[ МиниСтерСтво здравоохранения и Социального развития
роССийСкой Федерации
Санкт-ПетербургСкая МедицинСкая акадеМия
ПоСледиПлоМного образования
Г. С. Баласанянц, Д. С. Суханов, Д. Л. Айзиков
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ
И МЕТОДЫ ИХ УСТРАНЕНИЯ
Учебное пособие
Издание второе, дополненное Санкт-Петербург 2011 УДК 616.24-002.5:615.2 ББК 52.81 Б 20 Баласанянц Г. С., Суханов Д. С., Айзиков Д. Л. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения: Учебное пособие. — Санкт-Петербург, 2011. — 88 с.
ISBN 978-5-91644-036-2 Рецензент — руководитель отделения терапии туберкулеза легких ФГУ «СПбНИИФ»
Минздравсоцразвития России, профессор кафедры фтизиатрии ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава, доктор медицинских наук, профессор М. В. Павлова.
В учебном пособии рассматривается проблема побочных реакций на противотуберкулезные препараты, механизмы их развития, вопросы взаимодействия препаратов в организме больного туберкулезом при длительном их приеме и, наконец, представлены современные, наиболее эффективные методы и средства, используемые в профилактике и устранении нежелательных эффектов химиотерапии туберкулеза.
Учебное пособие предназначено для медицинских работников различного профиля:
фтизиатров, инфекционистов, терапевтов, врачей общей практики, клинических фармакологов, а также средних медицинских работников, занимающихся проблемой туберкулеза.
Утверждено в качестве учебного пособия Методическим советом факультета общественного здравоохранения ГОУ ДПО СПбМАПО, протокол № 1 от 19 февраля 2011 г.
Издательство «Тактик-Студио».
Подписано в печать 16.01.2012. © Г. С. Баласанянц, Формат 60881/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Д. С. Суханов, Гарнитура Minion. Усл. печ. л. 5,5. Д. Л. Айзиков, Тираж 500 экз. СОДЕРжАНИЕ Введение.................................................. Химиотерапия и побочные реакции при туберкулезе........ Аллергические побочные реакции.......................... Лечение аллергических побочных реакций.................. Токсические побочные реакции............................ Лечение токсических побочных реакций.................... Заключение............................................... Тесты..................................................... Список рекомендуемой литературы......................... Приложение..............................................
ВВЕДЕНИЕ
Основная цель назначения лекарственного средства — избавление пациента от того или иного заболевания, т. е. восстановление его здоровья. Фармакологический эффект, который при этом оказывает лекарственное средство, называется лечебным и является проявлением его основного действия.Однако при проведении лекарственной терапии достаточно часто возникают различные осложнения, обусловленные нежелательными влияниями, которые могут оказать используемые лекарственные средства на организм пациента. Такие нежелательные эффекты обозначают термином «побочное действие лекарственного средства».
В соответствии с принятым в настоящее время Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) определением к побочному действию относят «любую реакцию на лекарственное средство, вредную или нежелательную для организма, которая возникает при использовании его для лечения, диагностики или профилактики заболевания». По данным ВОЗ, осложнения лекарственной терапии находятся на пятом месте среди причин смертности в мире (после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, травм, болезней легких). В США в год регистрируется приблизительно 18 000 побочных реакций на лекарственные препараты на один миллион жителей, из них 7900 — серьезные, 380 — со смертельным исходом. От осложнений лекарственной терапии умирает до 200 тыс. человек в год (3200 смертей на 1 млн госпитализаций).
25 % случаев экстренной госпитализации с побочными реакциями связаны с приемом лекарств на фоне алкоголя.
Частота развития побочных эффектов, обусловленных действием лекарственного средства, варьирует в достаточно широких пределах.
Однако большинство исследователей сходятся во мнении, что чаще всего этот показатель колеблется от 10 до 20 %. При приеме одновременно более пяти препаратов количество побочных реакций увеличивается до 50 %.
Причины развития нежелательных реакций:
• использование не по показаниям, указанным в инструкции к лекарственному средству;
• повторное назначение (ранее уже развивалась нежелательная побочная реакция);
• недоучет противопоказаний;
• передозировка (абсолютная, относительная — назначение препарата без учета возраста и/или сопутствующей патологии);
• нарушение режима дозирования;
• нерациональная комбинация лекарственных средств;
• назначение лекарственного средства без учета анамнеза;
• назначение лекарственного средства без учета его природы (алкалоиды, животного происхождения).
Причины возникновения побочных эффектов во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, но возрастом и полом больного, тяжестью его состояния и сопутствующими заболеваниями, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, взаимодействием в организме (фармакодинамические и фармакокинетические) и т. д.
Единой классификации побочных эффектов лекарственных средств не существует, но с практической точки зрения их классифицируют следующим образом.
По тяжести клинических проявлений все побочные эффекты делятся на:
• легкие — не требующие специального лечения и, как правило, исчезающие при уменьшении дозы лекарственного средства;
• средней тяжести — требующие отмены препарата и в некоторых случаях проведения специального лечения;
• тяжелые — угрожающие жизни больного и требующие отмены препарата и проведения специального лечения;
• летальные.
Побочные реакции различной степени тяжести развиваются у 10– 30 % госпитализированных, у 40 % амбулаторных больных и являются Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения причиной от 6 до 16 % случаев госпитализации. В странах Европы 10– 25 % бюджета больниц расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии.
Побочные реакции можно подразделить на местные и системные.
Из них можно выделить первичные и вторичные, или опосредованные, реакции. К первичным побочным реакциям относятся реакции, обусловленные собственно воздействием лекарственного средства на организм пациента, — развитие язвы желудка на фоне применения нестероидного противовоспалительного лекарственного средства. К опосредованным побочным эффектам относятся эффекты, не связанные с непосредственным воздействием лекарственного средства на организм пациента, например дисбактериоз, возникающий на фоне приема антибиотиков в результате подавления естественной микрофлоры кишечника.
Кроме того, можно выделить побочные эффекты, не зависимые от лекарственного средства и не связанные непосредственно с их фармакологическим действием. Такие эффекты могут быть обусловлены вредными привычками пациента, факторами внешней среды, генетическими особенностями, склонностью к аллергическим реакциям, полом, возрастом и т. д.
Существуют различные причины осложнений лекарственной терапии:
• нарушение режима лечения и правил применения лекарственных средств;
• качество медикаментов;
• ненадлежащее назначение медикаментов;
• самолечение.
Основными путями решения данной проблемы являются:
• производство и допуск на рынок только качественных лекарств;
• выявление, оценка и профилактика неблагоприятных побочных реакций; предоставление объективной независимой информации о лекарственном средстве;
• повышение профессионального уровня медицинских работников и образования населения в области лекарственных средств;
• ограничение перечня безрецептурных лекарственных средств.
Предупреждение побочных реакций лекарственных препаратов — важнейшая задача здравоохранения. Добиться значительного снижения риска проявления нежелательных эффектов лекарственной терапии позволяет усиление роли клинической фармакологии, внедрение приемов надлежащей практики назначения лекарств.
ХИМИОТЕРАПИЯ И ПОБОЧНЫЕ
РЕАКцИИ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ
Современная химиотерапия прочно заняла ведущее место в лечении больных туберкулезом.Классификация противотуберкулезных препаратов (Международный противотуберкулезный союз) предполагает следующее разделение противотуберкулезных лекарств:
I. Наиболее эффективные препараты Синтетический препарат изониазид (ГИНК), антибиотик — рифампицин.
II. Препараты умеренной эффективности Антибиотики: стрептомицин, канамицин, флоримицин (виомицин), фторхинолоны, циклосерин. Синтетические препараты: этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид.
III. Менее эффективные препараты Синтетические препараты: ПАСК тибон (тиоацетазон) В учебнике инфекционных болезней США 1997 года выделены следующие группы препаратов:
• препараты первой линии — изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол;
• препараты второй линии — этионамид, циклосерин, капреомицин и канамицин;
• альтернативные препараты — рифабутин, амикацин, ципрофлоксацин и офлоксацин.
Химиотерапия позволяет в сложных современных эпидемиологических условиях добиться клинического излечения у больных туберкулезом различной локализации.
Одной из причин неэффективного лечения (отрывы от лечения) является отказ больных от продолжения лечения вследствие развития нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты. Сами больные зачастую имеют низкий уровень социальных притязаний и нестойкую установку на продолжение лечения. В этой связи можно с определенной степенью уверенности говорить о роли побочных реакций в формировании туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ. В данном контексте проблема нежелательных реакций во фтизиатрии перестает быть только медицинской проблемой, она становится социально-экономической проблемой. Поэтому знание клинических проявлений побочных реакций на противотуберкулезные препараты — одно из условий рациональной химиотерапии, профилактики, а также устранения побочных реакций.
