На правах рукописи

ХАСАНОВА ГУЗЭЛЬ МИРГАСИМОВНА

АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА,

ВИТАМИННО-МИКРОЭЛЕМЕНТНОГО БАЛАНСА И ЛЕЧЕНИЯ

ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.09 – Инфекционные болезни

14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2012 1

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и в Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии»

Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Научные консультанты:

Валишин Дамир Асхатович Доктор медицинских наук, профессор Тутельян Алексей Викторович Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Венгеров Юрий Яковлевич Доктор медицинских наук, профессор Козлов Иван Генрихович Доктор медицинских наук, профессор Чекалина Ксения Ивановна Доктор медицинских наук

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится «_» 2012 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 Федерального бюджетного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии»

Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, г Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального бюджетного учреждения науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, г. Москва, ул.

Новогиреевская, д. 3а.

Автореферат разослан «» 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, Горелов Александр Васильевич доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – острая хантавирусная природноочаговая инфекционная болезнь, широко распространенная в различных регионах России и мира (Магазов Р. Ш., 2006). В нашей стране ГЛПС занимает ведущее место среди природноочаговых болезней человека. На территории Республики Башкортостан (РБ) природные очаги ГЛПС являются самыми активными и крупными в России (Такаев Р.М. и др., 2006).

В Уфе удельная заболеваемость ГЛПС наиболее высокая и составляет более 50% всей заболеваемости республики (Минин Г.Д. и др., 2006). Это можно объяснить высокой эпидемиологической активностью очагов инфекции, зарегистрированных в районе г.Уфы, тесными контактами населения с открытой природой, а также, воздействием неблагоприятных экологических факторов на здоровье населения. Известно, что техногенное загрязнение окружающей среды вызывает накопление токсичных микроэлементов в организме человека, а почки являются органом - мишенью для большинства металлов (Мамбеталин Е.С., 1992; Макарова Т.П. и др. 2002). Изучению обмена макроэлементов у больных ГЛПС посвящены работы Жарского С.А. (1991), Шапиро И.А. (1989), Фигурнова В.А. (1968, 1981). В то же время не изучено влияние токсичных микроэлементов и обеспеченности эссенциальными микроэлементами на течение и прогноз ГЛПС.

Необходимым условием проявления действия ксенобиотиков является повышенная чувствительность организма, которая формируется при наличии определенного генетического фона. В этой связи представляется важным изучение особенностей генетических систем, контролирующих процессы детоксикации у больных ГЛПС и определение прогностической значимости генов детоксикации на течение болезни. Однако этот вопрос практически не изучен.

Среди нарушений метаболизма, возникающих при ГЛПС, значительное место занимают нарушения баланса витаминов (Константинов А.А., 1959;

Концевая Н.Г. и др., 1970). Дефицит витаминов относится к факторам, способствующим развитию различной патологии и усугубляющим тяжесть течения многих заболеваний вследствие их патогенетической значимости в метаболических процессах. Проблеме обеспеченности витаминами при ГЛПС посвящено немного работ и датируются они 40-70 годами ХХ века, в которых рассматривалось содержание витамина С в крови и выделение витаминов С, Р, В6, и никотиновой кислоты с мочой (Константинов А.А., 1959; Концевая Н.Г. и др., 1970). Применение в терапии ГЛПС витаминов является эмпирическим.

Основой правильного применения витаминов является знание витаминного статуса пациентов, который складывается из равновесия, создающегося в результате поступления витаминов из внешней среды и их метаболизма в зависимости от нозологической формы, стадии и фазы заболевания (Тутельян В.А., 2001). Таким образом, изучение витаминного статуса важно для обоснования коррекции выявленных нарушений у больных и реконвалесцентов ГЛПС.

Одно из ведущих мест в патогенезе ГЛПС занимают иммунные механизмы. Нарушения затрагивают как клеточные, так и гуморальные звенья иммунитета. Данные об изменениях в клеточном звене иммунитета при ГЛПС противоречивы. Владимирова Т.П. с соавт. (1982), так же как и Курятникова Г.А.

с соавт. (1988) выявили депрессию Т-клеточного звена иммунитета и активацию В-клеточного звена иммунного ответа, независимо от степени тяжести во все периоды болезни. Huang C. et al. (1994) выявил повышение уровня СD3+, СD4+ и СD56+ субпопуляций лимфоцитов в острой фазе ГЛПС. Исследования особенностей взаимоотношений между иммунитетом и обеспеченностью микроэлементами и витаминами у больных ГЛПС и их коррекции не проводились.

