«ОЦЕНКА НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ КСЕНОНА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ У БОЛЬНЫХ С ОБЪЕМНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ...»

ФГБУ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ

имени академика Б.В. ПЕТРОВСКОГО» РАМН

На правах рукописи

ПЕТРОСЯН

Лилит Грантовна

ОЦЕНКА НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ КСЕНОНА ПРИ

ОПЕРАЦИЯХ У БОЛЬНЫХ С ОБЪЕМНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ

ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.20 – Анестезиология и реаниматология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В.М. МИЗИКОВ Москва –

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений Введение ГЛАВА 1. Современные проблемы защиты мозга. Обзор литературы 1.1. Патофизиология церебральной ишемии 1.2. Изменения мозгового кровотока и метаболизма мозга при ишемии 1.3. Интраоперационная защита мозга 1.3.1. Гипотермия 1.3.2. Внутривенные препараты для анестезии 1.3.3. Ингаляционные анестетики 1.4. Нейронспецифические белки 1.4.1. Нейронспецифическая енолаза 1.4.2. Белок S – 100 ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных пациентов, вариантов анестезии и методов исследования 2.1. Характеристика групп пациентов 2.2. Методики анестезии 2.3. Методы исследования ГЛАВА 3. Системная гемодинамика и газообмен при проведении общей комбинированной анестезии на основе ксенона с севофлураном и общей анестезии на основе севофлурана 3.1. Системная гемодинамика 3.2. Водно-электролитный баланс и кислотно-щелочное состояние крови пациентов во время операции 3.3. Ультразвуковое исследование диаметра оболочки зрительного нерва ГЛАВА 4. Динамика показателей нейронспецифических белков (белок S-100 и NSE) ГЛАВА 5. Влияние общей комбинированной анестезии на основе ксенона с севофлураном и общей анестезии на основе севофлурана на восстановительный период Заключение Выводы Практические рекомендации Список литературы

CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДдиаст диастолическое артериальное давление АДсист систолическое артериальное давление АДср артериальное давление среднее АТФ аденозинтрифосфат ВЧД внутричерепное давление ГАМК гамма-аминомасляная кислота ГЭБ гематоэнцефалический барьер ДО дыхательный объем ИВЛ искусственная вентиляция легких ИТ интубация трахеи КОА комбинированная общая анестезия КОС кислотно-основное состояние МК мозговой кровоток МОД минутный объем дыхания МРТ магнитно-резонансная томография НСБ нейронспецифические белки ОПСС общее периферическое сопротивление ПДМ перфузионное давление мозга ПМО2 потребление мозгом кислорода ПОТР послеоперационная тошнота и рвота СВП слуховые вызванные потенциалы ССС сердечно-сосудистая система ЧСС частота сердечных сокращений ШКГ шкала комы Глазго ЭТ экстубация трахеи ЭЭГ электроэнцефалография AAI индекс слуховых вызванных потенциалов AMPA a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислота ASA American Society of Anaesthesiologists etCO2 содержание углекислого газа в выдыхаемом воздухе etSevo концентрация севофлурана на выдохе GABA гамма-аминобутират inSevo концентрация севофлурана на вдохе MAC минимальная альвеолярная концентрация NMDA N-метил-D-аспартат Pmean среднее давление на вдохе Ppeak максимальное давление на вдохе SpO2 насыщение гемоглобина кислородом

ВВЕДЕНИЕ

нейроанестезиологии, во многом определяется прогрессом фармакологии.

Синтез новых анестетиков и адъювантных препаратов, используемых для анестезиологического обеспечения, не только расширяет арсенал анестезиолога, но и иногда позволяет решить некоторые специальные проблемы, что ранее было невозможно или весьма затруднено. Управляемое нейроанестезиологии, поскольку его постнаркозная депрессия является не просто нежелательным явлением, но представляет реальную опасность осложнения, как послеоперационная гематома [39]. Не следует забывать о том, что любой анестетик, используемый у нейрохирургического пациента, должен удовлетворять главному общему требованию – не оказывать отрицательного влияния на важнейшие физиологические показатели интракраниальной системы: внутричерепное давление, мозговой кровоток, церебральный метаболизм.

Отдельно значение имеет проблема защиты мозга. Поэтому в процессе анестезиологического обеспечения внутричерепных вмешательств, сопровождающихся риском ишемии головного мозга, одной из задач анестезиолога является обеспечение эффективных мер нейропротекции.

Нейропротекция и сегодня остается нерешенной, актуальной проблемой нейроанестезиологии. Появление и внедрение медицинского ксенона (Xe) [4, 7, 8], с его экспериментально доказанной способностью к нейропротекции [49, 64, 73, 97, 130, 177], новые сведения об оптимизации его применения у нейрохирургических больных [8, 32, 63, 67, 188, 189], побудили нас к клиническому изучению его нейропротективных свойств в условиях анестезиологического обеспечения внутричерепных вмешательств.

В связи с этим была выбрана цель исследования: Оценить нейропротективные свойства ксенона при операциях у больных с объемными образованиями головного мозга при помощи нейронспецифических белков белка S-100 и NSE.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ динамики концентраций нейронспецифических белков в сыворотке крови после индукции анестезии, во время поддержания и через сутки после комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и севофлурана с ксеноном.

2. Оценить степень корреляции уровней нейронспецифических белков (NSE и белка S-100) с длительностью основного этапа операции в зависимости от выше указанных методик;

3. Провести клинический анализ восстановительного периода после комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и севофлурана с ксеноном;

4. Определить показания к применению комбинированной общей анестезии на основе ксенона у больных с объемными образованиями головного мозга с позиции нейропротекции.

Впервые на клиническом материале у нейрохирургических пациентов предпринята попытка оценки нейропротективного действия ксенона посредством анализа динамики концентраций нейронспецифических белков (S-100 и NSE). Выявлена корреляция маркеров повреждения головного мозга с продолжительностью основного этапа оперативного вмешательства, длительностью тракционной травмы. Изучена динамика концентраций нейронспецифических белков (S-100 и NSE) при криодеструкции глиальных опухолей головного мозга, что позволило впервые показать особенности изменения концентрации белка S-100 при криовоздействии на мозговую ткань. Показано, что фактическое значение концентрации белка S-100 может не соответствовать традиционным представлениям о высокой степени зависимости этого показателя с негативным исходом, поскольку в предпринятом исследовании результаты лечения были положительными.

Показана возможность применения ультразвукового определения оболочки зрительного нерва как неинвазивного косвенного метода интраоперационного изменения внутричерепного давления (ВЧД).

Метод динамической оценки уровня нейронспецифических белков (Sи NSE) дает возможность оценивать степень ишемического повреждения головного мозга при операциях по поводу удаления его новообразований и оценивать эффективность нейропротекции при операциях различного типа в зависимости от примененного компонента ингаляционного анестетика (ксенона) в схеме анестезий. Значимым является доказанный факт зависимости динамики нейронспецифических белков (S-100 и NSE) от длительности основного этапа операции и характера удаления конвекситальных опухолей (традиционный или криодеструктивный).

Внедрение результатов диссертационной работы в практику.

Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику отделения анестезиологии-реанимации I ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В.

Петровского» РАМН.

Апробация диссертции. Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на заседании Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов (Москва, 2011 г.); на III конференции анестезиологов-реаниматологов МО РФ «Ксенон и инертные газы в медицине» (Москва, 2012 г.); на Германском конгрессе анестезиологов (Нюрнберг, 2012 г.); на Европейском конгрессе анестезиологов (Париж, г.); на V международной конференции «Проблема безопасности в анестезиологии» (Москва, 2013 г.); на заседании Бюро ОМБН РАМН и РАН (Москва, 2013 г.).

Петровского» РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗАЩИТЫ МОЗГА.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Одной из задач анестезиологического обеспечения в нейрохирургии является использование мер, направленных на предотвращение или уменьшение эффектов ишемии. Возникновение ишемии мозга увеличивает риск летальности более чем в два раза и снижает частоту благоприятных исходов более чем на одну треть [12, 22]. Поэтому, когда развитие ишемии только предполагается или уже диагностируется, мероприятия, направленные на защиту мозга, выполненные до появления необратимых нейрональных повреждений могут предупредить развитие невосстановимого функционального дефицита в последующем.

Контингент пациентов, которым необходима защита мозга, довольно велик. Это пациенты с объемными образованиями головного мозга (опухоль, абсцесс, кистозные образования, гематома, гидроцефалия), которым запланировано нейрохирургическое вмешательство, интракраниальные сосудистые операции (аневризмы мозговых артерий, артериовенозные мальформации, кавернозные ангиомы), экстракраниальные сосудистые вмешательства (каротидные эндартерэктомии), когда есть этап временной окклюзии сосуда. Операционный доступ к объемным образованиям, особенно расположенным в его глубинных структурах, требует смещения мозга нередко на длительный период времени. Для достижения этого применяются самоудерживающие ретракторы, которые создают условия для развития тракционной травмы и формирования ишемического очага головного мозга [25, 45].

В проведении нейропротективной терапии выделяют два основных подхода. Предлагаются как физические методы (защитное действие гипотермии [151, 158, 159, 171]), так и значительный арсенал фармакологических препаратов (барбитураты, антагонисты глутаматных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов). Но, следует отметить, что оценка целесообразности и эффективности применения этих методов в клинике, как и алгоритм их интраоперационного использования, освещены недостаточно. У большинства исследователей не вызывает сомнений только необходимость поддержания нормального уровня церебрального перфузионного давления и гликемии [37, 48, 59, 166, 191]. Однако, ясного ответа на вопрос, какой должна быть защита мозга в процессе вмешательства на нем, до сих пор нет. В доступной литературе имеется большое количество публикаций, посвященных решению этой проблемы но, к сожалению, подавляющее большинство этих работ носит экспериментальный характер.

Комплексная оценка результатов хирургического лечения пациентов с внутричерепными образованиями, в сопоставлении с клиническими, функциональными и лабораторными данными при применении анестетика с нейропротективным потенциалом еще не проводилась. Вышесказанное обусловило актуальность предпринятого нами исследования, а необходимые для этого сведения мы рассмотрим в последующем изложении.

1.1 Патофизиология церебральной ишемии Ввиду того, что мозг содержит минимальные запасы гликогена и низкие концентрации АТФ, любое снижение поступления кислорода и глюкозы приводит к быстрому истощению запаса АТФ и каскаду патофизиологических изменений в нейроне [148, 149]. Поражается Na-K АТФ-зависимая помпа, которая в норме создает трансмембранный градиент [20], что ведет к нарушению распределения ионов, массовому выбросу возбуждающих нейромедиаторов глутамата и аспартата во внеклеточное пространство [106]. Глутамат и аспартат активизируют NMDA-рецепторы, кайнатные и AMPA-рецепторы, в результате чего открываются ионные каналы для Na+, K+, и Ca2+.

СНИЖЕНИЕ

СДАВЛЕНИЕ

КРОВОТОКА

ИШЕМИЯ

АНАЭРОБНЫЙ

ГЛИКОЛИЗ

ДЕПОЛЯРИЗАЦИЯ МЕМБРАН

АЦИДОЗ

ОТКРЫТИЕ ИОННЫХ КАНАЛОВ

ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО CA

ОБРАЗОВАНИЕ LT, PG

СИНТЕЗ NO

АКТИВАЦИЯ

ПРОТЕОЛИЗ

ФОСФОЛИПАЗ

ОБРАЗОВАНИЕ СВОБОДНЫХ

РАДИКАЛОВ, ЦИТОТОКСИЧЕСКОЕ

ДЕЙСТВИЕ, ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ

МЕМБРАН, НАРУШЕНИЕ ГЭБ

Повышение внутриклеточного содержания Na+ способствует переходу внутриклеточного кальция разными механизмами образует общий замкнутый круг, ведущий к разрушению нейронов. Кроме того, механизмы, запускаемые повышением внутриклеточного кальция, могут в короткое время привести к активизации генов (C-fos), которые способствуют увеличению образования фактора некроза опухолей и интерлейкинов, что позже приводит к активизации апоптоза (программируемой гибели клеток) [37, 61, 106, 107, 145, 179].

