На правах рукописи

ХОДЖАМЖАРОВ БАУЫРЖАН ЕРЖАНОВИЧ

«Ишемический инсульт у лиц молодого возраста (этиология,

клиника, исходы)»

14.01.11 – Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Чуканова Елена Игоревна профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ Воробьева Ольга Владимировна им. И.М. Сеченова» Минздрава России доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии ФУВ, ведущий научный сотрудник отделения неврологии ГБУЗ МО Исакова Елена Валентиновна МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Защита состоится «.......»

диссертационного совета Д 208.072.09 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул.

Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «.......»

Ученый секретарь диссертационного совета Губский Леонид Васильевич доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

По материалам ВОЗ частота инсульта колеблется от 1,5 до 7,4 на населения. В Российской Федерации и странах СНГ отмечается прогрессирующий рост заболеваемости данной патологией. По данным регистра заболеваемость инсультом в России составляет 3,48 ± 0,21 на 1000 в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран. Летальность в острой стадии всех видов инсульта составляет примерно 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года.

Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30% (Е.И. Гусев, с соавт. 2007). Частота инсульта у молодых в различных популяциях колеблется от 3 до 13 % всех случаев инсульта (Кадыков A.C., Калашникова Л.А., 1996; Деев A.C., Захарушкина И.В., 1995, 2000; Bevan Н., 1990; Khaw К.Т., 1996; Netto J.et al., 1996; Tsong-Hai-Lee,et al., 2002). Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирает примерно половина заболевших.

Инсульт традиционно считается заболеванием пациентов, относящихся к старшим возрастным группам. Такие основные факторы риска развития инсульта как атеросклероз, артериальная гипертония, нарушения ритма сердца и другие чаще встречаются у больных старше 45-50 лет. Однако в последние годы отмечается рост числа инсультов и у лиц, относящихся к лицам молодого возраста. Все чаще и чаще к неврологам обращаются молодые, трудоспособные пациенты. Развитие острой сосудистой мозговой симптоматики у молодых больных часто вызывает затруднения в постановке диагноза, иногда приводит к недостаточному и неполноценному диагностическому поиску, а следовательно, и к не всегда адекватному лечению этих пациентов (Pizova N.V. et al., 2008). Часто ишемические инсульты у молодых принимают за дебют развития рассеянного склероза, инфекции нервной системы, а порой и за функциональные расстройства, то есть за психогенные расстройства.

Изучение различных аспектов инсультов у лиц молодого возраста особенно актуально, в связи с особенностями их этиологии, течения и исходов. Своевременное понимание механизма развития ОНМК определяет правильную тактику ведения пациента и может значительно улучшить прогноз и исход заболевания. Тщательное современное клиникоинструментальное обследование пациентов молодого возраста в остром периоде ОНМК, включающее полную оценку состояния церебрального кровотока, состояния системной гемодинамики, изменений системы РАСК, а также исследование функций сердца и генетическое исследование позволяет выявить непосредственную причину заболевания, что делает возможным проведение ранней вторичной профилактики повторного инсульта.

Эпидемиологических исследований по встречаемости, этиопатогенезу, особенностям течения и исходам ишемического инсульта (ИИ) у лиц молодого возраста в литературе представлено недостаточно.

Таким образом, актуальность и сложность проблемы ишемического инсульта (ИИ) у молодых пациентов обусловлены недостаточной изученностью данного вопроса, сложностью медицинских и диагностических аспектов, отличием причин инсультов от таковых в старших возрастных группах, а также социально-экономическими факторами, связанными с работоспособным возрастом больных.

Клинико-эпидемиологический анализ исследования особенностей этиопатогенеза развития, течения и катамнеза ишемического инсульта у лиц молодого возраста.

';

1. Комплексное исследование этиопатогенетических факторов развития ишемического инсульта у лиц молодого возраста.

2. Определение представленности патогенетических подтипов ишемического инсульта у пациентов в возрасте от 18 до 50 лет.

3. Проведение анализа особенностей клинического течения и исходов ишемического инсульта у мужчин и женщин молодого возраста.

4. Обосновать основные положения по лечению и профилактике инсульта у лиц молодого возраста.

В результате проведенного исследования у пациентов с ишемическим инсультом молодого возраста выявлены и проанализированы факторы риска развития инсульта, исходы инсульта, проведен анализ представленности факторов риска в зависимости от патогенетических подтипов инсульта.

В работе проанализирован процент развития повторных инсультов, определена полугодичная и годичная летальность. Проведен анализ причин развития повторных инсультов и предложены мероприятия по устранению причин возможности развития повторных инсультов.