Частота развития побочных эффектов этиотропной терапии при туберкулезе колеблется от 13–17 до 62–65 %. Такой широкий диапазон объясняется различием исследуемых групп по социальному и эпидемиологическому статусу, неодинаковой экологической обстановкой в различных регионах страны, что, несомненно, сказывается на частоте возникновения нежелательных эффектов при противотуберкулезной терапии.
Обсуждая побочные реакции на противотуберкулезные препараты, необходимо четко определить само понятие «побочная реакция». К побочным реакциям на применение химиопрепаратов следует относить реакции, возникающие при стандартных методах введения лекарств, применяемых в обычных фармакологических дозировках, при отсутствии данных в анамнезе о непереносимости препаратов в прошлом.
В статье 50 Федерального Закона РФ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» введено понятие «побочного действия»: реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации.
В то же время к таким реакциям не следует относить:
1. Аутоинфекции, например микозы. У определенной части больных туберкулезом органов дыхания длительная химиотерапия приводит к развитию микотических поражений мицелиальными Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения (плесневыми) и дрожжеподобными грибами. Тем не менее эта патология не может быть отнесена к разряду побочных эффектов противотуберкулезной терапии.
2. Вторичную лекарственную устойчивость, которая в определенной степени инициируется прерывистым и (или) неполным курсом лечения.
3. Индивидуальную непереносимость, идиосинкразию к тому или иному лекарству.
4. Нарушение правил введения противотуберкулезных препаратов, их передозировку.
Побочные реакции разнообразны. Большинство из них незначительны, быстро проходят и не требуют отмены препаратов. В других случаях глубина нарушений, вызванных химиопрепаратами, а также диапазон побочных эффектов могут быть значительными. Это требует отмены препарата и назначения протективной терапии, что может существенно снизить эффективность основного курса лечения.
В редких случаях побочные реакции могут быть смертельными (анафилактический шок при введении противотуберкулезных антибиотиков, почечно-печеночный блок при внутривенном назначении рифампицина) или приводят к стойкой инвалидизации пациентов (глухота после приема стрептомицина, хронический лекарственный гепатит).
В таких случаях даже при абациллировании и закрытии каверн у больного лечение не может считаться эффективным.
В наше время жесткого экономического расчета нелишне помнить, что неэффективное лечение, хронизация туберкулезного процесса, инвалидизация больных приводят к значительным экономическим потерям. Да и лечение самой лекарственной болезни во фтизиатрии обходится недешево.
Особое внимание следует обращать на так называемые группы риска развития побочных реакций.
В первую очередь, это больные распространенными, полидеструктивными, остропрогрессирующими формами туберкулеза. В таких случаях заболевание сопровождается развитием гипоксии, выраженного интоксикационного синдрома, которые пагубно влияют на функционирование различных органов и систем и создают фон для развития побочных реакций.
Касаясь клинических форм туберкулеза органов дыхания, целесообразно выделить в группы риска больных первичным и диссеминированным туберкулезом, у которых, в силу особенностей патогенеза, возможно более частое развитие побочных реакций химиотерапии. Это может быть обусловлено бактериемией и гиперэргической настроенностью организма, способствующими развитию параспецифических поражений и (или) гематогенному распространению туберкулеза.
Группу риска составляют пациенты пожилого и старческого возраста вследствие понижения обменных процессов, и в первую очередь — витаминного обмена.
Особняком стоят нежелательные реакции у детей и подростков, так как в значительной мере они обусловлены наличием или отсутствием ферментных систем и скоростью обменных процессов в детском возрасте. В ряде случаев препараты даже в значительных дозировках не вызывают тех побочных реакций, которые могут возникнуть у взрослых. В то же время важным механизмом в формировании нежелательных реакций будет являться относительная передозировка, возникающая при недооценке соотношения водной и жировой фазы организма в детском возрасте и у беременных.
Необходимо напомнить основополагающее правило, которое позволит избежать возможной передозировки или «недодозировки» у конкретного препарата. Липофильные препараты с высоким объемным распределением имеют тенденцию к кумуляции и метаболизируются преимущественно в печени. Гидрофильные соединения в основном элиминируются почками, и на их дозирование влияет морфофункциональное состояние гломерулярного аппарата почки. И следовательно, для профилактики нежелательных реакций пациентов, получающих противотуберкулезную терапию, необходимо выполнять простые клинические методы контроля, являющийся обязательным минимум исследований: контроль массы тела пациента, который должен носить Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения неформальный характер, измерение объема талии (определение типа ожирения, если оно имеет место), измерение диаметра плеча (объем бицепса).
Несомненно, негативный вклад в развитие побочных реакций химиотерапии вносят сопутствующие заболевания. Некоторые заболевания желудочно-кишечного тракта затрудняют пероральный прием лекарств. Болезни печени и почек требуют осторожности при внутривенном введении препаратов. Особую группу больных составляют люди, страдающие алкоголизмом и наркоманией: различные побочные реакции встречаются у большинства больных алкоголизмом.
Наркоманы же способны давать самые необычные, нестандартные побочные реакции при введении противотуберкулезных средств.
Неблагополучные условия труда (задымленность, присутствие в рабочей среде вредных химикатов, радиация) являются также фактором риска развития побочных реакций.
Побочные реакции на туберкулостатическую терапию разнообразны и многочисленны, что способствовало созданию различных классификаций. Побочные реакции могут быть классифицированы с учетом повреждаемых органов и систем, существует классификация их по фармакологическому принципу, когда побочные реакции разделены по этапам фармакокинетики лекарств.
К ранним относятся побочные эффекты, возникающие до 3 месяцев лечения: тошнота, рвота, диарея, чувство тревоги, бессонница, утомляемость, головокружение, головная боль, аллергия. От 3 до 12 месяцев чаще возникают почечная недостаточность, периферическая невропатия, артралгии, артриты, психозы, депрессия, изменение поведения, судороги, нарушение слуха, электролитные нарушения, кожные реакции и гипотиреоз. После года лечения регистрируются почечная недостаточность и периферическая невропатия.
Существует классификация, учитывающая как фармакокинетику, так и фармакодинамику противотуберкулезных препаратов, синергизм и антагонизм их действия. Эти очень детализированные и сложные классификации трудны для использования в практике.
Наиболее простой, тем не менее очень удобной для практического применения является классификация, разделяющая все побочные реакции как аллергические и токсические. Термин «токсико-аллергические побочные реакции» в настоящее время используется редко, так как представляется не совсем корректным. Он, в сущности, объединяет два совершенно разных аспекта проблемы: аллергию и токсические нарушения.
Следует подчеркнуть, что химиотерапия при туберкулезе отличается от общепринятых способов применения различных антибактериальных препаратов при других острых и хронических инфекциях.
Этиотропное лечение приходится проводить систематически и длительно. Это связано с биологическими характеристиками МБТ, значительной распространенностью и выраженностью специфических и неспецифических тканевых повреждений. Существенную роль играет также низкая скорость репаративных процессов, особенно при хронических формах болезни. Те же причины определяют и другое условие эффективности лечения — необходимость комбинирования химиопрепаратов с различными патогенетическими средствами, способствующими росту сопротивляемости организма инфекции.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКцИИ
Аллергические побочные реакции могут возникнуть при введении любого противотуберкулезного препарата и встречаются чаще, чем токсические. Аллергия — это измененная форма иммунного ответа, которая проявляется в развитии специфической повышенной чувствительности организма к чужеродным веществам различного состава и происхождения (аллергены) в результате предшествующего контакта с этим веществом. Способность низкомолекулярных веществ вызывать аллергические реакции зависит от их химического строения и пути введения лекарственного препарата.Вероятность развития аллергических реакций при приеме внутрь лекарственных веществ ниже, риск повышается при внутримышечном введении и является максимальным при внутривенном введении препаратов.
Лекарственная аллергия не зависит от суточной или разовой дозы, путей и времени введения препаратов.
Аллергия возникает на ранних этапах в течение первых 1–3 месяцев от начала лечения. Это обусловлено как механизмом самой аллергии как реакции немедленного типа, так и особенностями воспалительной реакции при туберкулезе. Туберкулезное воспаление, особенно экссудативный его вариант, сопровождается сенсибилизацией организма и повышает риск развития аллергических нарушений. Кроме того, в начале лечения больной адаптируется к лекарственному режиму, что также создает благоприятный фон для развития аллергических реакций.
На развитие лекарственной аллергии существенно влияет предварительная аллергизация пациентов. Учитывая это обстоятельство, целесообразно обозначить группы больных, у которых возможно появление аллергических реакций на туберкулостатическую терапию.