В последние годы проводится активное изучение цитокинового статуса при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Среди цитокинов, играющих ведущую роль в иммунопатогенезе ГЛПС, ряд авторов выделяют TNF- и IL-1. Результатов исследования других цитокинов у больных хантавирусной инфекцией мало и они часто носят противоречивый характер.

Так, по данным Галиевой А.Т. (2004) повышение IL-2 выявлено в олигурическом периоде только при тяжелом течении ГЛПС с наличием осложнений. Однако, из результатов исследований, выполненных Иванис В.А. (2004), следует, что одним из прогностических признаков тяжелого и осложненного течения ГЛПС служит более низкий уровень IL-2 с 4 по 10 день болезни. Недостаточность и противоречивость данных, полученных при изучении цитокинового профиля у больных ГЛПС, выяснение патогенетического значения активности сывороточных цитокинов в развитии данного заболевания делают исследования в этом направлении актуальными.

Внедренные в практику образовательные программы для больных сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью с целью профилактики неблагоприятного течения заболевания показали свою эффективность (Крюкова А.Я., 2003; Перепечаева Т.А., 2005). Однако школ для больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом не существует. В то же время назрела объективная необходимость в разработке такой программы для реконвалесцентов ГЛПС, так как восстановительный период может затягиваться до года и более. В связи с этим больные длительно нуждаются в рациональном питании, витаминотерапии и охранительном режиме. Учитывая вышеизложенное определены цели и задачи исследования.

Цель исследования:

Разработка патогенетической терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом на основании комплексного изучения актуальных аспектов иммунопатогенеза и влияния витаминного и микроэлементного баланса на течение и прогноз ГЛПС.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику содержания эссенциальных и токсичных микроэлементов в сыворотке крови больных ГЛПС в зависимости от периода и тяжести течения заболевания.

2. Провести анализ связи полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков с предрасположенностью к тяжелому течению ГЛПС.

3. Исследовать динамику изменений уровней витаминов в сыворотке крови в зависимости от периода и тяжести течения заболевания.

4. Провести анализ корреляционных связей, основных показателей клеточного иммунитета и циркулирующих цитокинов с концентрацией микроэлементов и витаминов у больных ГЛПС.

5. Оценить эффективность применения регуляторного пептида имунофана у больных и реконвалесцентов ГЛПС.

6. Изучить фактическое питание реконвалесцентов ГЛПС с определением потребления основных пищевых веществ, в том числе витаминов и микроэлементов.

7. Разработать и внедрить образовательную программу для реконвалесцентов ГЛПС и оценить её эффективность.

Научная новизна работы.

Впервые изучен микроэлементный статус у больных и реконвалесцентов ГЛПС в зависимости от тяжести течения и периода заболевания.

Впервые показана патогенетическая и прогностическая значимость дисмикроэлементозов в развитии тяжелого течения заболевания.

Впервые установлены генотипы генов ферментов детоксикации ксенобиотиков позволяющие прогнозировать риск развития тяжелого течения ГЛПС.

Впервые изучен витаминный статус у больных и реконвалесцентов ГЛПС в зависимости от периода и тяжести течения заболевания.

Одновременное изучение содержания в крови эссенциальных и токсичных микроэлементов, витаминов, уровня свободнорадикального окисления, функционально-метаболической активности лейкоцитов, субпопуляции лимфоцитов, про- и противовоспалительных цитокинов в разные периоды заболевания, позволили установить их патогенетическую значимость и взаимозависимость между этими показателями и динамикой заболевания, а также выявить дополнительные критерии для определения степени тяжести и прогноза ГЛПС.

Научно обосновано применение и изучена эффективность регуляторного пептида имунофана в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом.

Изучен характер фактического питания с определением калорийности, белкового, жирового, углеводного состава пищи и потребления витаминов и микроэлементов, что позволило научно обосновать рекомендации по коррекции алиментарного дисбаланса у реконвалесцентов ГЛПС.

Научно обоснована эффективность применения витаминно-минерального комплекса и имунофана для реконвалесцентов ГЛПС.

Практическая значимость работы:

– разработаны дополнительные критерии для прогноза и оценки степени тяжести ГЛПС.

– разработаны новые методы комплексной терапии и реабилитации ГЛПС с применением регуляторного пептида имунофана.

