Главная >> Монографии

Pages: |

| 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 9 |

«Ф.И.Белялов Лечение болезней сердца в условиях коморбидности Монография Издание девятое, переработанное и дополненное Иркутск, 2014 13.09.2014 УДК 616–085 ББК 54.1–5 Б43 Рецензенты доктор медицинских наук, зав. кафедрой ...»

-- [ Страница 1 ] --

ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия

последипломного образования» Министерства здравоохранения РФ

Ф.И.Белялов

Лечение

болезней сердца

в условиях коморбидности

Монография

Издание девятое, переработанное и дополненное

Иркутск, 2014

13.09.2014

УДК 616–085

ББК 54.1–5

Б43

Рецензенты доктор медицинских наук, зав. кафедрой терапии и кардиологии ГБОУ ДПО ИГМАПО С.Г. Куклин доктор медицинских наук, зав. кафедрой психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО ИГМУ В.С. Собенников Белялов Ф.И.

Б43 Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности:

монография; изд. 9, перераб. и доп. Иркутск: РИО ИГМАПО, 2014. 308 с.

ISBN 978–5–89786–091– В справочнике рассматриваются особенности диагностики и лечения заболеваний внутренних органов у пациентов с коморбидными болезнями и состояниями. Приведена оригинальная классификация лекарственных препаратов в зависимости от влияния на сопутствующие заболевания. Представленная информация поможет врачу назначить более эффективное и безопасное лечение. Основу книги составляют рекомендации международных и российских медицинских обществ, результаты крупных рандомизированных исследований лекарственных средств. Книга рассчитана на терапевтов и врачей других специальностей, которые не ограничиваются знанием заболеваний своей области.

УДК 616– ББК 54.1– © Белялов Ф.И., 1998– © ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2009– Без объявления

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ — атриовентрикулярный АГ — артериальная гипертензия АД — артериальное давление АДд — артериальное давление диастолическое АДс — артериальное давление систолическое БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина ДП — дополнительный путь проведения ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов ИБС — ишемическая болезнь сердца ИМ — инфаркт миокарда ИМАО — ингибиторы моноаминооксидазы ИПП — ингибиторы протонной помпы ККр — клиренс креатинина ЛЖ — левый желудочек ЛПНП — липопротеиды низкой плотности ЛПВП — липопротеиды высокой плотности НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ПН — почечная недостаточность СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СКФ — клубочковая фильтрация СН — сердечная недостаточность СОЭ — скорость оседания эритроцитов ТАП — тканевой активатор плазминогена ТЦА — трициклические антидепрессанты ФВЛЖ — фракция выброса ФК — функциональный класс ФНО — фактор некроза опухоли ФП — фибрилляция предсердий ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких ХБП — хроническая болезнь почек ХС — холестерин ЦОГ — циклооксигеназа ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиограмма ЭИТ — электроимпульсная терапия

ПРЕДИСЛОВИЕ

Очевидно, что лечение, учитывающие особенности пациента и окружающей среды, позволяет более эффективно лечить пациентов. Среди научных направлений, изучающих индивидуальные особенности заболевания, следует отметить гериатрию, психосоматику, хрономедицину, медицинскую прогностику, генетику, коморбидность, персональную медицину.

В медицинской практике врачам часто приходится лечить больных с сочетанием нескольких заболеваний и синдромов. Такие ситуации обусловлены высокой распространенностью заболеваний и их тесными патогенетическими взаимосвязями. Например, с одной стороны, повышение артериального давления приводит к почечной недостаточности (ПН), а, с другой стороны, снижение функции почек способствует развитию артериальной гипертензии.

Сочетанная патология создает новую клиническую ситуацию, требующую учета ее особенностей при выборе лекарственных средств. Препарат, эффективный при одном заболевании, может привести к существенному ухудшению сопутствующей патологии или, наоборот, хорошо помогает при обоих заболеваниях. Исследований особенностей диагностики и лечения сочетанной патологии проведено мало. В этой связи сочетанные заболевания представляют практически важную и мало изученную область медицины.

В настоящее время для широкого применения можно рекомендовать только препараты с надежно доказанным эффектом. В соответствии с этими требованиями эффект препарата должен быть доказан в крупных проспективных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях, которые и составляют основу настоящей работы. Вместе с тем в исследованиях обычно изучают одно заболевание и стараются исключить выраженную сопутствующую патологию. В связи с недостаточной изученностью ряда сочетаний в работе приведены данные и менее надежных исследований. Кроме того, широко использованы рекомендации по лечению заболеваний внутренних органов, разработанные экспертами авторитетных медицинских обществ.

К сожалению, в текст не включена вся использованная литература, которая обычно дает представление о корректности информации. Это связано со справочным характером издания, а также необходимостью делать многочисленные ссылки практически после каждого предложения. Тем не менее, в книге приведены ссылки на важные или новые исследования.

Эффект влияния препаратов на сопутствующие заболевания классифицировали следующим образом:

Эффект препарата Влияние на сопутствующую патологию ХОРОШИЙ Препарат можно применять в качестве монотерапии ВОЗМОЖНЫЙ Умеренное лечебное действие

НЕЙТРАЛЬНЫЙ

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ Достаточно редкая опасность ухудшения НЕГАТИВНЫЙ Высокая частота жизнеопасных осложнений С целью развития данного направления в Иркутске ежегодно проводится межрегиональная научно-практическая конференция. Более подробную информацию по многим вопросам сочетанной патологии и медицины в целом можно найти на сайтах автора «Web-медицина» (http://webmed.irkutsk.ru) и «Кардиологический сайт»

(http://therapy.irkutsk.ru) Работа над книгой продолжается, и автор будет благодарен коллегам за присланные советы и критические замечания. Сообщения можно направлять электронной почтой по адресу: [email protected].

Проблема коморбидности в медицине Часто пациенты получают консультации и рекомендации от специалистов по определенным органам и системам. В этих случаях нередко проблема пациента не решается эффективно, поскольку требуется интегральная оценка состояния человека, создание целостной картины из имеющихся фрагментов. В этой связи в последние годы в медицине все больше внимания уделяется состояниям с сочетанием двух и более заболеваний у одного пациента.

Сосуществование болезней нередко в отечественных работах описывается как сочетанные, сопутствующие, ассоциированные заболевания и состояния. В зарубежной научной литературе чаще применяется термины коморбидные заболевания или состояния (comorbid diseases, comorbid conditions), коморбидность (comorbidity), мультиморбидность (multimorbidity).

Собственный клинический и научный опыт, анализ многочисленных исследований позволил автору сформулировать основные позиции по проблеме коморбидности в виде тезисов с кратким обоснованием и комментариями.

1. Коморбидные болезни встречаются часто, особенно у пожилых пациентов.

Врачам часто приходится вести пациентов с сочетанием нескольких заболеваний.

Анализ 10-летнего австралийского исследования пациентов с шестью хроническими болезнями показал, что около половины пожилых пациентов с артритом имеют артериальную гипертензию (АГ), 20% — сердечно-сосудистые заболевания, 14% — диабет и 12% — психические расстройства (Caughey G.E. et al., 2008). Более 60% пациентов с астмой указали на сопутствующий артрит, 20% — сердечно-сосудистые заболевания и 16% — диабет, а среди пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями 60% имели артрит, 20% — диабет и 10% — астму или психические проблемы.

Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) значительно чаще чем пациенты без этого заболевания страдали артритом, остеопорозом, ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью (СН), инсультом (Schnell K. et al., 2012).

У пациентов со стабильной стенокардией нарушение функции почек выявляется в 52% случаев, чаще легкое (EUROPA). При развитии острых коронарных синдромов нормальная функция почек определяется лишь у 16% пациентов, а у 9% имеется тяжелая почечная дисфункция (Masoudi F.A. et al., 2004). При развитии терминальной ПН, требующей заместительной терапии, у каждого третьего выявляются коморбидные сердечнососудистые заболевания (United States Renal Data System, 2012).

Число коморбидных заболеваний существенно повышается с возрастом. Мультиморбидность увеличивается с 10% в возрасте не превышающем 19 лет до 80% у лиц лет и старше (van den Akker M. et al., 1998; AIHW, 2006).

Совершенствование лечения и возрастание продолжительности жизни привели к повышению частоты коморбидных состояний и увеличению числа принимаемых лекарств.

Например, по данным исследования National Health and Nutrition Examination Survey у пациентов с СН частота наличия более 5 коморбидных заболеваний повысилась с 42% до 58% в период с 1988 до 2008 года (Wong C.Y. et al., 2011).

2. Повышенная частота коморбидности не может объясняться только высокой распространенностью болезней.

Исследования показывают, что нельзя полностью объяснить высокую частоту сочетания заболеваний только математическим умножением частот. Можно предложить следующую типологию коморбидности заболеваний:

случайная — заболевания не связаны между собой;

причинная — общая причина вызывает обе болезни;

осложненная — основное заболевание вызывает другое;

неуточненная — состояния связаны, но причинные отношения точно не определены.

Неслучайный характер связи заболеваний может быть обусловлен общими причинами, факторами риска и патофизиологическими механизмами.

В частности, вирус гепатита С может вызвать гломерулонефрит, периферическую нейропатию, миокардит, тиреоидит и другие болезни (Berenguer M., Wright T.L., 2002).

Такие известные факторы риска как АГ, дислипидемия, гипергликемия, диабет и курение являются общими факторами риска ИБС, ишемического инсульта, перемежающейся хромоты, СН, хронической болезни почек (ХБП), эректильной дисфункции.

Универсальные неспецифические патофизиологические механизмы играют важную роль в развитии полиморбидности. Объяснить повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническими воспалительными болезнями только влиянием традиционных факторов риска не удается (Gonzalez A. et al., 2008). Выяснено, что воспаление играет важную роль не только в развитии артритов и системных заболеваний соединительной ткани, но и атеросклероза сосудов.

3. Коморбидность проявляется как соматическими, так и психическими заболеваниями, что свидетельствует о системном характере нарушений функционирования организма.

В крупном 26-летнем датском исследовании у пациентов с ХОБЛ, с одной стороны, на 74% чаще развивалась депрессия, а с другой — повысился риск диабета, инфаркта миокарда (ИМ), рака легких, перелома бедренной кости на 21, 26, 105 и 212% соответственно (Sode B.F. et al., 2011).

По данным австралийского исследования у пожилых пациентов с диабетом частота гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, депрессии, хронических болезней легких, хронической боли, СН была выше на 46, 25, 20, 20 и 15% соответственно (Caughey G.E.

et al., 2010). Аналогичные данные выявлены у пациентов с ХОБЛ (Schnell K. et al., 2012).

Сочетание психических и соматических коморбидных заболеваний может существенно ухудшить прогноз. Например, после ИМ у пациентов с диабетом риск смертности через шесть лет возрос на 38%, с депрессией — на 39%, а в случаях сочетания диабета и депрессии — в 2,9 раза (Bot M. et al., 2012). Пациенты с психическими расстройствами чаще госпитализируются в соматические клиники и позднее выписываются (Hendrie H.C. et al., 2012).

Повышение частоты как соматических, так и психических заболеваний у пациентов при длительном наблюдении может свидетельствовать о нарастании повреждений, ошибок и сбоев в сложнейшей системе, каковой является человек.

4. У пациентов с коморбидными заболеваниями возрастает тяжесть состояния и ухудшается прогноз.

