устойчивыми внутренними экономическими и социальными связями.

2.1. Резистентность возбудителей инфекций дыхательных путей К основным бактериальным возбудителям внебольничных инфекций дыхательных путей относится ограниченная группа микроорганизмов:

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes.

2.1.1. Streptococcus pneumoniae Бета-лактамы. Основу терапии пневмококковых инфекций составляют бета-лактамные антибиотики. Устойчивость пневмококков к этим антибиотикам обусловлена модификацией структуры пенициллинсвязывающих белков. К настоящему времени опубликовано ограниченное число работ, посвященных оценке распространения устойчивости среди S. pneumoniae в Российской Федерации. Более того, анализ результатов этих работ связан с определенными трудностями из-за отсутствия консенсуса по критериям чувствительности пневмококков к бета-лактамам между ведущими международными организациями CLSI [1] и EUCAST [2]. В табл. 1 приведены критерии, предлагаемые этими организациями.

Таблица 1. Критерии чувствительности S. pneumoniae (кроме изолятов, выделенных из ликвора) к бета-лактамным антибиотикам [1, 2] Примечания:

* Критерии CLSI приведены к терминологии EUCAST, согласно которой изоляты считаются устойчивыми, если значения МПК больше (>) пограничного значения. В оригинальной версии CLSI устойчивыми считаются изоляты со значениями МПК исследуемого антибиотика большыми или равными () пограничному значению, что на одно разведение больше, чем при использовании терминологии EUCAST.

** Критерии не приведены.

*** Оценка чувствительности не рекомендуется, антибиотик не обладает достаточной природной активностью, изолят рекомендуется оценивать как резистентный без исследования.

EUCAST предлагает несколько вариантов критериев интерпретации чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. 1. Эпидемиологическую точку отсечения, которая позволяет идентифицировать исследуемый изолят как микробиологически чувствительный (не обладающий механизмами резистентности) или как микробиологически устойчивый (обладающий механизмами устойчивости), но не позволяет прогнозировать эффективность лечения. 2. Фармакодинамические и видоспецифические критерии, которые позволяют прогнозировать эффективность лечения.

Критерии CLSI также позволяют прогнозировать эффективность лечения, в то же время CLSI не приводит аргументов, обосновывающих выбор предложенных критериев. EUCAST для обоснования критериев чувствительности S. pneumoniae к бета-лактамам использует фармакодинамический индекс T > МПК (длительность интервала времени, в течение которого концентрация свободного бета-лактама в крови превышает МПК в отношении возбудителя). Снижение обсемененности очага инфекции в эксперименте и клиническую эффективность бета-лактамов наблюдают при T > МПК, в течение не менее 40% от интервала дозирования. Документы, обосновывающие выбор критериев чувствительности S. pneumoniae к бета-лактамам приведены на сайте EUCAST в разделе Rationale Documents (http://www.eucast.org/documents/rd/).

При этом для лечения пневмонии в зависимости от МПК возбудителя и CLSI, и EUCAST рекомендуют различные дозы пенициллина. По рекомендациям EUCAST при лечении пневмонии, вызванной штаммами с МПК 0. мкг/мл, доза пенициллина должна составлять 8.0 млн ЕД/сут, при МПК 1. мкг/мл – до 16.0 млн ЕД/сут, при МПК 2 мкг/мл – 24 млн ЕД/сут. По рекомендациям CLSI при МПК 2 мкг/мл – 12 млн ЕД/сут, при МПК = 4.0 мг/мл от 18 до 24 млн ЕД/сут. Таким образом, очевидно, что EUCAST предлагает несколько более жесткие критерии чувствительности к пенициллину, чем CLSI.

Для других бета-лактамов столь подробная регламентация не приводится.

Очевидно, что данные о распространении антимикробной резистентности необходимо анализировать с учетом приведенных выше критериев. Из всех регионов Российской Федерации распространение антибиотикорезистентности среди пневмококков наиболее подробно изучено для Москвы, где подобные систематические исследования проводились с 1998 по г. (ежегодно исследовали от 80 до 300 штаммов). Результаты наблюдения приведены на рис. 1 [3]. Как следует из рисунка, частота выделения устойчивых к пенициллину штаммов (МПК > 0.06 мкг/мл) в течение периода наблюдения колебалась в достаточно широком диапазоне: от 10.3 до 23.8%.

Рис. 1. Динамика распространения устойчивости Наибольший интерес представляет динамика распространения штаммов с МПК > 2.0 мкг/мл, рассматриваемых EUCAST как клинически устойчивые, а CLSI – как нечувствительные (устойчивые + промежуточные). В 2007 г. частота выделения таких штаммов достигла 5%, уместно напомнить, что при указанных значениях МПК согласно рекомендациям EUCAST даже максимальные дозы пенициллина будут неэффективны.

В других регионах период наблюдения и количество ежегодно исследованных штаммов было значительно меньшим (30–160). Штаммы с МПК выше 2.0 мкг/мл выделяли лишь в Санкт-Петербурге, однако при незначительном количестве исследованных изолятов судить о реальной динамике этого показателя трудно.

В 2010 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования (от 20 до 27 центров в разные годы) динамики резистентности S. pneumoniae в различных регионах России с 1999 по 2009 гг. [4]. Всего было исследовано 2419 изолятов, данные о количестве изолятов из отдельных регионов в работе не представлены, следует также отметить неточности в цитировании документов CLSI и EUCAST. Тем не менее анализ фактических данных, приведенных в публикации, свидетельствует о выделении в период 2004–2009 гг. 8.1–11.2% микробиологически устойчивых изолятов и 1.3% изолятов с МПК > 2.0 мкг/мл.

Вполне очевидно, что различия в результатах двух исследований не носят принципиального характера. Тем не менее значительное беспокойство вызывают данные, полученные в Москве и Санкт-Петербурге в течение 2011–2013 гг. Так, в работе [5] сообщается о снижении чувствительности к пенициллину у 29% изолятов, выделенных при остром среднем отите (22% промежуточных и 7% устойчивых), к сожалению, авторы не приводят использованные критерии. В Санкт-Петербурге в 2011–2013 гг. среди пневмококков, выделенных у детей при респираторных инфекциях и носительстве, 9.6% изолятов проявляли МПК более 2.0 мкг/мл (устойчивые по EUCAST), а у 35.3% значения МПК находились в диапазоне 0.12–2.0 мкг/мл (промежуточные EUCAST) (Калиногорская О. С., в печати). При применении критериев CLSI к устойчивым относились 3.6% изолятов, к промежуточным – 6%.

Рис. 2. Динамика распространения устойчивости к пенициллину Анализ устойчивости S. pneumoniae к пенициллину имеет важное теоретическое и практическое значение, однако для амбулаторной практики большее значение имеет анализ чувствительности к амоксициллину. Согласно критериям EUCAST чувствительность к этому антибиотику оценивают по результатам определения МПК ампициллина (ампициллин и амоксициллин по природной активности в отношении пневмококков не различаются). Клинически устойчивыми считаются изоляты с МПК > 2. мкг/мл. CLSI предлагает изоляты с МПК 2.0 мкг/мл и меньше рассматривать как чувствительные, при МПК = 4.0 мкг/мл – как промежуточные, а при МПК 8.0 мкг/мл – как устойчивые. Однако ни CLSI, ни EUCAST не приводят рекомендаций по дозированию амоксициллина при различных значениях МПК, как это сделано для пенициллина.

Подробный анализ фармакодинамики амоксициллина приведен в работе [6], табл. 2. Из таблицы следуют крайне важные выводы. При МПК амоксициллина в отношении пневмококков до 2.0 мкг/мл включительно для лечения соответствующих инфекций могут быть использованы стандартные дозы амоксициллина: для взрослых 1.5–2.0 г/сут, для детей 40 мг/кг. Однако при МПК более 2.0 мкг/мл необходимо увеличивать дозу антибиотика до 3.0 г/сут для взрослых и до 90 мг/кг для детей. Таким образом, вполне очевидно, что при исследовании распространения устойчивости среди пневмококков необходимо оценивать частоту изолятов с МПК > 2.0 мкг/ мл. По данным исследования [3], в 2007 г. в Москве такой уровень устойчивости проявляли 2.5% изолятов, а, по данным работы [4], в 2006–2009 гг.

в целом по России – 0.4%. Среди пневмококков, циркулирующих у детей в Санкт-Петербурге в 2011–2013 гг., МПК амоксициллина более 2.0 мкг/ мл проявляли 4.8% изолятов (Калиногорская О. С., в печати). Следует отметить, что данные по чувствительности пневмококков к амоксициллину могут быть полностью перенесены на амоксициллин / клавуланат и амоксициллин / сульбактам, поскольку ингибиторы бета-лактамаз собственной активностью в отношении этого микроорганизма не обладают.