Разработан алгоритм проведения первичной и вторичной профилактики развития инсультов у лиц молодого возраста.

Ишемический инсульт у пациентов молодого возраста предполагает обязательное выявление, как правило, многофакторных этиопатогенетических механизмов развития инфаркта мозга. Определение представленности факторов риска развития ишемического инсульта у пациентов молодого возраста, отличающихся от пациентов группы сравнения, позволило создать алгоритм проведения диагностики, лечения и профилактики инсульта у данной категории больных.

Полученные результаты позволяют дать рекомендации по обследованию пациентов с ишемическим инсультом молодого возраста, обосновать необходимость проведения индивидуального плана обследования с последующим проведением патогенетически обоснованного, дифференцированного лечения пациентов, направленного на максимально полное устранение патогенетических механизмов формирования инсультов.

Своевременно принятые во внимание выделенные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные особенности ишемических инсультов у лиц молодого возраста, позволяют уточнить ведущую причину заболевания и способствуют раннему определению дальнейшей тактики ведения пациента.

Проведение ранней реабилитационной терапии и вторичной профилактики развития повторных инсультов у лиц молодого возраста позволяет избежать увеличения процента инвалидизации и смертности в данной категории больных, поскольку развитие повторного ишемического инсульта у лиц молодого возраста приводит к значительному ухудшению уровня функциональных исходов, балльной оценки активностей повседневной жизни, а также прогрессивному ухудшению когнитивных функций.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В диссертационном исследовании показано, что при первичном поступлении в неврологические отделения у пациентов молодого возраста в большом проценте случаев оказывается неустановленным подтип ишемического инсульта (по TOAST критериям). Своевременное целенаправленное проведение комплекса современных инструментальных и лабораторных диагностических методов, направленных на выявление неуточненных факторов риска, тщательный сбор и анализ анамнестических сведений, позволяет установить патогенетический подтип развившегося инсульта, как правило, относящийся к «Редким формам» и имеющий многофакторный характер, а также обосновать в каждом конкретном случае патогенетические, индивидуализированные схемы лечения.

2. При развитии ИИ неуточненного генеза, необходимо проводить тщательный сбор анамнеза и современный спектр диагностических мероприятий (трансторакальная и трансэзофагальная допплерография с внутривенным контрастированием и эмболодетекцией, магнитнорезонансная ангиография (МР-АГ) и компьютерная томографическая ангиография (КТ-АГ), развернутое исследование реологических и свертывающих свойств крови с обязательным определением С- и Zпротеина, D-димера, антитромбина III, а также выявление высоких или умеренно повышенных титров антител к кардиолипину изотипа G и/или волчаночного антикоагулянта умеренной или высокой активности и, в конечном результате, генетического тестирования).

3. Лечение пациентов молодого возраста с инсультом должно учитывать патогенетические особенности его формирования и проводиться в соответствии с возможно наиболее полной коррекцией всех особенностей этиопатогенеза, что приводит к наиболее полному восстановлению утраченных функций, снижению инвалидизации и риска развития повторного инсульта.

4. Учитывая установленный в диссертационной работе высокий процент больных с полным регрессом неврологической симптоматики - баллов по шкале NIHSS с 21 суток инсульта (18,8% и 10% соответственно.

ДИ 95%), что было сопоставимо с положительной динамикой функциональных исходов инсульта (ОШ=1,25), в отличие от исходов развития повторного ИИ у данной категории больных, которые уже не имели статистической разницы по сравнению с пациентами среднего и пожилого возраста, требуется проведение пролонгированного лечения в реабилитационных центрах, а при неустановленном этиопатогенезе развившегося инсульта – в специализированных клиниках для верификации факторов риска с проведением активной индивидуально разработанной вторичной профилактики инсульта.

Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в практическую работу неврологических отделений ГКБ № 1 им. Н.И.

Пирогова, в работу Городской Поликлиники № 3 г. Шымкента Республики Казахстан.

Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.

Пирогова Минздрава России и врачей неврологических отделений № 12 и № 13 ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных к изданию ВАК РФ.

Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав с описанием применяемых методов и характеристики пациентов, собственных результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложений, иллюстрирована 8 рисунками и 14 таблицами. Указатель литературы содержит 192 источника (85 отечественных и 107 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обследовано 103 пациента с диагностированным острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу у лиц молодого возраста (18-49 лет), включенных в исследование методом сплошной выборки. В зарубежных исследованиях, посвященных проблеме молодого инсульта, анализ материалов проводится у пациентов в возрастной группе от 18 до лет, что послужило основанием проведения аналогичной выборки в данном исследовании. В контрольную группу вошли 100 пациентов в возрасте 50- лет с диагностированным инфарктом мозга, клинически сопоставимых по тяжести инсульта с пациентами основной группы (NIHSS основной группы 16,7, среднее отклонение 4,15 и контрольная группа 16,24, среднее отклонение 4,87), которые были набраны в исследование методом рандомизации. Средний возраст пациентов в основной группе составил 38,6±10,8 лет. В основной группе достоверно преобладали женщины. Среди больных основной группы мужчин было 36 (34,9%), женщин - 67 (65,1%), в группе сравнения 57 (57%) мужчин и 43 (43%) женщины. Средний возраст пациентов группы сравнения составил 64,3+11,2 года.

Для постановки диагноза «транзиторная ишемическая атака» (ТИА) и «инсульт» применялись критерии, рекомендованные ВОЗ и соответствовали критериям классификации МКБ-10. Исследование проводилось открытым методом.

Определение этиологических подтипов ишемических инсультов производилось в соответствии с критериями TOAST (Adams H.P., et al., 1993, Суслина З.А. и др., 2001). Осложнения, развившиеся в остром периоде ОНМК, фиксировались с использованием классификации осложнений инсульта Б.С. Виленского (2002).

Всем пациентам проводилось клинико–инструментальное обследование на 1, 14, 21 сутки, а далее динамическое наблюдение на 6 и 12 мес. от начала инсульта, включающее в себя: исследование неврологического статуса по стандартной методике с использованием специальных шкал: NIHSS, шкала Рэнкин, шкала Бартель, шкала Гамильтона, MMSE, Короткая Версия Опросника Здоровья-36.

Больным проводились: общеклинические лабораторные методы исследования; определялся индекс Кетле; УЗДГ, РЭГ, СМАД, допплерэхокардиография; КТ/МРТ головного мозга.

У пациентов основной группы при неустановленной этиологии развития ИИ на период госпитализации, в дальнейшем с целью диагностического поиска проводились: трансторакальная и трансэзофагальная эхокардиография с контрастированием или без;

транскраниальная допплерография с внутривенным контрастированием и эмболодетекцией; магнитно-резонансная ангиография и компьютерная томографическая ангиография; развернутое исследование реологических и свертывающих свойств крови с определением С- и Z-протеина, D-димера, антитромбина III; выявление высоких или умеренно повышенных титров антител к кардиолипину изотипа G и/или волчаночного антикоагулянта умеренной или высокой активности; исследование генетической предрасположенности к развитию инсультов.

При статистической обработке результатов: количественные показатели сравнивались при помощи гипотез Стьюдента (t-тест для парных и непарных переменных), качественные показатели сопоставлялись при помощи непараметрических методов. Сравнение непарных качественных показателей проводилось с расчетом z по методу Манн-Уитни, парные переменные анализировались по методу Уилкоксона. Расчет отношения шансов проводили по формуле OR=AD/BC (Флетчер Р., с соавт., 1998).

Статистический анализ клинических данных выполнялся с использованием программного продукта «SAS System for Windows» (Выпуск 9.1 TS, Уровень 1М3).

При анализе основной группы отмечено, что ИИ в возрастной группе 36-50 лет достоверно чаще встречался у женщин, в то время как в группе пациентов в возрасте 18-35 лет гендерных различий не отмечено. Данное соотношение соответсвовало результатам проведенного исследования (Putaala J., et al., 2009), где было выявлено, что заболеваемость у мужчин и женщин до 35 лет не имела статистически достоверных различий, тогда как после 35 лет частота ИИ у лиц женского пола превышала таковой показатель у лиц мужского пола на 32%.

Встречаемость у больных основной и контрольной групп факторов риска развития ИИ представлена в рисунке 1.

После проведения анализа выявленных факторов риска у пациентов с ИИ, вошедших в исследование было отмечено, что в основной группе преобладали редко встречающиеся этиопатогенетические факторы – васкулопатии, в том числе антифосфолипидный синдром (18,7% основная группа и 4% контрольная группа); диссекции церебральных сосудов (4,8% и 2% соответственно); артериальная гипотония в сочетании с венозной дисциркуляцией (26,2% и 3%); врожденные и приобретенные тромбофилии (13,6% и 0%); патология сердца в виде открытого овального окна (6,8% и 0%);

гипергомоцистеинурия (6,8% и 1%); мигрень в анамнезе (30,1% и 11%);

депрессия (55,3% и 42%), а также выявлены пациенты, злоупотребляющие приемом алкоголя и страдающих токсико- и наркоманиями (5,8% и 2,9% соответственно), что было, в основном, сопоставимо с результатами проведенного в 2006 году клинико-эпидемиологического исследования T.H.