Практикующим врачам хорошо известно, что наличие сопутствующих заболеваний негативно влияет на течение и исходы заболеваний. Исследования подтверждают эти наблюдения. В частности, коморбидные заболевания, особенно сердечно-сосудистые, значительно (+78%) повышают смертность пациентов с диабетом 2 типа, находящихся на перитонеальном диализе (Miguel A. et al., 2002).

Важность коморбидности как неблагоприятного прогностического факторы подчеркнута включением коморбидности в определение ХОБЛ (GOLD, 2011). Среди пациентов с тяжелой ХОБЛ в случае индекса коморбидности Чарлсона равном 0, 1 или 2 и более смертность через 3 года составила 55, 65 и 82% соответственно (Marti S. et al., 2006). На каждые 10% снижения объема форсированного выдоха за 1 с сердечно-сосудистая смертность у пациентов с ХОБЛ возрастает на 28%, а число нефатальных коронарных событий — почти на 20% (Sin D.D. et al., 2005). У пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью длительная кислородотерапия позволяет снизить респираторную смертность, в то же время возрастает смертность от болезней систем кровообращения и пищеварения (Ekstrom M.P. et al., 2011).

В половине случаев пациенты со злокачественными новообразованиями молочной железы и простаты умирают от иных заболеваний, в первую очередь, от сердечно-сосудистых (Riihimki M. et al., 2012).

Наличие коморбидности повышает риск повторных госпитализаций в течение 30 сут после ИМ (Dunlay S.M. et al., 2012).

Представляется перспективным включать коморбидность в шкалы прогноза течения заболеваний с целью увеличения точности предсказания неблагоприятных событий.

Прогрессивно возрастающее количество шкал оценок тяжести состояния и прогноза при многих заболеваниях, часто очень сходных, приводит к мысли о возможности разработки интегральной оценки функционального состояния и прогноза.

5. Коморбидность необходимо учитывать при диагностике болезней.

Многие заболевания имеют сходные клинические и лабораторные проявления, затрудняющие своевременную постановку диагноза. В ряде случаев хронических обструктивных заболеваний легких возникают серьезные трудности с диагностикой ИБС. Например, во время обострения астмы у 70% пациентов выявляется дискомфорт в груди. С другой стороны, у пациентов с дискомфортом в груди и отрицательным стресс-тестом в 60% выявляют гиперреактивность бронхов (Kiss D. et al., 2003). Дискомфорт в груди при обструктивных заболеваниях легких обычно связан с трахеитом или сильным кашлем, который может привести к разрывам периоста и ущемлению межреберных мышц (Edmondstone W.M., 2000). В этих случаях дискомфорт и боли имеют костно–мышечный характер — усиливаются при глубоком дыхании и кашле.

Сложности нередко появляются и при выполнении стресс-тестов, поскольку снижена толерантность к нагрузке из-за дыхательной недостаточности, имеются неспецифические нарушения реполяризации на электрокардиограмме, а бета-агонисты могут вызвать синусовую тахикардию и аритмии сердца. Важно помнить, что дипиридамол противопоказан при обструкции бронхов, а при необходимости проведения фармакологического стресс-теста у пациентов со стабильной обструкцией бронхов можно предварительно ввести 50 мг аминофиллина.

В некоторых случаях диагностика сопутствующего заболевания вообще может быть нецелесообразна. Например, у женщин старше 60 лет с сердечной недостаточностью скрининг колоректального рака вряд ли оправдан, так как выгоды от диагностики рака перекрываются небольшой ожидаемой продолжительностью жизни (Braithwaite R.S. et al., 2007).

Важно понимать, что любое заболевание не может быть чисто локальным, поэтому попытки выделить особые синдромы, например, гепаторенальный или кардиоренальный, представляются мало перспективными. Тем более, что неблагоприятный прогноз нередко характерен для нетяжелых коморбидных состояний.

5. Планирование лечебной программы должно включать оценку коморбидности.

Многие лекарственные препараты имеют сложный механизм действия, связанный с различными органами и тканями. Так при значительном нарушении функции почек и печени необходимо изменять дозы препаратов, преимущественно выводящихся через почки или метаболизирующихся в печени. Например, при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин/1,73 м2 следует на 50% снизить дозу ловастатина, флувастатина, симвастатина, а вот дозировка аторвастатина и правастатина не меняется (KDOQI, 2003).

У пациентов с диабетом 2 типа и множественными коморбидными заболеваниями эффективность интенсивной антигипергликемической терапии существенно снижается, по сравнению с умеренным контролем гликемии (Huang E.S. et al., 2008).

При госпитализации пациентов обычно проводится активное лечение основного заболевания и, нередко, лечение того же коморбидного заболевания отклоняется от современных рекомендаций (Blecker S. et al., 2014).

В последние годы было показано повышение смертности при использовании у пациентов с астмой бета2-агонистов, особенно при монотерапии у молодых (Cates C.J. et al., 2008; Salpeter S.R. et al., 2006). Не случайно, комитет FDA запретил применение бета2агонистов при астме без сопутствующей терапии кортикостероидами. Несомненно, риск этих препаратов должен быть более высоким у пациентов с ИБС или факторами высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Нестероидные противовоспалительные препараты, особенно селективные, повышают риск тромбозов и не показаны у пациентов с ИБС или высоким риском ишемического инсульта (AHA, 2007).

У пациентов с внебольничной пневмонией коморбидность с другими заболеваниями внутренних органов ассоциируется с повышением риска осложнений и летальности, что требует более активной антибактериальной терапии (IDSA/ATS, 2007).

Пациентам с ХОБЛ при наличии сопутствующих болезней, включая диабет или сердечную недостаточность, врачи чаще назначают антибиотики (Bont J. et al., 2007). В этих случаях выбираются более активные препараты с широким спектром, например, респираторные фторхинолоны.

У пациентов с выраженной коморбидностью может снизиться эффективность лечения основного заболевания. Например, кардиопротективная споcобность статинов значительно меньше у пациентов с выраженной хронической болезнью почек на диализе (4D, AURORA, SHARP, Palmer S.C., et al., 2012).

6. Лечение нескольких заболеваний требует учета взаимовлияния медикаментов.

Подбор медикаментов для лечения нескольких заболеваний может вызвать затруднения в учете взаимовлияния различных лекарственных препаратов.

В 20–30% случаях пациенты с АГ принимают одновременно нестероидные противовоспалительные препараты. Последние снижают антигипертензивный эффект бетаблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов (ИАПФ), в меньшей степени тиазидов, и мало влияют на антигипертензивный эффект антагонистов кальция (Takeuchi K. et al., 1991).

Лечение гипертиреоза тиреостатическими препаратами требует учета повышенного риска нейтропении у пациентов, применяющих ИАПФ.

Коррекция эректильной дисфункции силденафилом может привести к тяжелой гипотензии у пациентов, принимающих нитраты.

7. Коморбидные заболевания требуют значительных затрат ресурсов.

Коморбидность представляет серьезную проблему для здравоохранения, так как лечение нескольких заболеваний требует увеличения расходов и затруднительно в условиях продолжающейся узкой специализации лечебных учреждений и подразделений.

У пациентов с диабетом наличие сопутствующих заболеваний, связанных или не связанных с диабетом, значительно повышает использование медицинских ресурсов (Struijs J.N. et al., 2006). Например, при отсутствии, а также наличии одного, двух, трех и более сопутствующих заболеваний частота контактов с врачом общей практики составляла 9, 14, 21 и 29%, выписка рецептов — 18, 26, 40 и 57%, числа госпитализаций в год — 1,7, 2,3, 2,9 и 3,2%, средняя длительность пребывания в стационаре — 7, 6, 8 и дней, общая продолжительной госпитализации — 11, 15, 22 и 32 дня соответственно.

В США почти 80% страховых затрат по федеральной программе Medicare у лиц старше 65 лет приходится на пациентов, имеющих 4 и более хронических заболеваний (Wolff J.L., 2002).

8. Повышение числа медикаментов увеличивает риск побочных эффектов.

Если следовать современным рекомендациям, даже разработанным одним медицинским обществом, то пациент с 5 нетяжелыми заболеваниями должен получать не менее 11 медикаментозных препаратов, что несомненно повышает риск побочных эффектов (Hughes L.D. et al., 2013).

Пока не удается создать препараты, лишенные побочных эффектов, а сочетанные заболевания требуют назначения и большего числа медикаментов, что соответственно, повышает риски лекарственных осложнений (Zhang M. et al., 2009; Kongkaew C. et al., 2008). Например, среди госпитализированных пациентов в Бразилии наличие сопутствующих болезней повысило на 40% риск побочных эффектов медикаментов (Passarelli M.C. et al., 2005).

9. Коморбидные болезни снижают приверженность пациентов к лечению.

Коморбидные заболевания создают барьеры для самостоятельного лечения и уменьшают приверженность пациентов к лечению (Bayliss E.A. et al., 2003).

Употребление антигипертензивных препаратов снижается у пациентов с астмой или ХОБЛ на 57%, депрессией — на 50%, гастроинтестинальными расстройствами — на 41%, остеоартрозом — на 37% по сравнению с пациентами без сопутствующих болезней (Wang P.S. et al., 2005).

Чем больше пациенту выписано медикаментозных препаратов, тем ниже приверженность к лечению (Choudhry N.K. et al., 2011). Уменьшение числа принимаемых препаратов также связано с опасениями вреда химических веществ, побочными эффектами препаратов, неблагоприятным взаимодействием лекарств.

10. Необходимо повысить уровень научных исследований диагностики и лечения сочетанных болезней.

Обычно выраженная сопутствующая патология входит в критерии исключения для научных исследований лекарственных препаратов, поэтому надежных данных по особенностям диагностики и лечения сочетанных болезней очень мало. Например, среди пациентов с нестабильной стенокардией, исключенных из исследований эффективности лечения антикоагулянтами, значительно чаще встречались коморбидные заболевания, а смертность была выше в 2–4 раза (Walsh C.R. et al., 2000).

Проведение научных исследований двух и более заболеваний существенно сложнее и методически разработано слабее, по сравнению с изучением одного заболевания. Использование традиционных методов многофакторного анализа (регрессионный…) может быть недостаточно эффективно.

Для стандартизации научных исследований сочетанных заболеваний предложено несколько индексов коморбидности (de Groot V. et al., 2003). Самый популярный индекс Чарлсона (Charlson Index) используется для прогноза летальности. В критерии индекса Чарлсона не включили стенокардию и градаций тяжести заболеваний, однако последние могут не улучшить прогностическую мощность (van Manen J.G. et al., 2002).

Кумулятивная шкала рейтинга заболеваний (Cumulative Illness Rating Scale [CIRS]) оценивает все системы организма без специфических диагнозов. Индекс сочетанной болезни (Index of Coexisting Disease [ICED]) учитывает тяжесть заболевания и нетрудоспособность.

Наряду с совершенствованием индексов множественных заболеваний, представляется важным создание индикаторов, включающих также и другие факторы (физическую активность, когнитивный уровень, состояние аффективной сферы и т.д.) влияющих на состояние здоровья. Важно, чтобы такие индикаторы/индексы были простыми и удобными для практикующих врачей.

Становится очевидным, что огромное количество фактического материала, постоянно возрастающего в объеме, пока еще не привело к осознанию важности поиска общих закономерностей, синтеза знаний, построению новой теоретической концепции заболевания человека.