Таким образом, ацидоз, возникающий как результат гипоксии / ишемии угнетает метаболические процессы, нарушает ионный транспорт, приводит к внутриклеточному накоплению свободных ионов Ca2+ и запуску реакций глутамат – кальциевого каскада [141], что приводит к изменению свойств клеточных мембран, развитию клеточного отека, нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера, сосудистому спазму [78, 194].

1.2 Изменения мозгового кровотока и метаболизма мозга при ишемии В норме потребление мозгом кислорода (ПМО2) достаточно стабильно и колеблется в пределах 3 – 3,8 мл/100гмин. Мозговой кровоток составляет 45 – 65 мл/100гмин, обладает свойством ауторегуляции, который обеспечивается миогенным механизмом. Этот механизм эффективен в пределах среднего артериального давления от 50 до 150 мм рт. ст. (у нормотоников). Изменение АДср. ниже 50 мм рт. ст. и выше 150 мм рт. ст.

ведет к расширению сосудов мозга, нарушению гематоэнцефалического барьера, отеку и ишемии головного мозга. К основным параметрам, определяющим скорость мозгового кровотока, относятся напряжение углекислого газа, напряжение кислорода в артериальной крови и перфузионное давление мозга. Повышение РаСО2 вдвое (с 40 до 80 мм рт.

ст.) удваивает МК, а снижение, наоборот, во столько же раз его уменьшает [161]. Гипероксия в нормальных условиях мало влияет на мозговой кровоток, однако гипоксия вызывает резкое повышение МК [19]. Перфузионное давление мозга (ПДМ) в норме мало отличается от системного АД, а у больных с внутричерепной гипертензией ПДМ = АДср. – ВЧД.

сопровождается снижением эластичности мозга, что создает условия для повышения ВЧД. При этом ауторегуляция МК ослаблена или вовсе отсутствует. Нарушается взаимосвязь между МК, ПМО2 и ВЧД.

Нарушение тесной связи между мозговым кровотоком и потреблением мозгом кислорода приводит к формированию зон, в которых метаболические потребности мозга превышают МК, или зон с пограничной перфузией (кровоток 10 – 20 мл/100гмин). При этом небольшой очаг мозговой ткани с полностью нарушенным кровоснабжением, как правило, окружает большая зона со сниженной перфузией, описываемая в литературе как «пенумбра».

Эта зона может быть окончательно и необратимо повреждена, если низкий уровень кровотока в ней будет сохраняться продолжительное время. Клетки, находящиеся в этой зоне, подвергаясь воздействию ишемии, могут сами запускать процессы, результатом которых будет дальнейшее расширение зоны некроза. Для предотвращения гибели таких участков мозга и служат меры нейропротекции [6].

Как было указано выше, необходимыми и важными условиями при нейрохирургических операциях для поддержания нормального метаболизма мозга являются обеспечение достаточного церебрального перфузионного давления, адекватного кислородного транспорта, уровня гликемии [59, 37].

Вместе с этим существуют методы физической и фармакологической защиты мозга, включающие мероприятия по увеличению церебрального кровотока в ишемизированной зоне, снижению церебрального метаболизма и ВЧД, предотвращению внутриклеточного тока кальция, угнетению липидпероксидации и свободного радикального окисления [55, 58, 75, 98, 107, 113, 186]. Дискуссия относительно целесообразности нейропротективной терапии в настоящее время является одной из самых острых. Несколько десятков препаратов продемонстрировали нейропротективный эффект в экспериментальных исследованиях, но ни один из них не подтвердил свою эффективность и безопасность в клинических рандомизированных контролируемых исследованиях [80, 94, 120, 121, 184].

Возникает вопрос почему же нейропротективные агенты, которые доказали свою эффективность в экспериментальных исследованиях, в дальнейшем не подтвердили ее в клинической практике? Возможно, это связано с тем, что невозможно в эксперименте точно смоделировать клинический случай. Либо исследователи переоценивали получаемый эффект. Большое значение также имеют используемые методы оценки. Например, оценка эффективности лечения могла проводиться с использованием недостаточно клинически чувствительных шкал (шкала комы Глазго) [180] или диагностический набор маркеров повреждения мозга не был точно определен.

В настоящее время продолжается поиск фармакологических препаратов, действующих на определенные звенья ишемического каскада.

Основными группами нейропротективных препаратов являются [12, 43]:

ингибиторы освобождения глутамата;

мембран-стабилизирующие препараты;

нейротрофические (ростковые) факторы;

Действие антагонистов кальция или блокаторов кальциевых каналов (нимодипин) направлено на один из ключевых механизмов клеточной гибели - избыточный вход кальция в клетку. Препараты этой группы блокируют потенциал зависимые кальциевые каналы, однако не оказывают влияния на кальциевые каналы, управляемые через NMDA и AMPA рецепторы, поэтому их эффективность ограничена. Перспективными препаратами являются средства с низким сродством к NMDA рецепторам (магния сульфат, мемантин и другие) [124, 125]. Активацию NMDA рецепторов вызывают и некоторые другие эксайтотоксичные аминокислоты, в частности, глицин, поэтому антагонисты глицина изучались в исследованиях, но пока не подтвердили свою эффективность. Продолжаются клинические исследования нейропротективной активности антиоксидантов (мексидол, карнитин и другие), мембранстабилизирующих препаратов (глиатилин, цитихолин), однако их эффективность и безопасность не изучалась в рандомизированных контролируемых исследованиях [35, 195].

В настоящее время весьма эффективными средствами защиты мозга от ишемии считаются умеренная гипотермия и барбитураты, хотя единства на этот счет между исследователями нет.

применяется в нейрохирургии с 1995 года [127]. Гипотермия снижает как метаболическую, так и функциональную активность головного мозга.

Длительное время считалось, что гипотермическая защита основывается на значительном уменьшении церебрального метаболизма и потребности нейронов в кислороде [17]. При снижении температуры мозга на каждый градус по Цельсию его метаболизм уменьшается на 5-7 %. Исследования, проведенные на крысах в условиях гипоксии, показали, что снижение температуры мозга на 3С приводит к значительному снижению ишемических изменений нейронов [58]. В настоящее время известно, что защитный эффект гипотермии обеспечивается не только снижением церебрального метаболизма. Предполагается, что при гипотермии подавляется выброс глутамата и аспартата [60, 87, 159, 178], уменьшается продукция окиси азота [107], которая участвует в образовании свободных радикалов и жирных кислот. Кроме того, гипотермия предотвращает проникновение кальция в клетку [148], что является важным звеном запуска ишемического каскада. Гипотермия способствует стабилизации клеточных мембран и восстановлению функций ГЭБ [171].

В практической нейрохирургии нашли применения две методики гипотермии – общая и локальная. Общая гипотермия бывает умеренной и глубокой [151, 198]. Нейропротекторный эффект глубокой гипотермии является более значимым [20, 199]. Однако для рутинного использования этот метод не применяется из-за возможных осложнений в виде тяжелых нарушений сердечного ритма, ацидоза, сенсорных нейропатий и замедленного выхода из анестезии [102]. Локальная гипотермия реализуется при помощи перфузии желудочков охлажденными растворами, а также охлаждением мозга через наружные покровы головы [13, 27, 33]. В настоящее время методы локальной гипотермии мало распространены в связи с их трудоемкостью и малой эффективностью.

1.3.2 Внутривенные препараты для анестезии свидетельствующей, что выживание нейрона во время неадекватного кровоснабжения будет обеспечиваться снижением метаболических потребностей мозга [136, 165]. В настоящее время барбитураты (тиопентал натрия) остаются единственными препаратами, которые показали свою эффективность при фармакологической защите мозга от ишемического повреждения. Барбитураты вызывают вазоконстрикцию и уменьшают МК только в хорошо снабжаемых кровью участках мозга, таким образом, повышая перфузию в очагах ишемии, поскольку в этой зоне сосуды максимально расширены и находятся в состоянии вазомоторного паралича Нейропротекторный эффект барбитуратов объясняется коррекцией метаболического ацидоза, уменьшением судорожной активности, стабилизацией мембран и снижением ВЧД [98, 149]. В экспериментах эффект возникновения ишемии [118]. Барбитураты снижают метаболизм головного мозга дозозависимо и до тех пор, пока ЭЭГ не станет изоэлектрической. При этом, энергетические затраты нейрона могут уменьшаться на 50% [28, 140, 142], что позволяет использовать имеющиеся запасы для обеспечения внутриклеточного метаболизма (основных нужд нейрона).

Другие возможные механизмы нейропротекции у барбитуратов включают в себя антогонизм NMDA-рецепторов и блокаду кальциевых каналов.

В рандомизированном исследовании, направленном на изучение нейропротекторных эффектов барбитуратов, у пациентов после их применения отмечалось снижение количества послеоперационых неврологических и психических осложнений. Следует отметить, что кровообращением и замедленным пробуждением больных после анестезии [156].

Этомидат является препаратом короткого действия. По механизму своего действия он сходен с барбитуратами. Этомидат также снижает церебральный метаболизм вплоть до появления изоэлектрического молчания на ЭЭГ [16, 144, 146]. В отличие от барбитуратов, оказывает очень продолжительность действия [60, 165]. Этомидат обладает свойствами нейропротектора: он снижает ПМО2 практически на 50%, сохраняя достаточную церебральную перфузию [51, 77, 143, 176]. Доказана взаимосвязь этомидата с глутаматными рецепторами – при его введении в условиях ишемии происходит уменьшение выброса глутамата [60, 160].

Развитие известных осложнений при длительной инфузии этомидата крайне ограничивают его применение [1, 79].

Пропофол, также как барбитураты, вызывает дозозависимое снижение МК и церебрального метаболизма, приводя к появлению изоэлектрической ЭЭГ в клинически допустимых дозах [75, 138, 186]. Эффективно уменьшает ВЧД за счет своего сосудосуживающего эффекта. Однако за счет отрицательного инотропного эффекта он может нарушать стабильность гемодинамики, что приводит к уменьшению ПДМ [60]. Нейропротективное действие пропофола также обусловлено антиоксидантной активностью [150] и антагонизмом к глутаматным NMDA-рецепторам [157]. Существует ряд исследований, проведенных на животных и пациентах, доказывающих эффективность пропофола в отношении улучшения неврологических исходов после ишемических эпизодов [165].

Кетамин – блокирует NMDA-рецепторы, которые активируются возбудительными нейротрансмиттерами, высвобождаемыми во время ишемии [34, 81, 149, 186]. Угнетает функцию нейронов ассоциативной зоны коры головного мозга и таламуса, и одновременно стимулирует части лимбической системы, включая гиппокамп [26], обеспечивая диссоциативную анестезию [84]. В лабораторных исследованиях показано, что кетамин также блокирует трансмембранный вход кальция в клетку [84].

Использование кетамина у пациентов с внутричерепной патологией не рекомендуется. Он увеличивает церебральный метаболизм, МК и ВЧД [61, 70, 99].