Таблица 2. Фармакодинамика амоксициллина [6] Пациенты Режимы дозирования T > МПК (%) для разных МПК (амоксициллин/клавуланат) 1 мкг/мл 2 мкг/мл 4 мкг/мл 8 мкг/мл Цефалоспорины III поколения при лечении амбулаторных инфекций дыхательных путей используются реже, чем пенициллины, тем не менее имеет смысл отметить, что в Москве в 2007 г. частота изолятов, устойчивых (МПК > 2.0 мкг/мл) к цефотаксиму, составляла 1.2% [3], а в различных регионах РФ в период с 2006 по 2009 гг. – 0.6% [4]. В 2011–2012 гг. в Санкт-Петербурге частота выделения у детей с острым отитом, пневмонией а также при носительстве штаммов пневмококка, нечувствительных к цефотаксиму, составляет 3.2% по критериям CLSI и 10% по критериям EUCAST (Калиногорская О. С., в печати).

Оценивая роль бета-лактамов в лечении пневмококковых инфекций, необходимо отметить, что в этой группе антибиотиков некоторые препараты лишены значимой антипневмококковой активности, оценка чувствительности пневмококков к ним нецелесообразна. При запросе со стороны клиницистов бактериологическая лаборатория может сообщать об устойчивости, не проводя исследований [2]. К таким препаратам относят пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин), а также ряд оральных и парентеральных цефалоспоринов: цефалексин, цефазолин, цефадроксил, цефтибутен и цефтазидим [2].

Макролиды. Роль макролидов в лечении респираторных инфекций можно оценить как препараты «второй линии». Устойчивость пневмококков к этим антибиотикам опосредуется двумя основными механизмами:

метилированием участка связывания 50S субъединицы рибосомы (ферменты метилазы, кодируются erm-генами) и активным выведением (эффлюксные помпы, кодируемые mef-генами). В проявлении резистентности к макролидам существуют определенные закономерности. Метилирование участка связывания рибосом приводит к значительному повышению МПК (>16.0 мкг/мл) всех макролидных антибиотиков, в то время как активному выведению подвергаются только 14- и 15-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин).

Таким образом, на практике распространены следующие фенотипы пневмококков: 1) чувствительные ко всем макролидам, 2) устойчивые ко всем макролидам и 3) устойчивые к 14- и 15-членным, но чувствительные к 16-членным макролидам и линкозамидам. Для полноценной оценки чувствительности пневмококков к макролидам достаточно исследовать чувствительность к двум препаратам: одному представителю 14- и 15-членных макролидов (например, эритромицину) и одному представителю группы 16-членных макролидов и линкозамидов (например, клиндамицину).

Установлено, что в Москве, Санкт-Петербурге и Иркутске в период с 2004 по 2007 г. частота нечувствительных к эритромицину изолятов пневмококка составляла 11.3–12.5%, а в Томске лишь 2.3%, в свою очередь частота устойчивости к клиндамицину – 5.2–8.9% и 1.2% соответственно [7].

В другом исследовании в период с 2006 по 2009 г. частота устойчивости к эритромицину составляла 4.6%, а к клиндамицину – 4.5% [4]. Ведущим механизмом устойчивости пневмококков в России является метилирование (50%), активное выведение выявляется у 19.7% изолятов, а у 30.3% изолятов обнаруживают оба механизма устойчивости одновременно [8]. В настоящее время (2011–2013) в Санкт-Петербурге среди пневмококков, циркулирующих у детей, устойчивость к эритромицину наблюдают у 30.8% изолятов, а к клиндамицину – у 14.8% (Калиногорская О. С., в печати). В Москве среди пневмококков, вызывающих острый отит у детей, устойчивость к эритромицину наблюдали в 26% случаев, а к клиндамицину – в 20% [5].

Фторхинолоны. Устойчивость пневмококков к респираторным фторхинолонам (левофлоксацину и моксифлоксацину) в настоящее время не является реальной проблемой для Российской Федерации. В отдельные годы выделяли лишь единичные устойчивые штаммы [4, 9, 10].

Частота устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу и тетрациклину по данным опубликованных исследований достаточно высока и находится в диапазоне 20–40%, что не позволяет использовать указанные препараты для эмпирической терапии пневмококковых инфекций.

2.1.2. Haemophilus influenzae По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемофильной палочки несколько уже. Микроорганизм мало чувствителен к пенициллину, из бета-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, в том числе защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II–III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H. influenzae. Устойчивость гемофильной палочки к бета-лактамам связана либо с продукцией бета-лактамаз, либо с модификацией пенициллинсвязывающих белков.

В период с 2002 по 2004 г. частота продукции H. influenzae бета-лактамаз в Москве составляла 3.2–4.9%. Выявляли единичные изоляты, устойчивые к ампициллину, но не продуцирующие бета-лактамазы. Штаммов, устойчивых к цефтриаксону, выявлено не было. Частота устойчивости к тетрациклину и ко-тримоксазолу среди H. influenzae составляла 8–10% и 30–40% соответственно. Ципрофлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин обладают сходной активностью в отношении H. influenzae, устойчивости к этим препаратам в Российской Федерации не зарегистрировано [11]. По неопубликованным данным, в 2006 г., в Москве наблюдали рост частоты устойчивости к ампициллину до 10.7%, в основном за счет продукции бета-лактамаз. В течение 2011–2012 гг. в Санкт-Петербурге выявляли лишь единичные изоляты H. influenzae, продуцирующие бета-лактамазы.

Интерпретация результатов оценки чувствительности H. influenzae к макролидам является спорным моментом. МПК всех макролидов в отношении этого микроорганизма существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий. Этот факт объясняется наличием у H. influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов [12]. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидных антибиотиков, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H. influenzae [6]. Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения EUCAST о том, что H. influenzae следует считать природноустойчивыми к макролидным антибиотикам и обосновывают скептическое отношение к многочисленным публикациям о низкой частоте устойчивости H. influenzae к макролидам.

2.1.3. Moraxella catarrhalis Микроорганизм относится к относительно редким и мало вирулентным респираторным патогенам и характеризуется высокой природной чувствительностью к большинству антибактериальных препаратов. К особенностям M. catarrhalis относится наблюдаемая повсеместно высокая частота продукции бета-лактамаз, разрушающих природные и полусинтетические пенициллины, но чувствительных к действию ингибиторов. В России частота продукции бета-лактамаз колеблется в пределах 90–98% [13]. Частота устойчивости к антибактериальным препаратам других групп (фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) отсутствует или минимальна.

2.1.4. Streptococcus pyogenes S. pyogenes (или бета-гемолитический стрептококк группы А) высоко чувствителен ко многим антибактериальным препаратам. При этом устойчивости к бета-лактамам, являющимся средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций, в мире до сих пор не зарегистрировано, несмотря на почти 70-летний период применения пенициллина, что является уникальным фактом среди возбудителей болезней человека.

Проблемой является устойчивость к макролидным антибиотикам, рассматривающимся в качестве средств, альтернативных бета-лактамам. В России частота устойчивости к макролидам варьирует от 5 до 10% и более.

Подавляющее большинство устойчивых штаммов (до 90%) демонстрируют М-фенотип, проявляющийся в устойчивости к 14-ти и 15-членным макролидам, при сохранении чувствительности к 16-членным макролидам и линкозамидам [7].

Как и в других регионах, в России наблюдают высокую частоту устойчивости к тетрациклину, в 2004–2006 гг. этот показатель составил 35–50%, что исключает возможность применения всей группы тетрациклинов для лечения стрептококковых инфекций.

В крайне редких случаях для лечения инфекций, вызванных пиогенным стрептококком, могут применяться фторхинолоны. В России, как и в других регионах, выделяют единичные штаммы, устойчивые к офлоксацину, устойчивости к левофлоксацину и моксифлоксацину отмечено не было.

2.2. Резистентность возбудителей инфекций мочевыводящих путей (МВП) Ведущим патогеном внебольничных инфекций МВП считается Escherichia coli, на долю которой приходится 70–90% случаев острого цистита и пиелонефрита. Опубликованы результаты наблюдения за распространением резистентности среди возбудителей инфекций МВП в течение 2004–2005 гг. в Москве [14]. Опубликованы также результаты исследований UTAP-I и UTIAP-II, проводившихся в четырех городах России [15]. Во всех работах были получены принципиально сходные результаты, но в то же время выявлены и некоторые количественные различия.

Частота устойчивости E. coli к налидиксовой кислоте варьировала от 8.9 до 22.2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4. до 16%. К ампициллину были устойчивы 33.9–40.6% штаммов, к защищенным пенициллинам – 12.1–25.9%, к цефуроксиму – 0.8–6.8%, устойчивость к цефалоспоринам III поколения проявляли 0–3.1% штаммов. К нитрофурантоину устойчивость колебалась от 1.2 до 11.6%. Наибольший уровень устойчивости был отмечен к ко-тримоксазолу: от 19.4 до 31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей инфекций МВП (Klebsiella spp., Proteus spp. и др.) частота устойчивости ко всем антибактериальным препаратам была на 5–7% выше.