11. Важно выработать оптимальную стратегию ведения сочетанных болезней.

Лечить несколько заболеваний можно последовательно или параллельно. Последовательная стратегия подходит больше для ситуаций, когда одно заболевание вызывает другое. В противном случае часто приходится лечить оба заболевания одновременно.

Одновременное лечение заболеваний может осуществляться как одним человеком (участковый врач, врач общей практики), так и группой специалистов, объединенных в команду или нет.

Для часто встречающихся состояний (АГ, диабет 2 типа, остеоартроз, ИБС, депрессия) наиболее целесообразным представляется ведение пациента одним врачом, который в случае редкой необходимости привлекает специалиста и координирует работу с ним (Starfield B. et al., 2003). Представляется неоправданной тенденция представлять работу участкового терапевта или семейного врача, как координатора, направляющего пациента к соответствующему специалисту.

Возможно, перспективным подходом будет подготовка специалистов по коморбидности, которые могут помогать врачам и пациентам в лечении сочетанных заболеваний.

В настоящее время идут поиски эффективных огранизационных моделей интегральной медицины, которая определяется как «континуум пациент–центрированных служб, организованных в систему медицинского обеспечения пациентов с хроническими заболеваниями, с целью достижения оптимального ежедневного функционирования и состояния здоровья пациентов, независимой и полноценной жизни в обществе» (ATS, 2012).

Интегрированное лечение позволяет существенно снизить частоту госпитализаций, использования ресурсов и повысить качество жизни пациентов с ХОБЛ (Garcia-Aymerich J. et al., 2007; Koff P.B. et al., 2009).

Учитывая возрастающую сложность выбора лекарственных препаратов в условиях коморбидности перспективна разработка компьютерных программ, которые будут контролировать эффективность и безопасность выбора медикаментов.

12. Медицинские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний должны быть ориентированы на индивидуализированное ведение пациентов с учетом коморбидных состояний.

Коморбидные болезни и состояния могут существенно повлиять на диагностику и лечение пациентов. Если использовать существующие рекомендации без учета коморбидности, особенно у пожилых, то лечение может быть небезопасным (Boyd C.M. et al., 2005). Поэтому важно включать соответствующие разделы ведения распространенных сочетанных состояний в рекомендации для практикующих врачей.

Анализ многочиcленных медицинских рекомендаций по отдельным заболеваниям, даже разработанных экспертами одного общества, показывает отсутствие согласования документов и значительные трудности применения рекомендаций в реальной врачебной практике.

К разработке рекомендаций целесообразно привлекать команды специалистов разных профилей, включая врачей общей практики. Возможно, вместо небольших разделов по коморбидности целесообразнее подготовить отдельные рекомендации ведению пациентов при сочетанных заболеваниях.

В отличие от распространенных болезнь-ориентированных рекомендаций предлагается другой подход, основанный на учете индивидуальных особенностей пациентов. В последние годы в этом направлении создано несколько международных рекомендаций, например, «Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach»

и «Personalized management of atrial fibrillation».

Индивидуализированные рекомендации по ведению пациентов могут эффективнее снизить риски осложнений и улучшить прогноз, по сравнению с традиционными (Eddy D.M. et al., 2011).

Хронические сердечно-сосудистые болезни Глава 1. Артериальная гипертензия Основными целями лечения АГ являются снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, включая смертельные и несмертельные ИМ и инсульты. Эти цели можно достичь, снижая адекватно АД с помощью разных антигипертензивных препаратов, представленных в табл. 1.1 (CAPPP, JNC-8, ESH/ESC, 2013, NAGOYA HEART STUDY, OSCAR). Поэтому выбор препарата определяется во многом влиянием на сопутствующую патологию.

При неэффективности или непереносимости современных препаратов для снижения АД можно использовать и старые средства (клонидин, резерпин, метилодофа).

Альфа1-блокаторы Празозин, доксазозин Альфа2-агонисты Антагонисты кальция БРА Валсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан Селективные (бета1-блокаторы): атенолол, бисопролол, метопролол Бета-блокаторы Тиазидовые диуретики Гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон ИАПФ Каптоприл, лизиноприл, рамиприл, эналаприл Другие препараты Алискирен, гидралазин, моксонидин, резерпин Желудочно-кишечные заболевания Болезни печени Гепатит Высокая распространенность АГ и гепатита способствует нередкому сочетанию этой патологии. Само по себе поражение гепатоцитов не вызывает существенного изменения АД, и, наоборот, АГ не повреждает печень.

Вместе с тем, при гепатите требуется учитывать потенциальное гепатотоксическое действие антигипертензивных препаратов. Обычно лекарственное поражение печени развивается на 5–90 день приема препаратов.

Косвенным подтверждением лекарственной природы повреждения печени является снижение уровня трансаминаз более чем на 50% в течение 8 дней после отмены препарата. Однако нередко повышение уровня трансаминаз сохраняется длительное время.

Например, при лекарственном гепатите, вызванном ИАПФ, активность печеночных ферментов нормализуется в период от 2 нед. до 9 мес.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, гидралазин, диуретики, ИАПФ, лабеталол, резерпин.

Редкие гепатотоксические реакции с повышением уровня трансаминаз описаны у многих антигипертензивных препаратов, включая антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы (атенолол, лабеталол), гидралазин, ИАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: метилдофа.

Метилдофа чаще, чем другие антигипертензивные препараты, вызывает лекарственный гепатит (до 1%) и не показан при имеющемся поражении печени. Лекарственный гепатит развивается обычно через 1–20 нед. (у 50% пациентов до 4 нед.) после начала приема метилдофы. Обычно гепатит проходит после отмены препарата, хотя возможно прогрессирование гепатита, развитие цирроза печени и даже летальные исходы в острой стадии гепатита. У 5% больных, принимающих метилдофу, выявляются небольшие изменения активности трансаминаз, которые исчезают спонтанно при продолжении лечения.

Особенности лечения вирусного гепатита Противовирусное лечение гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином не показано в случае выраженной АГ (AASLD, 2009).

Комбинированная терапия При лечении интерфероном вирусного гепатита и ИАПФ возрастает риск нейтропении.

Терапию аутоиммунного гепатита предпочтительнее проводить кортикостероидами с наименьшим минералокортикоидным действием (триамцинолон, метилпреднизолон), которые слабее повышают АД.

Портальная гипертензия Портальная гипертензия при циррозе печени связана со снижением оттока крови по печеночным венам вследствие внутрипеченочной обструкции. Кроме того, повышению давления в v.portae способствует увеличение сердечного выброса, которое в связи с расширением периферических сосудов обычно не приводит к повышению АД.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы (надолол, пропранолол, карведилол), диуретики.

Для снижения портальной гипертензии применяют бета-блокаторы и диуретики. Неселективные бета-блокаторы являются основными препаратами для первичной и вторичной профилактики кровотечений из расширенных вен пищевода. Селективные препараты (атенолол, метопролол) меньше снижают портальное давление, чем пропранолол. Карведилол снижает портальное давление в большей степени, чем пропранолол (Reiberger T. et al., 2013). Неселективные бета-блокаторы могут повысить риск неблагоприятных осложнений у пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом (Mandorfer M. et al., 2014).

Лечение асцита, обусловленного портальной гипертензией и гипоальбуминемией, проводят с помощью антагонистов альдостерона и фуросемида. Тиазидовые диуретики повышают риск гипокалиемии больше, чем петлевые диуретики, и рекомендуются как дополнение только при рефрактерных отеках. Пока имеются отеки, суточный диурез может составлять 2–3 л/сут.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, верапамил.

Имеются данные о снижении портального давления при назначении альфа1-блокаторов, альфа2-агонистов, верапамила.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА.

Лосартан несущественно уменьшает портальное давление, но вызывает снижение СКФ и гипотензию. В случае назначения ирбесартана портальное давление снижалось на 12%, но у 22% пациентов, в большинстве случаев с повышенным уровнем ренина плазмы, развивалась артериальная гипотензия с выраженным нарушением функции почек, потребовавшим отмены препарата.

Особенности лечения портальной гипертензии Применение питуитрина для снижения давления в портальной вене при АГ не показано.

Печеночная недостаточность В случае назначения антигипертензивных препаратов при печеночной недостаточности будет полезна информация, представленная в табл. 1.2.

Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности (атенолол, надолол) (карведилол, пропранолол, метопролол) ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, рамиприл, фозиноприл) Тиазидовые диуретики Антагонисты кальция Валсартан Альфа1-блокаторы (доксазозин, празозин) Эналаприл в печени превращается в активную форму — эналаприлат, поэтому эффект препарата при выраженной дисфункции печени значительно снижается.

Валсартан в неизмененном виде выводится преимущественно через желчевыводящие пути (70%), поэтому снижение дозы препарата необходимо лишь при холестазе и тяжелой печеночной недостаточности.

Липофильные бета-блокаторы могут кумулировать при сниженном печеночном кровотоке (пожилые, СН, цирроз печени).

В случае назначения препаратов, которые метаболизируются в печени, дозу можно подбирать в соответствии со степенью печеночной недостаточности (табл. 1.3).

в зависимости от степени печеночной недостаточности Показатель Доза препарата, метаболизирующегося в печени 100% 75% 25–50% Гастродуоденальные эрозии и язвы При сочетании АГ и гастродуоденальных язв необходимо учитывать способность ряда лекарственных средств повреждать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, антагонисты альдостерона 2, антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Есть данные, что антагонисты кальция (верапамил, нифедипин), бета-блокаторы и клонидин умеренно снижают секрецию желудочного сока, однако эффект этих препаратов заметно уступает действию Н2-блокаторов и ИПП.

Антагонисты кальция обладают вазодилатирующим действием, что может улучшить кровообращение слизистой желудочно-кишечного тракта. В небольших исследованиях был показан повышенный риск гастроинтестинальных кровотечений при лечении антагонистами кальция. Однако в большом исследовании ALLHAT риск гастроинтестинальных кровотечений при лечении амлодипином был ниже, чем лизиноприлом.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин, спиронолактон.

Резерпин стимулирует активность парасимпатической нервной системы, повышает желудочную секрецию и способствует обострению язвенной болезни. В эксперименте в высоких дозах (до 10 мг/кг) резерпин вызывал острые гастродуоденальные изъязвления.

Спиронлактон в 2,7 раза повышает риск гастродуоденальных язв и кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.

Особенности лечения гастродуоденальных язв Метоклопрамид, используемый при дуоденально-желудочных рефлюксах, противопоказан при феохромоцитоме.

Комбинированная терапия Антацидные средства (маалокс, фосфалюгель) снижают всасывание многих препаратов, поэтому их рекомендуют применять не ранее чем через 4 часа после или за 1 час до приема антацидов.

Желудочно-пищеводный рефлюкс Желудочно-пищеводные рефлюксы встречаются у 20–40% населения, но выраженные проявления, заставляющие обращаться к врачу, регистрируются только у 2%. Опасность осложнений (эзофагит, язвы, стриктуры, кровотечения, малигнизация) требуют активного лечения. Рассмотрим влияние антигипертензивных средств на тонус нижнего пищеводного сфинктера, слабость которого является важным механизмом развития заболевания.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Бета-блокаторы повышают тонус гладкой мускулатуры пищеводного сфинктера и могут снизить частоту Желудочно-пищеводных рефлюксов.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бетаальфа-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.

