Федеральное государственное бюджетное учреждение наук

и

Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского

Российской академии наук

На правах рукописи

ПЛЕЩЕВ

Михаил Игоревич

[3+2]-ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ И МЕТАТЕЗИС АЗОМЕТИНИМИНОВ,

ГЕНЕРИРОВАННЫХ ИЗ 6-АРИЛ-1,5-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАНОВ 02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва, 2013

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор, заведующая лабораторией азотсодержащих соединений ФГБУН ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН Махова Нина Николаевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор, Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова Юровская Марина Абрамовна доктор химических наук, заведующий лабораторией функциональных органических соединений ФГБУН ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН Дильман Александр Давидович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук

Защита состоится 19 ноября 2013 г в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН) по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47 ([email protected]).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 18 октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01 ИОХ РАН доктор химических наук Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Серьезной проблемой, стоящей перед человечеством в ХXI веке, является проблема охраны окружающей среды. Среди экологически неблагоприятных техногенных факторов заметное место занимает интенсивное развитие химической промышленности, приводящее к прогрессирующему увеличению количества технологических отходов. Традиционно используемые в процессах органического синтеза методологии, как правило, многостадийны, а растворители, в которых проводятся реакции, часто обладают повышенной токсичностью, пожароопасны и создают проблемы экологического характера, обусловленные сложностью их регенерации и повторного использования. Поэтому разработка научных основ создания новых, прорывных, экологически безопасных технологий получения основных классов органических соединений является чрезвычайно актуальной задачей.

Решение этой задачи взяло на себя интенсивно развивающееся с конца прошлого века новое научное направление в химии – «зеленая» химия, к которому можно отнести любое усовершенствование химических процессов, которое положительно влияет на окружающую среду. Одним из подходов, направленных на создание экологически привлекательных процессов, является разработка методологий, позволяющих проводить генерацию реакционноспособных интермедиатов и их трансформацию в целевые структуры в one-potварианте без выделения промежуточных продуктов. Такой подход обеспечивает заметное сокращение количества реакционных стадий, что в совокупности с уменьшением количества и ассортимента используемых растворителей, приводит, как правило, к увеличению выходов конечных продуктов и существенно улучшает экологические характеристики проводимых реакций. Другим важным подходом к решению этих задач является применение в химии и химической технологии альтернативных растворителей, в частности ионных жидкостей (ИЖ). Эти соединения прочно вошли в арсенал средств современной «зеленой» химии благодаря комплексу полезных физико-химических свойств (негорючесть, низкое давление паров, возможность регенерации и др.) и связанной с этим способности улучшать экологические характеристики процессов, а поскольку они содержат фрагменты Льюисовских и Бренстетовских кислот, многие из них обладают каталитической активностью. Кроме того, проведение реакций в ИЖ может привести к результатам фундаментального характера, поскольку уникальное ионное окружение реагирующих молекул способно изменить их реакционную способность и регио- и стереоселективность протекающих реакций.

Целью настоящей работы является разработка новых, простых, экологически привлекательных методов получения практически важных классов азотсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к различным диполярофилам в среде ИЖ.

В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать реакции [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, генерированных in situ из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов, к ряду электронодефицитных алкенов – акрилонитрилу, арилвинилсульфонам и гетарилнитроэтиленам в среде функциональными и фармакофорными гетероциклическими заместителями.

азометиниминов, генерированных аналогичным образом, с карбонильными соединениями – ароматическими альдегидами и изатинами в ИЖ и органических 3. Изучить взаимодействие азометиниминов различного типа с активированными аналогами карбонильных соединений – (гет)арилметилиденмалононитрилами (аддуктами Кневенагеля) с целью получения новых аннелированных производных 4. Оценить механизмы и регио- и стереонаправленность изучаемых реакций 5. Исследовать биологическую активность ряда синтезированных гетероциклических систем и исходных 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов.

Научная новизна.