Это больные с аллергическим анамнезом, которые в 45 % случаев дают аллергические побочные реакции на один или несколько противотуберкулезных препаратов. Чем шире диапазон аллергических нарушений в анамнезе больного (лекарственная, пищевая аллергии, поллиноз), тем больше вероятность появления аллергических эффектов на специфическую химиотерапию и тем необычнее и разнообразнее их проявления.
Аллергологический анамнез родителей Риск развития аллергии у детей Группу риска составляют работники медицинских учреждений, имеющие непосредственный и длительный (более 5 лет) контакт с лекарственными препаратами (работники аптек, медицинские сестры процедурных кабинетов и др.). У этих больных в 32 % случаев развивается лекарственная аллергия на различные противотуберкулезные средства.
Следует обращать особое внимание на больных с гиперчувствительными кожными пробами, так как они до 27 % случаев дают аллергические реакции на химиопрепараты. В основном это больные первичными формами туберкулеза, при которых имеет место гиперсенсибилизация организма к туберкулезному антигену.
Больные с сопутствующей патологией печени и почек в 42 % дают аллергические реакции, как общие (анафилактический шок), так и собственно аллергические поражения самих органов.
Хронический туберкулез легких, вызывая дезориентацию иммунных реакций организма, повышает риск развития аллергических нарушений.
Нерегулярный прием противотуберкулезных препаратов способствует сенсибилизации организма к ним и появлению антител к антибактериальным препаратам.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения Аллергические реакции могут быть самыми разнообразными: от анафилактического шока, частота которого снижается, до дерматитов, ангионевротического отека, напротив, участившихся в последние годы.
В зависимости от тканевых поражений различают пять типов аллергических реакций. Лекарственная аллергия реализуется через эти основные типы.
При реакциях первого типа сенсибилизация тканей обусловлена фиксацией антигена на поверхности тучных клеток, базофилов и на клетках гладких мышц. Образующийся комплекс «антиген–антитело»
вызывает гиперпродукцию иммуноглобулина Е и выделение из клеток биологически активных веществ (гистамина, серотонина, простагландинов и др.), которые и обусловливают патологические изменения в тканях. Клинически это проявляется в виде анафилактических реакций и анафилактического шока, крапивницы, ангионевротического отека, макуло-папулезной сыпью, поражением легких и бронхов, в том числе эозинофильной пневмонией. Такие реакции возникают на противотуберкулезные антибиотики.
Реакции второго типа связаны с цитотоксическим эффектом.
Противотуберкулезный препарат в качестве антигена адсорбируется на клетках крови и тканей. Эритроциты, являясь универсальными переносчиками различных веществ, переносят на своей поверхности, а иногда и в себе (как в случае с этамбутолом), противотуберкулезные препараты. Если реакция «антиген–антитело» происходит на поверхности эритроцитов, то она сопровождается цитолизом клеток и развитием гемолитических кризов. Цитотоксические антитела могут образовываться и к тромбоцитам с развитием тромбоцитопении. Тромбоцитопения, тесно связанная с циркулирующими антителами, фиксирующими комплемент на тромбоцитах в присутствии рифампицина, — сигнал к прекращению лечения рифампицином.
Реакции третьего типа характеризуются образованием иммунных комплексов у стенки сосудов, а в некоторых случаях с вовлечением самого сосуда в процесс комплексообразования, при котором образуются антитела к элементам сосудистой стенки. Стенка повреждается, что приводит к развитию васкулитов, сывороточной болезни, полиартритов, гломерулонефритов.
В некоторых случаях (четвертый тип) в организме развивается реакция повышенной чувствительности замедленного типа, так как повреждение тканей антибактериальными препаратами приводит к появлению так называемых чувствительных лимфоцитов. Развивается гранулематозный процесс, клиническими проявлениями которого могут стать контактный и фотоаллергический дерматиты, волчаночноподобный синдром, лекарственная лихорадка.
Чаще всего при аллергических побочных реакциях на химиотерапию отмечается пятый, смешанный вариант аллергии.
Частота аллергических осложнений при приеме различных противотуберкулезных препаратов неодинакова. Чаще всего аллергические реакции возникают при введении противотуберкулезных антибиотиков: стрептомицин, канамицин, фторхинолоны и др.
Один и тот же препарат может вызвать различные по патогенезу аллергические реакции. Противотуберкулезные антибиотики могут стать причиной развития эксфолиативного дерматита, крапивницы, ангионевротического отека, многоформной экссудативной эритемы, макулопапулезного дерматита, эозинофилии, анафилактического шока, лекарственной лихорадки, поражения бронхолегочной системы, плевритов.
Препараты группы ГИНК, особенно изониазид, способствуют появлению эксфолиативного дерматита, макулопапулезного дерматита, многоформной экссудативной эритемы, тромбоцитопении, агранулоцитоза, лекарственной лихорадки, васкулита.
При назначении этамбутола могут появиться побочные реакции в виде гемолиза эритроцитов, появления кожной сыпи.
Этионамид, протионамид могут вызвать пеллаграноидное состояние.
За последние годы накопилось большое количество сообщений об иммуноаллергических осложнениях при приеме рифампицина, причем клиника аллергии вариабельна.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения У больных может отмечаться появление псевдогриппозного состояния с повышением температуры тела, появлением насморка, болей в суставах, желудочно-кишечных и легочных нарушений. Лечение гриппа или ОРВИ оказывается в подобных случаях неэффективным. В то же время указанные явления проходят через 4–6 часов после отмены рифампицина.
Лекарственная аллергия на рифампицин может быть в виде тромбоцитопенической пурпуры и (или) иммуноаллергического гемолиза эритроцитов. Последние осложнения встречаются довольно редко.
Наиболее тяжелым нарушением является развитие у больных, принимающих рифампицин, почечно-печеночной недостаточности.
Сначала появляются признаки острой почечной недостаточности, затем — изменения в печени. В некоторых случаях поражения печени и почек возникают одновременно. Развивающийся почечно-печеночный блок может оказаться смертельным. При этом поражение почек носит характер некроза канальцев, развивается острый интерстициальный нефрит.
Возникновение столь тяжелого осложнения связывают с наличием в крови антирифампициновых антител. Интремиттирующий способ лечения рифампицином наиболее часто сопровождается подобными нарушениями, так как прерывистое введение препарата способствует гиперсенсибилизации и повышению в крови уровня антител к нему.
Все аллергические побочные реакции отрицательно сказываются на состоянии клеточного иммунитета и, как следствие, на динамике и исходе туберкулезного процесса. При появлении лекарственной аллергии уменьшается абсолютное и относительное количество Т-хелперов, угнетается функциональная активность лимфоцитов по РБТЛ на ФГА.
Если до начала лечения клеточный иммунитет был угнетен, то аллергические реакции, возникшие в процессе лечения, будут способствовать дальнейшей его дезориентации и подавлению иммунитета больного.
Для предупреждения развития аллергических реакций на противотуберкулезные препараты разработаны различные методы выявления сенсибилизирующего действия лекарственных препаратов.
Это внутрикожные пробы с противотуберкулезными антибиотиками, которые в настоящее время, по данным различных авторов, потеряли свою актуальность. Так, Н. А. Шмелев, И. К. Степанова еще в 1977 году показали, что пробы не могут оказать помощь в прогнозировании возможных медикаментозных осложнений. Более того, у высокосенсибилизированных больных иногда даже введение пробной дозы может вызвать осложнение вплоть до анафилактического шока.
Совершенно безопасными являются пробы, изучающие риск возникновения лекарственной аллергии in vitro. Это реакция деградации базофилов Шелли, тест Уанье — реакция комплексообразования с белками крови, менее чувствительный тест по сравнению с пробой Шелли, но он длительно отражает сохраняющуюся сенсибилизацию к отдельным препаратам.
В последние годы широко стали внедряться различные, основанные на новых технологиях (ИФА, РИА) методы определения антител к противотуберкулезным препаратам.
Существуют разнообразные биохимические тесты для определения лекарственной аллергии: изучение уровня гистамина и серотонина в крови, уровня катехоламинов в моче, взаимоотношения глюко- и минералокортикоидов и др. Однако приходится признать, что аллергические тесты сложны и дороги, а потому недоступны в клинической практике, а биохимические реакции недостаточно информативны.
Поэтому по-прежнему ведущая роль в определении лекарственной аллергии принадлежит клиническому анализу, включающему как оценку клинических изменений на введение препаратов, так и состояние картины крови.
Особенно важен клинический подход в определении аллергических поражений печени и почек. Наряду с классическими симптомами нарушений функций указанных органов (тошнота, рвота, боли в подреберье, олигоурия, изменения в анализе мочи, повышение трансаминаз) появляются такие признаки, как слабость, головная боль, кожные высыпания, эозинофилия, которые позволяют трактовать нарушения не как токсические реакции со стороны печени и почек, а именно как Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения проявления лекарственной аллергии. Важно помнить, что, как было указано выше, аллергические реакции возникают в первые недели от начала лечения.