Антагонисты кальция снижают тонус пищеводного сфинктера и могут вызывать или усилить регургитацию желудочного содержимого в пищевод. При гастродиафрагмальной грыже нифедипин может стимулировать выход грыжевого мешка из брюшной полости в грудную.

Запоры Задержка стула встречается у 10% населения и 25% лиц старше 60 лет. Дискомфорт, вызываемый задержкой стула, и увеличение внутрибрюшного давления способствуют повышению АД.

Гипотиреоз и диабет могут проявляться АГ и задержкой стула.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, дигидропиридины, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы, клонидин.

Антагонисты кальция снижают моторику кишечника и могут вызвать атонические запоры. Бета-блокаторы усиливают тонус гладкой мускулатуры и иногда приводят к спастическим запорам. Клонидин повышает всасывание воды в тонком кишечнике и способствует возникновению запоров.

Панкреатит Сочетание хронического панкреатита, вызываемого чаще всего злоупотреблением алкоголя и желчно–каменной болезнью, и АГ нередкое явление в клинической практике.

В то же время тяжелый острый панкреатит может сопровождаться артериальной гипотензией, обусловленной потерей жидкости и переходом плазмы крови в интерстициальное пространство.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.

Нифедипин эффективен при дисфункции сфинктера Одди, которая может проявляться идиопатическим рецидивирующим панкреатитом или билиарными болями после холецистэктомии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Бета-блокаторы немного снижают секрецию поджелудочной железы, хотя эффективность терапии, направленной на создание функционального покоя в острый период (ИПП, ферменты в больших дозах) не доказана.

ИАПФ редко вызывают острый панкреатит.

Олмесартан может вызвать поражение тонкого кишечника, сходное с клиникой глютеновой энтеропатии (FDA, 7.03.13).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики, метилдофа.

Тиазидовые диуретики и метилдофа чаще, чем другие антигипертензивные препараты, вызывают лекарственный панкреатит и поэтому нежелательны при заболевании поджелудочной железы. Диуретики не показаны при гиповолемии.

Нефро–урологические заболевания Доброкачественная гиперплазия предстательной железы Когда нормальный мочевой пузырь расширяется примерно до 300 мл, активация симпатической нервной системы может вызвать значительно повышение АД. У пациентов даже без АГ выраженная обструкция мочевыводящих путей, обусловленная доброкачественной гиперплазией предстательной железы, способствует повышению АД (вплоть до 200/120 мм рт. ст.) и уровня креатинина в крови, которые быстро нормализуются после устранения обструкции. В случае уже имеющейся АГ может развиться значительное повышение АД или гипертонический криз, резистентные к обычному лечению.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы вызывает механическую и динамическую обструкцию мочевыводящих путей. При разрастании стромы предстательной железы развивается интравезикальная механическая обструкция, проявляющаяся слабой струей мочи, чувством неполного опорожнения мочевого пузыря и замедлением начала мочеиспускания. Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочевого пузыря и задней уретры приводит к динамической обструкции, для которой характерны дневная и ночная поллакиурия, императивные позывы на мочеиспускание.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, бета-альфа-блокаторы.

Альфа1-блокаторы (празозин, доксазозин), снижающие АД, могут уменьшить динамическую обструкцию мочевых путей.

В то же время, прием доксазозина пациентами с АГ в исследовании ALLHAT ассоциировался со значительным повышением риска СН по сравнению с приемом хлорталидона.

Бета-альфа-блокаторы могут уменьшать динамический компонент обструкции мочевыводящих путей при доброкачественной гипертрофии предстательной железы и даже позволяют отказаться от приема альфа1-блокаторов (Rohrer C.K. et al., 2011).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция, бетаблокаторы, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.

Диуретики могут усилить обструкцию мочевыводящих путей, вплоть до развития острого повреждения почек.

Особенности лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы Динамическая обструкция мочевыводящих путей опосредуется симпатической нервной системой. Кроме того, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы уменьшается количество 5-альфа-андростандиола, биологического блокатора альфа1адренорецепторов, координирующего работу детрузора и замыкательного аппарата шейки мочевого пузыря. Альфа1А-адренорецепторы находятся в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря, предстательной железы и простатической части уретры, альфа1В-адренорецепторы — в сосудах.

Для лечения доброкачественной аденомы предстательной железы применяют тамсулозин, блокирующий преимущественно альфа1А-адренорецепторы и мало влияющий на АД. Альфа1-блокаторы оказывают эффект при умеренной степени обструкции с небольшим объемом остаточной мочи (до 150 мл) и отсутствием изменений верхних мочевых путей.

В первый месяц приема альфа-блокаторы (тамсулозин) могут вызвать артериальную гипотензию, поэтому желательно уменьшить дозу антигипертензивных препаратов (Bird S.T. et al., 2013).

Мочекаменная болезнь Высокая частота сочетания АГ и мочекаменной болезни связана с большой распространенностью данных заболеваний. Нередко нарушение уродинамики при наличии камней в мочевыводящей системе приводит к пиелонефриту и вторичной АГ.

В данном случае представляет интерес влияние антигипертензивных препаратов на скорость формирования камней и их продвижение по мочевыводящим путям.

Кальциевые камни Наиболее часто (примерно в 80% всех случаев) встречаются кальциевые камни преимущественно в виде оксалатов, реже фосфатов или смеси фосфатов и оксалатов. О содержании солей кальция в мочевых камнях можно предполагать по наличию рентгенпозитивных очагов в проекции почки при обзорной рентгенографии.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция (нифедипин), бета-блокаторы, диуретики тиазидовые.

Тиазидовые диуретики снижают экскрецию кальция и применяются для профилактики кальциевых камней. Показан эффект приема гидрохлортиазида в дозе 25–50 мг/сут однократно и в соответствии с результатами анализа суточной мочи доза может быть увеличена до 50 мг 2 раза в сут. Однако такие высокие дозы гидрохлортиазида нежелательны для длительного приема, поэтому предпочтительнее индапамид или хлорталидон.

Альфа1-блокаторы расслабляют мускулатуру мочеточников и облегчаются отхождения малых камней.

Нифедипин уменьшает развитие кальциевых и фосфатных камней, улучшают отхождение мелких камней (< 5 мм), не влияя существенно на частоту почечной колики.

Бета-блокаторы способны облегчить прохождение камней в нижних отделах мочеточника. Этот эффект может иметь определенное значение при мелких камнях, размером менее 5 мм, которые в 80% случаев отходят самостоятельно в течение 1–2 нед.

Для коррекции гипокалиемии применяют амилорид, который также уменьшает кальциурию.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, БРА, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: триамтерен.

Калийсберегающий диуретик триамтерен плохо растворяется и повышает риск камнеобразования.

Уратные камни Около 10% камней в мочевыводящих путях состоят из уратов или смеси уратов и солей кальция. Образование уратных камней чаще связано с нарушением пуринового обмена и повышением уровня мочевой кислоты в крови. Большими факторами риска образования уратных камней считают гиперурикозурию и снижение рН мочи менее 5,5– 6,0. На обзорной рентгенограмме уратные камни не определяются.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция (нифедипин), бета-блокаторы.

Бета-блокаторы могут облегчать прохождение камней в нижних отделах мочеточника. Нифедипин улучшает отхождение мелких камней размером менее 5 мм.

Альфа1-блокаторы используются для медикаментозного извлечения камней в мочевыводящих путях.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-альфа-блокаторы, БРА, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики тиазидовые, тиениловая кислота.

Тиазидовые диуретики повышают уровень мочевой кислоты и не показаны при уратном нефролитиазе. Тиениловая кислота усиливает выделение уратов и повышает риск камнеобразования.

Особенности лечения нефролитиаза Пациентам с АГ и СН может быть нежелательна рекомендация ежедневного приема 2,5–3 л жидкости с целью профилактики камнеобразования. НПВП, используемые для снятия болевого синдрома, снижают эффект антигипертензивных препаратов (исключая антагонисты кальция) и повышают АД.

Сексуальные расстройства По данным эпидемиологического исследования в США среди женщин частота всех сексуальных дисфункций достигает 43%, а среди мужчин — 31% (NHSLS, 1992). Частота эректильной дисфункции значительно повышается с возрастом: от 4% до 50 лет, достигая 26% в возрасте 50–59 лет и 40% в 60–69 лет (Health Professional Follow-Up Study).

Среди населения с нормальным АД частота эректильной дисфункции составляет около 7%, при нелеченной АГ — 17%, а при лечении АГ — 25%, что свидетельствует о влиянии сердечно-сосудистого заболевания и медикаментозного лечения на эректильную дисфункцию (табл. 1.5).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа–бета-блокаторы, БРА, антагонисты кальция, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

В исследовании TOMHS у пациентов с мягкой АГ частота нарушений эрекции после лет применения ацебутолола (400 мг/сут), амлодипина (5 мг/сут), доксазозина (2 мг/сут) и эналаприла (5 мг/сут) была не выше, чем в группе плацебо.

В исследовании КАБРИОЛЕТ прием бисопролола ассоциировался с ухудшением эректильной функции у мужчин, в отличие от карведилола.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета1-блокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол, надолол), ИАПФ (лизиноприл, периндоприл), лабеталол.

Надолол и атенолол вызывают нарушение сексуальной функции в 2–3% случаев.

Нельзя исключить аналогичного эффекта у других бета-адреноблокаторов, включая бисопролол (КАБРИОЛЕТ). Иногда при длительном приеме лабеталола нарушается эякуляция.

Лизиноприл может вызвать временное снижение сексуальной функции, которое проходит при продолжении лечения в течение 4 мес. Аналогичный побочный эффект описан у периндоприла.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-блокаторы неселективные, диуретики тиазидовые, резерпин, спиронолактон.

Тиазидовые диуретики в высоких дозах (например, гидрохлортиазид 50–100 мг/сут) вызывают нарушение эрекции в 4–32% случаев. Заметим, что в настоящее время тиазидовые диуретики применяются в достаточно малых дозах, не влияющих существенно на частоту эректильной дисфункции. Например, в исследовании TOMHS у пациентов с мягкой АГ частота нарушений эрекции после 2 лет применения хлорталидона в небольшой дозе (15 мг/сут) была выше, чем при лечении амлодипином, ацебутололом, эналаприлом и плацебо. Однако еще через 2 года результаты в сравниваемых группах не отличались.

Спиронлактон блокирует связывание дигидротестостерона с андрогенными рецепторами и вызывает эректильную дисфункцию в 30% случаев.

Влияние препаратов сексуальную функцию (Kochar M.S. et al., 1999) Неселективная блокада бета-адренорецепторов может привести к уменьшению вазодилатирующего эффекта, опосредуемого бета2-адренорецепторами, и сужению сосудов за счет активации альфа1-адренорецепторов, что в конечном итоге уменьшает кровенаполнение corpora cavernosa и эрекцию. При лечении неселективными бета-блокаторами нарушение эрекции регистрировали в 10–15% случаев. Особенно высокая частота нарушения эрекции наблюдается при использовании больших доз препаратов.

В различных исследованиях нарушения эрекции при лечении метилдофой и клонидином наблюдались в 20–30% случаев. Метилдофа снижает либидо в 17% случаев.

Резерпин не только снижает либидо и эрекцию, но также может нарушить сперматогенез.