Тенденции, выявленные в начале 2000-х годов, полностью подтвердились в ходе многоцентрового исследования «ДАРМИС» [16]. Сохраняется тенденция к росту устойчивости к фторхинолонам и аминопенициллинам.

В отношении ведущего возбудителя внебольничных инфекций МВП – E.  coli наибольшую активность проявляли фосфомицин, нитрофураны и цефалоспорины III поколения (цефиксим, цефтибутен).

2.3. Резистентность возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) Среди возбудителей ИППП проблемы формирования и распространения антибиотикорезистентности касаются в основном Neisseria gonorrhoeae.

Современный уровень распространения устойчивости среди гонококков в России следует считать близким к критическому. Начиная с 2004 г. в стране функционирует эффективная система наблюдения за распространением устойчивости среди этих бактерий, по данным за 2006 г., 74.8% штаммов гонококков были устойчивы к пенициллину, 74.5% – к тетрациклинам, 51.5% – к фторхинолонам [17]. На этом фоне колебания в частоте распространения устойчивости между отдельными географическими регионами в 10–20% не имеют существенного значения. В ходе наблюдения в последующие годы была выявлена тенденция к росту устойчивости к спектиномицину (до 8.3%) и азитромицину (до 5.2–10.7%) [18].

Крайне неблагоприятной тенденцией следует признать появление изолятов N. gonorrhoeae с повышенными значениями МПК цефтриаксона (0.25 мкг/мл). Насколько быстро будет распространяться устойчивость к цефтриаксону, в настоящее время сложно предсказать, однако, если это произойдет, возможности этиотропной терапии гонореи будут крайне ограничены. До настоящего времени отсутствуют данные о распространении среди гонококков устойчивости к цефиксиму. В других географических регионах выделены штаммы с устойчивостью к цефалоспоринам III поколения.

2.4. Резистентность возбудителей кишечных инфекций На территории России, как и во всем мире, среди ведущих возбудителей кишечных инфекций – сальмонелл и шигелл наблюдают значительные межвидовые различия в частоте распространения резистентности. Так, если наиболее распространенные Salmonella enteritidis сохраняют высокую чувствительность (более 85%) к основным антибактериальным препаратам, применяемым для лечения кишечных инфекций (ампициллину, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и цефотаксиму), то для Salmonella typhimurium характерна крайне высокая частота устойчивости (более 50%) ко всем перечисленным препаратам. Следует отметить, что эти результаты получены в Центральном, Западном и Северо-Западном регионах России (собственные неопубликованные данные) и экстраполировать их на другие регионы можно лишь с большой осторожностью. Среди большинства сальмонелл (в том числе и среди S. typhi) отмечаются признаки снижения чувствительности к фторхинолонам – наиболее эффективным препаратам при лечении кишечных инфекций.

Среди шигелл несколько большая частота устойчивости к ампициллину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и тетрациклину характерна для S. flexneri, в сравнении с S. zonnei, но даже среди S. zonnei этот показатель для всех перечисленных препаратов превышает 50%. Устойчивость к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения среди шигелл остается редкостью, что позволяет использовать цефалоспорины III поколения, включая такие препараты как цефиксим, для терапии кишечных инфекций.

К сожалению, в Российской Федерации практически отсутствуют данные о распространении резистентности среди таких важных возбудителей кишечных инфекций, как Campylobacter spp.

Литература 1. CLSI. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing. Twenty-third Informational Supplement. CLSI document M100-S23. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standard Institute;

2013.

2. Nagamune H: [Streptococcal cytolysins]. Seikagaku 1997, 69: 343–348.

3. Савинова Т. А., Сидоренко С. В., Буданов С. В., Грудинина С. А.: Динамика распространения резистентности к беталактамным антибиотикам среди Streptococcus pneumoniae и ее клиническая значимость. Антибиотики и химиотерапия 2010, 55: 12–20.

4. Козлов Р. С., Сивая О. В., Кречикова О. И., Иванчик Н. В., «ПеГАС» Гип: Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг.

(Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС). Клин микробиол антимикроб химиотер 2010, 12; №4: 329–341.

5. Маянский Н. А., Алябьева Н. М., Иваненко А. М., Пономаренко О. А., Катосова Л. К., Лазарева А. В., Куличенко Т. В., Намазова-Баранова Л. С.: Бактериальная этиология острого среднего отита у детей до 5 лет: роль Streptococcus pneumoniаe. Вопросы диагностики в педиатрии 2013, 5: 5–13.

6. Jacobs MR: How can we predict bacterial eradication? International journal of infectious diseases IJID: official publication of the International Society for Infectious Diseases 2003, 7 Suppl 1: S13–20.

7. Сидоренко С. В., Грудинина С. А., Филимонова О. Ю., Столярова Л. Г. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации. Клиническая фармакология и терапия 2008, 17: 1–5.

8. Reinert R. R., Filimonova O.Y., Al-Lahham A., Grudinina S. A., Ilina E. N., Weigel L. M., Sidorenko S. V.: Mechanisms of macrolide resistance among Streptococcus pneumoniae isolates from Russia. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52: 2260–2262.

9. Грудинина С. А., Сидоренко С. В., Катосова Л. К., Фатова Н. А., Еремина Л. В., Фурлетова Н. М., Ютанова Н. С. : Динамика распространения антибиотикорезистентности среди Streptococcus pneumoniae в Москве в период с 1998 по 2003 гг. Антибиотики и химиотерапия 2004, Т. 49: С. 25–34.

10. Савинова T. А., Ильина Е. Н., Сидоренко С. В.: Перспективы применения антипневмококковой вакцинации для сдерживания распространения антибиотикорезистентности среди пневмоккков. Антибиотики и химиотерапия 2011, 56: 3–10.

11. Филимонова О. Ю., Грудинина С. А., Сидоренко С. В.: Антибиотикорезистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в Москве с 2002 по 2004 г. Антибиотики и химиотерапия 2004, 49: 14–21.

12. Tristram S., Jacobs M. R., Appelbaum P. C.: Antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae.

Clin Microbiol Rev 2007, 20: 368–389.

13. Волков И. К., Катосова Л. К., Щербакова Т. Ш., Клюкина Д. З.: Moraxella catarrhalis при хронических и рецидивирующих инфекциях дыхательных путей у детей. Антибиотики и химиотерапия 2004, 49: 43–47.

14. Сидоренко С. В., Иванов Д. В. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности среди внебольничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I. 2005; 3–10. Антибиотики и химиотерапия 2005, 50: 3–10.

15. Рафальский В. В., Страчунский Л. С., Кречикова О. И., Эйдельштейн И. А., Ахметова Л.И., Бабкин П. А., Гугуцидзе Е. Н., Ильина В. Н., Коган М. И., Копылов В. В. et al. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I И UTIAP-H. Урология 2004: 13–17.

16. Палагин И. С., Сухорукова М. В., Дехнич А. В., Эйдельштейн М. В., Шевелев А. Н., Гринев А. В., Перепанова Т. С., Козлов Р. С. «ДАРМИС» Иг: Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России:

результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011). Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2012, 14: 280–302.

17. Kubanova A., Frigo N., Kubanov A., Sidorenko S., Priputnevich T., Vachnina T., Al-Khafaji N., Polevshikova S., Solomka V., Domeika M., Unemo M. National surveillance of antimicrobial susceptibility in Neisseria gonorrhoeae in 2005–2006 and recommendations of first-line antimicrobial drugs for gonorrhoea treatment in Russia. Sex Transm Infect 2008, 84: 285–289.

18. Kubanova A., Frigo N., Kubanov A., Sidorenko S., Lesnaya I., Polevshikova S., Solomka V., Bukanov N., Domeika M., Unemo M. The Russian gonococcal antimicrobial susceptibility programme (RU-GASP) – national resistance prevalence in 2007 and 2008, and trends during 2005–2008. Euro Surveill 2010, 15.

Раздел 3. Принципы рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике Последнее десятилетие ознаменовалось широким распространением в популяции антибиотикорезистентных штаммов наиболее актуальных возбудителей внебольничных инфекций, прежде всего дыхательных путей (пневмококк) и мочеполовых органов (кишечная палочка, гонококк), что требует, с одной стороны, реализации неотложных мероприятий по сдерживанию распространения резистентности, и, с другой стороны, коррекции существующих рекомендаций по лечению этих инфекций в плане выбора антибиотика и его дозирования. Рекомендации по терапии обсуждаются в разделах 6–9 настоящих практических рекомендаций.