У нейрохирургических пациентов применение бензодиазепинов ограничено. Их длительный период полувыведения препятствует послеоперационной оценки неврологического статуса. Тем не менее, эта группа препаратов обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Их действие связано с воздействием на рецепторы ГАМК.

Все мощные ингаляционные анестетики являются церебральными вазодилататорами и поэтому в той или иной степени повышают МК и ВЧД.

Этот эффект может быть ослаблен предварительной гипервентиляцией.

Ингаляционные анестетики также снижают ПМО2, одновременно разобщая мозговой кровоток и ПМО2. Ауторегуляция ухудшается, но СО2реактивность сохраняется. Исследования на животных с фокальной или частичной ишемией гемисферы показали, что изофлуран, севофлуран и десфлуран могут уменьшать зону инфаркта и улучшать неврологический исход при их применении до наступления ишемии. Практически все ингаляционные анестетики, подобно барбитуратам, вызывают дозозависимую депрессию ЭЭГ, достигающую изоэлектрического молчания при ингаляции 1,5 – 2 МАК, одновременно происходит снижение церебрального метаболизма примерно до 50% от исходного. Из-за этого сходства с барбитуратами ингаляционные анестетики часто используются для защиты мозга [139]. Они в меньшей степени, чем барбитураты угнетают гемодинамику и быстрее выводятся из организма после окончании операции.

Исключение составляют галотан и энфлуран.

Галотан увеличивает ВЧД посредством церебральной вазодилатации, изоэлектрическое молчание на ЭЭГ вызывает в концентрации 4 МАК, что неприемлемо для клинической практики.

Энфлуран способен провоцировать возникновение судорожной активности на ЭЭГ особенно в сочетании с гипервентиляцией [186].

Изофлуран обеспечивает наибольшее снижение ПМО2 (на 40–50 %) и является самым слабым вазодилататором. ЭЭГ достигает изолинии при МАК равной 2. Изучение воздействия изофлурана на моделях животных при Прекондиционирование изофлураном обеспечивает лучшую переносимость ишемии. Исследования in vitro показали улучшение восстановления после ишемии и снижение уровня клеточной смерти за счет постишемической активации АТФ-регулируемых калиевых каналов и протеинкиназы. Если даже и наблюдается небольшое увеличение МК и ВЧД при использовании изофлурана, то этот эффект нивелируется применением умеренной гипервентиляции. Ряд исследований на животных показали, что изофлуран уменьшает размеры зоны инфаркта при очаговой и общей ишемии [55, 145, 192].

Церебральные эффекты севофлурана подобны эффектам изофлурана;

оба вызывают небольшое повышение мозгового кровотока и ВЧД и снижение ПМО2 [16]. Севофлуран может обеспечивать защиту мозга от ишемии через механизм прекондиционирования. Прекондиционирование севофлураном и последующая церебропротекция были продемонстрированы при неполной ишемии in vitro. Улучшенное восстановление пирамидальных клеток крыс отмечалось при использовании клинических концентраций севофлурана.

Десфлуран подобно изофлурану обладает цереброваскулярным релаксирующим действием, но влияние на ВЧД выражено более значимо [16].

По данным ряда авторов, снижение церебрального метаболизма не является основным механизмом, обеспечивающим нейропротективный эффект анестетиков [44, 69, 111, 113, 114, 145, 155, 162, 183]. Исследования показывают, что имеется очень малая корреляция между снижением церебрального метаболизма и эффектом защиты мозга. В значительной мере нейропротекторная активность анестетиков обусловлена их способностью снижать концентрацию свободных радикалов, взаимодействовать с аденозиновыми и глутаматными рецепторами.

Ксенон открыт в 1898г. английскими учеными Ramsay и Travers как примесь к криптону. Его экспериментальные исследования продолжаются более 60 лет [67]. С 1999г. ксенон разрешен для применения в клинической анестезиологии. Многочисленные исследования показали преимущества его использования в сравнении с другими мощными ингаляционными анестетиками:

Быстрое начало и прекращение действия, что обусловлено низким коэффициентом распределения кровь/газ - 0,115 [91, 92, 152].

Гемодинамическую стабильность. Малая степень депрессии сердечно – сосудистой системы. [54, 56, 72, 101, 116, 129, 175, 190].

Анальгетические свойства [116, 154].

Органопротективные и нейропротективные свойства [64, 73, 130, 131, 137, 163, 164, 174, 182, 193].

МАК ксенона - 63-71% [66, 90]. Использование его в качестве средства моноанестезии приводит к снижению FiO2 ниже 30%. В РНЦХ РАМН разработана методика анестезии комбинированной анестезии ксеноном в сочетании с севофлураном и изофлураном [153]. Эта методика позволяет сохранить достаточно высокую концентрацию ксенона (50 об%), компенсируя недостаточную глубину анестезии применением малых доз галогенсодержащих ингаляционных анестетиков.

Точные механизмы и мишени действия ксенона, как и других анестетиков, неизвестны. Основой его анестетического действия считается блокада NMDA-рецепторов. В отличие от других антагонистов NMDAрецепторов, ксенон не обладает нейротоксичностью [131]. Это позволило причислить ксенон к препаратам с нейропротективным действием. Ксенон также оказывает влияние на GABA рецепторы и кайнат-рецепторы [71, 74, 82].

противоречивы [85, 96]. Schmidt et al. в серии работ отметили сохранность ауторегуляции при ингаляции 75% ксенона, отсутствие повышения регионарного МК и ВЧД. Авторы этого исследования считают, что ксенон не Экспериментальные исследования у животных показали, что в течение первых 5 минут экспозиции ксенон увеличивает МК, но чувствительность мозгового кровотока к CO2 сохраняется. Ксенон вызывает умеренную депрессию церебрального метаболизма [83, 169]. А Fink et al. сообщают, что ксенон не влияет на регионарный МК и ауторегуляцию МК и поэтому может применяться в нейроанестезиологии.

воздействием на NMDA-рецепторы, активация которых признается решающей в инициации нейронального повреждения, были изучены в серии исследований [126, 174]. В работе Wilhelm et al., Dingley и в исследовании Homi были получены сходные результаты о положительном влиянии ксенона на функциональный исход и гистологические данные о размере очага инфаркта у мышей после окклюзии средней мозговой артерии [100].

Эксперименты на свинях Schmidt et al. показали, что уровень маркеров нейронального повреждения во время реперфузии был ниже в группе ксенона по сравнению с контрольной [173, 174]. Применение ксенона при остановке кровообращения значительно уменьшает количество погибших нейронов и периваскулярные изменения в особо чувствительных зонах головного мозга [182].

Работа Ма et al. на крысах показала, что ксенон оказывает дозозависимое нейропротективное действие [131]. Кроме того, нейропротективный эффект проявляется при использовании ксенона даже в субанестетических концентрациях как до, так и после возникновения церебральной ишемии [73, 193, 196]. Интересна работа Ма et al., в которой изучали нейропротективные свойства ксенона при прекондиционировании для предупреждения развития ишемических повреждений в условиях гипоксии [130]. Предварительная ингаляция ксенона у новорожденных крысят, которых подвергали асфиксии, уменьшала размеры инфаркта мозга.

При травматическом повреждении головного мозга ксенон редуцировал общее повреждение на 50%, вторичное на 75% [132, 181].

При сочетании ксенона с другими методиками защиты мозга, исследователи отмечают синергизм в отношении нейропротективного действия [87, 90, 91, 197]. В работах Goto показано, что сочетание ксенона с умеренной гипотермией потенцирует нейропротективный эффект друг друга.

Изучаются и другие возможные механизмы нейропротекции ксеноном:

влияние на АТФ зависимые К-каналы [52, 53, 18].

В настоящее время ксенон единственный инертный газ, который используется в клинической практике анестезиолога. Несмотря на достаточный экспериментальный опыт, все клинические работы в России и за рубежом выполнены на малых выборках. Его более широкому применению мешает высокая стоимость.

Описанные выше методы и средства нейропротекции до настоящего эффективными мерами считаются умеренная гипотермия и барбитураты, хотя единства на этот счет между исследователями также не наблюдается.

Доказанные в эксперименте нейропротективные свойства препаратов зачастую не подтверждаются клинически. Возможно, это связано с электрофизиологического обследования, которые являются традиционными для обследования нейрохирургических пациентов, не всегда удобны в чувствительной характеристикой.

Особое место в оценке эффекта различных средств нейропротекции занимает лабораторная диагностика, которая включает в себя определение концентраций нейроспецифических белков (НСБ). К преимуществам этого диагностическая точность.

НСБ уникальные продукты биосинтетической активности нейронов и глиальных клеток, изменения концентраций которых в крови или ликворе способны отражать выраженность и прогрессирование церебрального поражения. С 1965 года накоплен большой фактический материал о более локализованных в различных типах нервных клеток. Некоторые из этих белков характерны для нормального функционирования головного мозга, другие выявляются только при патологии ЦНС.

базирующееся на определении в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости нейронспецифической енолазы (NSE) и белка S100.

NSE была впервые идентифицирована B.W. Moore в 1965 г. [147]. Свое название (белок 14-3-2) NSE получила по номерам фракций выхода в процессе очистки. При использовании радиоиммунного анализа была показана преимущественная локализация NSE в головном мозге, наиболее низкий уровень отмечается в периферических нервах, а концентрация этого белка в спинном мозге имеет промежуточное значение [93, 104, 134, 135, 170, 200]. У здоровых людей уровень NSE в сыворотке крови составляет 1,4 – 5, мкг/л.

экспериментальный и клинический материал, касающийся анализаизменений диагностических возможностей NSE, где она исследуется как маркер когнитивных нарушений [40, 123]. В 1981 г. F.J. Tapia et al. предложили использовать NSE в качестве специфического маркера для диагностики нейроэндокринных опухолей [179]. R. Dauberschmidt et al. показали, что уровень NSE в ликворе в первые часы после черепно-мозговой травмы коррелирует с ее тяжестью [128]. При ишемических и геморрагических инсультах, так же при черепно-мозговых травмах, уровень NSE возрастает в патологического процесса [50, 68, 172]. В 1992 – 1994 гг. R. Hatfield и A.J.

Rabinowicz et al. независимо друг от друга доказали возможность использования NSE как клинико-диагностического критерия в оценке степени поражения нейронов при ишемических и геморрагических инсультах [38, 40]. Ими продемонстрирована корреляционная зависимость уровня этого антигена от тяжести патологического процесса [11, 14, 30, 38]. По мнению P.J. Marangos, NSE является общим маркером всех дифференцированных нейронов [46, 112]. При заболеваниях, где в патологический процесс вовлечена нервная ткань, качественные и количественные определения этого белка в спинномозговой жидкости или сыворотке крови дают ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях общей целостности ГЭБ [30, 108].

Энзимная активность NSE бывает более высокой при распространении патологического процесса на мозговые оболочки по сравнению с повреждением только паренхимы мозга [15].

P. Martens et al. в 1996 г. показали, что сывороточный уровень NSE достоверно повышается в первые сутки после кардиохирургических операций в условиях ИК [88, 133]. Эти данные были подтверждены и другими исследователями [47, 86, 167, 168]. L.S. Rasmussen et al. установили, что уровень сывороточной NSE в раннем послеоперационном периоде коррелирует со степенью когнитивных нарушений при выписке больных из стационара [168]. В последних исследованиях, проведенных L.S. Rasmussen et al. в 2002 г. было показано, что оптимальным временем исследования сывороточного уровня NSE для выявления ранней когнитивной дисфункции являются вторые сутки (приблизительно 36 часов) после операции [167].