Особенности лечения эректильных дисфункций Для улучшения эрекции в настоящее время широко используется препарат силденафил, который расширяет артериолы и кровенаполнение пещер corpora cavernosa. Через 1 час после приема препарата АД обычно снижается на 8–10/5–6 мм рт. ст., а через часа возвращается к исходному уровню. При плохо контролируемой АГ (АД > 170/ мм рт. ст.) повышается риск негативных эффектов силденафила.

Йохимбин, эффективный при психогенной эректильной дисфункции, повышает АД и не показан при выраженной АГ.

Комбинированная терапия Сочетание силденафила и амлодипина безопасно, а в отношении других антигипертензивных препаратов данных пока недостаточно. Заметим, что силденафил не показан во время лечения нитропруссидом натрия ввиду риска опасной гипотензии.

Совместный прием альпростадила, используемого в виде местных инъекций, и бетаблокаторов вызывает затяжную эрекцию.

Йохимбин является селективным антагонистом альфа2-адренорецепторов и не применяется вместе с альфа2-агонистами.

Половой акт Отметим, что во время оргазма возможно повышение АД до 200/130 мм рт. ст. у лиц без АГ, поэтому многим пациентам с повышенным АД показано профилактическое назначение антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция, ИАПФ).

Хроническая болезнь почек Повышение АД может быть причиной и следствием поражения почек. Независимо от этиологии, АГ является важным фактором прогрессирования хронической болезни почек и повышенного риска терминальной ПН.

На долю первичного поражения паренхимы почек приходится 3–4% случаев АГ, и еще около 1% случаев обусловлено заболеванием почечных артерий.

Длительное и значительное повышение АД любой природы может привести к повреждению почек и снижению их функции. В дебюте АГ выявляют сужение почечных артериол, обратимое под влиянием ИАПФ или антагонистов кальция. В более поздних стадиях заболевания формируется стойкое сужение почечных сосудов вследствие их структурной перестройки и происходит задержка натрия и воды, способствующая возрастанию АД.

Среди населения США повышенное АД в сочетании с увеличением уровня креатинина плазмы выявили в 2,1% (NHANES III). АГ является причиной терминальной ПН в 25% случаев и занимает второе место после диабета.

Важно отметить, что у пациентов с нарушением функции почек в 8,3% имеется маскированная АГ (нормотензия при измерении врачом и повышенное АД дома), а в 18,3% — «гипертензия белого халата», поэтому для более точной оценки рекомендуют использовать суточное мониторирование АД (Gorostidi M. et al., 2013).

У пациентов со СКФ > 60, 45–59, и < 45 мл/мин/1,73 м2 резистентная к лечению АГ выявляется у 16, 25 и 33% пациентов (Tanner R.M. et al., 2013).

ХБП является таким же важным фактором риска смерти и терминальной ПН у пациентов с АГ, как и без АГ, что подчеркивает значимость ПН как важнейшего фактора риска неблагоприятного прогноза (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, 2012).

Вариабельность АД при повторных визитах к врачу у пациентов с АГ и ХБП ассоциируется со значительным повышением риска сердечно-сосудистых событий (Mallamaci F.

et al., 2013).

Хотя нет убедительных данных, что антигипертензивная терапия уменьшает в целом небольшой риск развития ПН у пациентов с АГ, не вызывает сомнения факт замедления прогрессирования ХБП (но не у афро-американцев). Например, снижение АДд на 5 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска терминальной ПН на 25%. Кроме того, снижение АД уменьшает общую летальность и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с терминальной ПН.

При недиализной ХБП без альбуминурии (< 30 мг/сут) рекомендуют понизить АД до уровня 140/90 мм рт. ст., а при микроальбуминурии или макроальбуминурии — до 130/80 мм рт. ст. (KDIGO, 2013).

В то же время, оптимальное целевое АД может быть выше. В крупном когортном 6летнем исследовании пожилых пациентов с ХБП выявлена U-зависимость уровня АД и смертности с лучшим исходом при АД 130–159/70–89 мм рт. ст. (Kovesdy C.P. et al., 2013).

Вначале рекомендуют уменьшить АД на 15–20%, а затем постепенно понижать до желаемого уровня. В этой связи отметим, что в начале лечения снижение АД у больных с нарушением функции почек нередко сопровождается повышением уровня креатинина в крови вследствие снижения внутрикапиллярного давления. Однако эти изменения не связаны с повреждением почек и после стойкой нормализации АД креатининемия понижается в течение одной или нескольких недель.

Для коррекции ночной гипертензии, нередкой при ХБП, целесообразно перенести прием антигипертензивных препаратов с утра на вечер.

При выраженной ХБП не рекомендуют использовать заменители соли, содержащие калий (CARI, 2013).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

ИАПФ и БРА замедляют прогрессирование хронической диабетической и недиабетической нефропатии, снижают протеинурию даже у пациентов с нормальным АД, однако общая летальность не изменяется (GISEN, REIN). Нефропротективный эффект препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы, повышается с увеличением дозы (ROAD, IRMA 2). Возможен нефропротективный эффект ингибиторов ренина (алискирен).

По данным исследования ACCOMPLISH у пациентов, получавших беназеприл с амлодипином, риск развития почечной дисфункции через три года был ниже на 48%, по сравнению с пациентами, принимавшими беназеприл и гидрохлортиазид.

ИАПФ замедляют прогрессирование ПН любого происхождения за счет расслабления выносящих артериол клубочков и снижения внутрикапиллярного давления. У пациентов с АГ и ХБП 1–3 стадий показано применение ИАПФ или БРА (ACP, 2013).

В настоящее время существуют доказательства эффективности ИАПФ даже при выраженной ПН при уровне СКФ 10–30 мл/мин/1,73 м2 и креатинине плазмы 265–442 мкмоль/л (BACRI, REIN). В проспектвном когортном тайваньском исследовании прием ИАПФ/БРА у пациентов с креатинином плазмы > 530 мкмоль/л снизил риск диализа и смерти при отсутствии жизнеопасной гиперкалиемии (Hsu T. et al., 2014).

Применение ИАПФ или БРА у пациентов с ХБП без диализа независимо от стадии и наличия АГ может повысить выживаемость согласно данным большого когортного исследования (Molnar M.Z. et al., 2014).

В процессе лечения ИАПФ, особенно в первые 7–14 дней, уменьшается гидростатическое давление в капиллярах клубочков, снижается СКФ и повышается уровень креатинина. Тактика лечения в этой ситуации недостаточно определена. С одной стороны, ИАПФ рекомендуют отменить если содержание креатинина плазмы сохраняется повышенным на 30% от исходного уровня в течение 2 мес. (NKF, 2004). С другой стороны, исследования свидетельствуют, что стабильное повышение креатинина 30% от исходного уровня при лечении ИАПФ также позволяет снизить АД и протеинурию, замедляет прогрессирование ПН (Hirsch S. et al., 2012). Возможно применение ИАПФ даже в случае повышения креатинина до 440–530 мкмоль/л.

При СКФ < 15 мл/мин/1,73 м2 дозу ИАПФ, в отличие от БРА, рекомендуют уменьшить в связи с риском гиперкалиемии (ESH, 2007).

При нормальной функции печени и выраженной ПН предпочтительнее фозиноприл или спираприл, которые при снижении функции почек инактивируются печенью.

БРА не влияли на прогрессирование ХБП у пациентов с сосудистыми заболеваниями (TRANSCEND).

У пожилых пациентов с АГ и ХБП комбинация БРА и антагонистов кальция лучше предупреждала сердечно-сосудистые заболевания, чем монотерапия высокими дозами БРА (OSCAR).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, антагонисты кальция, бета-блокаторы гидрофильные, гидралазин, диуретики петлевые, метолазон.

Повышению АД при ПН во многом способствует гиперволемия, поэтому показаны диуретики в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами. Петлевые диуретики, в отличие от тиазидовых, оказывают эффект даже при низкой СКФ. Предпочтительнее выглядят фуросемид и торасемид, так как у этакриновой кислоты более выражено ототоксическое действие. Диуретики при тяжелой ХБП рекомендуют назначать чаще в течение суток, из-за ограничения фильтрации натрия.

Альфа2-агонисты мало влияют на функцию почек, нужно лишь учитывать седативный эффект, нежелательный при уремической энцефалопатии. По сравнению с липофильными бета-блокаторами, гидрофильные препараты (надолол, атенолол) меньше снижают СКФ. В то же время дозу этих препаратов нужно уменьшить, поскольку выводится они из организма в основном почками и достаточно медленно.

В исследовании GISEN показано усиление протеинурии при недиабетических нефропатиях после назначения дигидропиридиновых антагонистов кальция. Этот эффект связывают с гиперфильтрацией, которая способствует развитию гломерулосклероза. Результаты влияния дигидропиридиновых антагонистов кальция на выраженность протеинурии оказались весьма противоречивыми. Эти препараты, наряду со снижением АД, расслабляют приносящие артериолы клубочков и повышают внутрикапиллярное давление в клубочках. В этом случае может прогрессировать снижение СКФ и усилиться протеинурия (REIN).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы липофильные/неселективные, диуретики тиазидовые, миноксидил, резерпин.

При креатининемии > 220 мкмоль/л (или СКФ < 30–50 мл/мин/1,73 м2 [ESH, 2007]) тиазидовые диуретики, за исключением метолазона, малоэффективны.

Липофильные бета-блокаторы (пропранолол, метопролол) могут понизить СКФ и поэтому не рекомендуются при уровне креатинина в крови > 220 мкмоль/л. Неселективные бета-блокаторы повышают калиемию. Например, надолол в дозе 80 мг/сут увеличивает содержание калия в плазме на 1,2 ммоль/л в среднем.

Нейролептический эффект резерпина нежелателен при наличии уремической энцефалопатии. Миноксидил может временно повысить уровень креатинина.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики калийсберегающие.

Особой тщательности требует контроль уровня калия, повышение которого > ммоль/л может вызвать асистолию сердца. Точная оценка калиемии весьма трудна, поэтому калийсберегающие диуретики не применяются даже при легкой ПН.

При повышенном уровне калия серьезную опасность представляют препараты, угнетающие функцию синусового узла и АВ проведение (бета-блокаторы, альфа2-агонисты, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), резерпин), а также ИАПФ.

Интересные данные показаны в когортном исследовании RRI-CKD, где общая смертность была значительно выше у пациентов с калиемией < 4,0 ммоль/л, по сравнению с уровнем калия 4,0–5,5 ммоль/л, в то время как при гиперкалиемии увеличилась частота комбинированного исхода (смертность или сердечно-сосудистые события).

Дозы препратов при ПН Не изменяют дозы следующих препаратов: альфа2-агонисты (клонидин, гуанфацин), альфа1-блокаторы (доксазозин, празозин, терзазозин), БРА (валсартан, ирбесартан), антагонисты кальция (амлодипин, верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин, фелодипин), бета-блокаторы (метопролол, карведилол, лабеталол, пропранолол, тимолол), диуретики (индапамид, фуросемид, торасемид), ИАПФ (фозиноприл, спираприл), миноксидил. Коррекция дозы препаратов при разной величине почечной дисфункции представлена в табл. 1.5.

Препарат McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.

Симпатическая денервация почек При резистентной гипертензии можно использовать симпатическую денервацию почек, которая не показана при СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2 (ESH, 2012).