В связи с наличием указанных проблем актуальным в настоящее время является соблюдение базовых принципов рационального применения антимикробных препаратов в амбулаторной практике, которые сформулированы в следующих положениях.

10 принципов рационального применения антимикробных 1. Антимикробный препарат следует назначать только при наличии обоснованных показаний: наличия документированной или предполагаемой бактериальной инфекции (кроме ограниченных случаев антибиотикопрофилактики).

2. Выбор оптимального режима антибактериальной терапии следует осуществлять с учетом фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика, это подразумевает назначение адекватного антибиотика в адекватной дозе при планируемой адекватной длительности терапии.

3. При выборе антимикробного препарата необходимо знать региональную ситуацию с антибиотикорезистентностью наиболее актуальных возбудителей и учитывать наличие у пациента риска инфицирования данными устойчивыми возбудителями.

4. Избегать назначения антимикробных препаратов низкого качества и с недоказанной эффективностью.

5. Избегать необоснованного профилактического назначения антибактериальных, антифунгальных и противовирусных средств.

6. Оценку эффективности антимикробной терапии следует проводить в интервале 48–72 часа после начала лечения.

7. Объяснять пациентам вред несоблюдения предписанного режима антибактериальной терапии и опасности самолечения антибиотиками.

8. Способствовать соблюдению пациентами предписанного режима применения антимикробного препарата (препарат, суточная доза, кратность приема, длительность применения).

9. Использовать в практической работе возможности микробиологической лаборатории и активно внедрять экспресс-методы по этиологической диагностике инфекций.

10. Использовать в качестве руководства практические рекомендации экспертов, основанные на доказательной медицине.

Раздел 4. Стратегические вопросы уменьшения использования антимикробных средств в амбулаторной практике Установлено, что большая часть назначения антимикробных препаратов приходится на амбулаторную практику. Среди «лидеров» по назначению антибиотиков – респираторные инфекции, которые составляют в среднем 50–70% потребления антибиотиков, на острый и рецидивирующий циститы, – приходится 10–15% назначаемых препаратов.

Острые инфекции дыхательных путей являются самыми частыми заболеваниями в амбулаторной практике, с которыми встречаются не только терапевты и педиатры, но и отоларингологи, пульмонологи. В подавляющем большинстве случаев этих инфекций врачи назначают антибиотики.

На долю острых респираторных инфекций приходится около 75% назначений антибиотиков в медицинской практике [1, 2]. При этом не все острые инфекции дыхательных путей имеют бактериальную этиологию. Часть инфекций вызывается вирусами, на которые антибиотики не действуют. По данным различных фармакоэпидемиологических исследований, в 20–50% случаев острых респираторных инфекций назначение антибиотиков признано неоправданным [2–4].

Следует отметить причины избыточного назначения и применения антибиотиков при острых респираторных инфекциях:

• недостаточное обучение в медицинских вузах рациональному применению антибиотиков и антибиотикорезистентности;

• недостаточная осведомленность врачей об этиологии респираторных • переоценка эффективности антибиотиков при острых инфекциях верхних дыхательных путей, имеющих склонность к спонтанному разрешению;

• настойчивость пациентов или родителей – более 90% при визите к врачу ожидают назначения антибиотика;

• недооценка нежелательных лекарственных реакций при применении антибиотиков;

• роль аптечных работников, способствующих приобретению пациентами антибиотиков;

• безрецептурный отпуск антимикробных препаратов в аптеке;

• воздействие рекламы фармацевтических компаний;

• недостаточное информирование населения об опасностях самолечения антибиотиками и отсутствие вовлечения общества в проблему распространения антибиотикорезистентности.

Переоценка практическими врачами эффективности антибиотиков при острых инфекциях верхних дыхательных путей и бронхите объясняется высокой частотой спонтанного выздоровления пациентов при этих инфекциях и ошибочным мнением врачей, о том, что антибиотики предотвращают развитие бактериальной суперинфекции при вирусных заболеваниях [2, 3, 5].

Степень неадекватности назначения антибиотиков при острых респираторных инфекциях различна. Назначение антибиотиков при простуде или ОРВИ, остром ларингите, трахеите, бронхите, рините, фарингите почти всегда не оправдано, так как в большинстве случаев это – вирусные инфекции. В то же время назначение антибиотиков при остром синусите и тонзиллите в ряде случаев оправдано, однако должно быть серьезно обосновано.

Можно выделить потенциальную пользу и вред назначения системных антибиотиков при острых инфекциях верхних дыхательных путей, характеризующихся высоким уровнем спонтанного выздоровления.

• Предотвращение осложнений • Аллергические реакции, в том • Потенциальная эффективность • Другие нежелательные • Более быстрое исчезновение числе иммунобиологические.

симптомов и сроков • Дополнительная стоимость лечения.

выздоровления. • Селекция и распространение Ряд плацебо-контролированных исследований у взрослых пациентов и детей с острыми инфекциями верхних дыхательных путей не выявили существенных преимуществ антибиотиков, как в частоте выздоровления, так и в сроках исчезновения симптомов заболевания [2, 6–8]. Доказано, что антибиотики при вирусных инфекциях верхних дыхательных путей не предотвращают бактериальные осложнения, такие как пневмония или острый средний отит. Некоторые серьезные осложнения острого риносинусита, такие как менингит и абсцесс мозга, очень редки, и в настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие эффективность антибиотиков в профилактике развития этих осложнений [7, 9].

Если польза от применения системных антибиотиков при многих острых респираторных инфекциях кажется сомнительной, то потенциальный вред неоправданной антибиотикотерапии сложно переоценить. Побочные эффекты на фоне применения антибиотиков наблюдаются нередко, особенно со стороны желудка и кишечника.

Некоторые побочные эффекты относятся к жизнеугрожающим – в частности, кардиотоксичность – удлинение интервала QT, наблюдаемое при применении некоторых макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин) и фторхинолонов (спарфлоксацин, грепафлоксацин) [10]. Так, в большом когортном исследовании выявлено, что на фоне стандартного 5-дневного курса азитромицина риск (Hazard ratio) острой сердечно-сосудистой смерти пациентов увеличивается в 2.88 раза (95% доверительный интервал, 1,79–4,63, Р < 0,001) по сравнению с пациентами, не принимавшими антибиотики, и в 2,49 раза (95% доверительный интервал, 1,38–4,50, Р = 0,002) по сравнению с пациентами, получавшими амоксициллин, что обусловливает около 42 дополнительных случаев внезапной смерти на один миллион назначений азитромицина [11].

Аллергические реакции при применении пенициллинов наблюдаются примерно в 5% случаев. Применение фторхинолонов сопровождается отчетливым риском хондро- и артротоксичности, но наиболее опасным является гепатотоксический эффект этих антибиотиков. Описаны случаи тяжелого поражения печени, вплоть до летальных, на фоне тровафлоксацина, ципрофлоксацина, моксифлоксацина [12]. Некоторые аллергические реакции наблюдаются редко, но потенциально фатальны – например, синдром Стивенс-Джонсона (Stevens-Johnson) на фоне применения ко-тримоксазола.

В последние годы особо актуальной стала проблема антибиотикоассоциированной диареи и псевдомембранозного колита, вызванных токсинопродуцирующими штаммами Clostridium difficile. Эта суперинфекция характеризуется тяжелым течением и сопровождается высоким риском фатальных осложнений. Данное состояние может возникнуть во время или после лечения практически любым антибактериальным препаратом, но риск существенно выше при применении фторхинолонов и линкозамидов.

Наконец, избыточное применение антибиотиков способствует возникновению резистентных штаммов микроорганизмов, в частности наиболее значимых респираторных патогенов – Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes [2, 13, 14]. Более подробно нежелательные реакции при применении антибиотиков описаны в разделе 12.

В ряде эпидемиологических исследований показана прямая зависимость между увеличением потребления антибиотиков и ростом в популяции частоты антибиотикорезистентных штаммов респираторных патогенов (S. pneumoniae, S. pyogenes) и уропатогенной E. coli [15–18].

В то же время ограничительная политика использования антибиотиков способствует уменьшению частоты антибиотикорезистентных штаммов респираторных патогенов. В Японии в 70–80-х годах наблюдали выраженное снижение частоты резистентных к эритромицину штаммов S. pyogenes с 61,8 до 1–3% после сокращения потребления макролидов со 170 до 65– т. ежегодно [19]. В Финляндии снижение частоты использования макролидов на 50% привело к снижению резистентности S. pyogenes к эритромицину в 2 раза [20].

Учитывая вышесказанное, первоочередной задачей для реализации сдерживания антибиотикорезистентности является ограничение использования антимикробных препаратов в целом и изменение структуры их назначения в частности, с приоритетом на назначение антибиотиков, в меньшей степени способствующих селекции резистентных микроорганизмов.

