«ОСНОВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ Учебное пособие для вузов Ю.А. Куликов, И.В. Чеснокова Воронеж – 2006 1 Утверждено Научно-методическим советом фармацевтического факультета 24 октября 2006 года, протокол №6 Рецензент д.м.н., ...»

Федеральное агенство по образованию

ОСНОВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Учебное пособие для вузов

Ю.А. Куликов, И.В. Чеснокова

Воронеж – 2006

1

Утверждено Научно-методическим советом фармацевтического факультета «24» октября 2006 года, протокол №6

Рецензент д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии ВГМА

Семенкова Г.Г.

Учебное пособие подготовлено на кафедре экспериментальной и клинической фармакологии фармацевтического факультета Воронежского государственного университета д.м.н. проф. Куликовым Ю.А. и к.м.н. доц.

Чесноковой И.В.

В учебном пособии отражены основные положения фармакотерапии внутренних болезней человека. Содержание пособия определяется примерной программой по дисциплине «клиническая фармакология (фармакотерапия)» и рассчитано на студентов фармацевтических факультетов и фармацевтических вузов.

Рекомендуется для самостоятельной работы студентов 4-го курса дневной и 5-го курса очно-заочной форм обучения высшего профессионального образования (дисциплина «Клиническая фармакология (фармакотерапия»).

Для специальности 060108(040500) - Фармация Учебное издание Куликов Юрий Анатольевич Чеснокова Ирина Владимировна

ОСНОВЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

(конспекты лекций) Учебное пособие для вузов Содержание Список сокращений.............................................. Введение....................................................... 1. Фармакотерапия как важнейший метод лечения.................... 2. Пневмонии................................................... 3. Туберкулез................................................... 4. Бронхиальная астма........................................... 5. Атеросклероз................................................. 6. Артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь)............... 7. Ишемическая болезнь сердца................................... 8. Нарушения ритма сердца....................................... 9. Сердечная недостаточность..................................... 10. Кислотозависимые болезни желудочно-кишечного тракта.......... 11. Гепатит, желчнокаменная болезнь, холецистит................... 12. Панкреатит.................................................. 13. Анемии..................................................... 14. Нарушения гемостаза........................................ 15. Сахарный диабет............................................ 16. Гипертиреоз (тиреотоксикоз) и гипотиреоз...................... 17. Ревматизм................................................. 18. Ревматические болезни...................................... 19. Неврозы и психозы.......................................... 20. Нарушения мозгового кровообращения......................... Список сокращений:

Аб - антибиотик АГ - артериальная гипертензия АД – артериальное давление АДс – систолическое АД АДд – диастолическое АД АК – антагонист (ы) кальция АПФ – ангиотензинпревращающий фермент БА – бронхиальная астма БАБ – бета-адреноблокаторы ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения ГБ – гипертоническая болезнь ДТЗ – диффузный токсический зоб ЖКБ – желчно-каменная болезнь ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ИАПФ – ингибитор (ы) АПФ ИБС – ишемическая болезнь сердца КФ – клиническая фармакология ЛП – липопротеид (ы) ЛС – лекарственное (ые) средство (ва) МЗ РФ - министерство здравоохранения Российской Федерации НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты НК – недостаточность кровообращения ПСВ – пиковая скорость выдоха ПЭ – побочный (ые) эффект (ы) ЛС РГЗТ – реакция гиперчувствительности замедленного типа РГНТ - реакция гиперчувствительности немедленного типа РЛС – Регистр Лекарственных Средств СД – сахарный диабет СОЭ – скорость оседания эритроцитов ССС – сердечно-сосудистая система УЗИ – ультразвуковое исследование ФД – фармакодинамика ЛС ФЗ РФ – федеральный закон Российской Федерации ФК – фармакокинетика ЛС ФР – фактор риска ФТ - фармакотерапия ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦНС – центральная нервная система ЭКГ – электрокардиограмма(графия) ЭхоКГ – эхокардиогрмма(графия).

Учебное пособие в краткой форме содержит основные положения лекций по фармакотерапии внутренних болезней человека, читаемых авторами студентам-провизорам фармацевтического факультета ВГУ. Лекции составлены в соответствии с примерной программой по дисциплине «клиническая фармакология (фармакотерапия)», утвержденной департаментом образовательных программ и стандартов профессионального образования Минобразования России (2002), а также в соответствии со стандартами МЗ РФ по лечению отдельных болезней.

Пособие призвано облегчить усвоение студентами-провизорами вопросов фармакотерапии, овладение ими методологии выбора лекарственных препаратов при лечении внутренних болезней человека, способность понимать и предвидеть лечебную тактику клинициста, оказание ему помощи в выборе лекарственных средств и в оценке безопасности проводимой фармакотерапии. С этой целью в пособии приводятся:

-определения болезней, их общепринятые аббревиатуры;

-этиология и патогенез болезней;

-цели, принципы, стратегия и схемы лечения;

-сведения по фармакокинетике и фармакодинамике используемых лекарственных средств;

-принципы контроля эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии;

-сведения по использованию, там, где это оправдано, фитопрепаратов;

-литература для самостоятельной работы.

1. Фармакотерапия как важнейший метод лечения Начало образования состоит в исследовании слов (Антисфен, 445до н.э.).

1. Этапы развития химиотерапии и клинической фармакологии:

1803 г. – выделен морфий (Сертюр).

1819 г. – выделен кофеин.

1811 г. – Б. Куртуа получил йод (из золы морских водорослей).

1832 г. – выделен кодеин.

1860 г. – Ф.Хофман выделил ацетилсалициловую кислоту (из ивы).год – впервые в клинике применен синтетический препарат амилнитрит.

1870-ые годы – синтезирован нитроглицерин.

1909/10 г.- синтезирован сальварсан (п. Эрлих).

1912 г. – выделены витамин В1 (К. Функ).

1922 г. - открыт инсулин; 1928 г. - раскрыта его структура; 1955 г. – осуществлн его синтез.

1928 г. – открыт пенициллин (А. Флеминг); 1941 – Г.Флори и Э.

Чейни выделили его и испытали на животных.

1932 год – Пауль Мартини опубликовал работу «Методология терапевтического исследования», в которой предложены термины: клиническая фармакология, исходное состояние, плацебо, контрольная группа, определены методика проведения клинических испытаний ЛС, требования к протоколу исследования, размерам выборок, критериям оценок эффективности ЛС, сделаны первые попытки к рандомизации.

30-40-ые годы XX века - начало фармакологической революции или «лекарственного взрыва».

1935 год Г. Домагк (Domagk) синтезировал первый сульфаниламидный препарат — пронтозил, известный в нашей стране как «красный стрептоцид».

1939- выделен грамицидин;

1942 –получен стрептомицин, 1945 – хлортетрациклин, 1947- левомицетин.

1950 – описано более 100 антибиотиков.

1950-ые годы – оформляется психофармакология. 1952 г. – открыт аминазин.

60-70-ые годы XX века – сделаны большие открытия в области фармакотерапии сердечно-сосудистых болезней.

1963 г. – создан ноотропил (К. Джурджиа).

1964 год – принята Хельсинская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации (в последующем – ВОЗ) по проблеме методологии клинических испытаний.

1990 год – Европейским Экономическим Сообществом приняты Правила GCP, утвержднные ВОЗ. Затем ВОЗ приняла Правила GMP и GLP.

1997 год – ВОЗ приняла концепцию жизненно важных ЛС как «наиболее важных, незаменимых и необходимых».

1997 год – Приказом МЗ РФ введена врачебная специальность «клиническая фармакология» (КФ); одновременно КФ как дисциплина введена в курс обучения врачей и провизоров.

2000 год – в РФ создан Формулярный комитет.

2. Доказательная медицина – медицина, основанная на доказательствах; концепция стратегии лечения на основе методически безупречных исследований, включающих анализ стоимости лечения; стратегия создания научно обоснованных формуляров, или терапевтических стандартов (формулярной системы(1990, 1992, 1997).

Формулярная система systma formulris (нем. F модель, форма, положение, система правил) учетная карточка;

типовое предписание (руководство), определяющее оптимальный порядок действий. В 2000 г. МЗ РФ утвердил первое издание Формуляра (Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств), в 2001 г. второе издание.

Медицинский (терапевтический) стандарт – унифицированная программа диагностики и лечения. Включает в себя: шифр болезни (МКБ Х), определение болезни, перечень обязательных и дополнительных исследований, характеристики лечебных мероприятий, требования к результатам лечения, требования к продолжительности амбулаторного и стационарного лечения.

3. Основные понятия клинической фармакологии.

Клиническая фармакология (КФ) – раздел фармакологии, посвящнный изучению влияния лекарственных средств (ЛС) на организм больного человека, или человека, находящегося в особых состояниях, требующих длительного применения ЛС.

Лекарство (греч. pharmakon, V-IV в.в до н.э.):

-символ целей, преследуемых медициной и возможностей, которыми она располагает для достижения этих целей;

-вещество или продукт, которые употребляются или предназначаются к употреблению для того, чтобы благоприятно повлиять на физиологическую систему или изменить патологическое состояние реципиента»

(ВОЗ, 1967).

В профессиональной речи медицинского работника термин «лекарство» применяется только в торжественной речи и при общении с пациентом.

Лекарственное ntia pharutica -вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью - объект клинического испытания (клинический образец);

- лекарственное средство, представляющее собой индивидуальное химическое соединение, полученное методом синтеза, или биологически активное вещество, выделенное в индивидуальном виде (индивидуальное химическое соединение) путем специальной обработки из растительного, минерального, животного сырья, а также продуктов жизнедеятельности бактерий и грибов. Синоним: фармацевтическая субстанция.

rsor (лат. предшественник) – вещество, используемое при производстве лекарственных веществ.

Медикамент (лат. medicamentum - волшебное пить) – синоним понятия «лекарственное средство».

Лекарственный препарат (ЛП) – дозированное лекарственное средство, готовое к применению (ФЗ №86 «О лекарственных средствах» с изменениями от 2 января 2000 г.); ЛС в виде определенной лекарственной формы.

Лекарственное растительное сырье – ЛРС - растительное сырье, разрешенное уполномоченным на то органом в установленном порядке для медицинского применения. В Государственном реестре лекарственных средств – около 300 видов ЛРС и примерно 700 лекарственных препаратов из ЛРС. Аптечный ассортимент ЛРС включает более 100 наименований.

Разрешается отпуск больным без рецепта врача около 80 видов. Недопустимы слова: фармацевтический препарат, медпрепарат, лечебное средство.

Лекарственный сбор species - твердая ЛФ, смесь нескольких видов измельченного или цельного лекарственного растительного сырья, иногда с добавлением ЛС, для приготовления настоев отваров, предназначенных для внутреннего и наружного применения. Часто лекарственные сборы называют «чаями» с указанием на характер их терапевтического действия.

Трава (лекарственная) herba (medicinalis) – высушенные листоносные и цветоносные стебли, цветки, иногда плоды и корни травянистых растений.

Лекарственное средство (ЛС) remedium – вещество химического, минерального, животного или растительного происхождения, допущенное для медицинского применения соответствующим государственным органом (в РФ – Фармакологическим комитетом МЗ); вещество, применяемое для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученное из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий.

Готовое ЛС remedium expeditum (sive paratum) – ЛС заводского изготовления.

Экстемпоральное ЛС remedium extemporalis – ЛС, изготавливаемое непосредственно в аптеках по рецептам врачей (экстемпоральная рецептура): микстуры, мази, порошки, глазные капли, растворы, растворы для инъекций (ГФ XI, вып.2, С. 60).