Lee. В основной группе в 3-х случаях ИИ развился у женщин на фоне беременности (первый триместр). Как у пациентов основной, так и контрольной группы выявлены комбинации из двух и более факторов риска в 81% случаев.

Гипергомоцистеинурия Во время госпитализации у пациентов основной группы по поводу развития ИИ в 23,3% случаях (24 пациента) этиологические причины развития инфаркта мозга, несмотря на тщательно собранный анамнез в сочетании с проведением традиционного клинико-инструментального обследования, установлены не были. После дополнительного постгоспитального диагностического поиска у 5-ти пациентов был выставлен диагноз «гипергомоцистеинурия», у 2-х больных – наличие открытого овального окна, у 8 пациентов – диагностированы наличие различных форм васкулопатий, в 4х случаях наличие тромбофилий. В 5 – случаях этиологические факторы развития инфарктов мозга у пациентов основной группы, тем не менее установлены не были.

В нашем исследовании церебральной артериальной диссекции (ЦАД) в 3-х случаях предшествовала травма, повышенная физическая активность с длительным вынужденным положением головы – у 1-го пациента, при этом в этой группе больных у 4-х пациентов ЦАД сочеталась с наличием васкулопатий и в 1-м случае развитию инфаркта мозга предшествовала вирусная инфекция.

Васкулопатии, как фактор риска ИИ у пациентов основной группы верифицированы в 18,7% (19 больных), при этом в данной группе больных АФС составил 31,6% (6 пациентов), в 21% (у 4-х больных) васкулопатия сочеталась с употреблением наркотических и токсических веществ, в 15,8% у 5-х пациентов развитию инсульта предшествовали осложненные формы течения вирусной инфекции, в 3-х случаях была диагностирована фокальная транзиторная церебральная артериопатия (ФТЦА) полностью удовлетворяющая критериям первичной воспалительной ангиопатии ЦНС и у 1-го больного сопутствующей или предшествующей развитию васкулопатии патологии выявлено не было. В нашем исследовании у 3-х пациентов выявлены венозные тромбозы, которые привели к развитию нейровизуализационно подтвержденных венозных инсультов. Во всех 3-х случаях отмечалась полиэтиологичность развития мозговой катастрофы. У одной пациентки наличие ранее недиагностированного АФС сочеталось с тромбофилией. У больной выявлен дефицит антитромбина III; протеина С и S;

нарушения фибринолиза; наличия антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт). Пусковым моментом появления неврологических симптомов у данной больной послужила перенесенная вирусная инфекция. У 2-х пациентов были диагностированы асимптомно протекающие генетически обусловленные тромбофилии (резистентность активатора протеина С и с мутацией гена протромбина), что сочеталось с течением беременности. У данных пациенток предрасполагающими факторами к развитию инсульта послужила естественная активация свертывающей системы в процессе беременности. В последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в изучении врожденных и приобретенных тромбофилий. В частности, изучена роль мутации фактора V (лейденского), гена протромбина 2 (с резистентностью активатора протеина C или с мутацией гена протромбина 0210 G>A), а также недостаточности ингибиторных белков свертываемости, антитромбина III, протеинов C и S, антифосфолипидного синдрома и гипергомоцистеинемии.

При приеме андрогенов, пероральных котрацептивов, препаратов заместительной гормональной терапии вероятность развития заболевания значительно возрастает. Беременность и послеродовой период являются периодами повышенного риска, что объясняется тем, что во время беременности возникает физиологический сдвиг в сторону гиперкоагуляции с увеличением числа прокоагулянтных факторов и снижением фибринолитической активности.

Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что некоторые генетические особенности являются дополнительными факторами риска развития инсульта. По данным некоторых авторов отмечено, что генетическое влияние на риск развития инсульта зависит от возраста – при этом оно более значительно при развитии болезни в молодом возрасте, ввиду отсутствия достаточного количества времени для существенного изменения фенотипа под влиянием внешних воздействующих и динамических факторов (Kirkham F.J., 2000). У молодых генетические факторы более выражены (так как семейный анамнез встречается достоверно чаще), внешние факторы менее выражены и их воздействие продолжается более короткое время. Прямой независимый эффект генетического полиморфизма на риск ишемии головного мозга ограничен и приобретает ведущее значение лишь в комбинации с дополнительными факторами, что явилось основой для создания концепции «context dependency» (ситуационная зависимость) у молодых пациентов.