Меры, направленные на уменьшение использования антимикробных препаратов в амбулаторной практике 1. Проведение образовательных программ для врачей общей практики по диагностике, этиологии и естественному течению инфекционных заболеваний, современным тенденциям распространения антибиотикорезистентности, безопасности антибиотиков и тактике симптоматической и патогенетической терапии респираторных инфекций.

2. Рекомендации по исключению назначения антибиотиков при вирусных инфекциях дыхательных путей и отсроченному назначению антибиотиков при легких бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей.

3. Рекомендации по ограничению назначения антибиотиков широкого спектра без обоснованных показаний, ограничению длительности терапии и исключению необоснованных комбинаций антимикробных препаратов.

4. Использование прогностических шкал, экспресс-тестов и биохимических маркеров бактериальной инфекции.

5. Адекватное использование средств симптоматической и патогенетической терапии острых инфекционных заболеваний.

6. Информирование пациентов и населения по вопросам этиологии и течения инфекций, проблеме антибиотикорезистентности, опасности самостоятельного и бесконтрольного применения антимикробных препаратов.

7. Реальное ограничение безрецептурной продажи антимикробных препаратов в аптеках.

8. Информирование населения о пользе вакцинопрофилактики сезонного гриппа и пневмококковых инфекций.

Литература 1. McCaig L. F., Hughes J. M. Trends in antimicrobial drug prescribing among office-based physicians in the United States. JAMA 1995; 273: 214–9.

2. Ball P., Baquero F., Cars O., et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections:

strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother 2002; 49 (1): 31–40.

3. Schlemmer B. Impact of registration procedures on antibiotic polices. Clin Microbiol Infect Dis 2001; 7 (Suppl 6): 5–8.

4. Gonzales R., Bartlett J. G., Besser R. E. et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute respiratory tract infections in adults: background, specific aims, and methods. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 479–86.

5. Snow V., Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of nonspecific upper respiratory tract infections in adults. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 487–89.

6. Gonzales R., Steiner J. F., Sande M. A. Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infection, and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA 1997; 278: 901–4.

7. Hickner J. M., Bartlett J. G., Besser R. E., et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 498– 8. Williams J. W., Aguilar C., Makela M. et al. Antibiotic therapy for acute sinusitis: a systematic literature review. In: Douglas R., Bridges-Webb C., eds. Acute Respiratory Infections Module of the Cochrane Database of Systematic reviews. The cochrane Library. Oxford: Updated Software; 1997.

9. Zucher D. R., Balk E., Engels E. et al. Agency for Health Care Policy and Research Publication No.99-E016: Evidence Report/Technology Assessment Number 9. Diagnosos and treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Available at: www.ahrq.gov/clinic/sinusitis.htm.

10. Guo D., Cai Y., Chai D. et al. The cardiotoxicity of macrolides: a systematic review. Pharmazie 2010; 65 (9): 631–40.

11. Ray W. A., Murray K.T., Hall K. et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366 (20): 1881–90.

12. Paterson J. M., Mamdani M. M., Manno M. et al. Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic liver injuri: a population-based study. CMAJ 2012; 184 (14): 1565–70.

13. Low D. E. Antimicrobial drug use and resistance among respiratory pathogens in the community.

Clin Infect Dis 2001; 33 (Suppl 3): S206–13.

14. Guillemot D. How to evaluate and predict the epidemiologic impact of antibiotic use in humans:

the pharmacoepidemiologic approach. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl 5): 19–23.

15. Kristinsson K. G. et al. Microb Drug Resist 1997; 3: 117–23.

16. Low D. E. Clin Infect Dis 2001; 33 (S 3): S 206–13.

17. Guillemot D. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (S 5): 19–23.

18. Baquero F. Microb Drug Resist 1995; 1: 115–20.

19. Fujita K., Murono K., Yoshikawa M., Murai T. Decline of erythromycin resistance of group A streptococci in Japan. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 1075–8.

20. Seppala H., Klaukka T., Vuopio-Varkila J. et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 337: 441–6.

Раздел 5. Возможности региональной законодательной и исполнительной власти по рационализации использования антибиотиков в амбулаторной практике и сдерживанию антибиотикорезистентности Избыточное применение антибиотиков в амбулаторных условиях является причиной появления и распространения в популяции устойчивых к антибиотикам бактерий. Качество применения антимикробных препаратов (АМП) на амбулаторно-поликлиническом этапе остается неудовлетворительным ввиду недостаточной подготовки врачей в области антимикробной химиотерапии, низкой приверженности врачей к стандартам использования АМП в амбулаторных условиях, чрезмерных требований пациентов к проводимому лечению, а также наличия свободного доступа к АМП и бесконтрольного отпуска АМП в аптеках.

Большинство случаев неадекватного использования АМП в амбулаторной практике связано с назначением их без показаний. На этапе оказания амбулаторной помощи наиболее часто АМП назначаются при ОРВИ как у детей, так и у взрослых. Такие назначения продолжаются с высокой частотой, несмотря на убедительные доказательства отсутствия эффекта АМП как в отношении продолжительности течения ОРВИ и симптоматики, так и в отношении профилактики бактериальных осложнений. Снижение частоты применения АМП на амбулаторно-поликлиническом этапе – важный фактор ограничения роста числа инфекций, вызываемых резистентными возбудителями. Наряду с минимизацией назначения АМП, оптимизация их применения подразумевает минимальную достаточность спектра назначаемого АМП и минимальные затраты на проведение антибиотикотерапии.

Эпидемиологические исследования подтверждают недостаточную эффективность образовательных мероприятий и публикаций в ведущих рецензируемых журналах в части влияния на соблюдение стандартов практическими врачами. Наличие самых современных рекомендаций не гарантирует их адекватного практического использования. Систематические обзоры согласованно свидетельствуют о низком эффекте исключительно образовательных программ. Наиболее оптимальным является сочетание образовательных программ с мерами административного регулирования, подразумевающими разработку и внедрение формулярных списков АМП, внедрение программ авторизации при их назначении, внедрение программ периоперационной антибиотикопрофилактики.

Несмотря на развитую систему внутриведомственной и вневедомственной экспертизы качества медицинской и лекарственной помощи, на настоящий момент в России отсутствует целостная система экспертизы качества применения АМП, затрагивающая все заинтересованные организации:

ТФОМС, Росздравнадзор, Роспотребнадзор, управления здравоохранения регионального уровня. Ситуация усугубляется недоработками нормативной базы и кадровым дефицитом врачей – клинических фармакологов, без которых невозможно качественное улучшение использования лекарственных средств (ЛС) вообще, и АМП в частности.

Клиническая фармакология – экономически рентабельная прикладная дисциплина, задачей которой является забота о здоровье больных, основанная на рациональном использовании ЛС. Приказ Минздрава России № 131 о введении в номенклатуру новой должности (врач — клинический фармаколог) вышел в 1997 г. Отмечено, что «…вопросы рационального использования ЛС и обеспечения целесообразности их закупок являются весьма актуальными для практического здравоохранения». В приложениях № 1 и 2 к приказу приведены «Положение о враче – клиническом фармакологе» и «Квалификационная характеристика врача – клинического фармаколога». Определены функциональные обязанности врача – клинического фармаколога, которые заключаются в проведении не только клинической, но и организационной работы (определение лекарственного формуляра, участие в формировании стандартов лечения, регистрация и анализ побочных эффектов фармакотерапии, препятствие полипрагмазии, нерациональному применению лекарств). На врача – клинического фармаколога возлагается задача по анализу информации о терапевтической эффективности и экономической целесообразности фармакотерапии.

В настоящее время штатная численность врачей – клинических фармакологов установлена следующим образом: для стационаров – 1 должность на 250 коек, для поликлиник – 1 должность на 500 посещений в смену. Дальнейшее развитие клиническая фармакология получила в связи с выходом приказа МЗ РФ от 22.10.2003 № 494 «О совершенствовании деятельности врача – клинического фармаколога», в приложении к которому утверждено «Положение об организации деятельности врача – клинического фармаколога». Этим же приказом утверждено «Положение об организации деятельности лаборатории клинической фармакокинетики и фармакогенетики».

Для оценки значимости службы клинической фармакологии проведены сравнения рациональности назначений АМП среди ЛПУ. Разница в предпочтениях врачей достоверна при сравнении рациональности назначений среди ЛПУ, где нет службы клинической фармакологии, и среди ЛПУ, где клинический фармаколог наделен административными полномочиями.

Аналогичные результаты получены при анализе использования АМП при инфекциях дыхательных (ВП, ХОБЛ) и мочевыводящих путей (острый цистит, хронический пиелонефрит). Отмечено, что разница в предпочтениях врачей достоверна при анализе двух групп: группа ЛПУ, где клинического фармаколога нет, и в ЛПУ, где клинический фармаколог обладает административными полномочиями. Таким образом, рентабельность службы клинической фармакологии гарантирована при сочетании консультативной работы с программами авторизации. В случае если большую часть врачебных назначений в ЛПУ составляют АМП, дополнительно может быть рассмотрена возможность введения ставки антибиотикотерапевта.