Общеизвестно, что любое заболевание легче предупредить, чем лечить. В значительной мере это относится и к аллергическим побочным реакциям на противотуберкулезные препараты.
ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПОБОЧНЫХ
РЕАКцИЙ В большинстве случаев (80 %) исходом лекарственной аллергии является выздоровление, т. е. полное исчезновение признаков непереносимости лекарственных препаратов. В 12–13 % наблюдается переход в хроническое течение, наиболее часто в виде лекарственной бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, хронического лекарственного гепатита, хронического интерстециального нефрита, миокардитический кардиосклероз, пневмосклероз, остеосклероз и др.Примерно в 6 % при развитии лекарственной аллергии больного спасти не удается, чаще всего непосредственной причиной смерти являются анафилактический шок, гипопластические анемии, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, васкулиты.
Предупредить развитие лекарственной аллергии при туберкулезе можно, выяснив из анамнеза наличие аллергии на назначаемые препараты. Кроме того, рекомендуется постепенный ввод больного в режим химиотерапии. Это означает постепенное повышение доз вводимых препаратов до оптимально терапевтических, поэтапное назначение химиопрепаратов, постепенное усложнение методов введения лекарств (от перорального к внутривенному). Назначение препаратов подобным образом позволяет не только снизить массивность лекарственной нагрузки, но и в случае появления аллергии определить, какой именно препарат спровоцировал аллергическую реакцию. Это позволит не отменять все лечение полностью, а исключить из терапии только лекарство-аллерген.
Важную роль в профилактике аллергических реакций у больных туберкулезом играет десенсибилизирующая терапия, проводимая на первом этапе лечения как вариант патогенетической терапии. Она позволяет устранить общую сенсибилизацию организма и таким образом предотвращает появление аллергических реакций. Это подкожное Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения введение 0,25 % раствора хлористого кальция по схеме, внутривенное введение 30 % раствора тиосульфата натрия 10,0 мл на 20–30 дней.
Гепарин в дозе 500 ЕД, который добавляют в коктейль с изониазидом в качестве обязательного компонента, также оказывает десенсибилизирующее действие и, конечно, проводимая на ранних этапах глюкокортикоидная терапия.
Если на фоне проводимого патогенетического лечения у больных все же появляются аллергические реакции, то лечение следует проводить с учетом особенностей патогенеза лекарственной аллергии.
При реакциях немедленного типа, сопровождающихся выбросом в кровь гистамина и других биологически активных веществ, обязательно назначение антигистаминной терапии. В зависимости от тяжести состояния больного ее следует проводить либо назначением препаратов умеренного действия (диазолин, фенкарол, тавегил) по 1 таблетке 2–3 раза в день, либо внутривенным введением сильнодействующих средств, таких как пипольфен 2,5 % 2,0 мл или супрастин 2 % 2,0 мл.
Гемолитические осложнения требуют назначения дезинтоксикационной и дегидратационной терапии. В случае стойкой олигоурии и азотемии необходим гемо- и перитонеальный диализ.
При аллергических поражениях сосудов обязательно включение препаратов, укрепляющих сосудистую стенку: витамина С 5 % 5,0 мл внутривенно или внутримышечно, хлористого кальция 10 % 10,0 мл внутривенно струйно или 1 % 100,0 мл внутривенно капельно, глюконата кальция 10 % 5,0–10,0 мл и др.
В тяжелых случаях аллергических осложнений необходимо на ранних этапах применять глюкокортикоидную терапию. Доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от тяжести аллергии. При состояниях, угрожающих жизни больного, основным способом введения кортикостероидов должен быть внутривенный. При этом следует помнить, что 30 мл преднизолона для внутривенного введения соответствует 5 мг препарата в таблетках.
Если аллергия на химиопрепараты не корригируется проводимой терапией, рекомендуется применение плазмафереза, что позволит в короткий срок устранить аллергические реакции и продолжить химиотерапию.
Лечение анафилактического шока Наиболее грозным проявлением аллергической реакции является анафилактический шок. Терапия анафилактического шока включает комплекс неотложных мероприятий, направленных на ликвидацию главных нарушений, вызванных аллергической реакцией:
• ликвидация остро возникших нарушений сосудистого тонуса;
• блокирование высвобождения, нейтрализация и ингибиция медиаторов аллергической реакции;
• компенсация возникшей адренокортикальной недостаточности;
• поддержание функций различных жизненно важных органов и Каждый врач, независимо от профиля своей деятельности, должен знать комплекс лечебных мероприятий при анафилактическом шоке.
Прежде всего необходимо прекратить введение лекарственного препарата; уложить больного, повернув его голову в сторону и держа нижнюю челюсть, чтобы избежать асфиксии рвотными массами. Если у больного есть зубные протезы, необходимо их снять. Использование охлаждения места введения лекарства и наложение жгута показали свою клиническую неэффективность, кроме того, нерационально расходуют и без того ограниченный временной ресурс врача при оказании неотложной помощи.
Больного следует уложить с приподнятыми ногами, сохранить или обеспечить венозный доступ, обеспечить проходимость верхних дыхательных путей и наладить ингаляцию кислорода.
Медикаментозное лечение должно проводиться безотлагательно с преимущественным внутривенным введением лекарственных веществ.
Перечень вводимых препаратов должен быть ограничен, но обязательно включать следующие группы лекарственных средств.
Катехоламины. Препаратом выбора является адреналин.
Первоначально внутривенно вводится 0,3–0,5 мл 0,1 % раствора Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения адреналина или 3–5 мл смеси, состоящей из 1 мл 0,1 % раствора адреналина и 10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия. Повторное введение адреналина осуществляется с интервалом 5–10 мин. При недостаточном или непродолжительном эффекте переходят на капельное введение препарата со скоростью 0,1 мкг/кг/мин.
Глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон). При применении глюкокортикоидов повышается эффективность катехоламинов за счет повышения количества и чувствительности адренергических рецепторов. Гипосенсибилизирующий эффект развивается не ранее чем через 1–2 ч после внутривенного введения препаратов данной группы. Именно такой промежуток времени необходим для синтеза в организме больного специфических иммуносупрессорных белков.
Бронхолитики (по показаниям). Эуфиллин внутривенно вводится в дозе 5–6 мг/кг в течение 20 мин, при необходимости возможен переход на поддерживающую дозу — 0,9 мг/кг/ч.
Инфузионная терапия (0,9 % раствор натрия хлорида, раствор Рингера, ацесоль, 5 % раствор глюкозы и др.). Струйное введение кристаллоидных растворов способствует уменьшению относительной гиповолемии как за счет увеличения объема циркулирующей крови, так и за счет рефлекторного сосудосуживающего действия при раздражении вводимым струйно препаратом эндотелия сосудов. Преимуществами кристаллоидных плазмозаменителей является их низкая аллергогенность в сравнении с производными декстрана.
Антигистаминовые препараты. Препараты этой группы в большей степени предотвращают дальнейшее воздействие гистамина, чем способствуют купированию уже развившихся проявлений анафилактического шока. Но необходимо подчеркнуть, что данная группа препаратов не влияет на основной механизм развития патологического процесса — они не препятствуют дегрануляции иммунокомпетентных клеток, более того, в определенных (высоких) дозах могут провоцировать дальнейшую дегрануляцию.
После выхода из шокового состояния у больных некоторое время сохраняются нарушения функции различных органов и систем в течение 3–4 недель. В связи с возможностью развития послешоковых осложнений такие больные требуют врачебного наблюдения Памятка практическому врачу 1. Внутривенно ввести 20–30 мг преднизолона в зависимости от тяжести шока, или 125 мг гидрокортизона, или 4–8 мг дексаметазона.
2. При отсутствии эффекта через 10–15 минут ввести внутривенно 0,1 % раствора адреналина и повторять введение препарата в такой же дозе каждые 10 минут до выхода больного из критического состояния.
3. При выраженном бронхоспазме ввести внутривенно 10,0 мл 2,4 % раствора эуфиллина в 10,0 мл 40 % раствора глюкозы.
4. Внутримышечно ввести 2,0 мл 1,0 % раствора супрастина, или 2,0–2,5 % раствора пипольфена, или 2,0 мл 1,0 % раствора димедрола.
5. При подозрении на отек мозга, легких ввести внутривенно или внутримышечно 2,0 мл лазекса.
6. При отсутствии стойкого эффекта и при тяжелом состоянии через 30–40 минут внутривенно капельно ввести 2,0 мл 0,2 % раствора норадреналина или 2,0 мл 0,1 % раствора адреналина в 3000,0 мл 5,0 % раствора глюкозы или изотоническом растворе хлористого натрия.
7. При развитии левожелудочковой недостаточности внутривенно ввести 0,5 мл 0,005 % раствора строфантина с 10,0 мл 40 % раствора глюкозы.