S100 был открыт B.W. Moore в 1965 году [95]. Концентрация его в клетках мозга в 100000 раз превышает содержание в других тканях и составляет до 90% растворимой фракции белков нервных клеток. К 2004 году было открыто 20 членов семейства S100 [41]. Белок S100 – секретируется глиальными клетками, которые обеспечивают структурную поддержку и трофику нейронов, а также интенсивно взаимодействуют с ними [89, 103, 147, 185].

Исследованию уровня S100 в крови и ликворе у пациентов с травматическим повреждением мозга посвящен ряд работ. Нормальные значения белка в сыворотке крови менее 0,105 мкг/л. В острой стадии заболевания происходит увеличение уровня S100 как в крови, так и в ликворе [62, 105], которое коррелирует с тяжестью повреждения мозга по данным КТ и МРТ и может быть предиктором неблагоприятного исхода. Максимальный уровень концентрации отмечается сразу после травмы, белок S100 из повреждённых клеток мозга выделяется в системную циркуляцию и может быть определён в крови уже через несколько минут. Уровень S100 в таких ситуациях может быть использован для исключения легких травматических повреждений мозга с высокой чувствительностью (98,8%) и специфичностью (99,7%). В ряде исследований обнаружена корреляция когнитивных нарушений у пациентов спустя 6 или 12 месяцев после легкого травматического повреждения мозга с повышением сывороточной концентрации S100 в остром периоде травмы [57].

Многочисленные исследования были направлены на изучение S100 в качестве маркера ишемического повреждения мозга, так как он является ранним, легко измеряемым, имеющим высокое прогностическое значение белком. Большое число публикаций посвящено оценке корреляции уровней S100 с клинико-неврологическим обследованием и /или оценкой объема мозгового инфаркта. После гипоксического повреждения мозга в результате остановки сердца концентрация S100 достигает пика в интервале 2–24 часа [36] и коррелирует с исходом и степенью комы [117]. S100 может быть обнаружен у пациентов с повреждениями мозга разного происхождения, включая травматические повреждения, инсульт и субарахноидальное кровоизлияние [2, 57].

Доказанные корреляции уровней S100 в биологических жидкостях при различных внутричерепных патологиях позволяют использовать исследование его концентрации как биохимический показатель когнитивных нарушений, а также мониторировать эффективность проводимой терапии [109].

В изученной литературе накоплено достаточно экспериментальных материалов посвященных современным анестетикам, обладающих нейропротективным потенциалом. Клинические исследования, освещающие данную проблему, не столь многочисленны и однозначны. До сих пор не определен приоритетный вид анестезиологического обеспечения при интракраниальных вмешательствах. Появление нового анестетика ксенона, с его позитивными функциональными характеристиками, побуждает к его использованию в областях медицины, которые особенно нуждаются в органопротекции: кардиохирургия, нейрохирургия. Однако, несмотря на богатый экспериментальный материал отечественных и зарубежных коллег, о выраженных нейропротективных свойствах ксенона, научные работы, посвященные серьезному клиническому изучению ксенона, единичны. Это и определило цель нашего исследования, применение ксенона в реальных клинических условиях, для оценки его нейропротективного действия нейронспецифических маркеров, концентрация которых коррелирует со степенью повреждения нервной ткани. Возможно, данная работа позволит сделать маленький шаг, который позволит целенаправленному использованию ксенона у пациентов, нуждающихся в защите мозга от ишемии.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ПАЦИЕНТОВ, ВАРИАНТОВ АНЕСТЕЗИИ И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

В отделении нейрохирургии ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского»

РАМН в период с 2010 по 2013 гг. было обследовано 77 пациентов. В исследование включены пациенты обоего пола в возрасте от 22 до 72 лет, средний возраст составил 50,0 ± 12,76 лет. Среди них мужчин было (35,0%), женщин – 50 (65,0%). Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Распределение пациентов по возрасту и полу Всем пациентам были выполнены операции на головном мозге.

Большую часть вмешательств составили удаление объемных образований (опухолей) головного мозга – 59, также осуществлялись криодеструкции объёмных образований – 18. Характер и количество операций представлены в табл. 2.

Продолжительность операций варьировала от 90 мин до 420 мин, продолжительность анестезий – от 240 до 590 мин.

мозга Криодеструкция опухолей головного мозга 18 23, Итого Физический статус пациентов оценивали по классификации ASA (принята Американским обществом анестезиологов в 1963 г.).

ФИЗИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ

КЛАСС Пациенты без органических, физиологических, биохимических и психических расстройств.

Слабые или умеренные системные расстройства, связанные или не связанные с предстоящим хирургическим Выраженные системные расстройства, связанные или Выраженные системные расстройства, несущие угрозу жизни как в связи с хирургическим вмешательством, Умирающие пациенты с невысокой вероятностью выжить, у которых хирургическое вмешательство рассматривается в качестве последнего шанса.

Если пациенту предстоит срочная операция, к цифре соответствующего класса добавляется символ «Е» - emergency.

Основной причиной отнесения больных к III классу являлось наличие сопутствующих заболеваний, в основном сердечно – сосудистой системы (артериальной гипертонии), ожирения, неврологического дефицита. Характер сопутствующих заболеваний представлен в таблице 4.

Как следует из таблицы, основная группа пациентов имела несколько заболеваний, как следствие этого сопутствующая патология нередко носила сочетанный характер, что и обусловило распределение пациентов по физическому статусу (см. табл. 5, 7).

Пациенты, включенные в исследование, не имели:

1) психических и острых неврологических заболеваний;

2) оценку сознания 13 и менее баллов по шкале ком Глазго;

3) злокачественные образования легких;

показателями уровней нейронспецифических белков у пациентов с перечисленными сопутствующими заболеваниями, что могло повлиять на послеоперационный период осложнился появлением грубого очагового неврологического дефицита или смертью, были также исключены из исследования.

Основу распределения пациентов на группы составлял характер применением ксенона в схеме анестезии и анестезия без участия ксенона.

1. Группа А – общая комбинированная анестезия на основе севофлурана с ксеноном.

2. Группа Б – общая комбинированная анестезия на основе севофлурана без применения ксенона.

послеоперационного периода оказывает влияние характер операции (локализация опухоли) и применение нейрохирургической техники (удаление криохирургической установки), мы сочли нужным разделить группы А и Б на подгруппы: 1, 2, 3. Поэтому, в дальнейшем изложении, мы будем обозначать группы при подразделении в зависимости от характера анестезии как А и Б, а при сравнении подгрупп будем обозначать их как А1, А2, А3 и Б1, Б2, Б соответственно.

Подгруппа 1 – удаление конвекситальных опухолей.

Подгруппа 2 – удаление опухолей основания мозга:

Подгруппа 3 – криодеструкция опухоли:

Сравнения проводили в подгруппах, относящихся к группам с разной методикой анестезий.

В группе А проводили комбинированную общую анестезию на основе севофлурана с ксеноном (методику см. далее).

Возраст пациентов в группе А (n = 36) колебался от 22 до 72 лет и в среднем составил 48 ± 12,0 лет. Среди больных этой группы мужчин было (41,7 %), женщин – 21 (58,3 %). Средний вес пациентов был равен 70 ± 15, кг (от 50 до 115 кг), средний рост – 169 ± 5,6 см (162,0 – 189,0 см).

Распределение больных группы А по физическому статусу В таблице 6 представлена характеристика пациентов входящих в группу А.

Характеристика пациентов подгрупп 1, 2, 3 группы А (M±) Показатели Средний возраст, S поверхности Больные группы А были оперированы по поводу конвекситальных менингиом головного мозга, опухолей оснований мозга. Криодеструкцию применяли у восьми пациентов. Продолжительность операций составила от 100 до 420 мин, в среднем – 247 ± 61,0 мин. Средняя продолжительность анестезии была равна 370 ± 68,0 мин (от 240 до 590 мин).

В группе Б проводили общую комбинированную анестезию на основе севофлурана (методику см. далее).

Возраст пациентов в группе Б (n = 41) колебался от 25 до 72 лет и в среднем составил 54,0 ± 11,0 лет. Среди больных этой группы мужчин было 13 (31,7 %), женщин – 28 (68,3 %). Средний вес пациентов был равен 81,0 ± 13,0 кг (от 55 до 108 кг), средний рост – 167,0 ± 7,0 см (152,0 – 185,0 см).

Распределение пациентов группы Б по физическому статусу Большинству пациентов (n = 31) в группе Б удаляли объемные образования традиционным методом, а прочим (n = 10) выполняли криодеструкцию. Продолжительность операций варьировала от 150 до мин, в среднем – 277,0 ± 70,0 мин. Средняя продолжительность анестезии была равна 359,0 ± 70,0 мин (от 240 до 540 мин).

В таблице 8 представлена характеристика пациентов входящих в группу Б.

Характеристика пациентов подгрупп 1, 2, 3 группы Б (M±) Показатели Средний возраст, лет 54 ± S поверхности тела, м 1,92 ± 0, В таблице 9 представлена сравнительная характеристика пациентов групп А и Б.

Количество пациентов, n М/Ж,n ASA II/III, n Площадь тела, м2 1,9±0,16 1,9±0,16 1,870,2 1,9±0,16 2,0±0, Индекс массы тела Продолжительность операции, мин.

Продолжительность анестезии, мин.

Продолжительность основного этапа операции, 107±38 122±54 85±17 95±38 131±56 81± мин.

p> 0,05между группами А и Б Сравнение соответствующих параметров в группах подгрупп различий не выявило. Группы А и Б сопоставимы по возрастным, антропометрическим параметрам, а также по распределению больных в зависимости от пола, физического состояния перед операцией, характера операции.

Всем пациентам, включенным в наше исследование, перед операцией выполняли биохимический анализ крови и общий анализ мочи, поскольку на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов влияют также уровень белка, состояние водно-электролитного баланса и кислотноосновного состояния.

комбинированной общей анестезии на основе севофлурана, и комбинированной общей анестезии на основе севофлурана с ксеноном.

Независимо от методики анестезии всем пациентам назначали одинаковую премедикацию. Вечером накануне операции – феназепам в дозе 1 мг per os. В день операции за 30 минут до индукции диазепам 10 мг в/м.

двенадцатиперстной кишки в премедикацию включали фамотидин в дозе мг. В премедикацию на операционном столе включали препараты для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР).

Индукцию в анестезию начинали в операционной после подключения мониторного оборудования и установки венозной линии (канюляции периферической вены мягким тефлоновым катетером).

Методика комбинированной общей анестезии на основе севофлурана Введение в анестезию осуществляли тиопенталом натрия в дозе 3 – мг/кг и фентанилом в дозе 2,5 – 5 мкг/кг. Миоплегию обеспечивали введением цисатракурия (1,5 мг/кг).

После индукции и интубации трахеи поддержание анестезии осуществляли севофлураном в концентрации 0,8 – 1,2 возвратного уровня МАК в течение всего времени операции. Ингаляцию анестетика проводили при потоке свежего газа 1,0 л/мин. Фентанил вводили болюсно в дозе 0,1 – 0,2 мг при признаках недостаточной аналгезии: повышении АД и увеличении ЧСС более чем на 20 %.

Существуют хирургические стимулы, реакция на которые традиционно служит тестом уровня антиноцицептивной защиты. В общей хирургии это разрез кожи, в нейрохирургии роль такого теста играет введение спиц жесткой фиксации головы – скоба Мейфилда [65]. Перед наложением скобы Мейфилда всем пациентам вводили болюсно фентанил в дозе 0,2 мг.

качественного гемостаза после удаления опухоли уровень систолического АД повышали на 10 – 15 % выше привычного для пациента значения. Это мера продиктована необходимостью избежать в раннем послеоперационном периоде такого серьезного осложнения – как внутримозговая гематома.