после расщепления в организме человека на активные составные части.

Бренд remedium recens – новое ЛС; оригинальный ЛП – любое ЛС в течение 3-х лет от начала регистрации и промышленного выпуска (в течение действия патентной защиты; за рубежом – в течение «нескольких лет».

Дженерик generique (франц.) – общее ЛС, воспроизведенное лекарственное средство - любое ЛС, поступившее в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное лекарственное средство (ФЗ РФ №86 «О лекарственных средствах»);

- воспроизведенное ЛС, воспроизведенный ЛП; лекарственный продукт (препарат), обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным ЛП аналогичного состава, выпускаемый иным (нежели разработчик «бренда») производителем без лицензии разработчика. Допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального ЛП, как правило, на основании регистрационного досье сокращнного объма. С 2004 года появились новые понятия: «брендированные дженерики» - в розничном секторе и «дженериковые дженерики» - в ЛПУ.

лекарство] – лекарственное вещество определнной степени чистоты, используемое для выполнения сравнительной оценки лекарственных препаратов (в 2003 году в РФ изготовлено 170 СО).

Оригинальное ЛС, опережающее мировой уровень – ЛС, превосходящее отечественные и зарубежные аналоги.

Оригинальное ЛС, соответствующее мировому уровню – ЛС, сопоставимое с лучшими зарубежными, но превосходящее отечественные аналоги.

Вспомогательные ЛС adjumentum – компоненты ЛС, помогающие получить нужную лекарственную форму (ЛФ), усилить или ослабить действие основного вещества.

МНН - Международное Непатентованное Название (INN - International Nonproprietary Names) – название с ориентировкой на его принадлежность к какой-то химической группе (за счет включения в название частей слов, соответствующих фармакотерапевтической группе, к которой относится ЛВ, составляющее действующую основу ЛС).

Фирменное (патентованное, торговое) название ЛС – отражает, как правило, показания, мишени воздействия. Это коммерческая собственность фармацевтической фирмы. Одно ЛС может иметь несколько фирменных названий. Отличаются они составом вспомогательных средств, технологией изготовления или формой выпуска.

Стандартный образец (СО)– вещество, применяемое для контроля качества лекарственных средств, с которым проводят сравнение испытуемых ЛС при проведении их анализа физико-химическими или биологическими методами.

СО условно разделяют на химические и биологические.

Государственный стандартный образец (ГСО)– стандартный образец, параметры качества которого регламентируются фармакопейной статьй, утвержденной в установленном порядке (ГФ XI, вып.2, с.60). Номенклатура ГСО включает около 140 наименований ЛВ.

Рабочий стандартный образец (РСО) лекарственного средства – образец серийной субстанции, отвечающий требованиям соответствующего стандарта качества лекарственных средств (ГФ XI, вып.2, с.60. Номенклатура включает РСО – 319 серийных ЛВ. Их применение отражено в НТД на 650 ЛС. РСО может использоваться в анализе готовых лекарственных форм.

Стандартный образец вещества-свидетеля (СОВС) – ГСО и РСО – вещества, специально изготовленные в порядке, предусмотренном частной фармакопейной статьй (ГФ XI, вып.2, с.60).

Серия ЛС - определенное количество ЛС, полученного в результате одного технологического цикла. Основным требованием к серии является е однородность.

Плацебо placebo (лат. placere нравится) – пустышка; индифферентное вещество, имитирующее по форме и вкусу какое-либо ЛС. Используется в качестве «нулевого» эталона в клинических исследованиях (КИ) ЛС или для осуществления морального и суггестивного эффекта.

Эффект плацебо достигает 30-50 !

Лекарственный препарат (ЛП) praeparatum medicinale – лекарственное вещество или синтетическое ЛС в конкретной лекарственной форме (ЛФ). В фармацевтической химии приравнивают понятия ЛП и ЛВ.

Часто – это синоним ЛС или пролекарства.

Новый ЛП – препарат, содержащий химическое соединение, ранее не применявшееся в медицине, или тот, который предлагается применять в новых дозировках или при новых медицинских показаниях.

Лекарственный образец (ЛО) specimen remedii – образец ЛС, находящийся в продаже.

Эквивалентность ЛП – понятие-аналог взаимозаменяемости ЛП.

Может быть фармакокинетической (фармацевтической), биологической (биоэквивалентность) и терапевтической.

Фармакокинетическая биоэквивалентность – степень биодоступности различных ЛП, являющихся фармацевтическими эквивалентами, вводимых в одной и той же молярной дозе и одним и тем же способом.

Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность) ЛП - понятие, производное от биодоступности (степень биодоступности) – способность ЛП обеспечивать одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма. О биоэквивалентности двух ЛС можно говорить при условии, если у эталонного и контрольного ЛП (дженерик) интервалы отличий показателей Тmax, Cmax, AUCo, MRT находятся в пределах 80-120%.

Законодательство не требует от производителя воспроизведенного препарата проведения испытаний на биоэквивалентность.

Терапевтическая эквивалентность (имеет определяющее значение) - биоэквивалентность, подтвержденная ФД-характеристиками и клиническими испытаниями. ЛП терапевтически эквивалентены, если препарат сравнения содержит ту же активную субстанцию или ЛВ, что и эталонный, а по результатам клинических испытаний обладают одинаковой эффективностью и безопасностью. Наибольшие сложности возникают в замене ЛП с узким терапевтическим индексом (варфарин, дигоксин, карбамазепин, циклоспорин и др.). Таблиц взаимозаменяемости дженерических препаратов в РФ не существует. В Интернете существуют таблицы из базы FDA (Electronic Orange Book FDA): категория А – препараты, терапевтическая эффективность которых сходна с рекомендуемыми ВОЗ, для сравнения с оригинальными препаратами; категория В – ЛС, которые по разным причинам на данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения. В соответствии с приказом №328 МЗ РФ от 23.08.99 замена ЛП в рамках ДЛО может быть произведена, если разница в цене ЛС не превышает 30%.

Фармакотерапевтическая классификация ЛС – группировка ЛС по применению (для лечения отдельных болезней, групп болезней или болезней определенных систем организма); комбинированная классификация ЛС с делением их на разряды, классы, группы, подгруппы, подподгруппы.

Разряд ЛС – критерий его – взаимодействющая система организма.

Класс ЛС – критерий его – характер вызываемого клинического эффекта.

Группа ЛС – критерий е – характер биохимического объекта и биохимического эффекта (блокирование каналов, рецепторов, ферментов;

замедление или ускорение биохимических процессов и т.п.).

Подгруппа ЛС – критерий е – характер взаимодействующей биохимической субструктуры (селективное блокирование или стимулирование каналов, рецепторов.

объединяющее все виды фармакодинамических, фармакокинетических и фармацевтических взаимодействий ЛС при их одновременном или последовательном применении, совмещении в одной форме.

Принцип «двухфазного эффекта ЛС» («гормезис, закон АрндтаШульца) - противоположный эффект малых и больших доз ЛС.

Феномен «отдачи» - растормаживание при внезапном отмене ЛС процесса или реакций, подавленных ранее его приемом.

Феномен отмены – явление, противоположное феномену «отдачи».

Кумуляция - накопление (негативного) эффекта ЛС.

Лечение – воздействие на больного с целью излечения (идеально) или улучшения качества жизни (реально). Лечение может проводится амбулаторно medicatio ambulatoria и стационарно medicatio stationaria (т.е. с пребыванием на больничной койке).

Формы лечения (лечебных воздействий):

-лекарственные (фармакотерапия) -физические (физиотерапия, оперативное лечение) -психические (психотерапия) -комбинированное лечение.

Фармакотерапия (ФТ) – лечение с помощью лекарственных средств (ЛС).

4. Виды, этапы, критерии фармакотерапии (ФТ).

Виды ФТ: этиотропная, патогенетическая, заместительная, симптоматическая, паллиативная.

Этиотропная ФТ – воздействие на этиологический фактор, первопричину болезни (устранение его, ограничение возможности оказывать повреждающее действие: химио- и антибиотикотерапия (-цидная и статическая), фаготерапия – назначение бактериофагов (вирусов, пожирателей бактерий), серотерапия – назначение иммунных сывороток, иммуногамма)-глобулинов, интерферонотерапия, вакцинотерапия.

Патогенетическая ФТ - ликвидация или ограничение патологического процесса, усиление процессов саногенеза: устранение интоксикации (дезинтоксикация); иммунокоррекция; воздействие на патологические процессы: воспалительный, опухолевой и др.

Заместительная ФТ pharmakotherapia – использование ЛС для возмещения дефицита естественных биогенных веществ (витаминов, гормонов, ферментов и др.).

Симптоматическая ФТ - устранение или ограничение отдельных, чаще тягостных, симптомов болезни.

Паллиативная ФТ – (фр. palliative временный; лат. pallare прятать, сглаживать – полумера, не обеспечивающая полного решения задачи) временное облегчение страданий неизлечимого больного.

«Профилактическая терапия» - понятие используется, но является абсурдным, т.к. лечить можно только больного человека. Правильнее говорить о профилактическом применении ЛС. Применение ЛП возможно также с диагностической целью.

«Общеукрепляющая» терапия – восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма. Осуществляется лекарственное воздействие (в виде стимуляции) на интегративные системы организма:

нервную, эндокринную, иммунную, а в последнее время – на биоценоз кишечника. Часто это воздействие прикрывается понятием цитопротекции (кардио-, гепато-, нефропротекции и т.д.). Оно редко имеет под собой серьезную научную базу, а возможные положительные эффекты равны эффектам плацебо.

В терапии реализуется индивидуальный принцип: «Лечить не болезнь, т.е. не болезнь вообще, а болезнь конкретного человека». Это требует учта: периода болезни, е формы, тяжести течения, реактивности организма, состояния его защитных сил (иммунных и неспецифических), возраста.

Фитотерапия - лечение лекарственными растениями.

Фармакотерапия (ФТ) - лечение с помощью ЛС.

1.– Принятие решения о необходимости лечения.

2. Определение цели и задачи лечения.

3. Выбор наилучшего ЛС.

4. Определение дозы и способа введения ЛС.

5. Выбор методов контроля эффективности лечения.

6. Получение сведений об эффектах ЛС, в том числе неблагоприятных.

7. Определение соотношения «польза – риск» (безопасности лечения).

8. Определение критериев прекращения использования ЛП.

Лекарственная болезнь (Е.А.Аркин, 1901) – болезнь, этиологическим фактором которой является ЛС.

Фармакодинамика pharmacodynmica эффекты, вызываемые лекарственным средством, а также изучающий их раздел фармакологии.

pharmacodynmicum конкуренция за рецептор или медиаторы, приводящая к изменению фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных средств (Л.С.) при их одновременном или последовательном применении; конечный результат Ф.В. может быть синергичным, антагонистичным или нейтральным.

Фармакокинетика pharmacokintika процессы поступления в организм, распределения, депонирования, связывания с белками, трансформации и выведения лекарственных веществ и раздел фармакологии их изучающий.

Биологическая доступность (биодоступность) ЛС - степень всасывания ЛВ из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит; способность ЛС достигать системного кровотока: высокая = 60-100 %, средняя = 30-60 %, низкая < 30 %. В последнем случае ЛС лучше вводить инъекционно. Биодоступность при в/в введении = 100 %, при других – всегда < 100 %.