8. При молниеносном течении анафилактического шока и предельно тяжелом состоянии чередовать введение антигистаминных препаратов, адреналина, эуфиллина внутривенно струйно в вышеуказанных дозах.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения 9. При нарастании стидорозного дыхания и асфиксии в связи с возможным развитием отека гортани показана срочная трахеотомия.
10. Если лечение анафилактического шока начато поздно в состоянии комы и дыхательного ацидоза, то введение адреналина и препаратов сходного действия бесполезно, так как в кислой среде они могут вызвать бронхоспазм. В этих случаях вводят эуфиллин, 200,0 мл 4 % раствора гидрокарбоната натрия.
11. Адреналин при анафилактическом шоке следует вводить под контролем артериального давления и сердечной деятельности, так как передозировка может вызвать фибрилляцию желудочков.
12. Совершенно нецелесообразно при анафилактическом шоке вводить такие медикаменты, как хлористый кальций, глюконат кальция, тиосульфат натрия, кокарбоксилазу, новокаин и другие, которые не являются жизненно необходимыми, а в некоторых случаях при индивидуальной непереносимости могут вызвать ухудшение состояния больного.
13. После анафилактического шока больной нуждается в глюкокортикоидной терапии в течение 7–20 дней, начиная с 40–60 мг преднизолона в зависимости от тяжести заболевания и его осложнений, состояния больного, показателей ЭКГ, крови, мочи и других со сравнительно быстрым снижением в последующие дни. Это крайне необходимо для предупреждения поздних органных осложнений со стороны многих органов и систем.
14. Следует помнить, что при недостаточно интенсивной терапии после кратковременного улучшения может наступить повторное падение артериального давления и резкое возбуждение.
15. При подозрении на отек мозга, легких ввести внутривенно 2,0 мл ТОКСИЧЕСКИЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКцИИ
Развитие токсических осложнений часто обусловлено относительной передозировкой препарата. Как правило, дозы применения препаратов ориентированы на усредненного человека (60 кг) и не учитываются индивидуальные колебания (от 40 до 120 кг), а схемы предполагают 3– кратный прием медикаментов до или после еды. Симптоматика интоксикации при этом напрямую связана с фармакологическими свойствами препарата Кроме того, передозировка противотуберкулезных препаратов может возникнуть при:
• назначении препаратов без учета противопоказаний (применение ПАСК при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, этионамида — хроническом колите и т. д.);
• функциональной неполноценности органов и систем детоксикации организма;
• неблагоприятном действии самих препаратов на многие виды обмена веществ, особенно витаминный обмен.
Если аллергические нарушения можно отнести к разряду общих, то токсические побочные реакции обладают органотропностью, то есть каждый препарат имеет «излюбленный» орган или органы-мишени.
Следовательно, токсические нарушения более прогнозируемые.
Токсические реакции на специфическую химиотерапию не только органоспецифичны, но их развитие в определенной степени связано с путями и ритмом введения этих лекарств.
Нервная система очень чутко реагирует на повышение уровня различных токсинов в крови, причем страдает в равной мере как центральная, так и периферическая и вегетативная неравная система.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения В структуре побочных реакций неврологические нарушения занимают 12–24 %. Особенно агрессивны в отношении нервной системы производные изоникотиновой кислоты, в частности ГИНК, циклосерин, тиоацетазон.
Препараты группы ГИНК, в первую очередь изониазид, вступают в конкурентные отношения с пиридоксином и встраиваются в коферментную часть фермента, инактивирующего биологически активные вещества, передающие нервный импульс с синапса на синапс. Такой фермент с коферментом-ГИНК дефектен; он не может разрушить нейромедиаторы. Вследствие этого нарушается один из основных принципов передачи нервного импульса — прерывистость. Постепенно накапливается «межсинаптическая усталость», что выражается в различных по тяжести дегенеративных изменениях в синапсе. В тяжелых случаях изменения могут стать необратимыми: происходит некроз синапсов.
Клинически такие изменения проявляются самыми разнообразными нарушениями. При поражении центральной нервной системы появляются чувство тревоги, страха, бессонница, снижение памяти, судороги, в тяжелых случаях психозы. Если поражается преимущественно периферическая нервная система, то появляются боли в мышцах, парестезии; при прогрессировании могут иметь место судороги, парезы и параличи с атрофией мышц.
Тяжелые нарушения нервной системы связаны не только с прямым действием препаратов изоникотиновой кислоты, но и с гиповитаминозом витамина В6. Внутривенное введение изониазида ускоряет и усиливает негативное действие препарата на нервную систему.
Помимо препаратов группы ГИНК неблагоприятное действие на нервную систему оказывают этионамид, циклосерин, очень редко — этамбутол и стрептомицин. Это проявляется в признаках эйфории, бессонницы, головной боли, иногда кратковременной потери сознания, судорогах, психозе. При назначении стрептомицина возможно появление периферических невритов. При приеме этамбутола может наступить депрессия. Характер и выраженность нейротоксических осложнений зависит в значительной степени от эмоциональной лабильности больных, наличия у них сопутствующих нервных заболеваний, алкоголизма, тяжести интоксикационного синдрома.
Результаты энцефалографических исследований показали, что предвестники побочных реакций появляются задолго до их клинического проявления. Электроэнцефалография позволила установить, что стрептомицин, рифампицин способствуют снижению активности корковых процессов, а изониазид, этионамид, этамбутол, наоборот, их повышают.
Поражение органов зрения чаще всего возникает при назначении этамбутола. Детям до 13 лет препарат противопоказан. Его назначение взрослому пациенту может вызвать нарушения цветоощущения, особенно в зоне зеленого и красного цветов, сужение полей зрения, в некоторых случаях снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва, развитие и прогрессирование катаракты. Следует помнить, что этамбутол накапливается в эритроцитах, которые становятся клетками-депо этого препарата. Поэтому после отмены препарата может продолжаться его патологическое влияние. Описаны также патологические изменения со стороны зрительного нерва при приеме этионамида и изониазида.
Противотуберкулезные антибиотики оказывают токсическое действие на VIII пару черепно-мозговых нервов, обусловливая нарушения слуха и вестибулярного аппарата. Стрептомицин больше угнетает деятельность слухового аппарата (в эндолимфе внутреннего уха стрептомицина в 50–100 раз больше, чем в периферической крови). Канамицин же чаще вызывает вестибулярные расстройства. Одновременно возникающие ото- и нефротоксические побочные действия этих препаратов способствуют кумуляции антибиотиков в организме, что усугубляет их негативное влияние на VIII пару черепно-мозговых нервов. При первых признаках нарушения слуха необходимо отменить препараты, так как продолжение лечения может привести к прогрессированию патологических изменений вплоть до полной глухоты.
Сердечно-сосудистая система страдает в основном вследствие токсического воздействия препаратов группы ГИНК, особенно изониазида. Неблагоприятное влияние на сердце могут оказать также стрептомицин, канамицин. Клиническими признаками поражения сердца Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения являются боли в области сердца, повышение артериального давления, тахикардия, усиление дистрофических изменений миокарда, регистрируемых на ЭКГ. Сведений о непосредственном токсическом влиянии противотуберкулезных препаратов на миокард нет, однако, химиопрепараты могут утяжелять течение уже имеющейся сердечной патологии.
Кардиотоксические реакции возникают, как правило, не более чем у 15 % пациентов, и выражаются в ухудшении течения ИБС, прогрессировании стенокардии, развитии ИМ, прогрессировании артериальной гипертензии.
Ведущими патогенетическими факторами развития кардиотоксических реакций являются гипоксия, активация свободно радикального окисления и дисфункция вегетативной нервной системы.
Противотуберкулезные препараты, как это не парадоксально, могут вызывать токсические поражения органов дыхания. В большинстве случаев трудно отличить побочную реакцию от активизации специфического процесса. Антибактериальные препараты в 28 раз снижают активность альвеолярных макрофагов и в 4 раза — интерстициальных.
Имеются данные от токсическом влиянии рифампицина на клетки легкого. Обнаружено, то этот препарат способствует прекращению контактов между лимфоцитами и альвеолярными макрофагами.
Изониазид, снижая резистентность легочных капилляров, может инициировать кровохарканье или легочное кровотечение у больных туберкулезом.
Поражение слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта может отмечаться при назначении всех пероральных противотуберкулезных препаратов. Особенно часто токсические реакции отмечаются при назначении ПАСК, этионамида, протионамида. Этионамид и протионамид нарушают химическую фазу секреции желудочного сока, натриевая соль ПАСК нейтрализует соляную кислоту. При этом освобождается чистая парааминосалициловая кислота, действующая раздражающе на слизистую желудка. Длительное и неправильное хранение ПАСК приводит к появлению примесей мета-аминофенола, дополнительно поражающего желудочно-кишечный тракт.