Обнаружены три новых реакции метатезиса азометиниминов, в ходе которых азометинимины, генерированные in situ путем каталитического или термического раскрытия (гет)арилметилиденмалононитрилами и в результате протекающих one-pot домино-реакций трансформируются в новые азометинимины, недоступные в условиях классического метода получения. Новые азометинимины зафиксированы в виде производных пиразолина как результат 1,4-Н-сдвига, а также перехватом их в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с различными диполярофилами с образованием серии бициклических гетероциклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и пиразолиновым гетероциклами. Лучшие результаты были получены в ИЖ при катализе Et2OBF3. Предложенный механизм реакций подтвержден методами квантовой химии. Показано, что взаимодействие (гет)арилметилиденмалононитрилов со стабильными азометиниминами, в которых отрицательный заряд на атоме азота стабилизирован соседней С=О-группой, не приводит к метатезису, а протекает с образованием первичных продуктов [3+2]-циклоприсоединения.

Найдены три новых реакции расширения диазиридиновго цикла в 6-арил-1,5диазабицикло[3.1.0]гексанах при азометиниминов, каталитически генерированных in situ из этой бициклической системы, с акрилонитрилом, арилвинилсульфонами и гетарилнитроэтиленами, которые приводят к образованию соответствующих производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана. Показано, что эти реакции протекают с высокой регио- и стереоселективностью, причем во всех случаях лучшие результаты достигаются в среде ИЖ. Выявлена неожиданная региоселективность циклоприсоединения акрилонитрила и арилвинилсульфонов, которая была объяснена методами квантовой химии. Показано, что циклоприсоединение гетарилнитроэтиленов к азометиниминам протекает только в ИЖ полностью регио- и стереоселективно и приводит к производным 1,5-диазабицикло[3.3.0]октана с транс-транс-ориентацией арильного фрагмента, нитрогруппы и гетероциклических заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле. Для осуществления этой же реакции в МеСN необходимо введение двух активирующих метоксигрупп (2,4(MeO)2C6H3) в ароматический цикл исходного 6-арилдиазабицикло[3.1.0]гексана, однако в этом случае образуется смесь диастереомеров.

Практическая значимость.

На основе обнаруженных реакций разработаны новые, простые, 2-х стадийные (синтез исходного бициклического диазиридина и его взаимодействие с коммерчески доступными или полученными в результате известных методик реагентами), экологически привлекательные методы получения серии производных пиразолинов, пиразолов, 1,5диазабицикло[3.3.0]октанов и бициклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и пиразолиновым циклами, содержащими функциональные (CN, NO2) и фармакофорные гетероциклические заместители – фуран, нитрофуран, тиофен, бромтиофен, индол. Синтезированные соединения относятся к практически важным классам гетероциклов, представители которых запатентованы для использования в медицине (анти-ВИЧ агенты, ингибиторы NO-синтазы, антидиабетические средства), сельском хозяйстве (гербициды, фунгициды) и иных областях (присадки к смазочным материалам, полупроводники, сорбенты и т.д.). Разработанные методы могут лечь в основу получения других типов аналогичных полигетероциклических систем.

Выявлена фармакологическая активность как исходных 6-арил-1,5диазабицикло[3.1.0]гексанов, так и ряда вновь синтезированных конденсированных гетероциклических структур. В ряду изученных соединений обнаружены потенциальные противораковые и гиполипидемические (ингибиторы PCSK9) средства.

международных и российских конференциях. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 09-03-01091-а, 13-03-00153-а).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 5 статей и тезисы докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Текст диссертации изложен на 136 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям 1,3-диполярной циклореверсии и метатезиса 1,3-диполей, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит схем, 10 рисунков и 8 таблиц. Список использованной литературы включает наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

азометиниминов, каталитичеcки или термически генерируемых in situ для исследования реакций расширения диазиридинового цикла при взаимодействии с диполярофилами, являлись бициклические диазиридины – 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны, содержащие стабилизирующий 4-алкокси- или 4-алкильный заместитель в ароматическом цикле.

Высокоэффективный одностадийный метод синтеза 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов (выходы близки к количественным), разработанный ранее в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН, основан на конденсации ароматических альдегидов с 1,3диаминопропаном при действии ButOCl. В работе для сравнения исследовался представитель стабильных азометиниминов - 2-(4-метоксибензилиден)-5-оксопиразолидин-2-ий-1-ид, использовались коммерчески доступные реагенты или диполярофилы, синтезированные из доступных исходных соединений по описанным в литературе методикам.