Биодоступность зависит: от скорости кровотока в печени, от печеночного клиренса – эффекта первого прохождения через печень (пресистемной элиминации), от емкости ферментных систем печени. Емкость ферментных систем печени не является постоянной величиной. Чем больше доза ЛС, тем меньше емкость ферментных систем печени (вследствие насыщения их лекарственным средством).

Реальная или абсолютная биодоступность – часть дозы ЛС при внесосудистом введении, которая достигла системного кровотока в неизменном виде и в виде активных метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания и в результате пресистемного метаболизма.

Относительная биодоступность ЛС - степень всасывания ЛС из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Определяется для различных серий препаратов, выпущенных различными производителями, для различных ЛФ. В последнем случае ЛС лучше вводить инъекционно.

Биоэквивалентность ЛП - понятие, производное от биодоступности – степень биодоступности – способность ЛП обеспечивать одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма; степень фармакокинетической и фармакодинамической биодоступности ЛП.

Фармакокинетическая биоэквивалентность – степень биодоступности различных ЛП, являющихся ФЦ эквивалентами, вводимых в одной и той же молярной дозе и одним и тем же способом.

Системный кровоток – кровоток в большом круге кровообращения.

Побочное действие (ПД) ЛС – любые нежелательные эффекты (нежелательные лекарственные реакции - НЛР), которые возникают при использовании стандартных доз ЛС»: функционально- метаболический и токсический эффекты ЛС, идиосинкразия, аллергические реакции, лекарственная зависимость, устойчивость, непрогнозируемые эффекты, обусловленные изменением функционального состояния пациента, синдромами отмены, обкрадывания, рикошета, лекарственной толерантности (сенситизации и парамедикаментозные), аллергические и псевдоаллергические реакции; тератогенность; осложнение фармакотерапии; патологическая реакция организма, возникающая при приеме обычных доз ЛП, используемых для профилактики, диагностики, лечения болезней или коррекции физиологической функции.

Синонимы ПД: побочные (вредные) эффекты (ПЭ), побочные реакции, ятрогенные эффекты, осложнения лекарственной терапии, лекарственно-ассоциированные эффекты, лекарственно-обусловленные эффекты (болезни), сопутствующие эффекты.

Понятие «нежелательное явление» в фармацевтическом маркетинге шире НЛР. Компания-производитель (или продавец) ЛП не несет юридической ответственности за возможные НЛР, если они освещены в информационном листке – вкладыше (информационной брошюре), но несет за них моральную и материальную ответственность. НЛР могут быть ожидаемыми и неожиданными, выраженными, клинически значимыми, особо значимыми (угрожающими жизни, вызвавшими смерть, потерю трудоспособности и др).

При вакцинации понятия «побочные эффекты» и «осложнения» при введении вакцин различают более четко, а именно, «осложнения» вакцинации - это тяжелые ПЭ.

использования ЛС в дозах, превышающих оптимальные.

- способность вещества, действуя на биологические системы, вызывать их повреждение или гибель; параметры веществ, способных вызвать отравление или гибель организма.

«Ятрогенные» болезни – болезни, внушнные врачом (речью), вызванные действием или бездействием врача.

Сопутствующие эффекты – понятие, в которое часто вкладывают значение не столько нежелательных, сколько «бесполезных», но безвредных при лечении данного больного эффектов. Например, аспирин – жаропонижающий, аналгетический, противовоспалительный и антикоагулянтный эффекты. Один из них можно рассматривать как «сопутствующий».

Патогенетическая классификация побочных эффектов ЛС:

А – связанные с фармакологическими свойствами ЛС предсказуемые (частые): токсические осложнения (абсолютная или относительная передозировка); развитие иммунодефицита и угнетение нормальной микрофлоры кишечника, кожи, дыхательных путей; взаимодействие ЛС;

В – связанные с лекарственной непереносимостью (нечастые, непредсказуемые): аллергия, идиосинкразия.

С – связанные с длительным применением ЛС: лекарственная зависимость (психическая, физическая).

D – канцерогенное, тератогенное (фето- и эмбриотоксичность), мутагенное действие – развитие злокачественных опухолей, врожднных уродств.

Тератогнность нарушение эмбриогенеза под влиянием Л.С., физических, химических, биологических факторов, приводящее к аномалиям развития.

Тератогенные эффекты тем выше, чем выше митотическая активность ткани.

Тератогенные эффекты делят на пять категорий:

А – тератогенность не выявлена, но не исключается.

В – тератогенность не выявлена в фармакологических испытаниях, но и клинических данных нет.

С – ЛС оказывает неблагоприятное действие на плод в КИ, но адекватного клинического опыта нет.

D – тератогенность есть, но необходимость применения ЛС выше риска поражения плода.

X – препараты с доказанной тератогенностью, противопоказаны при беременности.

Проблемы рациональной фармакотерапии - это проблемы выбора ЛС, выбора принципов и методов оценки его эффективности и безопасности, а также фармакоэкономической целесообразности.

Принципы выбора ЛС:

-на основе персонального клинического опыта (риск – пристрастность!) -на основе контролируемых КИ (ДМ) (риск – шаблонность!) Критерии рациональности: эффективность, безопасность, экономичность.

Целесообразность выбранной технологии лечения: обеспечение высокой комплаентности, обеспечение рациональности.

Эффективность ЛС (действенность) – это доказанное действие данного ЛС или методики лечения в контролируемых исследованиях и в условиях широкого применения в клинике.

Методы оценки эффективности ЛС:

-изучение прямого влияния ЛС на клиническую картину (% улучшения), на величину АД, ритм сердца, отеки и т.п.

-изучение показателей здоровья (продолжительность жизни, смертность, заболеваемость и др.) -изучение влияния на качество жизни.

Безопасность ФТ (безопасность ЛС) – характеристика ЛС, основанная на сравнительном анализе его эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью. Правильнее говорить не о «безопасности ЛС», а о «безопасности фармакотерапии». Безопасность ФТ – это понятие рисков лечения.

Риск лечения - медицинский риск, риск развития грозного осложнения. Риск малый (приемлемый; процедура безопасная) – вероятность осложнения менее 1:1000000. Абсолютный риск – разница между частотой развития ПД при приеме ЛС и его частотой без приема ЛС (при естественном течении болезни). Относительный риск– отношение этих частот.

Терапия - общее обозначение «консервативных» методов лечения;

-область клинической медицины, изучающая происхождение, проявления, диагностику, лечение и профилактику внутренних болезней.

Химиотерапия - использование ЛС для: 1) воздействия на инфекционные агенты, находящиеся в организме человека или животного; 2) замедления роста или уничтожения опухолевых клеток в организме.

Терапевтический эффект лекарственного средства effectus therapeuticus (remedii) – позитивный фармакологический эффект.

ЕД50 к дозе ЛС, вызывающей терапевтический эффект у 50 экспериментальных животных – показатель терапевтической широты ЛС.

концентраций ЛС в крови от вызывающей минимальный терапевтический эффект до минимальной токсической.

Ксенобиотик - чужеродное (не участвующее в пластическом или энергетическом обмене организма со средой) вещество, попавшее во внутренние среды организма (С.А.Куценко,2004).

5. Литература 1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия/В.Г.Кукес, А.К.Стародубцев.–М.:ГОЭТАР – Медицина,2003.–528с.

2. Реакции лекарственного взаимодействия в кардиологии: Учебнометодическое пособие/В.Г.Кукес, Ю.Н.Чернов, Г.А.Батищева [и др.].Воронеж: изд-во «Выход», 2000.-132с.

3. Каркищенко Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях: Тезаурус.- М.:IMP-Медицина, 1995.-304с.

4. Харкевич Д.А. Фармакология: Уч-к.–М.:ГОЭТАР-МЕД, 2002.–С.

64-75.

5. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии/Под ред.Ю.Б.Белоусова и М.В.Леоновой.–М.:Бионика, 2002.–С.69-86.

6. Хвещук П.Ф. Основы доказательной фармакотерапии/П.Ф.Хвещук, А.В.Рудакова.– СПб.:ВМА, 2000.–235 с.

7. Змушко Е.И. Медикаментозные осложнения/Е.И.Змушко, Е.С.Белозеров.-СПб:Питер, 2001.- 418с.

8. Куценко С.А. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита: Учебник/ С.А.Куценко [и др.].-СПб:ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2004.-528с.

9.Справочник фармацевтического работника/Автор-составитель Т.Полинская.- Ростов н/Д.:изд-во «Феникс»,2003.-640с.

10. Аптеки. Нормативно-правовые документы: Справочное пособие/Оформитель Э.В.Мухлынов.-М.:АПП «Джангар»,2004.-632с.

11. Взаимодействие лекарств/Под ред. Ю.Ф.Крылова, Г.Л.Вышковского.-М.:РЛС-ПАТЕНТ,2005.-240с.

12. РЛС. Пациент/Под ред. Г.Л.Вышковского.-М.:РЛС-2006,2005.с.

- острое инфекционное поражение (воспаление) лгких, возникающее самостоятельно или как осложнение других болезней;

- воспаление, локализующееся в альвеолах, бронхиолах, межуточной соединительной ткани, в микрососудах, т.е. охватывающее ацинус — первичную структурно-функциональную единицу лгкого.

Очаговая пневмония — бронхопневмония — следствие распространения бронхита на нижние отделы дыхательных путей; захватывает 1редко больше) сегментов лгкого.

Крупозная пневмония — плевропневмония — пневмония, осложнившаяся сухим плевритом; захватывает, как правило, долю лгкого.

Внебольничная (домашняя) пневмония – пневмония, развившаяся вне лечебного учреждения.

Госпитальная (внутрибольничная) пневмония – пневмония, развившаяся не ранее 48-72 часов после поступления пациента в стационар (по какому-либо поводу).

Пневмонит – поражение легких неинфекционного генеза.

Антибиотики (Аб) - ЛС угнетающие жизнь микроорганизмов; органические соединения, продуцируемые в межклеточную среду различными видами микроорганизмов (бактериями, грибами), низшими (лишайники) и высшими растениями или тканями животного; вещества, обладающие способностью избирательно подавлять развитие различных, в т.ч. патогенных микроорганизмов и клеток некоторых опухолей (S.A. Waksman, 1942).

Антимикробные препараты - ЛС, избирательно подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных болезней (инфектагентов):

бактерий, грибов, простейших, вирусов. В РФ используется более 30 групп (брендов более 200) антимикробных препаратов.

Антисептики - неизбирательные антимикробные препараты, уничтожающие микроорганизмы в живых тканях.

Дезинфектанты - неизбирательные антимикробные препараты для уничтожения микроорганизмов вне живого организма.

2. Этиология пневмонии — микробная:

-пневмококк (Грам отрицательные пневмобациллы Фридлендера (1882), Вексельбаума (1883); стафилококк — чаще как осложнение вирусных ОРЗ; микоплазмы - 6-25% случаев; вирусы; хламидии – редко и; как правило, у лиц, длительно находящихся у кондиционеров, проживающих вблизи водомов, ведущих земляные работы.

Наиболее распространенные возбудители (инфекционные агенты) пневмоний: при «домашних» пневмониях: пневмо- и стафилококки, гемофильная палочка, моракселла (5-10 ); при госпитальных пневмониях:

стафилококки, анаэробы; при пневмониях у лиц с иммунодефицитом (опухоли, лейкозы, прим иммунодеперессантов, ВИЧ-инфицированные пациенты): пневмоцисты, цитомегаловирус, грибы, Грам отрицательные кокки.