Побочные реакции чаще проявляются нарушением аппетита, появлением металлического вкуса во рту, чувством жжения, тошнотой, рвотой, диареей, изменением секреторной деятельности желудка. У половины больных после 4–5 месяцев химиотерапии появляется дисбактериоз, существенно нарушается витаминный обмен, особенно обмен витаминов группы В.
Рифампицин, пиразинамид могут инициировать нарушение деятельности поджелудочной железы, причем как экскреторной зоны, так и инсулярного аппарата. У больных туберкулезом органов дыхания в сочетании с сахарным диабетом прием этих препаратов, в меньшей степени — изониазида, способствует угнетению деятельности последнего и, как следствие, утяжелению диабета.
Многие противотуберкулезные препараты выводятся c мочой, что может привести к появлению нефротоксических реакций. Токсические нарушения со стороны почек вызывают стрептомицин, канамицин, рифампицин, ПАСК (редко). Микрогематурия, альбуминурия, появляющиеся на фоне лечения этими препаратами, свидетельствуют о существенных функциональных сдвигах, обусловленных морфологическими изменениями клубочкового, канальцевого и экстрамедулярного аппарата почек.
Падение клубочковой фильтрации с нарушением азотовыделительной функции, снижение концентрационной способности почек и глубоким, порой необратимым изменениям в почках. Повышение уровня мочевой кислоты с последующим появлением артралгии связано со способностью пиразинамида задерживать в организме мочевую кислоту.
Нарушение концентрационной и фильтрационной способности почек может привести к кумуляции химиопрепаратов и инициировать возникновение токсических реакций в других органах и тканях.
Противотуберкулезные препараты могут оказывать токсическое действие не только на инсулярный аппарат, но и на другие эндокринные железы. Антитериоидное действие ПАСК, этионамида описано в 1967 году С. И. Ковалевым. Возникновение гинекомастии у мужчин, нарушений менструального цикла у женщин отмечается при приеме изониазида, этионамида.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения У большинства больных к концу шестого месяца химиотерапии отмечаются существенные нарушения витаминного обмена. Витаминная недостаточность обусловлена в основном изменениями в кишечнике, а именно угнетением бактериального синтеза витаминов группы В, а также нарушением их всасывания. Клиническими признаками нарушения витаминного обмена могут быть различные изменения со стороны нервной системы, от развития астеновегетативного синдрома до энцефалопатии, нарушение функции печени, миокарда и др.
Токсические реакции со стороны различных органов и систем отрицательно сказываются на Т-клеточном иммунитете. Это проявляется в уменьшении относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов и снижении их функциональной активности. Эти нарушения, в отличие от воздействия на иммунитет аллергических реакций, преходящи:
после устранения токсических реакций Т-клеточный иммунитет восстанавливается до исходного состояния.
Печень, будучи основным органом детоксикации, испытывает наибольшую нагрузку в процессе химиотерапии. Нарушения функции печени у больных туберкулезом органов дыхания обусловлены различными факторами, среди которых важное значение имеют гипоксия и связанные с ней нарушения перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты, интоксикация, сопутствующие поражения печени (вирусный гепатит, алкогольное поражение печени), туберкулез печени. У всех больных сахарным диабетом со стажем 5 лет и более гистологически отмечают дистрофические нарушения в печени, идентичные изменениями при вирусном гепатите. Такие нарушения создают благоприятный фон для развития токсических реакций со стороны печени вплоть до острых и хронических гепатитов.
Многочисленные рандомизированные исследования фиксируют выраженное гепатотоксическое действие всех противотуберкулезных препаратов, развитие на их фоне токсических гепатитов. Среди противотуберкулезных препаратов наибольшей гепатотоксичностью обладают этионамид, протионамид, пиразинамид, изониазид, рифампицин.
Наиболее токсичным является этионамид, однако вследствие того, что изониазид и рифампицин, будучи препаратами первого ряда, чаще используются в лечении больных туберкулезом, в основном изучены токсические изменения при назначении этих лекарств.
Изониазид инактивируется в организме по двум основным механизмам: гидролизом и путем ацетилирования. Гидролизуясь, препарат выводится почками. Ацетилирование осуществляется в печени, где изониазид превращается в токсичное вещество — моноацетилгидразин. При потере гепатоцитами глютамин-восстановителя моноацетилгидразин накапливается и реализует свое токсическое воздействие.
Внутривенное введение препарата способствует увеличению доли ацетилирования в инактивации изониазида, что усиливает токсическое влияние лекарства на печень.
Рифампицин метаболизируется и выводится из организма в основном почками и частично желчью. Накапливаясь в желчи, препарат может вызвать ее сгущение, что приводит к холестатическим нарушениям вплоть до обтурации желчных ходов и развития холестатической желтухи. На паренхиму самой печени рифампицин токсического воздействия не оказывает. Препарат лишь индуцирует все ферментативные процессы в печени. Рифампицин способствует быстрой инактивации глюкокортикоидов, эстрогенов, антикоагулянтов, препаратов, применяющихся для внутривенного контрастирования, противодиабетических средств. При сочетанном приеме рифампицина и изониазида ускоряется ацетилирование последнего, увеличивая риск развития гепатотоксических реакций.
В патогенезе нарушений функции печени при длительном (более месяцев) лечении рифампицином значительную роль начинает играть уменьшение объемного кровотока печени, снижение венозного оттока.
Правосторонняя локализация туберкулеза легких сопровождается выраженными изменениями кровотока по сравнению с левосторонним или двухсторонним, что объясняется висцеро-висцеральными рефлексами.
Изониазид и рифампицин обладают прооксидантной активностью вследствие развивающейся функциональной неполноценности Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения монооксигеназной системы. Комбинация изониазида и рифампицина токсична в отношении сурфактанта, что объясняется индуцирующим действием рифампицина на метаболизм изониазида при участии цитохром-р-450 зависимого фермента монооксигеназной системы печени.
Клинические симптомы нарушений функций печени складываются в 3 основных синдрома:
• синдром увеличенной печени, при котором определяется увеличение печени, ровность, плотность края печени, • диспептический синдром, проявляющийся тошнотой, рвотой, изжогой, дискинезией кишечника, • болевой синдром, включающий болезненность в правом подреберье при пальпации, положительный френикус-симптом и другие.
Одновременно, а иногда и раньше клинических признаков регистрируют изменение биохимических показателей. При этом выделяют:
• цитолитический синдром, при котором отмечается повышение уровней аланин- и аспараттрансаминазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, уровня тимоловой пробы. Увеличение этих показателей относительно нормы указывает на некроз гепатоцитов в результате токсического действия противотуберкулезных препаратов;
• холестатический синдром, сопровождающийся повышением уровня билирубина, холестерина, липопротеидов. Холестатический синдром встречается при тяжелых поражениях печени с развитием лекарственного гепатита и холестатической желтухи.
Изменение биохимических показателей соотносится с морфологической картиной при гепатотоксических побочных реакциях. При патоморфологическом исследовании в биоптате печени больных острым лекарственным гепатитом отмечается повышение проницаемости стенок сосудов печени, расширение центральных вен, участки кровоизлияния с атрофией и некрозом гепатоцитов. Воспалительная реакция — в виде образования рыхлых инфильтратов, состоящих из лимфоидных и макрофагальных элементов с примесью эозинофилов. Инфильтраты образуются в центральных и перипортальных трактах печеночных долек. В перипортальных трактах лимфомакрофагальная реакция незначительна. У половины больных отмечается внутриклеточный холестаз.
При развитии хронического лекарственного гепатита значительно увеличивается активность ферментов. Морфологически определяется склероз портальных трактов и в них воспалительные инфильтраты, состоящие из большого количества лимфоцитов, макрофагов с незначительным включением эозинофилов. Дистрофические и деструктивные изменения варьируют от небольших до значительных. Отмечается картина нарушения белкового и липидного обмена в виде белковой и жировой дистрофии. Гепатоциты некротизируются в пределах портальных трактов. Появляются двуядерные печеночные клетки с гиперхромными ядрами как проявление компенсаторной регенерации органа.
Побочные эффекты изониазида изучены хорошо. Препараты — производные изоникотиновой кислоты — практически всегда вызывают головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, болевые ощущения в области сердца, эйфорию, нарушения сна, иногда психозы, появление периферических невритов с атрофией мышц и параличами конечностей. У женщин могут развиваться маточные кровотечения, у мужчин — гинекомастия. У больных эпилепсией учащаются припадки.