Проблему рационального использования АМП невозможно решить в пределах одного ЛПУ, задача должна решаться комплексно на уровне региональных и центральных органов здравоохранения и страховых компаний. На основании эпидемиологических, клинических, организационных аспектов применения АМП может быть предложен алгоритм проведения экспертизы качества применения АМП для принятия административных решений и проведения образовательных программ (см. схему алгоритма).

Данный алгоритм управления качеством основан на профессиональной модели управления с последующим усовершенствованием. Используя целенаправленно выбранные и тематически обобщенные экспертные случаи, можно сочетать как административное воздействие, так и обучающее, осуществляя принцип «обратной связи», что повышает эффективность мероприятия. Административное воздействие осуществляется путем согласования акта экспертной оценки, обучающее – путем разъяснения согласованной позиции руководителю ЛПУ.

Алгоритм выбора ключевых направлений в экспертизе качества медицинской помощи (адекватности назначения АБП) в программе ОНЛС (Елисеева Е. В., Гайнуллина Ю. И., Гельцер Б. И., 2010) База данных по выписанным и отпущенным ЛС Выбор АМП для проведения экспертизы Выбор нозологий для проведения экспертизы Амбулаторные карты, сегмент базы данных, журнал лекарственной подкомиссии ВК ЛПУ, извещения о неблагоприятных побочных реакциях, зарегистрированных в ЛПУ Использование АБП в соответствии с критериями: в соответствии со стандартами, по показаниям, в адекватной дозировке, с учетом противопоказаний, наличие Целевые результаты:

- отсутствие удлинения сроков лечения;

- отсутствие осложнений лекарственной терапии;

- отсутствие необходимости смены АМП (косвенный критерий качества врачебного назначения);

- отсутствие госпитализации (косвенный критерий качества врачебного назначения);

- отсутствие летального исхода;

- отсутствие неоправданных финансовых затрат на АМП (при назначении АМП без показаний) 1. Белоусов Ю. Б. Перспективы для клинического фармаколога // Качественная клиническая практика. 2002. № 2. С. 3–5.

2. Дворецкий Л. И., Яковлев С. В. Ошибки антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике // Антибиотики и химиотерапия. 2005. №50.

3. Елисеева Е. В., Гайнуллина Ю. И., Гельцер Б. И. Эффективность службы клинической фармакологии в оптимизации использования антибактериальных лекарственных средств.

Заместитель главного врача. 2010. № 7. С. 70–76.

4. Елисеева Е. В., Солодовников В. В., Гайнуллина Ю. И., Преображенская О. В. Значение службы клинической фармакологии в оптимизации использования финансовых средств по программе дополнительного лекарственного обеспечения // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008. № 3. С. 9–12.

5. Елисеева Е. В., Шмыкова И. И., Седых А. В., Тыртышникова А. В., Романченко Е. Ф. Последипломный этап подготовки врачей на кафедре клинической фармакологии ВГМУ:

организационно-методические и клинические аспекты // Тихоокеанский медицинский журнал. 2007. С. 70–72.

6. О совершенствовании стратегии и тактики использования антибиотиков в профилактике внутрибольничных инфекций: Письмо ДЗАПК № 36.1833 от 15.08.2002.

7. Яковлева Т. В. О совершенствовании законодательтва в сфере обращения лекарственных средств // Главврач. 2007. № 6. С. 50–53.

Раздел 6. Тактические вопросы рационального применения антимикробных средств 6.1. Обоснование назначения антибактериальных средств Показанием для назначения АМП является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция. Наличие отдельных симптомов системной воспалительной реакции (лихорадка, лейкоцитоз, нейтрофилез, увеличение СОЭ), как и неспецифических симптомов респираторной инфекции (насморк, заложенность носа, першение в горле, кашель), не всегда является отражением бактериального воспаления (такие же симптомы характерны для вирусных инфекций дыхательных путей) и не во всех случаях требует обязательного неотложного назначения АМП.

Выделение условно-патогенных микроорганизмов из нестерильных локусов (пневмококков из мокроты, стафилококков с поверхности миндалин или раны) также не всегда означает наличие инфекционного процесса и требует оценки их клинической значимости. Выделение ряда микроорганизмов из определенных локусов инфекции позволяет однозначно исключить их этиологическую значимость, например, зеленящих стрептококков, энтерококков или грибов Candida из мокроты, стафилококков или зеленящих стрептококков с поверхности миндалин, коагулазонегативных стафилококков, энтерококков, грибов рода Candida с поверхностей язв или пролежней. Выделение микроорганизмов из мочи при однократном исследовании даже в значимом количестве (>105 КОЕ/мл) при отсутствии клинических симптомов заболевания не требует назначения антибактериальных препаратов у всех категорий пациентов, за исключением мужчин, которым запланировано инвазивное вмешательство на простате, и беременных женщин.

Для решения вопроса о характере системной воспалительной реакции и целесообразности назначения антибиотика в сложных случаях рекомендуют исследовать уровень в крови биохимических маркеров бактериального воспаления – прокальцитонина и С-реактивного белка: первый характеризуется высокой специфичностью, второй – высокой чувствительностью при диагностике бактериальной инфекции.

Знание этиологии респираторных инфекций позволяет в определенных ситуациях исключить необоснованное назначение АМП. Это, прежде всего, относится к заболеваниям с исключительно вирусной этиологией, при которых польза от назначения антибактериальных препаратов сомнительная (табл. 1). При некоторых инфекциях возможны как бактериальная, так и вирусная этиология – назначение антибиотика в этих ситуациях должно быть тщательно обосновано и может быть оправдано при высоком риске осложнений или плохом прогнозе заболевания; в остальных случаях оправдана выжидательная тактика – отсроченное назначение антибиотика через 5–7 дней при сохранении или усугублении симптоматики на фоне адекватной симптоматической и патогенетической терапии (табл. 2).

Таблица 1. Этиология острых инфекций дыхательных путей и тактика врача Этиология Преимущественно вирусная Вирусная или бактериальная Тактика врача Антимикробные препараты Антибиотики показаны пациентам в группе (системные или местные) риска; в остальных случаях – симптоматическая В 2008 году Английский национальный институт клинического мастерства (National Institute for Clinical Excellence – NICE) опубликовал рекомендации для врачей общей практики по тактике ведения пациентов с острыми инфекциями дыхательных путей вирусно-бактериальной этиологии со склонностью к спонтанному разрешению (табл. 2), которые могут быть рекомендованы к практическому использованию в амбулаторной практике.

1. Неотложное назначение системных антибактериальных препаратов и/или тщательное дополнительное обследование рекомендовано в следующих ситуациях:

• тяжелое субъективное состояние пациента или тяжелое течение заболевания, серьезно лимитирующее активность пациента;

• симптомы и клинические признаки не позволяют исключить серьезную инфекцию нижних дыхательных путей или осложненное течение инфекции (пневмония, мастоидит, перитонзиллярный абсцесс, интраорбитальные осложнения или вовлечение ЦНС);

• пациенты, имеющие высокий риск осложненного или прогрессирующего течения инфекции вследствии тяжелых сопутствующих заболеваний (тяжелая ХОБЛ или бронхиальная астма, муковисцидоз, печеночная или почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, иммуносупрессия вследствие заболевания или медикаментозной терапии, маленькие дети, родившиеся недоношенными);

• пациенты старше 65 лет с острым кашлем и двумя из перечисленных критериев или старше 80 лет с одним из перечисленных критериев:

госпитализация в предшествующие 12 месяцев;

сахарный диабет (1-й или 2-й тип);

застойная сердечная недостаточность;

применение глюкокортикоидов.

2. Рассмотреть неотложное назначение антибиотиков в следующих клинических ситуациях:

• билатеральный острый средний отит у ребенка до 2 лет;

• острый средний отит у ребенка с отореей;

• боли в горле или острый тонзиллит при количестве баллов Centor (MacIsaac) 3.

3. Для взрослых и детей старше 3 месяцев, не попадающих в категорию 1 или 2, с симптомами простуды, кашля, острого среднего отита, острого тонзиллита, острого риносинусита, острого трахеита или бронхита оправдана тактика неназначения антибиотика или отсроченного назначения антибиотика – через 5–7 дней в случае сохранения или усугубления симптоматики на фоне адекватной симптоматической терапии.

4. Необходимо анализировать и критически оценивать ожидание пациента в отношении назначения или неназначения антибиотика.

5. Необходимо объяснить пациенту характер естественного течения и продолжительность симптомов инфекционного заболевания.