3. Патогенез пневмонии (механизмы развития): вдыхание аэрозоля, содержащего микроорганизмы; аспитация секрета ротоглотки; гематогенное распространение микроорганизмов из внелгочного очага инфекции, или из соседних пораженных инфекционным агентом органов 4. Симптоматика пневмоний:

субъективная: боли и другие неприятные ощущения в грудной клетке, кашель;

выделение мокроты; кровохарканье; одышка; чувство жара;

объективная: кашель, выделение мокроты, кровохарканье, одышка;

лихорадка; хрипы в лгких; изменение перкуторного звука; затемнение в лгких на рентгенограмме, изменения показателей ФВД; изменение состава крови.

5. Принципы лечения:

1). Применение антибактериальных ЛС.

2). Обеспечение отхождения мокроты.

3). Уменьшение интоксикации.

4). Улучшение микроциркуляции.

5). Воздействие на медиаторы воспаления.

6). Воздействие на иммунный статус больного.

7). Симптоматическая терапия.

8). Реабилитация.

6. Методика использования антибиотиков при терапии пневмоний.

Решение о начале антибактериальной терапии, как правило, принимается немедленно после установления нозологического диагноза, до получения результатов бактериологического анализа мокроты.

Выбор антибиотика осуществляется эмпирически после анализа клинической ситуации.

Длительность антибактериальной терапии – от 3-х дней до 3-х недель (обычно 10-14 дней.

Эффект бактерицидных антибиотиков наступает через 1-2 дня, лечить нужно около 7 дней, эффект бактериостатических антибиотиков наступает через 3-4 дня.

1) Эффективность антибиотика оценивается через 48-72 часа от начала прима.

2) Поводом для замены антибиотика является отсутствие эффекта в течение 3-х суток от начала лечения.

3) Отмена антибиотика при лгком течении пневмонии может быть осуществлена через 2-3 дня после нормализации температуры тела.

Более длительная терапия, особенно, антибиотиками с широким спектром действия, угнетает местную защитную реакцию лгких, способствует активации условно патогенной флоры.

Показания к назначению комбинированной антибактериальной терапии:

1). Необходимость срочной терапии при тяжлом течении пневмонии и при неизвестном возбудителе.

2). Пневмония на фоне иммунодефицита, нейтропении.

3). Пневмония у пожилых лиц на фоне сопутствующих болезней с их декомпенсацией.

Возможно назначить антибиотик сначала парентерально, а через 2- дня после достижения терапевтического эффекта перейти на пероральное применение.

Выбор антибиотика при лечении внебольничных пневмоний легкого течения у лиц Пневмококк Макролиды:

моложе 60 лет без со- Микоплазма эритромицин, олендомицин, путствующих болез- Хламидии азитромицин (сумамед) ней у лиц старше 60 лет Пневмококк Пенициллины: Ампициллин/ или на фоне сопутст- Гемофильная па- сульбактам; Амоксициллин/ тяжелого течения Пневмококк Ампициллин/сульбактам тяжелого течения + Пневмококк Фторхинолоны (ципробай) факторы риска увели- Легионелла Макролиды чения летальности Грам отрицатель- Цефалоспорины III Выбор антибиотика при лечении внутрибольничных пневмоний Клиническая ситуация Вероятный воз- Антибиотик Массивная аспирация, Стафилококк Цефалоспорины II-III (цеторакоабдоминальное Анаэробы фокситин, цефотаксим) + вмешательство Грам отрицата- метронидазол.

Кома, черепно-мозговая Стафилококк Цефалоспорины II + аминогтравма Грам отрица- ликозиды. Цефалоспорины Продолжительные: Стафилококк Цефалоспорины IV:

госпитализация, Аб- (часто рези- цефтазидим (фортум).

терапия, ИВЛ; комбина- стентные штам- Полусинтетич. пенициллины 7. Характеристика антибактериальных препаратов.

Общие свойства антимикробных ЛС:

-их мишень — микробы, а не человек;

-их активность не является постоянной вследствие формирования у микробов лекарственной устойчивости (резистентности).

Механизмы действия Аб (И.С. Чекман и др., 1989):

I - ингибиторы синтеза компонентов бактериальной стенки (три группы гетероциклических кислот);

II - ингибиторы рибосомальных субчастиц (субъединиц) 30 S (аминогликозиды и тетрациклины);

III - ингибиторы рибосомальных субчастиц 50 S (нитробензолы, стероиды, макролиды);

IV - ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (рифампицины и др.);

V - нарушающие структуру и проницаемость мембран (полиеновые Аб, циклические декапептиды).

Бактерицидные Аб - взаимодействуют со структурами бактериальных клеток, необратимо нарушая их функцию:

-пенициллины;

-цефалоспорины (I-IV поколения);

-карбапенемы (имипенем/циластин, меропенем);

-монобактамы (азтреонам);

-аминогликозиды (I-III поколения);

-фторхинолоны;

-полимиксины (В, М);

-хлорамфеникон (на пневмококки, менингококки и гемофильную палочки);

-рифампицин;

-фосфомицин; трометамол.

Все они нарушают синтез компонентов только микробной стенки, обладают низкой токсичностью для человека, высокой антимикробной эффективностью, в частности, пенициллины — против Гр+ кокков (стрепто-, пневмо-, стафило-, энтерококков), Гр- кокков (менинго-, гонококков), Гр+ палочек (листерии, возбудители дифтерии и сибирской язвы), против спирохет, анаэробов (клостридии, актинокомицеты, фузобактерии, пептококки, пептострептококки).

Бактерицидность полиеновых Аб (нистатин, леворин, натамицин, амфотерцин В) определяется их избирательным связыванием со стеролами, входящими в состав мембран грибов и высших организмов, но не бактерий.

Бактериостатические Аб - взаимодействуют с внутриклеточными структурами бактериальных клеток:

-макролиды (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин, джозамицин, мидекамицин);

-линкосамиды (линкомицин, клиндамицин);

-гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин);

-оксазолидиноны (линезолид);

-фузидиевая к-та;

-хлорамфеникол (за исключением пневмококков, менингококков и гемофильной палочки);

-мупироцин (в малых дозах);

-спектиномицин.

Лечение бактериостатическими ЛС требует большего времени, чем бактерицидными и не допускает перерывов в лечении.

Бактериостатические антибиотики нежелательны при иммунодефицитах.

Чувствительность к Аб:

а) высокая - рост микробов подавляется при терапевтической концентрации Аб в крови;

б) умеренная - рост микробов подавляется максимальными дозами Аб;

в) устойчивые микроорганизмы — чувствительность к Аб только in vitro в токсических для человека концентрациях.

Устойчивость микробов к Аб.

Природная устойчивость к Аб имеет место, если у микроба нет точек для действия на него Аб, или микроб имеет фермент, расщепляющий молекулу Аб.

Приобретнная устойчивость — результат чаще всего бесконтрольного использования Аб большим количеством больных, развитие мутантных форм (генетически обусловленная устойчивость).

Внехромосомальная устойчивость — чаще всего развивается у Грбактерий - следствие появления у микробов плазмид и эписом, несущих генетическую информацию.

Устойчивость к Аб определяют микробные ферменты:

-лактамазы, левомицетинацетилтрансфераза; Гр- флора вырабатывает ферменты ацетилирующие, фосфорилирующие, аденилирующие; свои ферменты вырабатывают кишечная и синегнойная палочки.

Устойчивость может развиваться быстро («стрептомициновая») и медленно («пенициллиновая»). Первая — результат одноступенчатой, а вторая — многоступенчатой мутации микробов. Устойчивость может быть: селективной, родственной (перекрстной): частичной или полной.

Соединения, ингибирующие разрушение антибиотиков: сульбактам, тазобактам, клавулоновая к-та (клавулонат) - инактивируют -лактазы микробов; циластин - ингибирует дегидропептидазу I, образующуюся в почках человека (имипенем/циластин).

Некоторые антибиотики создают высокие концентрации в лгочной ткани (накапливается в ней), что позволяет назначить их на 3-5 дней (сумамед).

Персистирующие внутриклеточно хламидии, легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы нечувствительны к -лактамным антибиотикам.

Бензилпенициллин увеличивает резистентность пневмококков и стафилококков к бакпрепаратам; не активен в отношении других возбудителей пневмонии.

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим) - средство первого ряда для лечения внебольничных пневмоний.

Цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон) - препараты выбора при лечении пневмоний у пожилых.

Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, канамицин) не действуют на основных возбудителей внебольничной пневмонии.

Аминогликозиды не действуют на пневмококки, а стрептококки, сальмонеллы, шигеллы малочувствительны к ним.

Макролиды (азитромицин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, олеандомицин, рокситромицин, медикамицин) эффективны у детей, у лиц моложе 65 лет.

Фторхинолоны (II поколение хинолинов) - к ним малочувствительны большинство пневмококков, стрептококков и энтерококков, хламидии, микоплазмы, спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Хинолоны III поколения - более активны, а IV поколения - высокоактивны в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и др.

Азтреонам (группа монобактамов – единственный препарат!) действует б/цидно, только на Гр- флору.

Линезолид – действует только на Гр+ флору.

Побочные класс-эффекты хинолонов: торможение хрящевой ткани у неполовозрелых животных; развитие тендинитов (воспаления сухожилий);

фотодермиты; аритмогенные эффекты и увеличение интервала Q-T ЭКГ;

резкое увеличение нефротоксичности при сочетанном применении с НПВП; ингибирование метаболизма в печени теофиллина.

Требования к антибиотику (Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М., 1999):

-высокая активность против всех вероятных возбудителей или против выделенного возбудителя;

-способность проникать в конкретный инфекционный очаг, создавая там концентрации, значительно превышающие минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотика для данного возбудителя.

1. МПК для антибиотика должны быть в пределах от 0,0Х до 0,00Х мкг/мл и ниже. МПК – это концентрация антибиотика, которая in vitro полностью подавляет видимый рост выделенного штамма возбудителя.

2. Резистентными штаммами можно считать те, которые продолжают рост и размножение при концентрации антибиотика в среде > 32 мкг/мл.

3. В среднем чувствительность к антибиотику (метод дисков) высокая – d (задержка роста) > 25 мм, умеренная – d = 15-25 мм, низкая – d < мм.

3. Чувствительность культурального метода должна быть КОЕ/мл.

4. Средняя терапевтическая концентрация антибиотика (СТК) в тканях и жидкостях организма должна быть в 4-5 раз больше МПК; при иммунодефиците – в 15-20 раз, менингите – 10-20 раз и т.д.

5. Биоусвояемость антибиотика: > 60, > 30, < 30.

6. Высокая степень безопасности – широкий спектр терапевтической концентрации.

7. Хорошая переносимость.

8. Множественные пути метаболизма и выведения из организма.

Профилактика устойчивости к антибиотикам:

1.Применять Аб в максимальных дозах до полного излечения.

2. Циклически заменять Аб (иметь Аб резерва).

3. Комбинировать Аб.

4. Не назначать в виде монотерапии антибиотики «стрептомицинового»

типа.

5. Не заменять Аб на другой с перекрестной устойчивостью.

6. Местное применение антибиотиков (особенно в аэрозольной форме) должно быть сведено до минимума (парентерально или per os); при местном применении - те, которые не резорбируются.

7. Назначение антибиотиков с профилактической целью оправдано, в хирургии, при нахождении человека в очаге опасной инфекции. Оно должно проводиться в высоких дозах и с учетом концентрации ЛС в тканях.

8. Выделение лиц, работающих с антибиотиками.