– разработана образовательная программа для реконвалесцентов ГЛПС.

Внедрение результатов работы в практику.

Материалы работы использованы при:

– оформлении Патента на изобретение №2406450 «Способ прогнозирования риска развития тяжёлой формы геморрагической лихорадки с почечным синдромом (опубликован 20.12.2010 Бюлл. № 35);

– разработке 3-х методических рекомендаций для врачей «Современное лечение геморрагической лихорадки с почечным синдромом с использованием имунофана» (Уфа, 2011); «Современная комплексная реабилитация больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом» (Уфа, 2011);

«Образовательная программа для реконвалесцентов геморрагической лихорадки с почечным синдромом» (Уфа, 2010);

– издании 3-х монографий «Инновационные технологии социальной работы по профилактике заболеваний и их осложнений» (Уфа, 2007);

«Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Республике Башкортостан. Современные аспекты патогенеза, клинического течения и геморрагической лихорадкой с почечным синдромом» (Уфа, 2011).

– издании учебного пособия с грифом УМО Минобрнауки России «Социально-медицинская работа в различных сферах жизнедеятельности» (Уфа, 2010);

– подготовке и проведении Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-медицинская работа:

состояние, проблемы и перспективы развития в современном обществе» по гранту РГНФ № 11-16-02502 (Уфа, 2011), (автор диссертации является руководителем данного проекта);

подготовке программы повышения квалификации научнопедагогических работников Государственных образовательных учреждений Высшего профессионального и дополнительного профессионального образования, подведомственных Министерству образования и науки Российской Федерации, выигравшей конкурс Минобрнауки России в 2011 году (Приказ Минобрнауки России от 14.12.2010 №1759), (автор диссертации является руководителем курса повышения квалификации при БашГУ, г. Уфа).

Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, внедрены в учебный и научный процессы кафедры инфекционных болезней с курсами дерматовенерологиии и косметологии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Регуляторный пептид имунофан применяют в комплексном лечении больных и реконвалесцентов ГЛПС в лечебно-профилактических учреждениях г.

Уфы и в городах республики Башкортостан, о чем получены акты внедрения.

Образовательная программа для реконвалесцентов ГЛПС внедрена в практику амбулаторно-поликлинических учреждений города Уфы и в городах республики Башкортостан, что подтверждено актами внедрения.

Апробация работы:

Основные положения диссертации представлены в виде докладов на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные болезни:

проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006); на Международной научно-практической конференции «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи: проблемы и пути решения» (Уфа, 2006); на Всероссийской научной конференции с международным участием (Тверь, 2007);

на Юбилейной Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте»

(Махачкала, 2007); на Втором Санкт-Петербургском Международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (СанктПетербург, 2008); на Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения»

(Санкт-Петербург, 2008); на Всероссийской научно-практической конференции «Безопасность человека: проблемы и пути решения в современных условиях»

(Уфа, 2009); на Съезде терапевтов юга России «Врач ХХI века: сегодня и завтра»

(Ростов-на-Дону, 2009); на ХV Российской научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедры инфекционных болезней ДГМА (Махачкала, 2010); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность жизнедеятельности человека в среде обитания:

проблемы, пути решения» (Уфа, 2011); на ХVI Всероссийской научнопрактической конференции вопросы патофизиологии инфекционных и неинфекционных заболеваний в клинике и эксперименте»

(Махачкала, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-медицинская работа: состояние, проблемы и перспективы развития в современном обществе» (Уфа, 2011), на I, II и III ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010, 2011).

Работа апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней с курсами дерматовенерологиии и косметологии ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ и на апробационной комиссии ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Публикации:

По теме диссертации опубликовано 77 научных работ, в том числе монографии, 15 статей в российских журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ. Получен патент на изобретение №2406450.

Объём и структура диссертации:

Работа изложена на 345 страницах машинописного текста и состоит из введения, 10 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 576 наименований, из них 216 зарубежных. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 11 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Дисбаланс микроэлементов при ГЛПС (повышение концентрации токсичных микроэлементов и снижение уровня эссенциальных микроэлементов - цинка и селена) имеет прогностическое значение в течение заболевания.

2. Генетическими маркерами повышенного риска тяжёлого течения ГЛПС является комбинация генотипов в виде 1А2С/АG генов полиморфного локуса А2455G гена цитохрома Р-450 1А1 (CYP1A1) и полиморфного локуса А313G гена глутатион-S-трансферазы класса (GSTP1).