В основной группе были также выявлены «классические» факторы риска (ИИ), которые были представлены следующим образом: артериальная гипертония (37,9%), атеросклероз (18,4%), сочетание артериальной гипертонии и атеросклероза (18,4%), гиперхолестеринемия (35,9%), сахарный диабет (6,8%), депрессия (55,3%), избыточная масса тела (12,6%), курение более 15 сигарет в сутки (20,4%), злоупотребление алкоголем (18,7%).

Детальный анализ встречаемости факторов риска у пациентов основной группы показал, что 37,9% пациентов имели артериальную гипертонию с длительностью течения 2,9 ± 1,7 лет. При этом «кризовое» течение составило 31,8% случаев наблюдения. У 13 пациентов (12,6%) АГ была выявлена впервые. Отмечена корреляционная зависимость между АГ и выраженностью атеросклеротического процесса (r=.46, p=0,005). В 48,4% случаев ( больных) течение артериальной гипертензии сочеталось с различными метаболическими нарушениями. У 31 пациента (79,5%) наличие артериальной гипертонии сочеталось с увеличением числа эритроцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина, наличие длительного эмоционального стресса и фиксировалось состояние тревожности. При этом выявленный длительно текущий стресс сочетался в 100% случаев с наличием полицитемии.

Отмеченная данная корреляционная зависимость, скорее всего, связана с формированием «стресс-полицитемии», которая связана с истинным усилением эритропоэза гипоталамического происхождения. Данное сочетание не может рассматриваться как доброкачественное явление, так как по данным некоторых авторов почти в 50% случаев такое сочетание артериальной гипертонии и полицитемии приводит к возникновению тромбоэмболических осложнений (Гусев Е.И. и др., 1995; КадыковА.С. и др., 1999; Фритас Г.Р. и др., 2001; Оганов Р.Г. 2003).

У пациентов основной группы с зарегистрированной артериальной гипертонией отмечены положительные корреляции с повышенными показателями вязкости крови (r=.85, p=0.000), с увеличением в плазме фибриногена (r=.73, p=0.000), а также триглицеридов (r=.34, p=0.011) и общего холестерина (r=.81, p=0.000). Нарастание гиперлипидемии чаще отмечалось у пациентов с повышенным индексом Кетле (29-30 кг/м) и течением артериальной гипертонии не менее двух лет. Однако в нашей основной группе, встречаемость нарушений липидного обмена статистически не отличалась от выявленных аналогичных нарушений у пациентов группы сравнения.

У 11 пациентов (28,2%) основной группы с наличием артериальной гипертонии и стенозирующего атеросклероза сосудов мозга было выявлено повышение содержания мочевой кислоты и C-реактивного белка (CРБ) выше нормального уровня. При этом у 8 больных этой подгруппы (72,7% случаев) было выявленной наличие васкулопатий.

Хочется особо отметить, что у пациентов группы контроля, относящихся к возрастным группам среднего и пожилого возраста, статистически достоверных корреляций между наличием артериальной гипертонии и повышением вязкости крови, а также повышенной агрегацией тромбоцитов и эритроцитов выявлено не было.

Атеросклеротическое поражение сосудов мозга было диагностировано у 19 пациентов (18,4%) вошедших в основную группу, причем в 68,4% случаев (13 больных) выявлено изолированное атеросклеротическое поражение сосудов мозга, а в 31,6% случаев (6 пациентов) отмечалось сочетание атросклеротического поражения сосудов мозга, сосудов сердца и нижних конечностей. При этом изолированные гемодинамически значимые стенозы магистральных артерий головы имели место в 36,8% случаев ( больных), интракраниальных артерий в 42,1% (8 больных), вовлеченность 2-х и более церебральных артериальных бассейнов отмечались у 4-х пациентов (21,05%). Наличие «эшелонированных» стенозов у пациентов молодого возраста, составивших основную группу, выявлено не было.

Отмечена связь между выраженностью атеросклеротического процесса и повышением уровня фибриногена (r=.15, p=0.023); повышенной агрегацией тромбоцитов (r=.32, p=0.061) и вязкостью крови (r=.33, p=0.035). У 20,6% пациентов с идентифицированным стенозирующим атеросклерозом сосудов мозга было выявлено повышение индекса атерогенности > 5 и в 62,3% случаев отмечено сочетание наличия стенозирующего атеросклероза с повышением индекса Кетле (29-30 кг/м).

В проведенном исследовании у лиц молодого возраста выявлена корреляционная зависимость между интенсивностью и продолжительностью курения и выраженностью атеросклеротического процесса (коэффициент