Делать посевы на микрофлору в больницах.

10. Ограничить применение в пищевой промышленности и ветеринарии таких препаратов, которые используются для лечения людей.

11. Чаще применять антибиотики с узким спектром действия.

12. При антибактериальной терапии помнить об иммунодепрессии.

8. Литература:

1. Синопальников А.И. Макролиды: современная концепция применения/А.И.Синопальников, И.А.Гучев.–РМЖ, 2003.–Т.11,№ 2.–С.88-93.

2. Сидоренко С.В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии.

Механизм действия, устойчивость микроорганизмов, фармакокинетика и переносимость/ С.В.Сидоренко//РМЖ, 2003.–Т.11,№ 2.-С. 98-102.

4. Страчунский Л.С. Современная антимикробная и химиотерапия.

Рук-во для врачей/Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов.– М.:Боргес, 2002.–431с.

5. Инфекционные болезни: Учеб. пособ. для вузов/Под ред.

Е.П.Шуваловой.–Ростов н/Д.:Феникс, 2001.–С.92-105.

6. Кукес В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия /В.Г.

Кукес, А.К.Стародубцев.– М.:ГОЭТАР – Медицина, 2003.–52 с.

7. Чеснокова И.В. Принципы рациональной антибактериальной терапии внебольничных инфекций: Учебно-метод. пособие /И.В. Чеснокова. – Воронеж: изд-ние ВГУ, № 619, 2003.–26с.

8. Яковлев С.В. Внебольничная пневмония у пожилых: особенности этиологии, клинического течения, антибактериальной терапии/С.В.Яковлев//РМЖ.-1999.-Т.7,№16.-С.763-768.

Туберкулз (ТВС) – инфекционная болезнь с преимущественным поражением лгких, вызываемая микобактериями туберкулеза.

Микобактерии туберкулеза Mycobacterium tuberculosis (MБТ) – ранее БК - бактерии Коха – (греч. myks гриб + bakterion палка) – микробы палочковидной формы, способные образовывать нитчатые или ветвистые формы; грамположительные кислотоустойчивые аэробы, медленно растут на специальных питательных средах. Атипичные микобактерии не имеют жгутиков, дают непостоянную туберкулиновую реакцию, большей частью первично устойчивы к противотуберкулезным препаратам (ПТП).

Выделяют 4 популяции микобактерий ТВС (В.Ю. Мишин, 2003):

-по расположению (в организме человека): вне- или внутриклеточно;

-по метаболической активности: высокая, низкая;

-по темпу размножаемости: бурно или медленно;

-по чувствительности к ПТП: чувствительные, резистентные.

У внеклеточно расположенных МБТ метаболическая активность велика. Внутриклеточные (находящиеся в макрофагах) МБТ имеют малую метаболическую активность. Метаболическая активность низка у персистирующих МБТ, т.е. длительно находящихся в организме, особенно в очагах кальциноза.

В большой активно размножающейся популяции МБТ всегда имеется небольшое количество мутантов, резистентных к ПТП: к изониазиду и стрептомицину – у 1 из 1 000 000 МБ, к рифампицину – у 1 из 100 000 МБ.

В каверне диаметром 2 см находится около 100 млн МБТ, поэтому там всегда есть МБТ, резистентные ко всем ПТП. Это определяет большие сроки лечения и необходимость лекарственных комбинаций.

МБТ способны трансформироваться в L-формы (формы, частично или полностью утратившие клеточную стенку, со сниженным уровнем метаболизма, вирулентности и антигенности), а также – в ультрамелкие и фильтрующиеся формы. Это приводит к тому, что МБТ сохраняют свою жизнеспособность даже находясь внутри фагоцитов. Более того, при низкой переваривающей способности макрофагов МБТ способны в них не только жить, но и размножаться.

2. Этиология ТВС - микробная (микобактерии туберкулеза - Роберт Кох, 1882г.).

3. Патогенез. Основной путь заражения при туберкулезе – аэрогенно-капельный. Возможны также пути заражения: алиментарный и контактный (через поврежденные кожу и слизистые).

Чаще всего туберкулезом поражаются легкие (верхушки легких), но ТВС никогда не является инфекцией одного органа. Лат. термин tuberculosis = рус. бугорчатка. Название отражает факт развития микроскопических бугорков в тканях вокруг МБТ.

При адекватной ииммунореактивности, МБТ при первичном инфицировании захватываются макрофагами, которые выделяют ИЛ-1, который активирует Т-лимфоциты, они выделяют ИЛ-2, повышая и миграцию, и их ферментативную активность против МБТ, активируют В-лимфоциты, стимулируют синтез иммуноглобулинов.

4. Клинические формы ТВС легких.

Первичный ТВС – впервые возникший ТВС.

Формы первичного ТВС легких: ТВС интоксикация, ТВС внутригрудных лимфоузлов, первичный ТВС-комплекс, хронически текущий первичный ТВС.

5. Категории больных ТВС:

1. впервые выявленный ТВС лгких с выделением МБТ; впервые выявленный ТВС лгких с поражением более 2-х сегментов лгких, с диссеминацией, генерализацией, развитием казеозной пневмонии при необнаружении МБТ в мокроте.

2. больные ТВС с рецидивом болезни, неудачей предыдущего лечения, перерывом лечения более 2-х месяцев, получавших неадекватную терапию более 1 месяца, с высоким риском развития лекарственной устойчивости МБ.

3. первичный ТВС лгких с поражением менее 2-х сегментов, с отсутствием МБТ в мокроте, с очаговым или ограниченным инфильтративным ТВС и с туберкуломами.

4. больные ТВС, выделяющие множество лекарственнорезистентных форм МБТ: фиброзно-кавернозный, хронический диссеминированный, деструктивный, цирротический ТВС.

6. Группы учта взрослых пациентов в тубдиспансерах:

0 – сомнительные 1 - 2 - больные с активным ТВС органов дыхания 3 - с клинически излеченным ТВС органов дыхания 4 - находящиеся в контакте с больными ТВС 5 - больные с внелегочными формами ТВС и излеченные от него 6 – у взрослого населения нет (дети, инфицированные МБТ и не привитые вакциной БЦЖ) 7 - лица с остаточными изменениями после излеченного ТВС органов дыхания 8 – больные саркаидозом органов дыхания.

7. Течение первичного ТВС:

1) инкубационный период = 3-8 недель.

2) проявление первичного заражения.

Симптомы ТБС легких: кашель с мокротой, боли в грудной клетке, потеря массы тела (МТ), субфебрилитет, потливость кровохарканье.

Прогрессирование первичного ТВС легких может протекать в форме: милиарного ТВС, ТВС менингита, казеозной пневмонии с образованием каверны (полости в легком).

Такое течение высоко вероятно у не привитых людей.

8. Вторичный ТВС – ТВС, связанный с повторным заражением извне или с активацией скрытой инфекции, проникшей в организм в детстве или в подростковом возрасте.

Формы вторичного ТВС легких:

-очаговый ТВС легких;

-инфильтративный ТВС легких;

-туберкулома;

-кавернозный ТВС легких;

-фиброзно-кавернозный ТВС легких;

-цирротический ТВС легких.

9. Особые формы ТВС легких:

-казеозная пневмония (самостоятельная или как осложнение других форм);

-диссименированный ТВС легких (первичный и вторичный);

-милиарный ТВС легких (первичный и вторичный);

-ТВС бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей;

-ТВС органов дыхания, комбинированный с пылевыми заболеваниями легких;

-ТВС плеврит (эмпиема).

Внелегочные формы ТВС (важнейшие):

-ТВС мозговых оболочек, кишечника, брюшины, костей и суставов, мочевыводящих и половых органов (чаще матки с е трубами), -ТВС кожи, глаз и периферическиз лимфоузлов.

Суперинфицирование туберкудзом- повторное заражение туберкулзом.

При неэффективном лечении ТВС может возникнуть хронизация (первичного и вторичного ТВС) или прогрессирование.

Скоротечная чахотка (устаревший термин) - изначально остро прогрессирующие формы ТВС лгких. Как правило, это казеозная пневмония с развитием множественных или гигантских каверн.

10. Осложнения ТВС: кровохарканье, легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, лгочно-сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, почечная недостаточность, свищи бронхиальные и торакальные, рак легких.

11. Методы выделения туберкулеза: общеклинические, туберкулинодиагностика, рентгенологические, бактериологические, специфические методы при внеклеточной локализации ТВС, в т.ч. биопсия.

Туберкулинодиагностика (проба Манту) – в/к введение 2 и 5 ТЕ (туберкулин ППД-Л). РРD – англ. purified protein derivative (of tuberculin) – приготовленный на безбелковой среде туберкулин – внутренняя поверхность предплечья. В норме через 48-72 часа – папула = 2-6 мм, от 7 до мм – номергия, > 15 мм – гиперергия (сенсибилизация!). Проба Коха – туберкулинопровокация - в/м (под правую лопатку) вводится 50-100 ТЕ (при выраженном атеросклерозе – 20-40 ТЕ). Провоцируется обострение протекавшего ТВС.

12. Лечение туберкулза.

-прекратить бактериовыделение;

-полностью ликвидировать клинические проявления болезни;

-обеспечить стойкое заживление очага поражения;

-обеспечить максимальное восстановление нарушенных функций организма.

Принципы лечения:

1) этиотропная химиотерапия – основной компонент лечения ТВС;

2) одновременно длительно применяется несколько противо-ТВС препаратов;

3) лечение ТВС проводится только в специализированном стационаре с использованием ПТП в максимально переносимых дозах;

4) принимается несколько (4-6) ПТП в сутки, но одновременно не более двух и с разными способами введения;

5) исключаются ЛС, устойчивые к выделенному штамму МБТ, проводится подавление вторичной инфекции;

6) проводится лечение в 2 этапа (2 фазы).

Стандартные режимы (схемы) химиотерапии туберкулза (Приказ МЗ РФ №33 от 02.02.98) Категория Начальная фаза лечения Продолжение лечения 1-я категория больных, 1-я фаза – 60 доз комбинаций. Если бактериовыделение продолжается – ещ 30 доз. При выявлении лек. резистентности – 4-5 ПТП, из которых 2-х должны быть резервными. Если чувствительность есть – 120 доз (4 мес.) 4 НR ежедневно или в режиме 3 раза в неделю – 4 Н 3 R3. Режим 6 НЕ – альтернативный. При исходной резистентности к Н или S – во 2-ой фазе используется режим 6RZE или 9RE.

При исходной резистентности к R или S – во 2-ой фазе – 12 HZE или 15HE.При множественной резистентности – по 4-ой категории. Лечение больных 4-ой категории часто проводится по индивидуальным режимам в специальных противотуберкулзных учреждениях с использованием: К, А, Pr, Ea, Fq, Cs, Cap, ПАСК.

Схема фармакотерапии туберкулза DOTS – контролируемое лечение стандартизированными короткими курсами – ВОЗ, 1991:

Эта схема встречает много возражений в плане ее эффективности.

13. Противотуберкулезные препараты (ПТП).

E (или Et) – этамбутол Cap – капреомицин Fq – фторхинолон Н – изониазид (ГИНК – гидразид изоникотиновой кислоты) Pas (или Ра) – ПАСК – парааминосалициловая (аминосалициловая) кислота Pr – протионамид S – стрептомицин Z – пиразинамид (тизамид – амид пиразинкарбоновой кислоты – пиразинкарбоксамид; производное никотинамида).