3. Снижение концентрации ретинола, каротиноидов, токоферола, тиамина и пиридоксина у больных соответствует тяжести течения и динамики болезни, и требует проведения корригирующей терапии.

4. Динамика клинико-иммунологических показателей подтверждает эффективность имунофана и целесообразность включения его в комплекс терапии больных среднетяжёлой и тяжёлой формы ГЛПС.

5. Дисбаланс питания реконвалесцентов ГЛПС, проявившийся в виде увеличения доли продуктов животного происхождения в суточном рационе, избыточного потребления жиров, в основном за счёт насыщенных жирных кислот, недостаточного содержания полиненасыщенных жирных кислот, дефицита потребления водорастворимых витаминов, цинка и селена обосновывает необходимость длительной коррекции питания и применения витаминно-минерального комплекса. Для реализации этого положения эффективна образовательная программа для реконвалесцентов ГЛПС.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа основана на анализе клинического наблюдения и лабораторного обследования 292 больных ГЛПС, находившихся на стационарном лечении с 2006 по 2010 годы в городских клинических больницах №4 и №13, а так же реконвалесцентов, обследованных во время диспансерного наблюдения в поликлиниках №1 и №2 городской клинической больницы №13 г. Уфы. Из исследования исключались те лица, которые до заболевания ГЛПС имели болезни почек, печени, сердечно-сосудистой, нервной и эндокринной системы.

Контрольную группу составили 64 практически здоровых лиц в возрасте 18 – лет (средний возраст 30,3 года). У всех больных получено информированное согласие на проведение обследования и лечения.

Диагноз ГЛПС подтверждён у всех больных методом флюоресцирующих антител (МФА). Критерием диагностики явилось четырёхкратное и более нарастание титра антител во втором образце сыворотки, взятом с интервалом дней.

Всем больным, помимо общеклинического обследования, проводили определение уровня сывороточного креатинина, мочевины, белка, трансфераз, коагулограммы, исследование мочи по Зимницкому и Нечипоренко, исследование кислотно-щелочного состояния и электролитов крови, ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости.

292 больным ГЛПС проведён молекулярно-генетический анализ ассоциаций делеционного полиморфизма гена глутатиона-S-трансферазы класса (GSTM1), полиморфного локуса А313G гена глутатион-S-трансферазы класса (GSTP1) и полиморфного локуса А2455G гена цитохрома Р-450 1А1 (CYP1A1) с тяжестью течения ГЛПС. Материалом для молекулярно-генетического анализа служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew C.C., 1984).

Выделенную ДНК использовали для проведения полимеразной цепной реакции на термоциклере «Терцик» производства компании «ДНК-технология» (г.

Москва), в автоматическом режиме с использованием локусспецифических олигонуклеотидных праймеров. После амплификации ПЦР-продукты всех локусов подвергались гидролизу соответствующими эндонуклеазами электрофоретически в 7-8%-ном полиакриламидном не денатурированном геле (ПААГ). После окончания электрофореза гель окрашивали раствором бромистого этидия и анализировали в проходящем ультрафиолетовом свете на трансиллюминаторе («Vilber Lourmat», TCP-20М). Размеры аллелей определяли путём одновременного электрофореза с маркером (ДНК фага, гидролизированный рестриктазой PstI).

Микроэлементный статус изучен у 185 больных ГЛПС (104 больных со среднетяжёлой и 81 - с тяжёлой формой заболевания) и у 159 реконвалесцентов ГЛПС (90 – среднетяжелой и 69 – тяжелой формой). Сравнение полученных результатов проводили с показателями содержания микроэлементов у практически здоровых лиц в возрасте от 18 до 59 лет, не курящих, не имеющих личного транспорта, а также контакта в процессе труда с вредными факторами рабочей среды (врачи, преподаватели школ и ВУЗов, студенты). Концентрацию:

цинка, меди, селена, алюминия, свинца, стронция, ртути и кадмия в сыворотке крови определяли с помощью масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ICP-MS; Elan-9000, PerkinElmer, США) и атомно-эмиссионой спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ICP-OES; Optima-2000 DV, PerkinElmer, США). Исследование проводили в испытательной лаборатории АНО «Центр биотической медицины», г. Москва и в «Центре молекулярной диагностики» Центрального НИИ Эпидемиологии, г. Москва.