Особенности диагностики заболеваний почек Тяжелая АГ (АДд > 110 мм рт. ст.) относится к числу относительных противопоказаний для проведения биопсии почек. В этом случае рекомендуют метод управляемой гипотонии, заключающийся в инфузии антигипертензивных препаратов (нитропруссид натрия, триметафан) во время пункции и в течение 2–3 дней после нее.

Особенности лечения ХБП Энтеросорбенты (полифепан, энтеродез) уменьшают всасывание других лекарственных препаратов. Поэтому рекомендуют принимать последние за 1 час до или через 4 часа после употребления сорбентов.

Во время лечения анемии рекомбинантным эритропоэтином в 18–45% случаев может повыситься АД, вследствие вазоконстрикции и роста гематокрита, а также риск инсульта. Лечение АГ включает контроль объема циркулирующей плазмы, увеличение дозы антигипертензивных препаратов и, в некоторых случаях, снижение дозы эритропоэтина или смены внутривенного пути введения на подкожный.

У пациентов на диализе, несмотря на существующие рекомендации поддерживать предиализное АД ниже 140/90 мм рт. ст. (KDOQI), минимальная смертность регистрируется при АДс 130–159 мм рт. ст. (Robinson B.M. et al., 2012).

Во время гемодиализа следует учитывать, что у 20–25% пациентов развивается выраженное снижение АД (АДс на 30 мм рт. ст. и более).

Заметим, что при лечении лизиноприлом в условиях диализа с полиакрило-натриевой мембраной повышается риск анафилактического шока.

В поздних стадиях ПН АГ часто становится устойчивой ко многим лекарственным препаратам и требуется хронический гемодиализ или трансплантация почки для адекватного контроля АД. При рефрактерной АГ во время сеансов гемодиализа применяют режим ультрафильтрации.

У пациентов 50 лет и старше с АГ и умеренной ПН (> 115 мкмоль/л) рекомендуют низкие дозы аспирина и статины даже при отсутствии ИБС (HOT; ESC, 2007). Для минимизации риска внутричерепных геморрагий при лечении противотромботическими препаратами необходим хороший контроль АД.

В небольшом исследовании у пациентов с трасплантированной почкой замена ингибитора кальциневрина на сиролимус существенно снизила гипертрофию ЛЖ.

Снижение АД у пациентов после трансплантации почки предпочтительнее проводить антагонистами кальция, которые снижают на 25% риск потери трансплантата и улучшают клубочковую фильтрацию в среднем на 4,5 мл/мин/1,73 м2 (Cochrane Review, 2009). В то же время ИАПФ увеличивают в 3,7 раза риск гиперкалиемии.

Психические расстройства Алкогольные расстройства Алкогольный абстинентный синдром Известно, что в период абстиненции повышается симпатическая активность и возрастает АД, порой значительно. Если АГ приводит к головным болям, головокружению и другим симптомам, то назначают антигипертензивные средства.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин.

Клонидин и бета-блокаторы нормализуют АД и купируют вегетативные проявления абстиненции, которые сохраняются после детоксикации бензодиазепинами. Во время детоксикации бензодиазепинами клонидин и бета-блокаторы не рекомендую применять, поскольку он маскирует изменения ЧСС и АД, на которые ориентируются при титрируемой седации. Эти препараты не предупреждают судорог и делирия. Более того, есть сообщение, что бета-блокаторы повышают риск психозов в ранний период синдрома отмены.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, БРА, ИАПФ.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.

Диуретики могут усугубить электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия), часто встречающиеся при избыточном употреблении алкоголя и поэтому нежелательны.

Злоупотребление алкоголем Систематический длительный прием более 30 мл этанола (2 дринка, 60 мл виски, 300 мл вина, 720 мл пива) в сутки может вызвать вторичную АГ. Гипертензивный эффект этанола дозозависимый, причем в большей степени повышается АДс. В этих случаях отказ от алкоголя может привести к нормализации АД в период от 1 дня до 2 нед. Кроме того, употребление алкоголя способствует обострению уже имеющейся АГ.

В то же время у пациентов с АГ, умеренно выпивающих, снижение употребления алкоголя в среднем на 20 мл/сут не снизило достоверно АД в исследовании PATHS.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, амлодипин), ИАПФ, лабеталол.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (нифедипин, фелодипин), бета-блокаторы, диуретики, ИАПФ (лизиноприл, эналаприл), периферические вазодилататоры.

Прием диуретиков на фоне действия алкоголя нередко вызывает ортостатическую гипотензию и обморок. Кроме того, диуретики могут усугубить электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия).

Этанол непредсказуемо усиливает антигипертензивное действие бета-блокаторов, гидралазина, эналаприла, нифедипина и фелодипина. Кроме того, повышается риск синдрома отмены при нерегулярном приеме бета-блокаторов.

Лизиноприл может усиливать действие алкоголя НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа), резерпин.

Прием алкоголя вместе с клонидином может вызвать опасное для жизни снижение АД. Кроме того, повышается риск синдрома отмены клонидина при нерегулярном приеме препарата. Совместное применение нейролептика резерпина и алкоголя опасно.

Особенности лечения алкогольной зависимости При наличии выраженной АГ противопоказано сенсибилизирующее лечение дисульфирамом.

Депрессивные расстройства Депрессия в три раза чаще встречается у пациентов с АГ, чем без таковой. Нарушения настроения у пациентов с АГ или сосудистыми заболеваниями головного мозга, в настоящее время рассматривают в рамках сосудистой депрессии.

Наличие депрессии у пациентов с АГ ассоциируется с увеличением риска инсульта в 2,3–2,7 раза, а риска СН — более чем в два раза (SHEP).

У пациентов с повышенной продукцией кортикостероидов (аденома гипофиза или опухоль надпочечников) нередко наблюдаются симптомы выраженной депрессии, а в 10% выявляются суицидальные мысли или намерения.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил.

В исследовании INVEST антигипертензивная терапия пролонгированным верапамилом ассоциировалась со снижением уровня депрессии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, бетаблокаторы гидрофильные, бета-альфа-блокаторы, БРА, гидралазин, диуретики, ИАПФ.

Гидрофильные бета-блокаторы (атенолол, надолол) плохо проникают через липидный слой мембран гематоэнцефалического барьера и мало влияют на аффективную сферу. Лабеталол и карведилол очень редко вызывают депрессию. Антидепрессивный эффект ИАПФ недостаточно подтвержден.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-блокаторы липофильные.

Имеются весьма противоречивые данные о связи липофильных бета-блокаторов (метопролол, пропранолол, тимолол) и депрессии. В ряде исследовании не выявлено повышения частоты депрессии при приеме пропранолола. На фоне лечения бета-блокаторами (селективными или неселективными) может развиться чувство усталости или слабость, которые обычно проходят в течение нескольких недель без специального лечения и лишь в редких случаях требуется снизить дозу или отменить препарат.

Анализ 25 исследований длительного применения клонидина выявил развитие депрессии в среднем в 1,5% случаев, в большинстве случаев у пациентов с депрессией в анамнезе (Paykel E.S. et al., 1982). Заметим, что клонидин может быть использован для лечения резистентных маниакальных эпизодов. Метилдофа, особенно в высоких дозах, может вызвать депрессию до 4–10% пациентов.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.

Резерпин и содержащие его препараты (адельфан, кристепин, трирезид, синепрес) вызывают депрессию у 5–20% больных. Механизм резерпиновой депрессии связывают со снижением медиаторных моноаминов головного мозга, в то время как и ТЦА и ИМАО повышают содержание норадреналина в синапсах. Депрессия зависит от дозы препарата и более выражена при приеме > 0,5 мг резерпина в день. В редких случаях у пациентов с депрессией отмечались даже суицидальные попытки. В первую очередь психотропные побочные эффекты послужили причиной отказа от широкого применения этого дешевого и достаточно эффективного антигипертензивного препарата (SHEP, VA Cooperative Study).

Комбинированная терапия При лечении депрессивного эпизода пиндолол ускоряет начало антидепрессивного действия СИОЗС, которое обычно разворачивается на 2–4 нед. ИАПФ замедляют выведение препаратов лития.

Более подробно комбинированное лечение обсуждается в разделе депрессивных расстройств.

Деятельность с повышенным вниманием Во многих ситуациях пациентам необходимо повышенное внимание и быстрая реакция на окружающие события. К таким ситуациям относится вождение транспорта, летная деятельность, работа на некоторых производствах.

В этих случаях важно учитывать способность лекарственных препаратов снижать концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. О возможных проблемах нужно информировать пациентов.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы гидрофильные, бета-альфа-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

В связи с возможностью головокружений, особенно в начале лечения, требуется определенная осторожность при лечении ИАПФ. В начальном периоде лечения нифедипином не рекомендуется вождение транспорта.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бетаблокаторы липофильные, моксонидин, резерпин.

Липофильные бета-блокаторы (метопролол, окспренолол, пропранолол) немного снижают скорость психомоторных реакций.

Не рекомендуются антигипертензивные препараты с действием на центральную нервную систему (клонидин, моксонидин, резерпин) (ICAO, 2012; FAA, 2013).

Диуретики, особенно в первую неделю лечения, повышают частоту диуреза.

Нарушения сна Нарушения сна встречаются у 20–30% населения и могут способствовать повышению АД у пациентов с имеющейся АГ. С другой стороны, ночное повышение АД приводит к расстройству сна.

В проспективном когортном исследовании пациентов старше 40 лет связь между нарушениями дыхания во сне (индекс апноэ-гипопноэ) и риском появления АГ была опосредована ожирением. (Sleep Heart Health Study).

При использовании суточного мониторирования АД у 15–20% больных с АГ отсутствует ночное снижение АД (< 10% от дневного, «non-dipper») или АД повышается («night-peaker»). Такой профиль АД является независимым фактором риска ИМ и инсульта, частота которых возрастает в 1,5–2 раза. В этом случае часто выявляется выраженная первичная АГ с поражением органов–мишеней, тяжелый диабет, злокачественная АГ, вторичная АГ (вазоренальная гипертензия, синдром Кушинга, первичный гиперальдостеронизм, феохромоцитома), ПН, преэклампсия или ночные апноэ.

Нередко АД ночью снижается избыточно («extreme-dipper»), что может привести к стенокардии, ИМ, транзиторной ишемической атаке и инсульту. Особенно высок риск латентных и симптоматических сердечно-сосудистых осложнений у пожилых в ночное время.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: клонидин, резерпин.

Препараты с седативным эффектом могут улучшить засыпание и увеличить продолжительность сна.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, бетаблокаторы гидрофильные, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Диуретики необходимо назначать таким образом, чтобы их выраженное действие не приходилось на период сна. Есть данные, что антагонисты кальция и ИАПФ лучше снижают АД ночью, чем другие препараты.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы липофильные, метилдофа.

Метилдофа и липофильные бета-блокаторы (пропранолол, метопролол, окспренолол) могут вызывать расстройство сна.

Тревожные расстройства У пациентов поликлиник тревожные расстройства встречаются в 10–14% случаев, а в стационарах — в 11–30% случаев.

Тревога обычно сопровождается повышением симпатической активности и АД. С другой стороны, плохо контролируемое АД способствует развитию тревожных расстройств.

У больных с доброкачественной опухолью мозгового слоя надпочечников или дополнительной хромаффинной ткани (феохромоцитома) развиваются приступы, практически неотличимые от панических атак.

Приступы повышения АД нередко сопровождаются тревожными симптомами, напоминающими панические атаки.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин, гуанфацин.