Осложнения в виде внутримозговых гематом в послеоперационном периоде у нейрохирургических пациентов составляют 1 – 5% случаев [39].

По завершении операции подачу севофлурана прекращали, скорость потока увеличивали до 4 л/мин с 40% кислородом.

Экстубацию осуществляли, когда у пациентов восстанавливались самостоятельное дыхание, сознание, мышечный тонус.

Для ингаляции севофлурана использовали испаритель наркознодыхательного аппарата Drger-Primus (Германия).

Методика комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и Индукция анестезии не отличалась от описанной выше. После интубации трахеи поддержание анестезии осуществляли севофлураном в концентрации 0,8 – 1,2 МАК до этапа вскрытия ТМО. Затем проводили денитрогенизацию, заполняли контур ксеноном до FiXe 50%, концентрацию севофлурана уменьшали до 0,2 – 0,3 уровня МАК. Такие концентрации ксенона и севофлурана поддерживали в течение всего основного периода операции (до достижения нейрохирургами надежного гемостаза). Ингаляцию анестетиков проводили по методике minimal-flow (газоток 0,150 – 0, л/мин).

После контроля гемостаза подачу ксенона прекращали и возвращались к комбинированной анестезии на основе севофлурана 0,8 – 1,2 уровня МАК, которую проводили до окончания операции. Фентанил вводили болюсно в дозе 0,1 – 0,2 мг при описанных ранее признаках недостаточной аналгезии.

Все анестетики оказывают прямое подавляющее действие на миокард.

Помимо снижения сократительной способности миокарда, многие из них также угнетают симпатическую стимуляцию сердечно-сосудистой системы.

Как результат, наблюдается снижение сердечного выброса на фоне вазодилатации, что часто сопровождается гипотензией [1]. Для поддержания значения АД в пределах нормального для пациента уровня использовали симпатомиметики норэпинефрин и фенилэфрин в средней дозе 75 – нг/кг/мин, при условии восполненного дефицита жидкости.

ИВЛ осуществляли наркозно-дыхательным аппаратом AxeomaTM AlfaImpexOy, (Финляндия), предназначенным для проведения анестезии ксеноном и имеющим возможность работы по minimal– и metabolic–flow.

С целью достижения глубокого нейромышечного блока и создания оптимальных условий для интубации трахеи индукционные дозы миорелаксантов во всех группах вводили болюсно: цисатракурий 0,15 мг/кг.

Поддержание миорелаксации в течение анестезии также осуществляли болюсным введением цисатракурия в рекомендованной дозе 0,05-0,06 мг/кг по мере необходимости.

Оптимальное время для выполнения интубации трахеи определяли на основании клинических признаков (степень расслабления жевательной и дыхательной мускулатуры, стабильность гемодинамики) и с учетом фармакокинетики препаратов.

Все операции проводили в условиях искусственной вентиляции легких под контролем FiO2, etCO2, Ppeak, ДО, МОД, газов крови и кислотно– основного состояния. Для ИВЛ использовали наркозно–дыхательный аппарат AxeomaTM Alfa–ImpexOy (Финляндия).

В качестве дыхательной смеси применяли кислородно-воздушную смесь (FiO2 35 – 40%). При необходимости проводили коррекцию параметров вентиляции так, чтобы величина etCO2 составляла 30 – 35 мм рт. ст.

(умеренная гипервентиляция).

Профилактика проводилась с учетом риска ПОТР по шкале Apfel: 1 – балла – дексаметазон 8 мг, 3 балла – дексаметазон 8 мг + ондансетрон 8 мг или дексаметазон 8 мг + трописетрон 5 мг.

Ондансетрон вводили внутривенно болюсно в дозе 4 мг на этапе индукции в анестезию и перед экстубацией. Трописетрон применяли по такой же схеме в дозе по 2,5 мг. Дексаметазон вводили внутривенно болюсно в дозе 8 мг однократно перед началом операции.

Частоту возникновения ПОТР оценивали по данным собственных наблюдений, регистрировали ранние (первые 6 ч) и поздние (6 – 24 ч) проявления.

Инфузионная терапия, параметры газообмена и кислотно-основного Состав интраоперационной инфузии включал кристаллоидные растворы: р-р Рингера и 0,9% р-р NaCl. Предоперационный дефицит определяли исходя из числа часов, проведенных без приема жидкости.

Жидкость поддержания или физиологическую потребность в жидкости определяли согласно правилу «4-2-1». Согласно этому правилу физиологическую потребность в жидкости рассчитывают следующим образом: на первые 10 кг веса – 4 мл/кг, на вторые 10 кг веса – 2 мл/кг, на остальные килограммы веса по 1 мл/кг. Средние объемы инфузии составили 2300 ± 500 мл.

Регистрацию параметров газообмена и кислотно-основного состояния проводили на следующих этапах исследования: 1 – начальный этап операции; 2 – основной этап операции; 2 – завершающий этап операции.

Гемодинамический и температурный мониторинг При проведении анестезии всем больным выполняли непрерывный интраоперационный неинвазивный и инвазивный мониторинг АД, ЧСС, SpO2, периферической и центральной температуры (монитор Infinity Delta XL, Drger, Germany). Параметры регистрировали на этапах: – исходный (пациент на операционном столе до индукции в анестезию); – во время индукции анестезии (выключение сознания); – после интубации трахеи (ИТ); V – этап насыщения анестетиком; V – наложение скобы Мейфилда;

V – перед вскрытием ТМО ( в группе А совпадал с переходом на анестезию с ксеноном); V – в течении основного этапа операции; VIII – гемостаз (в группе А прекращение подачи ксенона); IX – конец операции; X – после экстубации трахеи; XI – перевод в ОРИТ.

На основных этапах анестезии и операции измеряли центральную (Т1) и периферическую (Т2) температуру. Для измерения центральной температуры использовали термодатчик, который устанавливали в пищевод на глубину 15-20 см от резцов. Периферическую температуру измеряли с помощью термодатчика, прикрепленного на ногтевой фаланге большого пальца руки.

Рис. 3. Центральная и периферическая температура.

Для предупреждения потерь тепла, развития интраоперационной гипотермии и уменьшения послеоперационного озноба использовали согревающее одеяло Биотерм 5-У, ООО «МБ» (Россия) с рабочей температурой до 38С.

наркозно – дыхательного аппарата Drger Primus (Германия), монитора Infinity Delta XL, Drger (Германия). Параллельно исследовали газовый состав и КОС (pO2, SpO2, pCO2, pH, BE, SB) в венозной крови аппаратами AVL – 2 (Дания) и StatProfile – 9 (США). Забор крови производили до разреза кожи, до вскрытия ТМО и после достижения надежного гемостаза.

Мониторинг электрической активности головного мозга Оценку глубины анестезии проводили, используя мониторинг слуховых вызванных потенциалов [10]. В нашем исследовании использовался мониторинг СВП (AlarisAEPTM Monitor/2, Danmeter, Odense, Дания; SM version 1.61; AAI version 4.2). Специальные электроды ALARIS AEP Monitor располагали на участках головы с наименьшим количеством мышечных волокон. Кожу предварительно очищали абразивной лентой (“3M RedDotTracePrep”) и протирали сухой салфеткой. Как показано на рис. 4 и положительный (белый) электрод устанавливали по центру лба, референтный (зеленый), то есть тот, относительно которого измеряются величины колебаний биопотенциалов – с левой стороны лба, отрицательный (черный) – над левым сосцевидным отростком.

Рис. 5. схема расположения электродов для регистрации СВП.

Наушники устанавливали в соответствии с маркировкой и фиксировали лейкопластырем. Сила звукового сигнала устанавливалась автоматически (в среднем, 10 Дб). Регистрировали спонтанную электромиограмму лобной мышцы (EMG) в полосе частот 65 – 85 Гц, а также эпизоды так называемого сглаживания пиков ЭЭГ или периоды “вспышка – подавление” (BS – burstsupression). Уровень AAI стремились поддерживать в диапазоне 20 ± 5, что по данным фирмы-производителя соответствует хирургической стадии анестезии.

Исследование нейронспецифических белков При заболеваниях или ишемическом повреждении ЦНС определение концентраций нейронспецифических белков в сыворотке крови дает ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях общей целостности гематоэнцефалического барьера. В нашем исследовании образцы венозной крови на исследование концентрации нейронспецифических белков NSE и белка S-100 во всех группах брали на трех этапах: исход – до вскрытия ТМО; после ушивания ТМО и через 24 часа после окончания операции. Исследования осуществляли в течение 2011 – 2013 гг. в лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН (заведующий – проф. Л.И.

Винницкий). Кровь для исследования брали из локтевой вены в объеме мл, центрифугировали в течение 10 минут при скорости 2000 оборотов в минуту. Сыворотку в объеме 3,0 мл замораживали при температуре – 35°С с дальнейшим хранением. Определение концентрации нейронспецифических белков выполняли методом иммуноферментного анализа на микроплашечном фотометре DRGE – Liza-Mat 3000 (США). Использовали реактивы производства Fujirebio Diagnostics (Швеция).

Также проводилась оценка уровня глюкозы и лактата в венозной крови до вскрытия и после ушивания ТМО.

Ультразвуковое исследование диаметра оболочки зрительного нерва.

Исследование проводили на двух этапах: перед началом операции после индукции и интубации трахеи (для избегания дискомфорта пациента) и после окончания операции до пробуждения. Основные задачи

, поставленные нами при УЗИ глаза:

Овладеть методикой ультразвукового исследования глаза, для измерения диаметра оболочки зрительного нерва.

Определить диаметр оболочки зрительного нерва до операции и перед пробуждением пациента, при условии отсутствия другой очевидной патологии глаза (смещение хрусталика, отслойка сетчатки, инородное тело).

Выявить динамику изменения диаметра оболочки зрительного нерва и провести корреляцию с неврологическим статусом пациента.

Возможность неинвазивного измерения ВЧД была использована нами путем измерения диаметра оболочки зрительного нерва при УЗИ глаза.

Увеличенное внутричерепное давление отражается на оболочке нерва, вызывая ее отек, набухание и увеличение диаметра. Расширение оболочки нерва измеряли при помощи УЗИ. К настоящему времени большинство специалистов считает, что диаметр оболочки зрительного нерва > 5 мм как у взрослых, и > 4,5 мм у детей свидетельствует о повышении внутричерепного давления [110, 119, 122].

Так как визуализируемые структуры лежат поверхностно, мы использовали конвексный датчик с частотой 10 МГц аппарата B-K Medical.

Некоторые компании, производящие ультразвуковое оборудование, выпускают датчики специально для УЗИ глаза с очень маленькой сканирующей поверхностью и с частотой более высокой, чем для стандартного исследования сосудов (> 10 МГц в сравнении со стандартом 7 – 10 МГц). Но, наличие такого специализированного датчика не является обязательным условием для получения адекватных изображений при решении диагностических задач, описываемых в данной главе (хотя чем выше частота, тем качественнее и детальнее изображение). Для проведения исследования линейный датчик устанавливали на край глазницы, используя гель, обеспечивающий контакт с глазным яблоком. Соблюдали осторожность при надавливании датчиком на глазное яблоко, для исключения вагусной реакции (окулокардиальный рефлекс). Визуализацию проводили в двух сечениях – поперечном и продольном. Плоскость сканирования перемещали до пересечения с нервом, который входит в полость орбиты под небольшим углом. При небольшом отклонении датчика или при небольшом его смещении к латеральному краю орбиты, оболочка нерва обычно появлялась в поле зрения. Расширение оболочки зрительного нерва более 5 мм расценивали как повышенное ВЧД.