Исследование витаминного статуса включало изучение уровней токоферола, ретинола, каратиноидов, тиамина, пиридоксина и аскорбиновой кислоты в сыворотке крови больных ГЛПС в летне-осенний и зимний сезоны года в зависимости от формы и периода заболевания. Витаминный статус изучен у 154 больных ГЛПС (81 – среднетяжелой, 73 – тяжелой формой) и у реконвалесцентов ГЛПС (72 –среднетяжелой и 64 – тяжелой формой) в возрасте 18 – 59 лет. В контрольную группу вошли 64 практически здоровых лиц соответствующего возраста (в основном врачи, преподаватели школ и ВУЗов, а также студенты). Определение витаминов Е, В1, В6, С, А, -каротина в сыворотке крови проводили методом ВЭЖХ в лаборатории «Ситилаб – Башкортостан».

Изучение показателей иммунитета состояло из определения ёмкости резерва функциональной активности фагоцитов, иммунофенотипирования лимфоцитов и изучения цитокинового профиля 292 больным и реконвалесцентам ГЛПС.

Оценку функционального состояния нейтрофилов проводили с помощью измерения хемилюминесценции крови (ХЛ). В качестве наиболее информативных показателей ХЛ были взяты светосумма спонтанная и стимулированная Sсп и Sстим, а также спонтанная и стимулированная максимальная амплитуда медленной вспышки Iсп и Iстим. Исследование проводилось автором в Центральной научной исследовательской лаборатории БГМУ, г. Уфа.

Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови осуществлялось методом прямой иммунофлуоресценции с помощью проточного цитофлуориметра «FACS Calibur» (фирма «Becton Dickinson», США) реагентами фирмы «Becton Dickinson» с характеристикой основных маркеров иммунокомпетентных клеток (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+, CD3+/HLA-DR, индекс CD4/8). Исследование проводили в лаборатории Иммунологии с отделением Клинической иммунологии Республиканской детской клинической больницы, г. Уфа.

Определение уровня цитокинов (фактора некроза опухолей-альфа, гаммаинтерферона, интерлейкина-2, интерлейкина-4, интерлейкина-6, интерлейкинапроводилось иммуноферментным методом в Центральной научноисследовательской лаборатории БГМУ, г. Уфа. Для определения концентрации цитокинов использовали наборы реагентов ЗАО «Вектор – Бест», г.

Новосибирск.

Исследование витаминов, микроэлементов, показателей иммунитета у всех наблюдавшихся больных проводилось в лихорадочный, олигурический и полиурический периоды, а у реконвалесцентов через 1 месяц и через 1 год после выписки из стационара.

Изучение фактического питания проведено у реконвалесцентов ГЛПС через 1 месяц после выписки из стационара (249 человек) и через 1 год (у человек). Фактическое питание изучалось методом анализа частоты потребления пищевых продуктов с использованием российского вопросника, разработанного Институтом питания РАМН в 1997 году с группировкой продуктов по первому разряду системы Еврокодов (Мартинчик А.Н. и др., 1997). Для исключения субъективизма в оценке потребления пищевых продуктов использовались муляжи, предварительно взвешенных и готовых к употреблению продуктов питания; специальная мерная столовая посуда и приборы (тарелки, чашки, стаканы, ложки и другие) с известным объёмом; упаковки и этикетки, имеющихся в продаже продуктов питания, на которых указаны наименование, вес, жирность продукта. Предусмотрена возможность дополнять вопросник продуктами, которые, по мнению испытуемого, вносят существенный вклад в его питание, то есть вопросник открыт для дополнения.

Изучение химического состава пищевых продуктов включало определение суточного потребления белка (общего количества, животного и полиненасыщенных и мононенасыщенных жирных кислот), углеводов (моно- и дисахаридов, клетчатки, крахмала), холестерина, минеральных веществ, витаминов (аскорбиновой кислоты, тиамина, пиридоксина, ретинола, каротина, токоферола).

Статистическую обработку результатов исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики с использованием статистических программ Statistica 7.0 for Windows, RxC и WinPEPI. Среднее значение (М) и ошибку среднего значения (m) вычисляли в Microsoft Excel. Силу ассоциаций маркеров с риском развития и клиническими особенностями ГЛПС оценивали по значениям показателя отношения шансов (odds ratio, OR).