Клонидин и бета-блокаторы могут снизить частоту панических атак и купируют симпатические проявления тревоги. Гуанфацин показан для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности у детей (FDA, 2009).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.

Резерпин является нейролептиком и способен уменьшить выраженность тревоги.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Комбинированная терапия Экстрапирамидное действие резерпина и метилдофы резко усиливается при комбинации с производными фенотиазина (тизерцин, терален, тиоридазин, френолон), бутирофенонами (галоперидол, трифлуперазин).

Взаимодействие антидепрессантов и транквилизаторов, которые широко применяются при тревожных расстройствах, с антигипертензивными препаратами рассмотрено ниже в разделе лечения психических расстройств.

Ревматические заболевания Красная волчанка Примерно в половине случаев волчаночный нефрит протекает с повышенным АД.

Нередко встречаются случаи сочетания системной красной волчанки и АГ иного происхождения. По данным шведского исследования типа «случай-контроль» наличие АГ было связано с повышением риска системной красной волчанки в 3,7 раза, а аллергии к лекарствам в 3,6 раза.

В данной ситуации необходимо знать, что некоторые антигипертензивные средства способны вызвать лекарственную волчанку (до 3–4% всех случаев заболевания) и ухудшить течение аутоиммунного процесса при системной красной волчанке.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, резерпин.

Антагонисты кальция — единственная группа антигипертензивных средств, эффект которых не уменьшается при совместном применении с НПВП.

Весьма редкие случаи системной красной волчанки, индуцированной лекарствами, описаны для ряда антигипертензивных препаратов (метилдофа, бета-блокаторы, индапамид, хлорталидон, резерпин).

Метилдофа препарат в 20% случаев дает положительную пробу Кумбса, а в 1% случаев вызывает аутоиммунную гемолитическую анемию.

При длительном применении бета-блокаторы могут дать волчаночноподобный синдром с положительной реакцией на антиядерные антитела, миалгией, артралгией и артритом. Также есть сообщения о волчаночноподобном синдроме при лечении резерпином, индапамидом и хлорталидоном. Лабеталол может вызвать появление антинуклеарных антител.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: гидралазин, ИАПФ.

Гидралазин и содержащие его комбинированные препараты при длительном применении могут вызвать волчаночноподобный синдром, который развивается обычно на 6– 24 мес. лечения до 10–20% пациентов. Способствуют развитию данного осложнения СН, ХБП и медленное ацетилирование в печени.

При назначении ИАПФ у пациентов с болезнями соединительной ткани, особенно при нарушении функции почек возрастает (до 7%) риск нейтропении. Кроме того, ИАПФ (каптоприл, лизиноприл) могут вызвать волчаночноподобный синдром с повышением титра антинуклеарных антител, ускорением СОЭ и болями в суставах. При лечении ИАПФ подобных пациентов требуется мониторинг числа лейкоцитов в крови.

Остеопороз При АГ выявляют повышение частоты нарушения кальциевого обмена. Например, чем выше уровень АД у пожилых женщин, тем больше теряется кальция и ниже плотность шейки бедренной кости.

У пожилых пациентов антигипертензивная терапия повышает более чем в 2 раза риск падений с серьезными повреждениями (Tinetti ME. et al., 2014).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, диуретики тиазидовые.

Тиазидовые диуретики уменьшают выделение кальция на 25–40% и снижают на 24% частоту переломов бедра (Cochrane Database, 2011).

Способность бета-блокаторов усиливать процессы образования костей в эксперимента подтверждена в ретроспективном анализе базы данных врачей общей практики (Schlienger R.G. et al., 2004). Среди принимающих бета-блокаторы, риск переломов снизился на 23%. Аналогичные данные были получены по тиазидовым диуретикам.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), БРА, ИАПФ, резерпин.

После начала антигипертензивной терапии в течение 45 сут у пожилых пациентов риск переломов бедра повысился на 43%, по сравнению с последующим 450-дневным периодом (Butt D.A. et al., 2012). Исследователи предполагают негативное влияние ортостатических реакций в начале терапии, независимо от класса антигипертензивных препаратов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, антагонисты кальция дигидропиридиновые, диуретики петлевые, периферические вазодилататоры.

У пожилых пациентов антигипертензивные препараты, вызывающие ортостатические реакции (альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, дигидропиридины, периферические вазодилататоры), повышают риск переломов.

Комбинированная терапия Препараты кальция и витамина D, рекомендуемые для профилактики остеопороза, не снижают риск переломов (WHI), но могут уменьшить антигипертензивный эффект антагонистов кальция.

По данным мета-анализа 15 исследований прием кальция в дозе > 500 мг/сут (без витамина D) в течение длительного времени повысил риск ИМ на 31%. В исследовании WHI CaD у женщин после наступления менопаузы прием кальция увеличил риск инфаркта и инсульта.

Подагра и гиперурикемия Гиперурикемия и повышенное АД часто сочетаются. Например, у пациентов с АГ в 22–38% выявляют гиперурикемию, что значительно чаще, чем у лиц без АГ, а при подагре в 25–50% регистрируют АГ. Вместе с тем, не выявлено корреляции между уровнем мочевой кислоты в плазме крови и АД.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, лосартан.

По данным анализа базы пациентов с АГ (UK general practice database, 2000–2007) антагонисты кальция снизили риск подагры на 13%, а лосартан — на 17%.

Лосартан повышает экскрецию мочевой кислоты в 2,6–3,9 раза и снижает ее концентрацию в плазме на 8–16%. В то же время у других препаратов данного класса (кандесартан, эпосартан) такой эффект выявлен не был.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бетаблокаторы, БРА, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

Согласно анализу базы пациентов с гипертензей (UK general practice database, 2000–2007) прием диуретиков ассоциировался с повышением риска подагры на 136%, бета-блокаторов — на 48%, ИАПФ — на 24%, БРА (не лосартан) — на 29%. Аналогичные тенденции выявлены и у пациентов без АГ.

Клонидин обладает анальгетическим эффектом в дозе 200 мкг, что может быть использовано при хронических артритах.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики петлевые, диуретики тиазидовые.

При подагре не показаны тиазидовые диуретики, поскольку они вызывают гиперурикемию.

По данным когортного исследования ARIC употребление тиазидовых и петлевых диуретиков повысило риск подагры на 44 и 131% соответственно за 9-летный период наблюдения. Основной вклад в развитие подагры внесла индуцированная лекарствами гиперурикемия.

Следует учитывать наличие тиазидовых диуретиков во многих комбинированных антигипертензивных средствах (капозид, энап Н, ко-ренитек, энзикс, тенорик, адельфанэзидрекс и т.д.).

Аспирин в малых дозах, который применяют при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, может вызвать обострение подагры и противопоказан при тяжелом течении заболевания.

Лечение гиперурикемии Прием аллопуринола при подагре приводит к снижению среднесуточного АД в среднем на 6,3/4,6 мм рт. ст. (Cochrane Review, 2013).

Аллопуринол в дозе 600 мг/сут уменьшает гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с диабетом 2 типа (Szwejkowski B.R. et al., 2013).

Псориаз Псориаз характеризуется появлением красных пятен с серебристыми чешуйками на коже и встречается у 1–2% населения.

В английском крупном популяционном исследовании пациентов без псориаза, с легкой и тяжелой формой псориаза АГ выявлялась в 12, 15 и 20% случаев (Neimann A.L. et al., 2006). Кроме того, у пациентов с псориазом существенно повышен риск других факторов риска (дислипидемия, диабет, ожирение).

Псориаз ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистой смертности, стенокардии, инфаркта миокарда на 57, 97 и 157% (National Psoriasis Foundation, 2012).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, БРА, диуретики.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, ИАПФ, клонидин.

Обострение или развитие псориаза после назначения антагонистов кальция (возможно за исключением верапамила) может произойти после 4–143 мес. после начала приема препаратов (Cohen A.D. et al., 2001).

В перечень препаратов, вызывающих обострение псориаза, включены ИАПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл) и клонидин (Milavec-Pureti V. et al., 2011).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

У пациентов с псориазом назначение препаратов с бета-блокирующим действием (бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы) может привести к обострению кожного заболевания. Предполагают, что блокада бета-адренорецепторов способствует высвобождению ферментов из лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, что приводит к гиперпролиферации и псориазоформным изменениям.

Сердечно-сосудистые заболевания Аневризма аорты АГ является фактором риска развития аневризмы аорты, поэтому важно снизить АД < 140/90 мм рт. ст. В случае расслаивания аорты важно поддерживать АД на уровне 100–120 мм рт. ст. и снизить ЧСС до < 60 в мин (ACCF/AHA, 2010).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), БРА, ИАПФ.

Бета-блокаторы снижают ЧСС, сократимость миокарда, силу пульсовой волны, замедляют дилатацию аорты и являются препаратами выбора. Кроме того, бетаблокаторы повышают выживаемость пациентов с интрамуральной гематомой аорты, которая может привести к расслоению и разрыву аорты, снижает прогрессирование хронического расслоения аорты типа В (Genoni M. et al., 2001; von Kodolitsch Y. et al., 2003).

недигидропиридиновые антагонисты кальция, которые также снижают ЧСС и АД.

ИАПФ и БРА могут замедлить диалатацию и расслоение аорты и рекомендуются при наличии АГ (ACCF/AHA, 2010). Например, валсартан в исследовании Jikei Heart Study (2007 [имеются данные по существенному влиянию конфликта интересов на результаты исследования]) снизил частоту расслоения аорты, а ИАПФ уменьшили риск разрывов аневризмы брюшной аорты в отличие от других антигипертензивных препаратов (Hackam D.G. et al., 2006).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, диуретики.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, периферические вазодилататоры.

Препараты, которые могут повысить ЧСС нежелательны, особенно при уже имеющемся расслоении аорты, и могут назначаться только после бета-блокаторов или недигидропиридиновых антагонистов кальция.

Аритмии Дисфункция синусового узла Дисфункция синусового узла может быть связана со структурным поражением синусового узла при АГ и проявляется выраженной брадикардией или синусовыми паузами.

При брадиаритмиях возможна систолическая АГ, обусловленная накоплением большого объема крови в ЛЖ во время длительной диастолы и увеличением сердечного выброса.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, периферические вазодилататоры.

Pages: |

| 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 9 |

Главная >> Монографии

[ СКАЧАТЬ ОРИГИНАЛ ДОКУМЕНТА .pdf ]

Похожие работы:

«ГБОУ ДПО Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения РФ Ф.И.Белялов Лечение болезней сердца в условиях коморбидности Монография Издание девятое, переработанное и дополненное Иркутск, 2014 13.09.2014 УДК 616–085 ББК 54.1–5 Б43 Рецензенты доктор медицинских наук, зав. кафедрой терапии и кардиологии ГБОУ ДПО ИГМАПО С.Г. Куклин доктор медицинских наук, зав. кафедрой психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО ИГМУ В.С. Собенников...»

«Иркутский государственный университет путей сообщения А.И. Илларионов, Е.А. Илларионова, И.П. Сыроватский ОПТИЧЕСКИЕ ОБРАЗЦЫ СРАВНЕНИЯ В СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКОМ АНАЛИЗЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Иркутск 2008 УДК 543.42.062 ББК 24.46 Рецензенты: Е.Ф. Мартынович, доктор физико-математических наук, профессор, заместитель председателя Иркутского научного центра СО РАН; М.Г. Воронков, доктор химических наук, советник РАН, академик Илларионов А.И., Илларионова Е.А., Сыроватский И.П. Оптические образцы...»