Рис. 6. Изображение, полученное при УЗИ глаза Для исследования течения раннего восстановительного периода оценивали время от прекращения подачи анестетика до пробуждения; время от пробуждения до экстубации трахеи; время от экстубации до перевода в ОРИТ; регистрировали скорость появления сознания (фиксация взора, возможность речевого контакта с пациентом, появление произвольных движений и выполнение элементарных команд).

Открывание глаз Двигательная реакция Речевая реакция Оценивали пациентов по шкале оценки степени седации M.A. Ramsay et al., 1974 г. и уровень сознания по шкале комы Глазго (Jennett, Teasdale, 1974 г.), таблицы 11 и 12. Определяли наличие и выраженность двигательных и чувствительных расстройств.

Ясное сознание – 15 баллов, умеренное оглушение – 13-14, глубокое оглушение – 10-12, сопор –8-9, кома умеренная – 6-7, кома глубокая – 4-5, кома терминальная –3 балла.

Послеоперационный болевой синдром оценивали по визуальноаналоговой шкале (ВАШ) в баллах (рисунок 7).

Рис. 7.

Все пациенты перед операцией были подвергнуты комплексному проведение магнитно резонансной томографии головного мозга. МРТ кровоизлияния, очагов патологической плотности (ишемия, отек, гематомы), визуализации базальных цистерн (гемотампонада, деформация или отсутствие определения цистерн при развитии сосудистого спазма с отеком и ишемией мозга).

STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). При парном сравнении нескольких групп использовали критерий Крускала Уоллиса, при сравнении двух выборок - критерий Манна-Уитни, критерий Дана, Ньюмена-Кейлса, ANOVA, при сравнении долей – двусторонний вариант точного критерия Фишера, для анализа зависимостей – коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Определялся критерий t (Стьюдента) для оценки средних и относительных независимых величин. Цифровые данные представлены в виде М. Различия считали достоверными при р 0,05.

ГЛАВА 3. СИСТЕМНАЯ ГЕМОДИНАМИКА И ГАЗООБМЕН ПРИ

ПРОВЕДЕНИИ ОБЩЕЙ КОМБИНИРОВАННОЙ АНЕСТЕЗИИ НА

ОСНОВЕ КСЕНОНА С СЕВОФЛУРАНОМ И ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ

НА ОСНОВЕ СЕВОФЛУРАНА

Традиционно нестабильность гемодинамики во время операции и анестезии считается фактором риска, она повышает риск возникновения периоперационных осложнений анестезий. Поэтому, при выполнении работы мы старались поддерживать нормальный для каждого пациента уровень АД.

Регистрацию основных параметров гемодинамики, как представлено в материалах и методах проводили на этапах, отражавших в наибольшей степени особенности нейрохирургической операции и анестезии: – исходный (пациент на операционном столе до индукции в анестезию); – во время индукции анестезии (выключение сознания); – после интубации трахеи (ИТ); V – насыщение севофлураном; V – наложение скобы Мейфилда; V – перед вскрытием ТМО (в группе А совпадал с переходом на анестезию с ксеноном); V – в течении основного этапа операции; VIII – гемостаз; IX – конец операции; X – после экстубации трахеи; XI – перевод в ОРИТ.

Динамика основных параметров кровообращения на этих этапах в группах А и Б приводится в таблицах 13, 15, 17. В каждой таблице рассмотрены подгруппы и группы, которым проводили разные методики общей анестезии. Для исключения влияния хирургического фактора на влияние интраоперационного и послеоперационного периода по характеру операций группы не отличались. Ниже приводятся рисунки и графики, характеризующие эти изменения и их обсуждение.

Динамика параметров гемодинамики на этапах в группах А1 и Б1 (М±) *- р< 0,05 с предыдущим этапом; # - р < 0,05 с исходом; - р < 0,05 между группами.

Изменения показателей гемодинамики в группах А1 (n=13) и Б1 (n=17) заключались в достоверном (р 0,05) снижении среднего АД с 105,5 ± 12,85 и 100,8 ± 8,88 мм рт. ст. до 76,4 ± 7,64 и 78,1 ± 5,38 мм рт. ст., соответственно, и ЧСС с 81,2 ± 7,80 и 84,5 ± 15,12 до 56,9 ± 8,49 и 62,4 ± 4,83 в минуту во время индукции, и повышении после ИТ. Эти изменения являются следствием фармакологических свойств препаратов для вводной анестезии (тиопентал натрия и фентанил) и реакцией сердечно сосудистой системы на интубацию трахеи. Увеличение значений показателей гемодинамики (АДср.

– 92,1 ± 10,19 и 91,2 ± 9,17 мм рт. ст.; ЧСС – 72,3 ± 9,66 и 74,7 ± 10,09 в мин в группах А1 и Б1 соответственно) после ИТ не выходило за рамки исходных данных, что свидетельствует об адекватной защите от стрессорного воздействия ИТ. На рисунках 8 и 9 приводятся графики, характеризующие эти изменения.

Рис. 8. Динамика АДср. в группах А1 и Б1 на основных этапах исследования.

Рис. 9. Динамика ЧСС в группах А1 и Б1 на этапах исследования.

обезболивании не оказал значительного влияния на значения параметров гемодинамики, отклонения не превышали 5% от исхода (АДср. с 85,5 ± 7,29 и 82,1 ± 7,63 до 96,6 ± 11,18 и 91,0 ± 5,85 мм рт. ст. и ЧСС с 60,0 ± 8,85 и 66,6 ± 9,52 до 61,9 ± 5,56 и 67,4 ± 4,56 в минуту в соответственно). Перед Мейфилда всем пациентам Рис.10. Варианты положения пациента вводили болюсно фентанил в дозе 0,2мг.

Наиболее выраженный гемодинамический эффект галогенсодержащих анестетиков – снижение АД. Такой результат объясняется как снижением производительности сердца за счет прямой депрессии сократимости, так и падением тонуса сосудов. В условиях нормоволемии снижение среднего АД примерно на 25% при Fi 1 МАК за счет снижения ОПСС характерно для севофлурана и других галогенсодержащих анестетиков.

Для поддержания значения АД в пределах нормальных для пациента величин, использовали симпатомиметики. Частота их применения в группе А1 – 61,5% (8 пациентов). Норэпинефрин применяли у 5 пациентов в дозе - 300 (87,3 ± 27,61) нг/кг в минуту. У трех пациентов использовали фенилэфрин 0,1 – 0,5 мкг/кг в минуту. Введение симпатомиметиков прекращали после отключения подачи севофлурана в связи со стабилизацией АД у всех пациентов.

В группе Б1 норэпинефрин использовали у 5 пациентов, что составило 29,5% от общего числа пациентов в этой группе, фенилэфрин – у 4-х, что соответствовало 23,5%. Частота применения симпатомиметиков приведена в табл. 14.

Частота применения вазоактивных препаратов в группах А1 и Б Дозы симпатомиметиков между группами достоверно не различались.

Уменьшение дозировок вазоактивных препаратов после перехода на ксенон в качестве основного анестетика в группе А1 наблюдали лишь в двух случаях.

восстановление сознания, прекращение ИВЛ, дрожь и послеоперационная боль – вместе и по отдельности ведут к повышению потребления кислорода, тахикардии и росту АД. Статистически значимое увеличение ЧСС мы наблюдали в группе А1 по сравнению с предыдущим этапом от 63,3 ± 6,24 до 89,4 ± 11,71 в минуту, но оно не превышало исходное значение (табл. 13.) Различие значений ЧСС на данном этапе между группами А1 и Б1 также оказалось достоверны. Остальные показатели гемодинамики на этом этапе достоверно не различались.

Изменения показателей гемодинамики в группах А2 (n=15) и Б2 (n=14) целом не отличались от предыдущей пары групп (таблица 15). Наблюдали достоверное снижение среднего АД в группе А2 и в группе Б2 с 99,8 ± 10,58 и 99,0 ± 12,52мм рт. ст. до 78,3 ± 9,38 и 78,2 ± 5,14 мм рт. ст. и ЧСС с 78,1 ± 9,86 и 81,2 ± 5,67 до 56,3 ± 6,70 и 58,1 ± 4,52 в минуту соответственно, в течение индукции.

Динамика параметров гемодинамики на основных этапах в группах А2 и Б *- р< 0, 05 с предыдущим этапом; # - р < 0, 05 с исходом; - р < 0, 05 между группами.

На VIII этапе, как видно из таблицы и отражено на рисунке 11 значения АД (137,3 ± 8,70 и 136,6 ± 4,27 мм рт. ст. в группах А2 и Б2, соответственно) были выше АД основного этапа операции (124,6 ± 12,60 и 121,4 ± 8,91мм рт.

ст.). После достижения хирургами надежного гемостаза параметры АД возвращали до исходных цифр.

Рис. 11. Динамика среднего АД в группах А2 и Б2 на этапах исследования.

Рис. 12. Динамика ЧСС в группах А2 и Б2 на этапах исследования.

Для поддержания нормального для пациента уровня АД в этих группах, при необходимости, также использовали вазоактивные препараты (табл.16.).

Частота применения вазоактивных препаратов в группах А2 и Б Как видно из таблицы 16, достоверной разницы в использовании симпатомиметических средств между группой А2 (комбинированная общая анестезия ксенона с севофлураном) и группой Б2 (общая анестезия на основе севофлурана) не обнаружили. Однако у двух пациентов группы А2 при переходе на анестезию комбинацией ксенона и севофлурана отметили снижение дозы норэпинефрина в два раза.

Как показывает анализ табл. 17 поэтапные изменения показателей гемодинамики групп А3 (n=8) и Б3 (n=10) в подгруппе 3 (криодеструкция опухоли), совпадали с изменениями в двух предыдущих подгруппах и отражали основные этапы операции и анестезии. Межгрупповые различия диастолического АД между группами были обнаружены на VI этапе (вскрытие ТМО, в группе А3 совпадал с переходом на анестезию ксеноном), (p< 0,05). На XI этапе (перевод в ОРИТ) – различия показателей среднего АД и ЧСС между группами А3 и Б3 также оказались достоверны, (p< 0,05). В группе А3 эти показатели были выше, но не превышали исходные значения.

Межгрупповые различия диастолического АД между группами были обнаружены на VI этапе (вскрытие ТМО, в группе А3 совпадал с переходом на анестезию ксеноном), (p< 0,05). На XI этапе (перевод в ОРИТ) – различия показателей среднего АД и ЧСС между группами А3 и Б3 также оказались достоверны. В группе А3 эти показатели были выше, но не превышали исходные значения.

Динамика параметров гемодинамики на основных этапах в группах А3 и Б *- р < 0, 05 с предыдущим этапом; # - р < 0, 05 с исходом; - р < 0, 05 между группами.

АДср,мм рт ст исследования.

Рис. 14. Динамика ЧСС в группах А3 и Б3 на этапах исследования.

пациента). У всех пациентов применяли норэпинефрин в дозировке 50 – нг/кг в минуту. В группе Б3 норэпинефрин использовали у 3 пациентов, что составило 30% от общего числа пациентов в этой группе.

Дозы симпатомиметиков между группами достоверно не различались.

Уменьшение дозировки норэпинефрина после перехода на ксенон в качестве основного анестетика в группе А3 наблюдали лишь в одном случае.

Для объективизации оценки показателей системной гемодинамики гипнотического компонента анестезии.

3.2 Водно-электролитный баланс и кислотно-щелочное состояние Объем инфузии в группах составил 4,5±0,9 мл/кг (табл. 18).