Противопоказания для этой группы препаратов: выраженный атеросклероз, нарушения функции печени и почек, перенесенный в анамнезе полиомиелит, эпилепсия и склонность к судорогам. При беременности, ишемической болезни сердца, легочно-сердечной недостаточности, псориазе, бронхиальной астме, заболеваниях нервной системы, экземе, микседеме препараты этой группы следует назначать в более низких дозах, не более 10 мг/кг массы тела больного.
Основные токсические побочные эффекты препаратов группы ГИНК, в первую очередь изониазида:
• токсическое поражение центральной и периферической нервной системы (периферическая невропатия 2,5 ммоль/л, работа сердца не нарушена) препараты калия обычно назначают внутрь в дозе 40–120 ммоль/сут. При всех формах гипокалиемии можно назначить калия хлорид. Тяжелая гипокалиемия требует внутривенного назначения хлорида калия в дозе 40 ммоль/л.
При увеличении креатинина необходимо отменить инъекционный препарат и назначить внутривенную дезинтоксикационную терапию 5 % раствором глюкозы, Рингера, изотоническим раствором натрия хлорида. Вместе с глюкозой вводят витамин С (1000 мг/сут.). Можно использовать гемодез до 400 мг в сутки. В течение суток нельзя вводить более 1,5–2 л жидкости, так как перегрузка опасна и требует проведения контроля диуреза. Леспенефрил по 1–2 чайных ложки 2–3 раза в сутки, возможно, помогает купировать нефротоксический эффект инъекционного препарата.
Гипотиреоз возникает при приеме протионамида и ПАСК после нескольких месяцев лечения и диагностируется при исследовании тиреотропного гормона. При определении ТТГ выше 10 мМе/л назначают лечение левотироксином натрия с 25 мг и добавлением дозы при необходимости. После отмены противотуберкулезных препаратов наступает полная обратимость симптомов и нормализация уровня тиреотропного гормона. Тошнота и рвота уменьшаются в процессе терапии и хорошо поддаются действию симптоматических средств. Дегидратация и противорвотная терапия, а также блокаторы Н2-рецепторов (ранитидин, изониазидовые ингибиторы протоновой помпы) позволяют купировать явления гастрита. Лоперамид, смекта и диета, богатая белками, позволяют остановить синдром диареи. Артралгию суставов могут вызвать пиразинамид и фторхинолоны. Назначение нестероидных противовоспалительных средств и лечебная гимнастика позволяют купировать данный побочный синдром.
ЗАКЛюЧЕНИЕ Побочные действия противотуберкулезных препаратов ограничивают возможности проведения полноценной химиотерапии, особенно при использовании стандартных курсов химиотерапии. Химиопрепараты, оказывая токсическое, сенсибилизирующее действие на организм больного, могут вызывать различные побочные эффекты. Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболеваний печени, желудка, почек, сердечно-сосудистой системы и пр. Поэтому при выборе химиопрепаратов по возможности следует избегать назначения таких средств, которые при имеющемся состоянии различных органов и систем больного противопоказаны или могут вызвать побочные реакции.
При этом следует иметь в виду, что побочное действие скорее выявляется при назначении максимальных терапевтических доз.
Большинство побочных реакций умеренно выражены и легко управляемы без нанесения ущерба для противотуберкулезной терапии.
Иногда сложно определить, какой препарат вызвал нежелательный эффект, так как больные получают комбинацию лекарственных средств.
Неблагоприятные реакции могут возникать из-за взаимодействия препаратов между собой. Однако некоторые побочные реакции самостоятельно исчезают после начала лечения. В остальных случаях необходимо активно купировать возникновение побочных реакций.
При применении 3 противотуберкулезных препаратов побочные реакции наблюдались у 17,5 % больных, 4 препаратов — у 18,2 %, 5 — у 22,7 % больных. Однако побочный эффект химиопрепаратов в 2– раза чаще проявлялся у больных, имеющих сопутствующие заболевания. Для раннего распознавания побочных реакций используются иммунологические тесты с химиопрепаратами. Десенсибилизирующие средства, кортикостероидные препараты, экстракорпоральные методы лечения позволяют ликвидировать побочное действие химиопрепаратов у 64 % больных без их отмены, и только у 36 % больных пришлось заменять препарат, вызвавший побочный эффект.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения Одновременное применение различных патогенетических средств может предупредить или ликвидировать побочные действия химиопрепаратов. Отмена их производится только при явлениях полной непереносимости или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений.
ТЕСТЫ 1. НАзоВите оСНоВНые ПричиНы оСложНеНий леКАрСтВеННой терАПии:
а) количество медикаментов;
б) возраст пациентов;
в) ненадлежащее назначение лекарств;
г) территория проживания пациентов;
д) самолечение.
2. НАзоВите ПричиНы НеЭффеКтиВНоСти ЭтиотроПНой терАПии При туБерКулезе:
а) назначение неполных схем лечения;
б) отсутствие приверженности больного к лечению;
в) отсутствие лабораторного контроля за лечением;
г) побочные реакции на химиотерапию;
д) амбулаторное лечение больных.
3. ПоБочНой реАКцией НА ПротиВотуБерКулезНый ПреПАрАт СчитАют:
а) развитие аллергической реакции при введении препарата;
б) отсутствие клинико-рентгенологического эффекта;
в) формирование вторичной лекарственной устойчивости;
г) развитие токсической реакции на препарат;
д) сохранение бактериовыделения.
4. ГруППАми риСКА рАзВития ПоБочНыХ реАКций НА ПротиВотуБерКулезНые ПреПАрАты яВляютСя:
а) больные распространенным, полидеструктивным туберкулезом;
б) больные пожилого возраста;
в) больные с разнообразными сопутствующими заболеваниями;
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения 5. ГруППАми риСКА рАзВития АллерГичеСКиХ ПоБочНыХ реАКций яВляютСя:
а) лица с аллергологическим анамнезом;
б) больные инфильтративным туберкулезом легких;
в) работники медицинских учреждений, контактирующие с лекарствами;
г) больные, страдающие алкоголизмом и наркоманией;
д) лица с гиперэргическими туберкулиновыми пробами.
6. оСНоВНые АллерГичеСКие ПоБочНые реАКции:
а) аллергический дерматит;
б) анафилактический шок;
в) эритема нодозум;
г) аллергический ринит;
д) тромбоцитопения, гемолиз эритроцитов.
7. ПередозироВКА ПротиВотуБерКулезНыХ ПреПАрАтоВ может Быть оБуСлоВлеНА:
а) назначением препаратов без учета противопоказаний;
б) поражением основных систем детоксикации;
в) длительным сроком хранения препаратов;
г) введением препаратов неформализованным способом;
д) синергизмом действия химиопрепаратов.
8. ПреПАрАты ГруППы ГиНК оБлАдАют:
а) гепатотоксичностью;
б) нейротоксичностью;
в) кардиотоксичностью;
г) нефротоксичностью;
д) ототоксичностью.
9. САмый «тяжелый» для ПечеНи ПротиВотуБерКулезНый ПреПАрАт — Это:
а) рифампицин;
б) этионамид;
в) изониазид;
г) ципрофлоксацин;
д) пиразинамид.
10. оСНоВНые КлиНичеСКие СимПтомы ГеПАтотоКСичНоСти — Это:
а) синдром увеличенной печени;
б) диспептический синдром;
в) кожные поражения;
г) болевой синдром;
д) дизурические явления.
11. БеремеННым ПротиВоПоКАзАНо НАзНАчеНие:
б) рифампицина;
в) циклосерина;
г) этамбутола;
12. ломефлоКСАциН Нельзя НАзНАчАть ВмеСте С:
б) рифампицином;
в) этамбутолом;
г) пиразинамидом;
д) амикацином.
13. В НАШей СтрАНе В КАчеСтВе резерВНоГо ПреПАрАтА Не иСПользуетСя:
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения 14. для ПрофилАКтиКи ПоБочНыХ тоКСичеСКиХ реАКций НАзНАчАют:
а) витамины;
б) антиоксиданты;
в) антигипоксанты;
г) ингибиторы протеаз;
д) глюкокортикоидные гормоны.
15. ремАКСол оКАзыВАет Следующее дейСтВие:
а) гепатопротективное;
б) дезинтоксикационное;
в) кардиотропное;
г) иммуностимулирующее;
д) антиоксидантное.
СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
Астахова А. В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств / А. В. Астахова, В. К. Лепахин. М.:«Когито-Центр», 2004. 200 с.
Виноградова т. и., Суханов д. С., заболотных Н. В. и соавт. Сравнительное влияние ремаксола и адеметионина на репаративно-регенераторные процессы печени в условиях экспериментального хирургического вмешательства // Хирургия.
Журнал им. Н. И. Пирогова. 2011, № 1. С. 56–61.
Визель А. А., Гурылева м. Э. Туберкулез. Этиология, патогенез, клинические формы, диагностика, лечение. М.: Гэотар Медицина, 2000. 204 с.