6. Необходимо объяснить пациенту, как купировать и контролировать симптомы болезни (лихорадка, кашель, боли в горле) симптоматическими средствами.

6.2. Обоснование выбора АМП при внебольничных инфекциях С целью повышения адекватности антибактериальной терапии следует разработать рекомендации по эмпирическому и целенаправленному выбору АМП. Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия предполагает эффективное действие в отношении наиболее актуальных возбудителей инфекционного процесса в достаточной дозе с учетом факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями.

Рациональный выбор эмпирического режима антибактериальной терапии невозможен без современных знаний об этиологической структуре инфекций и антибиотикорезистентности возбудителей, которые могут различаться в конкретных клинических ситуациях. В наиболее обобщенной форме выбор эмпирического режима антибактериальной терапии должен быть обоснован с учетом следующих факторов:

– Локализация инфекции, определяющая наиболее вероятных возбудителей;

– Наличие у пациента факторов риска инфицирования антибиотикорезистентыми возбудителями.

1. В большинстве случаев острых внебольничных инфекций этиология этих заболеваний вполне предсказуема и включает ограниченный перечень потенциальных возбудителей:

• Пневмония – Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, реже – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae;

• Обострение ХОБЛ: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae;

• Острый риносинусит: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae;

• Острый тонзиллит: Streptococcus pyogenes;

• Острый цистит и пиелонефрит: Escherichia coli, реже – другие бактерии семейства Enterobacteriaceae;

• Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes.

Согласно основному положению антимикробной терапии, при прочих равных условиях, следует выбирать антибактериальный препарат возможно более узкого спектра активности, так как неоправданное применение антибиотиков широкого спектра сопровождается высоким риском селекции антибиотикорезистентных штаммов, как патогенов, так и сапрофитной микрофлоры (теория сопутствующего ущерба), а также более высоким риском развития других нежелательных реакций.

Поэтому при острых неосложненных инфекциях у пациента без коморбидности и риска наличия резистентной флоры целесообразно и экономически оправдано назначение антибиотика узкого спектра, способного подавить наиболее актуальных возбудителей заболевания:

• Пневмония: амоксициллин или макролид (комбинация этих антибиотиков на первом этапе лечения нецелесообразна);

• Обострение ХОБЛ: амоксициллин или амоксициллин/клавуланат или цефиксим;

• Острый риносинусит: амоксициллин или амоксициллин/клавуланат;

• Острый тонзиллит: амоксициллин или феноксиметилпенициллин или макролид;

• Острый цистит: нитрофуран или цефиксим или норфлоксацин;

• Острый пиелонефрит: цефиксим или фторхинолон;

• Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей: амоксициллин/клавуланат или цефалексин или цефуроксим аксетил или джозамицин.

2. Внебольничные инфекции характеризуются более узким кругом потенциальных возбудителей, при этом их устойчивость к антибиотикам менее выражена и распространена по сравнению с нозокомиальными инфекциями. В этом случае эффективность антибиотиков более предсказуема.

Наряду с этим у ряда пациентов с внебольничными инфекциями имеется более высокий риск развития инфицирования антибиотикорезистентными штаммами. Обычно у таких пациентов можно проследить недавний контакт с медицинскими учреждениями или прием антибиотиков. К факторам риска внебольничных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными возбудителями, относят:

• госпитализацию в течение предшествующих 3 месяцев;

• прием антибиотиков по любому поводу в течение предшествующих • пребывание в домах длительного ухода;

• детей младшего возраста, посещающих дошкольные учреждения;

• лечение в дневных стационарах поликлиник;

• гемодиализ.

С целью преодоления устойчивости штаммов пневмококка рекомендовано у пациентов с факторами риска резистентности увеличить суточную дозу амоксициллина до 3 г (по 1 г каждые 8 часов), амоксициллин/клавуланата до 3–4 г (по амоксициллину); целесообразно не назначать макролидные антибиотики (по крайней мере, 14- и 15-членные); возможно назначение парентеральных цефалоспоринов III поколения – цефтриаксона в дозе 2 г в сутки. К антибактериальным препаратам, к которым практически не отмечается устойчивости среди респираторных патогенов, относятся антипневмококковые фторхинолоны – моксифлоксацин (400 мг/сут), левофлоксацин (750–1000 мг/сут), спарфлоксацин (400 мг/сут), в связи с чем данные препараты, как правило, являются средствами второго выбора.

Большая частота необоснованных назначений АМП наблюдается при вирусных инфекциях дыхательных путей.

К противовирусным препаратам для лечения и профилактики гриппа с доказанной противовирусной активностью и клинической эффективностью относятся озельтамивир, занамивир и римантадин (см. раздел 8).

Применение других противовирусных препаратов по этим показаниям не рекомендуется и не может считаться рациональным.

Для лечения других респираторных вирусных инфекций эффективная этиотропная терапия не разработана.

6.3. Обоснование дозирования антимикробных препаратов Основные режимы дозирования АМП указаны в инструкции по медицинскому применению препарата. В данном документе рекомендованные дозы антибиотика рассчитаны на основании фармакокинетики и фармакодинамики для чувствительных к антибиотику микроорганизмов. Со временем происходит закономерный процесс снижения чувствительности микроорганизмов к АМП (что отражается в увеличении МПК) и появления устойчивых штаммов, однако рекомендованный режим дозирования не претерпевает коррекции в инструкции.

При повышении МПК микроорганизмов для поддержания клинического эффекта антибиотика на прежнем уровне необходимо увеличить его концентрацию в крови (для антибиотиков с концентрационно-зависимым антимикробным действием) или увеличивать кратность его приема (для антибиотиков с время-зависимым действием). В настоящее время обоснованным является назначение бета-лактамных антибиотиков в увеличенной дозе при риске полирезистентных пневмококков, а также назначение левофлоксацина в суточной дозе 750–1000 мг при лечении пневмококковых инфекций (см. раздел 6.2).

Ряд допускаемых в инструкции по медицинскому применению дозировок антибиотиков в настоящее время следует рассматривать как субоптимальные и неадекватные для лечения определенных инфекций (табл. 3).

Таблица 3. Субтерапевтические и неадекватные дозы Антибиотик Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефуроксим аксетил Азитромицин Кларитромицин Левофлоксацин Левофлоксацин 6.4. Путь введения антимикробных препаратов Антибиотики следует применять в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению. Основные пути введения – внутривенный, внутримышечный, пероральный. Другие пути введения (внутриартериальный, эндолимфатический, эндотрахеальный, ингаляционный, топический и др.) не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными и не должны применяться, за исключением случаев, когда это указано в инструкции по медицинскому применению. Также не допустимо внутриполостное введение антибактериальных препаратов, предназначенных для системного применения (в синусы, мочевой пузырь и др.), что широко практикуется в настоящее время. При таких способах применения эффект антибиотиков сомнительный, а риск селекции резистентных штаммов микробов существенно возрастает.

В последние годы также появляются данные об ингаляционном пути введения некоторых АМП, в частности аминогликозидов (тобрамицин) и полимиксина (колистин). Однако такой способ введения применим только в условиях стационара для лечения больных муковисцидозом или пациентов, находящихся на ИВЛ и инфицированных полирезистентной грам-отрицательной микрофлорой.

Основной способ назначения антибиотиков в амбулаторной практике – пероральный. Современные пероральные лекарственные формы антибактериальных препаратов характеризуются высокой биодоступностью (или всасываемостью из ЖКТ). Созданные в последние годы высокотехнологичные лекарственные формы антибиотиков в виде диспергируемых таблеток Солютаб характеризуются высокой биодоступностью (93–100%), а создаваемые ими в крови концентрации практически не отличаются от таковых, достигаемых при внутривенном введении препарата.

6.5. Комбинированное назначение антимикробных препаратов Доказательных данных о преимуществе комбинированной антибактериальной терапии по сравнению с монотерапией при большинстве острых внебольничных инфекций не получено (исключение – тяжелая внебольничная пневмония, при которой показано преимущество комбинации антистрептококкового цефалоспорина III поколения с макролидом по сравнению с монотерапией этими антибиотиками). Следовательно, рутинное использование комбинированных режимов антибактериальной терапии в амбулаторной практике не обосновано.

Комбинированное назначение АМП оправдано в тех ситуациях, когда один из вероятных возбудителей определенно не будет чувствителен к рекомендованному режиму терапии, однако такие ситуации в клинической практике при внебольничных инфекциях возникают редко. Можно привести пример хронического синусита, при котором этиологическое значение, наряду с традиционными аэробами, приобретают анаэробные микроорганизмы. В таких ситуациях к антибиотикам, не обладающим антианаэробной активностью (цефалоспорины, левофлоксацин, доксициклин), целесообразно добавление метронидазола или клиндамицина.