Объем инфузионной терапии, диуреза и кровопотери (M ± ) p>0,05 между группами с разными методиками анестезий А и Б Регистрацию параметров газообмена и кислотно-основного состояния проводили на следующих этапах исследования: 1 – начальный этап операции; 2 – основной этап операции; 3 – завершающий этап операции.

Парциальное напряжение углекислого газа в крови (pCO2) менялось в течение оперативного вмешательства, но не выходило за пределы ожидаемых значений, и составило в группе А1 и группе Б1 36,5 ± 6,40 и 37,3 ± 5,97 мм рт.

ст. соответственно. Содержание гидрокарбоната (НС03) в плазме крови оставалось в пределах нормы на всех этапах операции (23,1 ± 1,68 и 22,8 ± 1,88 мм рт. ст.), практически отсутствовал значимый избыток или дефицит оснований (ВЕ). Показатели кислотно-основного состояния в группах А1 и Б в динамике представлены в таблице 19.

Динамика показателей кислотно-щелочного состояния и ионного баланса в * - р < 0,05 при сравнении с предыдущим этапом; #- р < 0,05 при сравнении между группами.

На протяжении операции в группах не было статистически значимых сдвигов В ионном балансе. Содержание катионов натрия (Na+) в группах колебалось от 135 до 149 (140,3 ± 3,67) ммоль/л, калия (К+) - от 3,1 до 5,2 (4, ± 0,46) ммоль/л, при необходимости проводили коррекцию электролитного состава. Содержание анионов хлора (Cl) в плазме крови также было в пределах нормы и не изменялось на разных этапах операции (см. табл. 19).

Концентрация глюкозы (Glu) к окончанию операции повышалась с 6,0 ± 1, до 7,0 ± 1,66 ммоль/л (р> 0,05), что, вероятно, было следствием операционного стресса и действия контринсулярных гормонов. Содержание молочной кислоты (Lac) на протяжении операции было нормальным (1,2 ± 0,63 - 1,6 ± 0,61ммоль/л), что свидетельствовало об отсутствии серьезных метаболических сдвигов у пациентов в обеих группах.

Динамика показателей кислотно-щелочного состояния и ионного Этапы Группы Параметры гомеостаза *- р < 0,05 при сравнении с предыдущим этапом; # - р < 0,05 при сравнении между группами.

Динамика показателей кислотно-щелочного состояния и ионного Этапы Группы *- р < 0,05 при сравнении с предыдущим этапом; # - р < 0,05 при сравнении между группами.

Результаты регистрируемых параметров представленных в группах А и Б2 (см. табл. 20) и группах А3 и Б3 (см. табл. 21) также не выходили за рамки нормальных значений. Существенных различий в параметрах газообмена и КОС между группами на этапах исследования не обнаружено.

Регистрируемый в процессе непрерывного мониторирования показатель EtCO2 прямо коррелировал с РvСО2 независимо от применявшейся методики анестезии. При необходимости проводили коррекцию электролитов.

3.3 Ультразвуковое исследование диаметра оболочки зрительного нерва Исследование проводили в группах А3 и Б3. Основные задачи, поставленные нами при УЗИ диаметра оболочки зрительного нерва, написаны в главе результаты и методы. Полученные нами результаты отображены в таблице 22.

Данные УЗИ диаметра оболочки зрительного нерва (M± ) *p < 0,05 между этапами В обеих группах среднее значение диаметра оболочки зрительного нерва в исходе не превышало 5 мм, более того в конце операции мы отметили уменьшение диаметра оболочки зрительного нерва, что связали с уменьшением объема мозга и ВЧД к концу операции, как следствие удаления объемного образования. К концу операции хорошо виднелась пульсация головного мозга, косвенных признаков отека головного мозга хирурги не отмечали, что совпадало с данными УЗИ глаза. Корреляционной взаимосвязи между динамикой уровня НСБ и данными УЗИ глаза мы также не отметили.

Таким образом, гладкое гемодинамическое течение анестезии в группах А и Б в сравниваемых подгруппах 1, 2, 3, удовлетворительные показатели газообменных функций, глубина гипнотического компонента, подтверждаемая мониторингом АЕР, отсутствие эпизодов эксплицитных воспоминаний, в определенной мере позволяют сделать заключение об адекватности обеих методик анестезии. Следует еще раз отметить, что используемые методы анестезии позволяют осуществить все цели анестезиологического обеспечения операций на головном мозге (обеспечивают поддержание ЦПД, не вызывают повышения ВЧД, легко управляемы). Используемые концентрации ксенона (50 об%) позволяют представленные анестезиологические техники в своей рутинной практике. А для изучения эффективности той или иной методики анестезии на повреждающее влияние характеров вмешательств, применительно к характеру анестезии, требуется детальный анализ динамики маркеров ишемического повреждения. Для этого нам потребовалось изучение динамики белка S-100 и NSE.

ГЛАВА 4. Динамика показателей НСБ (белок S-100 и NSE) Исследуемая подгруппа 1:

Группа А1 - анестезия на основе комбинирования севофлурана с ксеноном (n=13);

Группа Б1 – общая анестезия на основе севофлурана (n=17).

Характер операции – удаление конвекситальных менингиом.

Напомним, что в нашей работе кровь на исследование концентраций маркеров повреждения головного мозга брали на трех этапах: 1 – начало операции, для выявления исходного уровня, 2 – после ушивания ТМО (закончен основной этап операции), 3 – через 24 часа после операции.

Значения и динамика показателей НСБ представлены в таблице 23 и на рисунках 15 и 16.

*p< 0,05 в сравнении с исходом; † p< 0,05 с предыдущим этапом; p< 0,05 между группами.

Исходные уровни белков (S-100 и NSE) между исследуемыми группами не различались и составили: в группе А1 – 59,0 ± 22,94 нг/л и 3,6 ± 0,75 мкг/л в группе Б1 – 59,8 ± 23,13 нг/л и 3,9 ± 1,25 мкг/л, соответственно, и превышали нормальные значения концентраций маркеров у здоровых людей. Среднее значение сывороточного уровня белка S-100 в крови у здоровых лиц составляет 50 нг/л и не зависит от возраста, пола и интоксикаций. Содержание NSE в сыворотке крови в норме составляет менее 3 мкг/л. Повышенные значения нейромаркеров в первых образцах крови пациентов объясняются структурно-функциональными изменениями центральной нервной системы и наличием объемных образований.

Как мы и предполагали, концентрации НСБ (S-100 и NSE) в образцах крови обеих групп на втором этапе увеличились и составили: в группе А1 нг/л и 4,5 ± 1,19 мкг/л; в группе Б1 - 81,6 ± 23,13 нг/л и 4,1 ± 1,10 мкг/л, p < 0,05. Высвобождение НСБ в кровь в течении основного этапа операции свидетельствует о повреждении нервной ткани (локализация нейронспецифических белков: нейроны, аксоны, дендриты, глиальные клетки, синаптические контакты).

Через сутки после операции уровень S-100 в группе А1 снизился до 88, ± 27,67нг/л, а в группе Б1 продолжал увеличиваться и составил 103,8 ± 54, нг/л. То есть, на третьем этапе исследования в группе, где проводилась анестезия с применением ксенона уровень S-100 оказался ниже, чем в группе, где ксенон не применялся (рис.15, 16), в сравнении между группами p> 0,05.

Рис. 15. Динамика уровня белка S-100 в группах А1 и Б1.

*- p< 0,05 в сравнении с исходом; †- p< 0,05 с предыдущим этапом; - p< 0, между группами Рис.16. Динамика уровня NSE в группах А1 и Б1.

* - p< 0,05 в сравнении с исходом; †- p< 0,05 с предыдущим этапом; - p< 0, между группами.

Динамика уровня NSE обеих группах в целом повторяла динамику значений S-100. Уровень NSE в группе А1 также как и уровень S- снизился через 24 часа после операции (4,1 ± 0,88 мкг/л), а в группе Б продолжил рост и составил 5,2 ± 1,35 мкг/л. Полученная разница уровней NSE между группами на третьем этапе исследования была статистически значима, p< 0,05.

Сравнительный анализ динамики концентраций НСБ на трех этапах исследования выявил тенденцию к восстановлению исходных значений сывороточных уровней маркеров (S-100 и NSE) в группе А1, в которой общая анестезия проводилась с применением ксенона. В группе Б1 сывороточные уровни маркеров через 24 часа после операции уменьшались незначительно или не менялись. Различие концентраций NSE в подгруппе конвекситальных нейропротективных свойств ксенона.

Увеличение концентраций нейронспецифических белков в конце основного этапа операции (гемостаз) свидетельствует о внутричерепном повреждающем воздействии. В нейрохирургической практике при подходе к опухоли и ее удалении используют самоудерживающие ретракторы, при этом порой происходит значительная тракция вещества мозга, во время которой происходит пережатие сосудов венозной сети, что способствует развитию ишемии ткани мозга, а затем реперфузионным повреждениям данной области. Важен не только сам факт тракции вещества мозга, но и время, в течение которого она происходит. Это время основного этапа операции: после вскрытия ТМО до гемостаза. Мы решили выяснить, существует ли корреляционная связь между длительностью основного этапа операции и уровнем нейронспецифических белков, которые характеризуют степень повреждение мозга.

Корреляционный анализ показал наличие статистически значимой умеренно выраженной линейной взаимосвязи между продолжительностью основного этапа операции и увеличением сывороточной концентрации S- (рисунки 17 и 18). Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs) в группе А1 равен 0,643, в группе Б1 равен 0,722, что больше критических значений при уровне значимости p = 0,05 (критическое значение r (А1) 0,05 = 0,560, r(Б1) 0, Рис. 17. Анализ зависимостей, rs = 0,643 (группа А1) нг/л Рис. 18. Анализ зависимостей, rs = 0,722 (группа Б1).

Чем дольше длился основной этап операции, тем больше была разница концентраций S-100 между 1 и 2 этапами в обеих группах, что свидетельствует о большем повреждении мозговой ткани.

Коэффициент Спирмена в группе А1 меньше чем в сравниваемой, что указывает на меньшую взаимосвязь параметров в группе, где применялся ксенон.

Линейной связи между продолжительностью операции и нарастанием концентрации NSE в конце операции в этой паре групп мы не выявили.

Группа А2 - анестезия на основе комбинирования севофлурана с ксеноном (n=15);

Группа Б2 – общая анестезия на основе севофлурана (n=14).

Характер операции – удаление опухолей основания головного мозга.

Как и в рассмотренных ранее группах, кровь на исследование концентраций маркеров повреждения нейронов брали на трех этапах.

Значения и динамика показателей НСБ представлены в таблице 24 и на рисунках 19 и 20.

Исходные уровни белков (S-100 и NSE) между исследуемыми группами не различались и составили: в группе А2 – 59,3 ± 20,61нг/л и 4,1 ± 1,38 мкг/л в группе Б2 – 82,8 ± 38,95 нг/л и 4,6 ± 1,43 мкг/л соответственно. У пациентов групп А2 и Б2, объемные образования характеризовались более глубоким расположением. Тракция мозга, проводимая хирургами для доступа к опухоли и ее удаления была более выражена. Мы ожидали получить на этом этапе более высокие значения концентраций маркеров, чем в подгруппе конвекситальных опухолей. К концу операции сывороточные уровни белка S-100 увеличились до 101,9 ± 47,67 нг/л в группе А2 и 107,5 ± 52,83 нг/л в группе Б2. Эти данные не отличались от данных в подгруппе конвекситальных опухолей полученных на втором этапе (табл. 23).