Вольф С. Б., Суханов д. С., романцов м. Г. Медикаментозные поражения печени при полихимиотерапии туберкулеза // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2009. № 1. С. 172–176.
Гурылева м. Э. Туберкулез и заболевания печени // Фтизиатрия (национальное руководство). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 349–351.
дунтау А. П. Механизмы эндотоксикоза при туберкулезе легких // Пробл. туберкулеза. 2000. № 1. С. 37–39.
зарубина и. В., Шабанов П. д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. СПб.: Наука, 2004.
8. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства / Под ред. М. Д. Машковского.
М.: РЦ «Фармединфо», 1998. 456 с.
9. Клиническая фармакология: национальное руководство / Под ред. Ю. Б. Белоусова и др. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
С. 450–459.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения 10. Коваленко А. л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-(дезокси)- (N-Метиламино)-D-глюцитола: автореф. дисс. к. б. н. СПб., 11. Колпаков м. А., Колпакова т. А., летягина е. А. и соавт.
Возможности использования углеродминерального энтеросорбента СУМС-1 в пульмонологии и фтизиатрии: Библиотека практического врача. Новосибирск: ИД «Манускрипт», 2003. 32 с.
12. михайлов и. Б. Клиническая фармакология. СПб.: ООО 13. мишин В. ю. Современные аспекты патогенеза, диагностики, клиники и лечения остропрогрессирующего туберкулеза легких // Материалы XI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». 2-й том. Москва, 2002. С. 74–87.
14. мишин В. ю. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / В. Ю. Мишин, В. И. Чуканов, Ю. Г. Григорьев.
М.: Издательство «Компьютербург», 2004. 208 с.
15. Навашина С. м., Навашин. П. С. Фторхинолоны — современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития // Антибиотики и химиотерапия. 1996. № 9. С. 8.
16. оболенский С. В. Реамберин — новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний:
Метод. рекоменд. СПб., 2002. 23 с.
17. Побочные действия антибактериальных химиотерапевтических средств // Противомикробные средства / Под ред.
В. Б. Кузина. Н. Новгород, 2008.
18. Потиевский Э. Г. Медицинские аспекты применения пектина.
М.: Медицинская книга, 2002. 96 с.
19. Сливка ю. и. Сравнительная характеристика гепатотоксичности изониазида, рифампицина и пиразинамида // Фармакол. и токсикол. 1989. № 4. С. 82–85.
20. Смирнова Н. Г., чефу С. Г., Коваленко А. л., Власов т. д. Влияние инфузионного гепатопротектора ремаксол на функцию печени крыс на модели обтурационной желтухи // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010. № 9. С. 24–28.
21. Соколова Г. Б. Ломефлоксацин (максаквин) в комплексном лечении туберкулеза: Учебное пособие. Москва, 1999. С. 8.
22. Сологуб т. В., Горячева л. Г. Гепатопротективная активность ремаксола при хронических поражениях печени // Клиническая медицина. 2010, № 1. С. 62–66.
23. Степаншин ю. Г. и соавт. Молекулярные механизмы устойчивости микобактерии туберкулеза к лекарственным препаратам // Антибиотики и химиотерапия. 1999. № 4. С. 39.
24. Страчунский л. С., Белоусов ю. Б., Козлов С. Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. М.:
Полимаг, 1997. 191 с.
25. Стрелис А. К. Доклад «Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью — угроза всему населению России».
Материалы межд. конференции «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге ХХI века». Москва, 2000.
26. Суханов д. С., Саватеева т. Н. Антиоксидантная активность ремаксола на модели лекарственного поражения печени // Вестник Санкт-Петербургской государственной академии им. И. И. Мечникова. 2008. № 4. С. 127–131.
27. Суханов д. С., иванов А. К., романцов м. Г., Сологуб т. В.
Коррекция сукцинатсодержащим раствором гепатотоксичности, обусловленной антимикробной химиотерапией у больных туберкулезом органов дыхания // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. 2008. № 4. С. 186–192.
28. фещенко ю. І. Особливості туберкульозу в Україні: аналіз ситуації та прогноз // Здоров’я України. № 12. 2001. С. 19.
29. фрейдович А. и. Интенсивное комбинированное лечение туберкулеза. М.: Медпрактика, 2001. 95 с.
Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения 30. фетисов ю. и. Изучение механизмов возникновения эндотоксикоза при различных формах туберкулеза легких до и после лечения: автореф. дис. канд. мед. наук / Ю. И. Фетисов.
Новосибирск, 1997. 23 с.
31. Шилова м. В. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе // Пробл. туберкулеза. 2005. № 3. С. 3–11.
32. Энтеросорбция / Под ред. Н. А. Белякова. Л., 1991. 336 с.
33. яковлев В. П. Рациональная антимикробная фармакотерапия.
34. Black M. Isoniazid and the liver. American Review of Respiratory Disease, 1974. 110:1–3.
35. Blaschke T., Skinner M. The clinical pharmacokinetics of rifabutin.
Clinical Infectious Diseases, 1996, S. 15–21.
36. Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis in HIV-infected persons taking protease inhibitors or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49:185–189.
37. China Tuberculosis Control Collaboration. Results of directly observed short-course chemotherapy in 112 842 Chinese patients with smear-positive tuberculosis. Lancet, 1996, 347:358–362.
38. D. J. The hepatic toxicity of antituberculosis regimens containing isoniazid, rifampicin and pyrazinamide. Tubercle, 1978, 59:13–32.
39. Girling D. J., Hitze K. L. Adverse effects of rifampicin. Bulletin of the World HealthOrganization, 1979, 57:207–212.
40. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th edition. New York.
McGraw-Hill, 1998. 2596 h.
41. Khatri G. R., Frieden T. R. The status and prospects of tuberculosis control in India. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2000, 4:193–200.
42. Santini D., Vincenzi B., Massaceisi C. et al. S-adenosylmethionine supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury.
Anticancer res. 2003, Nov-Dec; 23 (6D):5173–9.
43. Senaratne W. V., Pinidiyapathirage M. J., Perera G. A. et al. Antituberculosis drug induced gepatitis a Sri Lankan experience // Ceylon Med. J. 2006. Vol. 51, N 2. P. 9–14.
44. Shulman S. T. et al. The biologic and clinical basis of infectious diseases. 5th ed. W. B. Saunders Company, 1997. 2787 p.
45. Singapore Tuberculosis Service / British Medical Research Council.
Controlled trial of intermittent regimens of rifampin plus ionized for pulmonary tuberculosis in Singapore. The results up to 30 months.
American Review of Respiratory Disease, 1977, 116:807–820.
46. Schlick J. L. et al. Revamping, oral contraceptives, and pregnancy.
Journal of the American Medical Association, 1976, 236:1382.
47. Tuberculosis Guide for low income countries. 4th ed. IUATLD, Paris, 1996. 65 p.
ПРИЛОжЕНИЕ Для профилактики нежелательных и токсических реакций вследствие применения ксенобиотиков необходимо учитывать различные виды взаимодействия между лекарственными средствами. Предлагаем вам для повседневной работы наиболее вероятные сочетания лекарственных средств во фтизиатрии.
Антибактериальные Непрямые антикоагу- ства витамина К и как значении ПТП контроль Аминогликозиды Аминогликозиды Цефалоспорины Средства для наркозов Нефротоксические Тяжелая нефропатия, Совместное применение Аминогликозиды (азота закись, кетамин, и гепатотоксические возможно с летальным под контролем витальпропофол) эффекты исходом ных функций Изониазид вый гидрооксидный рН желудка и нарушение концентрации в не рекомендуется Изониазид ной помпы и блокатошение концентрации в Противоэпилеп- Гепатотоксичность Повышение плазмен- и соответствующая Изониазид тические (карбамапе- изониазида повы- ных концентраций кар- коррекция доз, контроль Теофиллин, аминофил- влиянием рифамСнижение плазменных Рифампицин лин (аденозинергиче- пицина активности Рифампицин Парааминосалицилаты Азатиоприн, циклоспо- влиянием рифам- концентраций дизоРифампицин рин (иммунодепрес- пицина активности пирамида. Возможна Рифампицин Изониазид То же крови токсического меи соответствующая кортаболита — ацетилгирекция доз Рифампицин Бензодиазепины То же снижение их концени соответствующая кортрации в крови, снижерекция доз Рифампицин Фторхинолоны профлоксацин) Фторхинолоны вофлоксацин) Фторхинолоны (офлоксацин, ци- Пероральные препара- Снижение абсорбхинолонов, снижение необходимости использопрофлоксацин, ле- ты железа ции фторхинолонов Аминогликозиды Капреомицин Сульфинпиразон (проЭффект обоих препара- Сочетание не рекоменПиразикамид тивоподагрическое Антагонизм Для заметок Для заметок
«