Основные противотуберкулезные препараты: Z, ГИНК (Н, тубазид, Ph, салюзид), М, R. Только в России есть ПТП, альтернативные изониазиду, вызывающие меньше ПЭ. Это: фтивазид и метазид.

Резервные противотуберкулезные препараты:

Ea, Et, Pr, S, Cs, Z, K, Pas (аналог Pas – тиоацетазон); Fq: офлоксацин (таривид), ломефлоксацин (максаквин), спарфлоксацин; макролиды: азитромицин и др.; аминогликазиды: изепамицин и др.

Эффективность ПТП (в убывающей последовательности): ГИНК > R > S > K > Z > Ea > Pr > Et > Cs > Fq > тиоацетон.

Комбинированные формы ПТП:

1. Рифатер (Трикокс): H + R + Pr.

2. Рифанг и Тибинекс: H + R.

3. Рифакомб (рифакомб плюс): H + R + пиридоксин.

Краткая характеристика механизмов действия ПТП:

Н — изониазид (б/цид и б/стат) — ингибирует ДНК-зависимую РНКполимеразу и останавливает синтез миколевых кислот МБТ. Наибольший (б/цид) эффект проявляет в отношении размножающихся МБТ, в том числе расположенных внутриклеточно. ГИНК — эффективные ПТП, но к ним быстро развивается микробная устойчивость (в условиях монотерапии).

Угнетает процесс образования пиридоксальфосфата. Этот эффект устраняется назначением пиридоксина — вит. В6.

R — рифампицин (б/цид, б/стат) — связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой, угнетает синтез РНК.

Rb — рифабутин (б/цид) — производное рифампицина (США). В 2раз превосходит R в отношении действия на МБТ. Рифабутину близок рифамицин. Механизм их действия идентичен R.

Z — пиразинамид (б/цид в больших концентрациях). Механизм действия не изучен. Эффективен против МБТ в очагах казеоза, в кислой среде.

Е (или Et) — этамбутол (б/стат и б/цид) — нарушает липидный обмен МБТ, синтез ими РНК; связывает ионы Mg2+, Cu2+; нарушает структуру рибосом и, тем самым, синтез белка. Активен только в отношении размножающихся форм МБТ (как вне-, так и внутриклеточных).

Ea — этионамид (б/стат и б/цид) — подавляет синтез пептидов микобактериями. Действует на вне- и внутриклеточные, рефрактерные и атипичные формы МБТ. Более активен в кислой среде.

S — стрептомицин (б/цид в высоких концентрациях) — связывается внутри микробной клетки со специфическими белками-рецепторами на S субъединице рибосом. Вследствие этого нарушается образование инициирующего комплекса между матричной РНК и 30 S субъединицей рибосомы, распадаются поли(рибо)сомы. Возникают дефекты считывания информации с ДНК, синтезируются аномальные (неполноценные) белки, что приводит к остановке роста и развития клетки. При высоких концентрациях повреждаются белковые компоненты цитоплазматической мембраны и клетка гибнет.

K - канамицин (б/цид); механизм действия аналогичен таковому у стрептомицина.

Pr — протионамид (б/цид в высоких концентрациях) — блокирует синтез миколевых кислот — важнейшего структурного компонента клеточной стенки МБТ. Антагонист никотиновой кислоты.

Cap — капреомицин (б/стат) — ингибирует синтез белка микобактериями ТВС (расположенными как вне-, так и внутриклеточно). Тератогенен (вызывает аномалии развития скелета). Нефро-, ото-, гепато-, гемотоксичен.

Cs — циклосерин (б/цид в высоких концентрациях и при высокой чувствительности штамма МБТ). Аналог и конкурентный антагонист Dаланина. Ингибирует активность двух ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки бактерий на ранних этапах: L-аланинрацемазы (превращает L-аланин в D-аланин); D-аланил-D-аланинсинтетазы (обеспечивает включение D-аланина в пентапептид, необходимый для формирования пептидогликанов). Подавляет кислотоустойчивость микробной клетки.

Имеет широкий спектр действия.

Pa (или Pas) — ПАСК – парааминосалициловая кислота (б/стат в отношении быстроразмножающихся МБТ). Угнетает синтез ПАБК (микробного аналога фолиевой кислоты) и образование микобактина (компонента микробной стенки). Это приводит к уменьшению захвата микобактерией железа. Доза = 12 г/сут!

Другие сульфаниламиды и сульфоны (дапсон-диафенилсульфон) влияют на синтез ПАБК у микобактерий лепры и малярийного плазмодия.

Fq (или F) — фторхинолоны (б/цид): офлаксацид (таривид), ломефлоксацин, спарфлоксацин. Ингибируют ДНК-гиразу (первичная мишень) и топоизомеразу IV. ДНК-гираза в присутствии АТФ осуществляет разрыв двухцепочной молекулы ДНК, пропускает через образовавшийся промежуток двойную спираль и вновь сшивает разделнные нити; в молекулу ДНК вводится виток отрицательной суперспирализации и снимается топологическое напряжение впереди движущейся репликационной вилки. Топоизомераза IV осуществляет разрезание ДНК на отдельные хромосомы.

Ингибирование ДНК-гиразы и топоизомеразы IV вызывает структурные изменения ДНК и гибель микроорганизмов.

Мt — метазид — ПТП группы ГИНК (аналог изониазида (Н), фтивазида (Ph), салюзида (Sal). Mt, Ph, Sal изучены хуже Н. Mt подавляет рост и развитие МБТ (особенно делящихся). Нарушает синтез фосфолипидов мембран и образует хелатные ( греч. chele клешня; прочный, нерастворимый) комплексы с двухвалентными катионами металлов, что изменяет синтез нуклеиновых кислот, останавливает размножение бактерий (вне- и внутриклеточно расположенных).

Рекомендуемые суточные дозы ПТП:

Изониазид — 10-15 мг/кг per os (30 мг/кг через день); 300-900 мг/сут в/м, в/в, в/кавернозно, эндобронхиально. Обязательно добавлять вит.В6 60мг/сут.

Рифампицин — 10 мг/кг per os (ежедневно натощак); 400-900 мг/сут в/в, в/м, внутрикавернозно (Рифогал).

Рифабутин (микобутин) — 150-400 мг/сут per os.

Пиразинамид - 30 мг/кг per os, 1500-2000 мг/сут (старики, ХПН - мг/кг).

Метазид — 15 мг/кг per os в два прима после еды (ежедневно или через день).

Этамбутол — 30 мг/кг per os (возможно через день), 1600- мг/сут после завтрака (у стариков, при ХПН — 15 мг/кг).

Стрептомицин — 15 мг/кг; 750-1000 мг/сут — в/м, внутрикавернозно, эндобронхиально (у стариков, при ХПН — 7,5 мг/кг); длительность лечения — не более двух месяцев.

Канамицин - 15 мг/кг; 750-1000 мг/сут. в/м (у стариков, при ХПН — 7,5 мг/кг).

Амикацин - 15 мг/кг; 750-1000 мг/сут в/м (у стариков, при ХПН — 7,5 мг/кг).

Протионамид — 12,5 мг/кг; 500-750 мг/сут — per os (в 2 прима).

Этионамид — 12,5 мг/кг; 500-750 мг/сут — per os (в 2 прима).

Офлоксацин (таривид) — 15 мг/кг; 800-1000 мг/сут — per os (не допускается применение совместно с рифампицином).

Ломефлоксацин — 12,5 мг/кг; 800-1000 мг/сут — per os (не допускается применение совместно с рифампицином).

Метазид — 15 мг/кг; 1000 мг/сут — per os.

Фтивазид — 40 мг/кг; 2500-3000 мг/сут — per os.

ПАСК — 200 мг/кг; 9000-12000 мг/сут — per os (после еды).

Циклосерин — 500 мг/сут внутрь (4-8 капсул по 0,25 в три прима перед едой; недопустим прим алкоголя при лечении этим ПТП — высокий риск развития эпилептических припадков).

Контроль переносимости ПТП: анализ крови 1 раз/месяц; биохимические показатели состояния печени; основные показатели состояния почек; аудиографическое (слух) исследование 1 раз в 2 месяца; осмотр окулиста.

Контроль эффективности лечения: биопробы и посевы материалов каждые 4 недели; наблюдение фтизиатра.

Следует: учитывать недостаточность доз в комбинированных ПТП;

-контролировать прием больным ПТП;

-облегчить доступ ПТП к МБТ;

-подавлять сопутствующее воспаление (вторичную инфекцию);

-своевременно проводить хирургическое лечение.

Не следует (при лечении ТВС):

-применять ПТП одной группы;

-назначать ПТП, вызывающие аллергические реакции (у конкретного больного);

-назначать ПТП, противопоказанные по состоянию отдельных органов и систем организма (у конкретного больного);

-нарушать периодичность контроля эффективности и безопасности лечения.

14. Литература:

2. Стандарты (модели протоколов) лечения больных туберкулзом/Приказ МЗ РФ от 02.02.98 №33 (Библиотека журнала «Качество медицинской помощи» №2 /98 г.).-М.:ГРАНТЪ,1998.-104с.

3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов/ В.Г.Кукес, А.К.Стародубцев.-М.:ГЭОТАР-МЕД, 2003.С.601-610.

4. Рабухин А.Е. Туберкулез органов дыхания у взрослых/А.Е.Рабухин.-М.:Гос. изд-во мед. лит-ры, 1963.- 344с.

5. Пылаева Ю.В. Туберкулез/Ю.В.Пылаева, Н.А.Митрофанова.Ростов-на-Дону:Феникс, 2005.-284с.

6. Мишин В.Ю. Современные режимы химиотерапии туберкулза лгких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственнорезистентными микобактериями/В.Ю.Мишин//РМЖ, 2003.-Т.11,№21.С.1163-1167.

7. Дворецкий Л.И. Туберкулез в клинике внутренних болезней/Л.И.Дворецкий//РМЖ,1998.-Т.6,№11(71).-С.707-716.

8. Туберкулз: патогенез, защита, контроль.-Пер. с англ. Под ред. Бару Р.Блума.- М.:Медицина, 2002.-696с.

9. Перельман М.И. Фтизиатрия: Учебник/М.И.Перельман, В.А.Корякин, И.В.Богадельникова.-М.:ОАО «Издательство Медицина»,2004.-520с.

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, проявляющееся приступами одышки и кашля (Международное соглашение -CIVA, 1995).

Атопия – аллергическая реакция немедленного типа с участием иммуноглобулина Е, но без участия комплемента.

Легочное сердце – ХСН, обусловленная патологией дыхательной системы.

Астматический статус – эпизод тяжелого обострения БА, продолжающийся более 24 часов. Синонимы (более точные): тяжелое обострение БА, острая тяжелая астма.

2. Этиология БА точно не изучена.

3. Патогенез БА. Изучен недостаточно. Выделяют факторы развития БА:

-предрасполагающие (генетически обусловленная гиперпродукция иммуноглобулинов Е – атопия);

-индукторы сенсибилизации организма: клещ домашней пыли, шерсть животных, выделения тараканов, химические и воздушные поллютанты («загрязнители»): краски, пыльца растений, духи, мучная пыль; БАДы, вирусы (адено-, парагриппа) -способствующие факторы: продукты курения табака, пищевые продукты, мучная пыль, холодный воздух.

Вирусы - причина снижения фагоцитарной активности макрофагов;

они создают условия для «хорошей» жизни бактерий, определяют гиперреактивность бронхов на аллергены.