Динамика концентрации белка S-100 совпадала с изменениями в подгруппе конвекситальных опухолей. В группе А2 концентрация S-100 на этапе уменьшилась, а в группе Б2 не изменилась, что указывает на большее повреждение нейронов в последней группе (86,9 ± 29,65 нг/л и 106,4 ± 44, нг/л, соответственно), p> 0,05 между группами.

* p< 0,05 в сравнении с исходом; †p< 0,05 с предыдущим этапом; p< 0,05 между группами.

Рис.19. Динамика уровня белка S-100 в группах А2 и Б2.

- p< 0,05 в сравнении с исходом; †- p< 0,05 с предыдущим этапом; - p< 0, между группами Рис. 20. Динамика уровня NSE в группах А2 и Б - p< 0,05 в сравнении с исходом; † - p< 0,05 с предыдущим этапом; - p< 0, между группами.

Сывороточные уровни NSE в обеих группах на втором этапе увеличивались и возвращались к исходным значениям на третьем этапе, в сравнении между группами p> 0,05.

Как и в предыдущей паре групп (А1 и Б1) мы решили посмотреть существует ли корреляционная связь между временем основного этапа операции и динамикой уровня нейронспецифических белков. Анализ показал наличие статистически значимой умеренно выраженной линейной взаимосвязи между продолжительностью основного этапа операции и увеличением концентрации S-100 в обеих группах. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs) в группе А2 равен 0,550, в группе Б2 равен 0,775, что больше критических значений при уровне значимости p = 0, (критическое значение r(А2)0,05 = 0,521; r(Б2)0,05 = 0,538).

нг/л Рис. 21. Анализ зависимостей, r(А2)s = 0, нг/л Рис. 22. Анализ зависимостей, r(Б2)s = 0, Чем дольше длился основной этап операции, тем больше была разница концентраций S-100 между 1 и 2 этапами в группахА2 и Б2. Линейной связи между продолжительностью операции и нарастанием концентрации NSE в конце операции, как и с группами А1 и Б1 нам не удалось обнаружить.

Исследуемая подгруппа 3:

Группа А3 - анестезия на основе комбинирования севофлурана с ксеноном (n=8);

Группа и Б3 – общая анестезия на основе севофлурана (n=10).

Характер операции – удаление опухолей при помощи малоинвазивной криохирургической техники.

Значения и динамика показателей НСБ в группах А3 и Б3 представлены в таблице 25 и на рисунках 23 и 24. Исходные уровни белков (S-100 и NSE) достоверно не различались между исследуемыми группами и составили: в группе А3– 57,7 ± 50,92 нг/л и 4,3 ± 1,83мкг/л в группе Б3 – 56,7 ± 32,95нг/л и 3,2 ± 0,6мкг/л, соответственно. Значительный рост концентраций нейромаркеров во вторых образцах крови разительно отличался от данных в литературе и не коррелировал с неврологическим статусом.

* p< 0,05 между группами; # p< 0,05 между этапами Во время II этапа сывороточные концентрации S-100 в обеих составили: 941,4 ± 758,22 нг/л в группе А3 и 1162,6 ± 313,51 нг/л в группе Б (p < 0,05). Столь резкое изменение концентрации мы связываем с массивным поступлением этого белка в кровь в результате грубого холодового разрушения опухоли и перифокального отека вокруг очага деструкции.

Рис.23. Динамика уровня белка S-100 в группах А3 и Б3.

† p < 0,05 с предыдущим этапом На III этапе значения концентраций существенно снизились, при этом в группе А3 сывороточный уровень S-100 оказался ниже, составив 169,2 ± 99,69 нг/л, чем в группе Б3 243,6 ± 148,80 нг/л (p < 0,05 с исходом). Различие концентраций между группами на 2 и 3 этапах не установлено.

Сывороточные концентрации NSE на II этапе также увеличились: 6,3 ± 0,76 мкг/л и 8,2 ± 2,17 мкг/л в группах А3 и Б3, соответственно (p< 0,05 в сравнении с исходом). В отличие от белка S-100 изменения концентраций NSE нашли статистическое подтверждение. В группе, где применяли ксенон, концентрации NSE были ниже, и это отличие сохранялось на III этапе. Через 24 часа (III этап) в обеих группах не отмечено снижения уровня сывороточного NSE (p> 0,05 между этапами 2 и 3).

Рис.24. Динамика уровня NSE в группах А3 и Б3.

*p < 0,05 в сравнении с исходом; † p < 0,05 с предыдущим этапом; p < 0,05 между группами Анализ динамики сывороточных концентраций нейронспецифических белков показал, что в группе А3, где в схеме анестезии применяли ксенон, показатели NSE в конце операции и через 24 ч послеее окончания были ниже, что может быть обусловлено нейропротективными свойствами анестетика. В этой же группе также отмечали более выраженную тенденцию к снижению сывороточного уровня S-100 через 24 ч после операции, чем в группе Б3. Но вариабельность уровней этого маркера после криодеструкции объемных образований головного мозга не позволила подтвердить влияние ксенона на степень нейронального повреждения в столь малой статистической выборке.

Не было выявлено линейной корреляции между продолжительностью основного этапа операции и динамикой уровня нейронспецифических белков.

Характер операций в этих группах – криодеструкция глиальных опухолей, отличается от других групп малой инвазивностью, относительно небольшой продолжительностью, отсутствием тракционной травмы. В тоже время, температурному воздействию подвергается и здоровая мозговая ткань – зона «перехода», окружающая ice-ball. Сравнение методик защиты нейронов от повреждения в этих группах наиболее информативно, так как размеры и характер патологических процессов обладают наибольшей схожестью у всех пациентов.

Таким образом, при исследовании маркеров в 1 и 3 подгруппе (удаление конвекситальных опухолей) мы получили достоверное различие динамики NSE. У этих же пациентов мы наблюдали выраженную тенденцию к изменению концентрации S100. Такая динамика маркеров свидетельствует о меньшей степени нейронального повреждения в группе, где применялся ксенон, что может служить основанием для его применения в комплексе мер защиты нервной ткани от температурного, тракционного или ишемического интраоперационного повреждения. С точки зрения математической статистики, очевидных достоверных признаков нейропротективного влияния ксенона мы не получили. Однако, динамическая оценка уровней НСБ (ишемических маркеров) дает основание предположить и рассчитывать на то, что при увеличении базы данных эти отличия могут возникнуть.

Корреляционный анализ в подгруппах 1 и 2 выявил линейную зависимость между динамикой сывороточного уровня белка S-100 и продолжительностью основного этапа операции. Во время доступа к опухоли и ее удаления длительная тракция мозга приводит к стазу крови в венозной реперфузионным повреждениям данной области. Выявленная в исследовании линейная зависимость указывает на необходимость проведения нейропротективного обеспечения при длительных операциях на головном мозге.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ

НА ОСНОВЕ СЕВОФЛУРАНА С КСЕНОНОМ И ОБЩЕЙ

АНЕСТЕЗИИ НА ОСНОВЕ СЕВОФЛУРАНА НА

ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫЙ ПЕРИОД

нейрохирургических операций является раннее восстановление сознания.

Быстрое пробуждение пациента после оперативного вмешательства и оценка неврологического статуса, позволяют своевременно диагностировать ранние соответствующей терапии.

Ингаляционные анестетики севофлуран и ксенон за счет хороших фармакокинетических свойств позволяют обеспечить раннее пробуждение нейрохирургических операциях [8, 24, 29, 31]. Методики анестезии с применением севофлурана и ксенона направлены на раннее пробуждение и восстановление психомоторных функций. В этой связи, поиск оптимального варианта общей анестезии предопределил необходимость сравнения временных показателей раннего послеоперационного периода.

При оценке течения раннего восстановительного периода в группах А и Б сравнивали следующие показатели:

1) время от окончания операции до достижения пробуждения;

2) время от пробуждения до экстубации трахеи;

3) время от экстубации до перевода в ОРИТ.

Как видно из таблицы 26, скорость восстановления была несколько выше в группе А, в этой группе подачу ксенона прекращали после окончания основного этапа операции и переходили на общую анестезию на основе севофлурана до окончания операции. Мы также отметили, что в этой группе готовность к экстубации трахеи также наступала быстрее. Эти данные совпадают с полученными в других исследованиях, установивших, что после анестезии ксеноном или анестезии севофлураном восстановление психомоторных функций и экстубация осуществляется в предсказуемые сроки [31, 76]. Однако, мы не выявили различия между группами в готовности пациентов к переводу в ОРИТ, р 0,05.

Параметры, характеризующие восстановительный период пациентов Время от окончания операции до пробуждения, мин Время от пробуждения до экстубации, мин 2,2 1,3 3,52 2,2* Осложнения послеоперационного периода были зафиксированы лишь у небольшого количества пациентов и представлены в нижеприведенной таблице.

Осложнения во время восстановительного периода в группах А и Б (n) Следует отметить, что группа А характеризовалась внезапным пробуждением и, как видно из табл. 27, у 3 (8,3%) больных зафиксировано возбуждение, проявляющееся двигательной активностью и дезориентацией, p > 0,05. Возбуждение длилось 1-2 минуты и разрешалось самостоятельно.

Напротив, в группе Б во всех наблюдениях пробуждение было гладким и не сопровождалось психомоторным возбуждением. Через 1-2 минуты больные были ориентированы во времени и окружающей обстановке. Случаев реседации в обеих группах не было.

Во время основного этапа операции регистрировали стабильную кривую AAI на уровне 12 – 21. После окончания операции инсуффляция севофлурана прекращалась, и уровень индекса AAI повышался по мере элиминации анестетика. В группе Б отмечен постепенный подъем показателя AAI, и при пробуждении он в среднем был выше уровня засыпания. Для группы А (анестезия на основе ксенона с севофлураном), напротив, характерен был быстрый подъем индекса AAI. Индекс AAI при пробуждении восстановления адекватного самостоятельного дыхания проводилась экстубация.

К моменту экстубации трахеи в группе А индекс СВП составил 90 ±3, в группе Б 92 ± 6. Пробуждение пациентов в группе с применением ксенона, как было написано выше, часто сопровождалось гипердинамической реакцией кровообращения. Данные мониторинга СВП представлена в таблице 28.

Индекс слуховых вызванных потенциалов (AAI) на этапах анестезии (M) Группа А Группа Б Обе методики анестезии позволяли обеспечивать достаточную глубину гипнотического воздействия на всех этапах анестезии.

По окончании операции и анестезии, а так же после экстубации трахеи оценивали степень седации пациентов по шкале Ramsay, полученные данные представлены в таблице 29.

Степень седации по шкале Ramsay у пациентов групп А и Б

I II III IV V VI

Группа А, n Группа Б, n Данные таблицы показывают, что уровень бодрствования был несколько выше в группе А.

Принципиально важным в оценке восстановительного периода, особенно на раннем этапе, является вопрос об адекватности самостоятельного дыхания и признаках его центральной депрессии, часто связываемой с действием опиоидов. Использование в процессе анестезии недеполяризующего релаксанта средней продолжительности действия (цисатракурия), обладающего предсказуемым действием, позволяло достигать спонтанного восстановления мышечного тонуса. Необходимости в реверсии нейро-мышечной блокады не возникала в обеих группах.

Динамика неврологического статуса пациентов подгруппы После окончания операции самостоятельное дыхание и сознание восстановились у всех пациентов, и они были экстубированы в операционной и для дальнейшего наблюдения переведены в отделение реанимации. В случаях неосложненного течения интраоперационного периода у пациентов после пробуждения восстанавливалось сознание до 14-15 баллов по ШКГ, не было появления или нарастания очаговой неврологической симптоматики по сравнению с прелоперационным состоянием.