Распространенная практика комбинированного назначения метронидазола с ингибиторзащищенными бета-лактамами (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам) не имеет смысла, так как указанные АМП обладают высокой активностью против аэробов и анаэробов.

Традиционно комбинированные режимы используются в определенных ситуациях, в большей степени для предотвращения формирования устойчивости возбудителя к антибиотику (туберкулез, эрадикация H.pylori).

Целесообразность комбинированного назначения антибактериальных и противогрибковых препаратов обсуждена ниже.

6.6. Показания для назначения антимикотиков Риск развития инвазивного микоза на фоне применения АМП у пациентов без специфических факторов риска (нейтропении на фоне применения цитостатиков, трансплантации кроветворных стволовых клеток, трансплантации печени и пр.) отсутствует, поэтому рутинная первичная антифунгальная профилактика не рекомендуется.

Риск развития местного кандидоза (слизистой полости рта, мочевых путей, половых органов) при применении антибиотиков невысокий (не превышает 5%), что также объясняет нецелесообразность рутинного назначения противогрибковых препаратов во время или после курса антибактериальной терапии. Кроме того, даже в случае появления у пациента симптомов местного кандидоза при лечении антибиотиками, эта ситуация разрешается после назначения противогрибковых препаратов.

Выделение грибов из нестерильных локусов (мокрота, моча, мазки из зева, половых органов, прямой кишки) при отсутствии клинических симптомов инфекции не является обоснованием для назначения системных антимикотиков.

6.7. Критерии и сроки оценки эффективности антибактериальной терапии Первоначальную оценку эффективности лечения следует проводить в сроки от 48 до 72 ч после начала антибактериальной терапии, ориентируясь на динамику проявлений синдрома системной воспалительной реакции и симптомов интоксикации. До этого времени стартовую эмпирическую терапию менять не следует. Исключение составляют случаи быстро прогрессирующего ухудшения состояния пациента или получение результатов микробиологического исследования, требующих коррекции антибактериальной терапии.

Коррекцию эмпирического режима антибактериальной терапии следует проводить через 48–72 ч после начала лечения при отсутствии клинического улучшения.

6.8. Продолжительность антибактериальной терапии, критерии отмены Окончательную оценку эффективности антибактериальной терапии инфекций и решение об ее достаточности выносят на основании комплексной оценки динамики клинических и лабораторных показателей.

В качестве обоснования прекращения антибактериальной терапии могут быть использованы следующие критерии ее достаточности:

• нормализация температуры (максимальная суточная температура менее 37,5 °С);

• регресс основных клинических симптомов инфекции;

• положительная динамика основных лабораторных показателей (снижение лейкоцитоза, нейтрофилеза, уменьшение сдвига влево);

• эрадикация возбудителя из крови или других стерильных локусов, уменьшение количества бактерий в нестерильном локусе (мокрота, материал из раны, моча).

Важную информацию о целесообразности отмены АМП можно получить при исследовании в динамике концентраций прокальцитонина и С-реактивного белка (с учетом его неспецифичности). Нормализация 4-х обострений в течение года 3 мес. АМП дней, у лиц пожилого возраста * Добавить макролид (при неэффективности стартовой терапии препаратами первой линии): Джозамицин вн. 1,0 г 2 р/с, Азитромицин вн. 0,5 г 1 р/с, Кларитромицин вн. 0,5 г 7.3. Инфекции мочевыводящих путей и патологии ный цистит обструкцией, мочекаменной болезнью, диабетом) не требующий госпитализации) простатита * Исходя из анализа существующих публикаций, невозможно выделить наиболее оптимальный препарат для терапии неосложненного цистита. По мнению экспертов, перечисленные препараты имеют сопоставимую клиническую эффективность.

** Фуразидин не входит в международные и национальные рекомендации других стран, зарегистрирован на территории России и стран СНГ. Данные по сравнительной клинической эффективности носят ограниченный характер. С позиции фармакокинетики оптимально использовать лекарственную форму фуразидина калия с гидрокарбонатом магния.

*** Доказательные данные у беременных ограничены; вызывает опасение, что однократная доза, достаточная при остром неосложненном цистите, может быть недостаточна при лечении цистита у беременных.

7.4. Инфекции кожи и мягких тканей и патологии Поверхностные Стафилококки, Местно 2–3 р/с Амоксициллин Системная Глубокие Стафилококки, Цефалексин вн. Клиндамицин вн. Длительность пиодермии стрептококки 0,5 г 4 р/с. 0,15–0,3 г 4 р/с. терапии 5–7 дн., Инфицирован- Аэробные Амоксициллин/ Левофлоксацин Длительность ная диабетиче- грам(+) кокки клавуланат вн. вн. 0,5 г 1 р/с + терапии 10–14 дн.

ская стопа (стрептококки, 0,625 г 3 р/с метронидазол вн. Коррекция 7.5. Инфекции, передаваемые половым путем Особенности Основные Терапия выбора Альтернативная Примечания и патологии у взрослых (конъюнктивит) простатит) уретрит у беременных Беременные вызванный U. urealyticum и M. hominis у беременных 7.6. Инфекции пищеварительного тракта и патологии диарея (дизен- тероинвазивные, вн. 0,4 г 2 р/с. 0,4 г 1 р/с стул, болезненная Диарея путеше- Shigella spp., Норфлоксацин Ко-тримоксазол Длительность Clostridium difficile Метронидазол вн. Ванкомицин вн.

* ИПП – ингибитор протонной помпы (омепразол, пантопразол и др.), Bi – висмута трикалия дицитрат (Де-Нол), – в России не зарегистрирован, ‡ – данная схема может использоваться в условиях низкого уровня популяционной устойчивости H. pylori к макролидам (15–20%).

7.7. Инфекции в акушерстве и гинекологии и патологии Воспалитель- Полимикробная: Амоксициллин/ Амоксициллин/ Длительность (цервицит) * Совместное назначение антибиотиков с бактерицидным и бактериостатическим действием применяется в целях расширения спектра действия и не приводит к взаимному ослаблению эффекта, так как имеет различные мишени воздействия1.

Литература 1. Heizmann P, Lode H, Heizmann WR. Is monotherapy with -lactam antibiotics still up to date?

New aspects for treatment of severe infections. Dtsch Med Wochenschr. 2012 Feb;137(6): 267–70.

doi: 10.1055/s-0031-1298878 Epub 2012 Jan 31.

2. Инфекции в акушерстве и гинекологии/ под ред. О. В. Макарова, В. А. Алешкина, Т. Н.

Савченко/ - М.: «Медпресс-информ», 2007 – 420 с.

3. Тихомиров А. Л., Сарсания С. И. Современные принципы профилактики и лечения воспалительных заболеваний женских половых органов в оперативной и неоперативной гинекологии. Методические рекомендации. М., 2005.

4. Шаталова А. Ю. Вульвовагиниты, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, у пациенток репродуктивного возраста: этиология, клиника, диагностика и терапия / Автореферат на соискание степени кандидата медицинских наук – М, 5. Фофанова И. Ю., Прилепская В. Н. Возможности терапии урогенитальной микоплазменной инфекции при беременности / Трудный пациент - № 12 – том №7 – 2009, с. 17–23.

Раздел 8. Рекомендации по этиотропной терапии гриппа и других вирусных инфекций Вирусные инфекции являются наиболее распространенными заболеваниями, встречающимися у человека, и наиболее частыми инфекционными заболеваниями. Подавляющее большинство случаев вирусных заболеваний проявляется в виде острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). ОРВИ – это группа острых вирусных инфекционных поражений органов дыхания, различающихся по этиологии, но имеющих сходные эпидемиологические, патогенетические и клинические характеристики. Для большинства ОРВИ характерно нетяжелое течение инфекции, приводящее к самоизлечению даже при отсутствии терапии. Варианты ОРВИ, которые протекают более тяжело и представляют потенциальную угрозу для жизни и здоровья (грипп, бронхиолит, вирусная пневмония), принято рассматривать отдельно. Основными этиологическими агентами ОРВИ являются риновирусы, вирусы респираторно-синцитиальной инфекции, гриппа и парагриппа, аденовирусы, коронавирусы, а также вирусы ECHO и Коксаки (тип А и В).

В настоящее время не разработано эффективной этиотропной терапии ОРВИ, применение антимикробных препаратов при данных инфекциях не оправдано. В то же время наиболее распространенной ошибкой, связанной с назначением антибиотиков в амбулаторной практике, является назначение антибактериальных препаратов при ОРВИ, что имеет место как в терапевтической, так и в педиатрической практике. При этом ошибки могут быть обусловлены как неправильной трактовкой имеющейся симптоматики (врач принимает ОРВИ за бактериальную бронхолегочную инфекцию в виде пневмонии или бронхита), так и стремлением предотвратить бактериальные осложнения ОРВИ.