Неиммунные механизмы развития БА – провокаторы обострения БА: высокий тонус блуждающего нерва, низкая активность бетаадренорецепторов, гиперпродукция простагландина F2, повышение уровня в гладкомышечных клетках (ГМК) ионов кальция.

Патогенез ночной БА связывают с вдыханием постельной пыли и рефлюкс-эзофагитом - забрасыванием желудочного содержимого в пищевод и верхние дыхательные пути.

Медиаторы бронхоспазма: гистамин и ацетилхолин, появляющиеся на поверхности базофилов (гистаминовая фаза), позже эту роль играют лейкотриены.

Обструкция бронхов может быть обусловлена:

а) спазмом гладких мышц бронхов, б) отком слизистой бронхов, в) выделяемым вязким секретом, г) склеротическим процессом в стенках бронхов.

4. Клиническая картина БА.

Важнейшие черты БА.

БА - хронический, постоянный, гиперреактивный воспалительный процесс в бронхах, приводящий к их обструкции и появлению таких респираторных симптомов как одышка, кашель, выделение мокроты.

В центре клинической картины БА находится приступ удушья (тяжлой экспираторной одышки). Вследствие эмфиземы (раздутости) легких диафрагма опускается, купол е уплощается, и основная нагрузка падает на слабые межрберные мышцы. Им помогают мышцы шеи, груди, рук. Возникает мучительный кашель с трудно отделяемой мокротой слизистого характера. Разжижение мокроты облегчает е отделение и способствует купированию (ликвидации) приступа. После приступа астмы кашель с мокротой могут продолжаться ещ несколько часов.

Периоды приступа БА:

1. предвестников: чихание, холодный пот, зуд шеи и верхней части грудной клетки, общее возбуждение и др.);

2. разгара (появление удушья);

3. обратного развития (разжижение мокроты, улучшение отхаркивания, уменьшение одышки).

БА, начавшаяся в детском возрасте, способствует развитию деформации грудной клетки и искривлению позвоночника. БА, начавшаяся у женщин в менопаузе, протекает тяжело, сопровождается непереносимостью многих ЛС, в т. ч. кортикостероидов.

Клинические варианты БА: кашлевой вариант, астма физического усилия, нервно-психическая БА, «аспириновая»астма, БА при патологии эндокринной системы, «рефлюкс-индуцированная».

БА провоцирует повышение АД в малом, а затем и в большом круге кровообращения, ухудшает течение ИБС.

Тяжесть течения БА:

- интермиттирующая, лгкая, средней тяжести, тяжлая.

Диагностически значимая триада в мокроте при БА: большое количество эозинофилов; наличие кристаллов Шарко (1860-1864) – Лейдена (1878); наличие спиралей Куршмана (1882).

Бронходилатирующие тесты: проводятся с фенотеролом 100- мг, сальбутамолом 200-800 мг, тербутамином 200-150 мг.

Важнейшие осложнения БА: эмфизема легких, легочная гипертензия, легочное сердце, астматический статус, кома гипоксическигиперкапническая.

Причины астматического статуса:

-обострение воспалительного процесса в бронхолегочной системе;

-быстрое прекращение длительно проводимой кортикостероидной терапии;

-бесконтрольный и частый прием симпатомиметических ЛС.

Формы астматического статуса:

1) анафилактическая – преобладают реакции высвобождения большого количества медиаторов иммунного воспаления. Развиваются удушье и кома в течение 1-2 часов;

2) метаболическая – преобладают процессы блокады бетаадренергических рецепторов. Характеризуется учащением и утяжелением приступов одышки, синдромом рикошета.

Стадии развития астматического статуса: начальная, немого легкого, гипоксически-гиперкапнической комы.

Начальная стадия: приступ удушья протекает тяжелее обычного; гипервентиляция приводит к усилению выделения влаги – мокрота сгущается, а затем прекращается ее отделение!

Стадия немого легкого: происходит обтурация бронхов вязкой мокротой, формируются участки ателектазирования. Хрипы больного слышны в комнате, а при аускультации самих легких врач не слышит ни дыхания, ни хрипов. Зоны немого легкого формируются сначала в нижних отделах, а затем быстро распространяются вверх. Тяжесть состояния больного нарастает с каждым дыхательным движением. ЧСС > 120, на ЭКГ – признаки острого легочного сердца, возможны аритмии. В крови падает концентрация О2 и нарастает СО2, формируется респираторный ацидоз.

Стадия гипоксически-гиперкапничесой комы: гипоксическое возбуждение быстро сменяется угнетением; резко усиливается цианоз; потеря сознания, судороги; тахипноэ сменяется на брадипноэ; АД падает;(8-10% больных погибает от асфиксии.

5. Лечение не осложннной БА Основные цели лечения:

-установление контроля над проявлением БА, поддержание дыхательной функции на уровне, максимально близком к нормальному;

-предупреждение обострений и осложнений.

Основные принципы лечения БА: 1) базисная (противовоспалительная) терапия; 2) лечение приступа удушья (назначение средств с бронхорасширяющим эффектом).

Стратегия лечения БА основана на пятиступенчатом подходе: лечение проводят с учетом четырех степеней (ступеней) тяжести БА: интермиттирующая, лгкая персистирующая, персистирующая средней степени тяжести и тяжлая персистирующая БА. Пятая ступень - этап снижения доз антиастматических препаратов после 3-х месячной стабильной ремиссии.

Базисная терапия БА - использование кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных средств, антилейкотриеновых препаратов.

Критерии контроля эффективности лечения:

-клинические: количество приступов, в том числе ночных, их тяжесть; потребность в ингаляциях бета-2-агонистов, других ЛС;

-инструментальные: пиковая скорость выдоха (ПСВ): > 80% (интермиттирующая и лгкая БА), < 60% от должной (тяжелая БА); разброс ПСВ < 20 - 30% (интермиттирующая и лгкая БА), >30% (тяжлая БА).

Программа лечения не осложненной БА:

I – Этиологическое лечение: элиминация аллергенов, удаление больного от аллергенов.

II – Патогенетическая терапия:

А. Воздействие на иммунитет:

1) Специфическая гипосенсибилизация – введение аллергена в малой дозе (1:1000 000), аллерговакцин.

2) Неспецифическая гипосенсибилизация: диета (2-3 нед.): голод, голод +обильное щелочное пить, голод +энтеросорбенты, гистоглобулин, адаптогены.

3) ГКС: ингаляционно или системно (per os, парентерально): бекотид, беклометазон, бетаметазон, акузизон, флунизолид, триамсинолон.

4) Цитостатики (редко).

5) Иммуномодуляторы: тималин, Т-активин, тимоптин, нуклеинат натрия, антилимфоцитарный глобулин, а также: УФО крови, лазерное облучение, гемосорбция, энтерокорпоральная иммуносорбция (удаление IgE), плазмаферез, лимфоцитаферез, тромбоцитаферез, энтеросорбция.

Б. Воздействие на патохимические процессы:

1) мембраностабилизация: интал (кромогликат), натрия недокромил (тайлед), кетотифен (задитен), антагонисты кальция, ингаляции фуросемида (дискутабельно!);

2) экстракорпоральная иммунофармакотерапия (очень редко!) – обработка ЛС-ми мононуклеаров из крови больного с последующим их введением;

3) ингибирование медиаторов воспаления, аллергии, бронхоспазма:

антигистаминные ЛС (I поколения: димедрол, пипольфен, диазолин, тавегил; II поколения: астемизол, терфенадин, лоратидин (кларитин), акривастин, цетиризин (зиртек); антисеротониновые ЛС (перитол (ципрогептадин); антикининовые ЛС (ангинин (продектин), пармидин, пиридинолкарбамат);

4) ингибиторование рецепторов лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст) и факторов активизации тромбоксана (зилеутон – находится в процессе КИ);

5) использование антиоксидантов: вит. Е, С; ацетилцистеин;

6) ультрафиолетовое облучение (УФО)тела пациента.

В. Воздействие на патофизиологические механизмы:

1) снятие бронхоспазма, отка слизистой бронхов (воспаление);

2) усиление отхаркивания (экспекторации).

Не назначать: ингаляций ферментов (трипсин, рибонуклеаза) – опасность усиления бронхоспазма.

Принципы неотложной терапии астматического статуса (АС):

устранение гипоксемии и гиперкапии: дача О2; устранение бронхообструкции: 2-стимуляторы; восстановление чувствительности 2-рецепторов;

устранение ацидоза: введение 3-5 л/сут. жидкости. ГКС – обязательны!

При АС I степени тяжести вводят 60 мг преднизолона каждые 3 часа, II степени – 60-90 мг каждые 1-1,5 часа, III степени – 120 мг каждый час. После выведения из АС суточную дозу снижают поэтапно (на ) до исходно получаемой. Другие ЛС: гепарин, эуфиллин, регидратация, отхаркивающие и разжижающие мокроту ЛС; дроперидол 0,25% 1-2 мл – при токсическом действии симпатомиметиков (> ЧСС, > АД) и при психотических симптомах; ИВЛ; пеногасители: этиловый спирт 33% в/в. Симпатомиметики – отменяются!

6. Характеристика ЛС:

Бета-адреностимуляторы ( -агонисты):

- 1, 2, : эфедрин, теофедрин, солутан, эфатин;

- 1, 2: изадрин (изопротеронол), новодрин, эуспиран;

- 2: а) селективные короткодействующие: сальбутамол (альбутерол, вентолин), тербутамин (бриканил), салмефамол, ипрадол, фенотерол (беротек);

б) селективные длительнодействующие: формотерол (форадил), сальметерол (серевент), вольмакс; кленбутерол (контраспазмин);

в) частично селективные: фенотерол (беротек), орципреналина сульфат (астмопент, алупент).

Эффективность бронхолитического действия (в порядке убывания):

формотерол > сальметерол (серевент) > изопреналин (изадрин) > сальбутамол (вентолин).

Биодоступность -агонистов: изадрин < 10, сальбутамол, тербуталин, формотерол = 30-50, беротек, орципреналин (алупент) > 30-50.

Альфа-адроноблокаторы (литики):

1 -селективные: празозин (адверзутен, минипресс), доксазин (кардура, тонокардин), тирозазин (гитрекс).

неселективные -адреноблокаторы: пирроксан (центрального действия), бутироксан, фентоламин (периферического действия).

Адренолитическим действием обладают: дроперидол (0,025 = 1 мл в/м, в/в), гидролазин (апрессин), моноксидил.

Ингибиторы ФДЭ – метилксантины (блокируют ФДЭ III, IV, V типов в ГМК бронхов): теофиллины простые: эуфиллин (теофиллин 80 + этилендиамин 20 ); теофиллины пролонгированные: тео-дур, теотард, дурофиллин, вентакс, теопек, ретафил, теодур-24, дилатран, эуфилонг, унифил, филоконтин.

Концентрация теофиллина в крови < 20 мкг/мл – бронходилатация, диуретическое действие, снижение АД в лгочной артерии, расширение внепечночных желчных протоков и др.; концентрация теофиллина в крови > 35 мкг/мл – аритмии, судороги, гипоксия головного мозга.

Альфа- и бетастимуляторы: эфедрин – непрямой стимулятор -рц и -рц. Он тормозит обратный захват НА в пресинапсах постганглионарных симпатических нервных волокнах.

Спазмолитики: папаверин, но-шпа (дротаверин).

М-холинолитики (блокаторы) – парасимпатолитики – ингибиторы эффектов АХ - атропин и четвертичные производные атропина: ипратропия бромид (атровент), тровентол, окситропия бромид, репратропия бромид; тиотропиум бромид, совентол; платифиллин; метацин; экстрат красавки.