Достоверность межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи критерия Манна-Уитни. Степень взаимосвязи между признаками оценивали методом корреляционного анализа по Спирмену, путём вычисления коэффициента корреляции (r). Различия считались статистически значимыми при р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследуемые больные ГЛПС (292 пациента), находившиеся на стационарном лечении, были в возрасте от 18 до 59 лет. Мужчины составили 82,5% (241 человек), женщины – 17,5% (51 человек). Среди обследованных больных группу с тяжёлой формой ГЛПС составили – 127 чел. (43,5%), со среднетяжёлой формой – 165 чел. (56,5%).

Для определения периода болезни руководствовались классификацией Рощупкина В.И. (1970), выделяя 4 периода: начальный или лихорадочный (1 - день болезни), олигурический (5 - 9 день болезни), полиурический (с 10-13 по 15-21 день болезни) и реконвалесценции (с 22 до 30-35 дня болезни). Следует подчеркнуть, что указанные сроки являются для каждого из периодов относительными и зависят от тяжести течения заболевания.

Заболевание начиналось остро у 97,9% больных. Начальный период болезни проявлялся лихорадкой 100% (292 чел.), астенией 98,6% (288 чел.), головной болью 97,6% (285 чел.), нарушением зрения 50,7% (148 чел.) (нечёткость зрительного восприятия, «туман перед глазами»). Лихорадка у всех больных была на уровне 38-40°С носила ремитирующий или неправильный характер и длилась 3-7 дней. Нередко перед подъёмом температуры или во время него отмечался озноб. При осмотре больных наблюдалась гиперемия лица, шеи и верхней трети грудной клетки (82,2%), инъецированность сосудов склер, гиперемия конъюнктив (100%), энантема на слизистой оболочке мягкого нёба (92,1%), одутловатость лица. Реже отмечались боли в животе 20,2% (59 чел.), тошнота, рвота 17,1% (50 чел.) и жидкий стул 8,9% (26 чел.), что приводило к ошибочной диагностике кишечной инфекции на догоспитальном этапе.

Олигурический период начинался с 5-6 дня заболевания. У большинства больных температура тела нормализовалась, но общее состояние продолжалось ухудшаться. В этот период максимально выражен почечный, геморрагический, интоксикационный синдром и поражение различных органов и систем.

Нарастание интоксикации сопровождалось тошнотой и рвотой 76,1%, жидким стулом 12%. Выраженность данных симптомов зависела от степени тяжести заболевания. При тяжёлой форме заболевания, как правило, наблюдалась выраженная тошнота и многократная рвота (до 6–8 раз в сутки). Характерным признаком олигурического периода была боль в пояснице, отмечавшаяся у 97,9% больных (у 100% больных с тяжёлой формой заболевания, у 95,8% со среднетяжёлой формой ГЛПС). Боль носила преимущественно симметричный характер. Интенсивность её различная: от неприятных, тягостных ощущений до сильных, мучительных болей, вызывающих необходимость применения анальгетиков. Симптом поколачивания по поясничной области был положителен у 97,9% больных. Максимальная выраженность симптома отмечалась при тяжёлой форме заболевания. Другим важнейшим симптомом олигурического периода явилась боль в животе. Она наблюдалась у 221 больных (75,7%) от незначительной, локализующейся преимущественно в эпигастрии, околопупочной области или в проекции почек до сильной разлитой, в связи, с чем проводилась дифференциальная диагностика с острой хирургической патологией.

При объективном обследовании у большинства больных в начале олигурического периода сохранялась гиперемия лица, шеи, верхней части туловища. По мере нарастания симптомов острой почечной недостаточности гиперемия сменялась бледностью кожного покрова. В периоде олигурии отмечалось усиление геморрагического синдрома, при этом его интенсивность находилась в прямой зависимости от тяжести болезни. Основными проявлениями геморрагического синдрома являлись геморрагическая энантема и петехиальная сыпь, которая чаще всего локализовалась на коже боковых поверхностях грудной клетки, в подмышечных впадинах, внутренней поверхности плеч. Геморрагическая энантема на слизистой полости рта выявлена у 59,9% больных. Реже отмечались кровоизлияния в склеры – у 13,4% больных, и носовые кровотечения – в 12,7% случаев. Решающее значение в диагностике имеет почечный синдром. Снижение суточного диуреза выявлено у 97,6% больных среднетяжёлой и у 100% с тяжёлой формой ГЛПС. Суточное количество мочи было снижено до 620±60 мл при среднетяжёлой и до 250±30 мл при тяжёлой форме ГЛПС (р0,05 р>0,