«Дальневосточный федеральный университет Школа региональных и международных исследований А.А. Киреев Дальневосточная граница России: тенденции формирования и функционирования (середина XIX – начало XXI вв.) Монография Владивосток Издательство Дальневосточного федерального университета 2011 http://www.ojkum.ru УДК 341.222 ББК 66.4 К43 Рецензенты: В.А. Бурлаков, к. полит. н., доцент В.Г. Дацышен, д.и.н., профессор С.И. Лазарева, к.и.н., с.н.с. О.И. Сергеев, к.и.н., с.н.с. На обложке: Место стыка...»

«Редакционная коллегия В. В. Наумкин (председатель, главный редактор), В. М. Алпатов, В. Я. Белокреницкий, Э. В. Молодякова, И. В. Зайцев, И. Д. Звягельская А. 3. ЕГОРИН MYAMMAP КАЪЪАФИ Москва ИВ РАН 2009 ББК 63.3(5) (6Ли) ЕЗО Монография издана при поддержке Международного научного центра Российско-арабский диалог. Отв. редактор Г. В. Миронова ЕЗО Муаммар Каддафи. М.: Институт востоковедения РАН, 2009, 464 с. ISBN 978-5-89282-393-7 Читателю представляется портрет и одновременно деятельность...»

«ДОНЕЦКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ АЗОВСКИЙ МОРСКОЙ ИНСТИТУТ МАКОГОН Ю.В., ЛЫСЫЙ А.Ф., ГАРКУША Г.Г., ГРУЗАН А.В. УКРАИНА ДЕРЖАВА МОРСКАЯ Донецк Донецкий национальный университет 2010 УДК 339.165.4(477) Публикуется по решению Ученого Совета Донецкого национального университета Протокол № 8_ от_29.10.2010 Авторы: Макогон Ю.В., д.э.н., проф., зав.кафедрой Международная экономика ДонНУ, директор Донецкого филиала НИСИ. Лысый А. Ф., канд. экон. наук., проф., директор Азовского морского института...»

«Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Рязанский государственный университет имени С.А. Есенина Н.В. Мартишина СТАНОВЛЕНИЕ И РАЗВИТИЕ ТВОРЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА ПЕДАГОГА В СИСТЕМЕ НЕПРЕРЫВНОГО ПЕДАГОГИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ Монография Рязань 2009 ББК 74.00 М29 Рецензенты: Л.К. Гребенкина, д-р пед. наук, проф., В.А. Беляева, д-р пед. наук, проф. Мартишина Н.В. М29 Становление и развитие творческого потенциала педагога в...»

«УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЕВРОПЫ РАН Ал.А. Громыко ОБРАЗЫ РОССИИ И ВЕЛИКОБРИТАНИИ: РЕАЛЬНОСТЬ И ПРЕДРАССУДКИ МОСКВА 2008 3 Учреждение Российской академии наук Институт Европы РАН Ал.А. Громыко ОБРАЗЫ РОССИИ И ВЕЛИКОБРИТАНИИ: РЕАЛЬНОСТЬ И ПРЕДРАССУДКИ Монография Москва 2008 4 УДК 327(470:410)(035.3) ББК 66.4(2Рос),9(4Вел), Г Работа выполнена при финансовой поддержке Российского гуманитарного научного фонда (проект № 07-03-02029а) Номер государственной регистрации: № 0120....»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования БАРНАУЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Г.В. Кукуева Рассказы В.М. Шукшина: лингвотипологическое исследование Барнаул 2008 1 ББК 83.3Р7-1 Печатается по решению УДК 82:801.6 Ученого совета БГПУ К 899 Научный редактор: доктор филологических наук, профессор Алтайского государственного университета А.А. Чувакин Рецензенты: доктор филологических наук, профессор, зав....»

«Министерство образования и науки Российской Федерации ГОУ ВПО Тамбовский государственный технический университет А.И. ПОПОВ ИСТОРИЯ СТАНОВЛЕНИЯ И ТЕНДЕНЦИИ РАЗВИТИЯ ОЛИМПИАДНОГО ДВИЖЕНИЯ ПО ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ МЕХАНИКЕ Рекомендовано Научно-техническим советом ТГТУ в качестве монографии Под редакцией доктора педагогических наук, кандидата технических наук, профессора Н.П. Пучкова Тамбов Издательство ТГТУ 2010. УДК 37.032 ББК В21 П58 Рецензенты: Кафедра Техническая физика и теоретическая механика...»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК КАРЕЛЬСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ БИОЛОГИИ МОНИТОРИНГ И СОХРАНЕНИЕ БИОРАЗНООБРАЗИЯ ТАЁЖНЫХ ЭКОСИСТЕМ ЕВРОПЕЙСКОГО СЕВЕРА РОССИИ Петрозаводск 2010 УДК 630*228.81:574.1(470.1/2) ББК 43.4(231) М 77 Мониторинг и сохранение биоразнообразия таежных экосистем Европейского Севера России / Под общей редакцией П. И. Данилова. – 2010.– 310 с. Табл. 53. Ил. 114. ISBN 978-59274-0435-3 В монографии обобщены результаты изучения биоразнообразия (видового, популяционного, ценотического)...»

«УПРАВЛЕНИЯ, ЭКОНОМИКИ И СОЦИОЛОГИИ БРОННИКОВА Т.С. РАЗРАБОТКА БИЗНЕС-ПЛАНА ПРОЕКТА: методология, практика МОНОГРАФИЯ Ярославль – Королев 2009 1 ББК 65.290 РЕКОМЕНДОВАНО УДК 657.312 Учебно-методическим советом КИУЭС Б 88 Протокол № 7 от 14.04.2009 г. Б 88 Бронникова Т.С. Разработка бизнес-плана проекта: методология, практика. - Ярославль-Королев: Изд-во Канцлер, 2009. – 176 с. ISBN 978-5-91730-028-3 В монографии проведены исследования методик разработки разделов бизнеспланов, предлагаемых в...»

«ИСТОРИЧЕСКАЯ СЕНСАЦИЯ БУЛГАР И СЕВЕРНАЯ ЕВРОПА ДРЕВНИЕ СВЯЗИ BULGAR AND NORTH EUROPE ББК 63.3 (2 Рос. Тат) УДК 947.141 Н 13 Своим предкам, дорогим мне людям, а также сотням историков булгаро та тарской школы, забытым в веках, посвящаю. Рустам Набиев Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в сборе материала сотрудни кам библиотеки им. Лобачевского Казанского Государственного Университета. А так же испытывает глубочайшую признательность за ощутимую моральную под держку академикам И. Р....»

«Ю.Н.Филатов ЭЛЕКТРОФОРМОВАНИЕ ВОЛОКНИСТЫХ МАТЕРИАЛОВ (ЭФВ-ПРОЦЕСС) Под редакцией профессора В.Н.Кириченко Москва 2001 УДК 677.494:677.46.021.5 Ю.Н.Филатов. Электроформование волокнистых материалов (ЭФВпроцесс). М.:., 2001. - 231 стр. В монографии описаны основы т.н. ЭФВ-процесса современной наукоемкой технологии, использующей сильное электрическое поле для сухого формования из полимерных растворов микроволокнистых материалов ФП (фильтров Петрянова) и их аналогов. Основное внимание в монографии...»

«1 МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ НОВГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ЯРОСЛАВА МУДРОГО РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК ЕВРОПЕЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК ОБЩЕСТВО ГЕРОНТОЛОГОВ КАЗАХСТАНА С. А. САЛЕХОВ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИОННО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ОЖИРЕНИЯ Монография ВЕЛИКИЙ НОВГОРОД - АЛМАТЫ УДК 613.25...»

«ISSN 2072-1692. Гуманітарний вісник ЗДІА. 2013. № 52 УДК 37.013.73 МАРЕК ГРАМЛЕВИЧ (доктор социологических наук, научный сотрудник) Университет имени Яна Кохановского в Кельцах, Польша E-mail: [email protected] ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ СОЦИАЛЬНОЙ РАБОТЫ Дается анализ особенностей современной социальной работы, рассматривается динамика и структура безработицы, факторы и последствия ее распространения, роль государства в поддержке безработных и их семей. Автор ссылается на...»

«С.Н. Растворцева, В.В. Фаузер, В.Н. Задорожный, В.А. Залевский СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕГИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ Москва 2011 С.Н. РАСТВОРЦЕВА, В.В. ФАУЗЕР, В.Н. ЗАДОРОЖНЫЙ, В.А.ЗАЛЕВСКИЙ СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕГИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ Серия Библиотека менеджера Выпуск 17 Ответственный редактор доктор экономических наук Растворцева С.Н. Москва 2011 УДК 332.1:330.131.5 ББК 65.5 Р24 Рецензенты: д.э.н., профессор А.П. Шихвердиев к.э.н., доцент Е.Н. Рожкин Ответственный...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Пензенский государственный университет архитектуры и строительства Г.Г. Болдырев МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ГРУНТОВ. СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА Пенза 2008 УДК 624.131.43 ББК 38.58 Б79 Рецензенты: доктор технических наук, про фессор М.В. Малышев (Мос ковский государственный строительный университет); кандидат технических...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тамбовский государственный технический университет Е. И. МУРАТОВА, П. М. СМОЛИХИНА РЕОЛОГИЯ КОНДИТЕРСКИХ МАСС Рекомендовано Научно-техническим советом университета в качестве монографии Тамбов Издательство ФГБОУ ВПО ТГТУ 2013 1 УДК 663.916.2; 664.681/144 ББК Л8/9 36.86 Д24 Р е це н зе н т ы: Доктор технических наук, профессор ФГБОУ ВПО...»

«И Н С Т И Т У Т П С И ХОА Н А Л И З А Психологические и психоаналитические исследования 2010–2011 Москва Институт Психоанализа 2011 УДК 159.9 ББК 88 П86 Печатается по решению Ученого совета Института Психоанализа Ответственный редактор доктор психологических наук Нагибина Н.Л. ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ И ПСИХОАНАЛИТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. П86 2010–2011 / Под ред. Н.Л.Нагибиной. 2011. — М.: Институт Психоанализа, Издатель Воробьев А.В., 2011. — 268 с. ISBN 978–5–904677–04–6 ISBN 978–5–93883–179–7 В сборнике...»

«Министерство образования и науки РФ Башкирский государственный педагогический университет им. М. Акмуллы В.Л. Бенин, Д.С. Василина РАЗВИТИЕ ТВОРЧЕСКИХ СПОСОБНОСТЕЙ УЧАЩИХСЯ НА УРОКАХ МИРОВОЙ ХУДОЖЕСТВЕННОЙ КУЛЬТУРЫ Уфа 2010 УДК 373.5.016 ББК 74.268.5 Б 48 Печатается по решению функционально-научного совета Башкирского государственного педагогического университета им.М.Акмуллы Бенин, В.Л., Василина, Д.С. Развитие творческих способностей учащихся на уроках мировой художественной культуры. – Уфа:...»

наверх

<< ГЛАВНАЯ | КОНТАКТЫ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРЕДИСЛОВИЕ

НЕЙТРАЛЬНЫЙ

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА (Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРЕДИСЛОВИЕ

НЕЙТРАЛЬНЫЙ

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)