Антагонисты кальция: нифедипин (коринфар, кордафен, форидон).

Комбинированные бронхолитики: беродуал: атровент +беротек (фенотерол) (М-холинолитик и 2-стимулятор); эудур: теофиллин + тербуталин (бриканил).

Критерии эффективности и безопасности бронхолитиков:

-степень одышки;

-концентрация ЛС в плазме (слюне);

-объм выдоха за 1 сек (ОФВ1сек) – в норме 1 ингаляция > на 12 ):

- полная обратимость процесса, > 30 - гиперреактивность бронхов (нужны ГКС, интал, -адреностимуляторы длительного действия), < - необходимо противовоспалительное лечение.

Бронхолитические аэрозоли:

2-агонисты: сальбутамол (альбутерол, вентолин), формотерол, беротек (фенотерол), тербутан (бриканил), ипрадол, астмопент (алупент);

парасимпатолитики: ипратропиум бромид (атровент), окситропиум бромид;

комбинированные препараты: эудур (тербуталин + теофиллин), беродуал (беротек + атровент);

ГКС-аэрозоли простые: бекатид, беклометазон, бетаметазон, акузизон, флунизолид, триамсинолон;

ГКС-аэрозоли комбинированные: серетид ( 4лет) – флютиказон пропионат + сальметерол; симбикорт (> 12 лет) – бутесонид + формотерол.

Скорость разложения метилксантинов уменьшают циметидин, эритромицин, аллопуринол.

Адреналин у больных БА связывается с лейкоцитами и как стимулятор не действует!

Эффект бронхолитиков не зависит от концентрации препаратов в крови. Так эффект сальбутамола > 3 часов, а Т 1/2 = 15 мин.

Следует избегать назначений седативных средств, иначе больной «неспособный дышать» станет «нежелающим дышать». Морфин угнетает дыхательный центр, увеличивает выделение гистамина. При передозировке симпатомиметиков необходим дроперидол 0,25 - 1-2 мл!

Противовоспалительная и отхаркивающая терапия.

Противовоспалительные ЛС: кортикостероиды (преимущественно, ингаляционные), кромогликат натрия (интал), недокромил.

Антигистаминные ЛС: кетотифен (задитен); фексофенадин, цетиризин, лоратидин, димедрол, тавегил и др. Кетотифен – мощный антигистаминный препарат с инталоподобным действием.

Антигистаминные ЛС сгущают мокроту! Терфенадин, астемизол при передозировке вызывают остановку дыхания, желудочковые аритмии («турникет»); терфенадин – как астемизол.

Действие антигистаминных ЛП (астемизол, терфенадин и др.) ингибируют:

-макролиды: эритромицин, кларитромицин (но не азитромицин), -ингибиторы ВИЧ-протеазы: ритонавир, индинавир, -антидепрессанты – ингибиторы обратного захвата серотонина: сертралин (золофт), циталопрам (ципрамил), пароксетин (паксил), флуоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), тразодон (триттико).

Антилейкотриеновые ЛС – в РФ разрешены зафирлукаст (аколат) и монтелукаст.

Антибиотики при инфекционно-зависимой БА, а также сульфаниламиды продлнного действия, фитонциды (хлорфиллипт), антивирусные ЛС.

Интал (хромогликат натрия) и недокромил – препараты хромоглициновой кислоты. Механизм действия изучен недостаточно. Подавляют активацию полиядерных лейкоцитов (ПЯЛ), выброс гистамина из тучных клеток, высвобождение медиаторов воспаления из других клеток, активность ФДЭ. Имеют неприятный вкус. Действие слабее ГКС, требуют частых (3-4 /сут) ингаляций; раздражают дыхательные пути как ацетилцистеин.

7. Лекарственные растения в ФТ бронхиальной астмы: плоды аниса, трава тимьяна (чабреца) ползучего, корень солодки, корень алтея, трава череды, трава укропа душистого.

1. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: Т. 1. Лечение болезней органов дыхания. Лечение болезней органов пищеварения/А.Н.Окороков.–М.:Мед. лит.,2001.–560с.

2. Бусарова Г.А. Эмфизема лгких /Г.А.Бусарова, Л.П.Воробьв//Тер.

арх., 1991.–Т. 63, № 7.–С.142-147.

3. Гребенев А.Л. Пропедевтика внутренних болезней: учебник/ А.Л.Гребенев.–М.: Медицина, 2002.–С.136-140.

4. Терапия с курсом первичной медико-санитарной помощи: Учебное пособие/ Э.В.Смолева [и др.].-Под ред.Б.В. Кабарухина.- Ростов-н/Д: Феникс,2003.-544с.

5. Сафонов Н.Н. Полный атлас лекарственных растений/Н.Н.Сафонов.- М.:Изд-во «Эксмо», 2006.-312с.

6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы/Под ред. А.Г.Чучалина.-М.:Изд-во «Атмосфера»,2002.-160с.

Атеросклероз (АС) – хроническое очаговое поражение артерий, характеризующееся отложением и накоплением липопротеидов и холестерина (ХС) во внутренней оболочке сосуда (интиме), реактивным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных (атеросклеротических) бляшек.

2. Этиология АС неизвестна.

Раскрыт неполно. Известны, так называемые, «риск-факторы» развития атеросклероза: мужской пол, избыточная масса тела, курение, жирная диета, АГ, ГХС и др. Для того, чтобы ХС накапливался в стенке артерии, необходимо эту стенку повредить. Полагают, что такую роль играют эндоперикиси, дефицит простациклина, дефицит или избыток оксида азота, некоторые вирусы, в частности, цитомегаловирус и вирус простого герпеса.

Вирус простого герпеса не только находят в поражнных атеросклерозом сосудах, но и его помощью удатся воспроизвести АС у некоторых видов животных и птиц даже при нормальном уровне ХС в крови. Вокруг бляшек и в них самих разрастаются ГМК. Бляшки сужают просвет сосуда, склонны к изъязвлению. Этим они провоцируют тромбоз артерии в месте расположения бляшки и микроэмболию других участков сосуда (дистальнее) частицами отрывающимися от бляшки.

Атеросклерозу как процессу накопления ХС в стенке артерий предшествует нарушение структуры основного вещества соединительной ткани (гликозоаминогликанов), скопление в стенке артерий плазменных белков, макрофагальная инфильтрация, накопление факторов воспаления, усиление адгезивных и экссудативных процессов. В развитии АС в настоящее время выделяют стадии: долипидную, липоидоза, липосклероза, атероматоза, атеросклероза.

В синтезе ЛПВП, выводящих ХС, важную роль играют моноеновые и полиеновые (полиненасыщенные - ПНЖК) жирные кислоты (олеиновая;

линолевая, линоленовая, арахидоновая, тимнодоновая, дигомо- линолевая, докозагексановая). Насыщенные ЖК содержатся в наибольшем количестве в жирах животного происхождения, ненасыщенные - в жирах растительных. Для молодого организма их соотношение должно быть 2:1, для пожилых-1:1, при некоторых гиперлипидемиях -1:2.Грубая пищевая клетчатка (в овощах, хлебе, фруктах) сорбирует и удаляет из кишечника избыток ХС. Ненасыщенные жирные кислоты – источник синтеза ПГ. При их дефиците развивается отставание в росте, в умственном развитии, возникают поражения печени, нарушается рост волос.

В условиях недостаточности ПНЖК холин снижает или полностью теряет свои липотропные свойства. Потребность в ПНЖК = 8-10 г/сут. Содержание ПНЖК в крови падает при эмфиземе легких (с 5,2% до 4,2%).

Под влиянием ПНЖК, жиров с высоким йодным числом снижается синтез в печени ХС. Наибольшим йодным числом обладают льняное, конопляное и подсолнечное масла. При безжировом питании усиливается синтез ХС в печени и его перераспределение (из плазмы в печень и надпочечники). Аскорбиновая кислота усиливает как синтез ХС, так и его обмен, в частности, - стабилизирует утилизацию его тканями. Уровень ХС в крови больше зависит не от уроня его поступления с пищей, а от функции щитовидной железы (гипофункция е усиливает атерогенез). Сливочное и растительное масла угнетают функцию щитовидной железы, а говяжий жир, наоборот, возбуждает функцию железы. Экзогенный ХС тренирует и укрепляет ауторегуляторные механизмы контроля ХС, стимулируют синтез лецетина (Н.С.Петровский,1969).

Холестерин-C27H46O –греч.chole желчь+ stear жир- одноатомный ненасыщенный циклический спирт, находящийся в организме в свободном виде и в виде эфиров (эстеров) высших жирных кислот. Человек получает с пищей 0,2-0,5 г ХС. 80% всего ХС организм синтезирует сам: в печени – 50%, в эпителии конечной части тонкой кишки – 15% и остальное количество – в коже, надпочечниках, половых железах.

Из кишечника пищевой ХС в составе хиломикронов попадает в воротную вену и в печень. Пищевой ХС усваивается не более, чем на 35 – %, независимо от его содержания в пищевых продуктах. ХС нерастворим в воде, поэтому для его всасывания нужны желчные кислоты, синтез которых в печени сам же ХС и стимулирует.

В метаболизме ХС важнейшую роль играют 4 фермента. Они, фактически, и являются объектами лекарственного воздействия:

1) холестерол-7-альфа-гидроксилаза;

2) ГМК-КоА-редуктаза (3-гидрокси-р-метил глутарил КоАредуктаза;

3) АХАТ-Ацил-КоА-Холестерин-Ацил-Трансфераза;

4) ЛХАТ-Лецетин-Холестерин-Ацетил-Трансфераза.

Холестерол-7-альфа-гидроксилаза - ключевой фермент синтеза жлчных кислот (ЖК). Они активируют липазу сока поджелудочной железы, идеально обеспечивают эмульгацию жиров и всасывание продуктов их расщепления, в том числе ХС. Эмульгацию обеспечивают также пузырьки СО2, образующиеся при взаимодействии желудочного сока с бикарбонатом 12-ти перстной кишки. ЖК поступают в жлчь в виде конъюгатов с таурином или глицином (парных ЖК). Все ЖК – производные холановой кислоты. Первичные ЖК: хенодезоксихолевая, холевая, таурохенодезоксихолевая, гликохенодезоксихолевая, таурохолевая, гликохолевая. Вторичные ЖК (образуются в тонком кишечнике): литохолевая, дезоксихолевая.

ГМК-КоА-редуктаза - обеспечивает синтез из ацетилкоэнзима А мевалоновой кислоты, а из мевалоната – ХС, который по закону обратной связи регулирует активность ГМГ–КоА редуктазы. ).

Фермент АХАТ - обеспечивает эстерификацию ХС жирными кислотами, перенос («закачку») ХС из ЛПНП в состав ЛПВП. В этом ему «помогают» эстрогены и тироксин. ХС в составе ЛПВП не атерогенен.

Фермент ЛХАТ. Синтезируется в печени, белковую его часть составляет аполипопротеин А-I. ЛХАТ «закачивает» по нескольку сотен молекул ХС в ЛПВП, результате чего маленькие дискообразные частицы ЛПВП-3 превращаются в крупные сферы- мицеллы ЛПВП-2. Включение ХС в состав ЛПВП превращает его в «транспортный», легко выводимый. В тонком кишечнике синтезируется апобелок А-IV. Он активирует ЛХАТ.

В обмене ХС принимают участие инсулин, глюкагон, адреналин, гепарин.