1. Разработка методов синтеза производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов на основе [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к электронодефицитным алкенам.

На первом этапе работы нами были изучены реакции промотируемого ионными генерированных (катализатор BF3Et2O) из 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 2, к гетарилзамещенным нитроэтиленам.

1.1 Регио- и диастереоселективное [3+2]-циклоприсоединение акрилонитрила к азометиниминам азометиниминов 1, каталитически генерированных (катализатор BF3Et2O) из 6-арил-1,5диазабицикло[3.1.0]гексанов 2, к другим электронодефицитным алкенам – -нитростиролам и халкону. Обе реакции удалось провести только в ИЖ. Региоселективность взаимодействия присоединения по Михаэлю с образованием лишь одного стереоизомера с транс-трансрасположением заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле. Халкон также вступал в реакцию полностью региоселективно, но против правила Михаэля, и диастереоселективно, давая смесь диастереомеров с преобладанием транс-трансзамещенного циклоаддукта. Поскольку во всех продуктах наиболее стерически нагруженные фрагменты находились на максимальном удалении друг от друга, было предположено, что эти реакции подчиняются стерическому контролю. Мы продолжили исследование аналогичных реакций с использованием других диполярофилов.

акрилонитрилу. Следует отметить, что терминальные олефины ранее в данную реакцию не образованием бициклов 4, в которых ароматический фрагмент и CN-группа должны оказаться у соседних атомов углерода. Для протекания реакции оказалось необходимым нагревание до 40 – 50 °С, а исследование различных условий (ИЖ, MeCN, акрилонитрил как циклоприсоединение протекает хотя и полностью региоселективно, но против правила Михаэля и диастереоселективно с образованием смеси диастереомеров 5a-g и 5a-g (схема 1) с умеренным общим выходом и преобладанием диастереомеров 5a-g с цис-расположением Ar- и CN-групп. Образование диастереомеров 5 и 5 связано с эндо- или экзо-подходом диполярофила к плоскости диполя 1.

Структура соединений 5 и 5 была установлена на основании совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристих (масс-спектрометрия высокого {1H-13C}HMBC, {1H-13C}HSQC, {1H-15N}HMBC.

подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. На рисунке 1 приведен общий вид циклоаддуктов 5a и 5a (в виде пикрата).

арилвинилсульфонов к азометиниминам Поскольку взаимодействие акрилонитрила и азометиниминов 1a-g протекало против правила Михаэля, было весьма вероятно, что намного более стерически нагруженные винилсульфоны 6a,b должны давать аналогичные аддукты 7, 8. Оптимизацию условий азометиниминам 1, генерированным каталитически, проводили как в ИЖ, так и в MeCN.

Наилучшей оказалась ИЖ [emim][OTf]. Реакция во всех случаях протекала полностью региоселективно и, неожиданно, по Михаэлевскому типу с образованием смеси диастереомеров 7 и 7 в случае 4-нитрофенилсульфонилпроизводного, либо только соединений 8 при введении в реакцию фенилвинилсульфона. Преобладающие трансаддукты 7 и 8 получались в результате более выгодного экзо-подхода диполярофила к плоскости азометиниминов 1 (переходное состояние 9), тогда как стерически затрудненный эндо-подход (переходное состояние 9') приводил к структурам 7 (схема 2). Строение продуктов также было установлено на основании совокупности элементного анализа, спектральных характеристик и РСА (рис. 2).

1.3 Квантовохимическое исследование региоселективности циклоприсоединения акрилонитрила и арилвинилсульфонов к азометиниминам Для объяснения неожиданной региоселективности циклоприсоединения акрилонитрила и арилвинилсульфонов (в качестве модельных соединений были выбраны азометинимин 1а и фенилвинилсульфон) был проведен квантовохимический анализ этих процессов с использованием индексов локальной реакционной способности (рисунок 3).

Вычисленные энергии граничных орбиталей азометинимина 1а, акрилонитрила и фенилвинилсульфона показывают, что в обоих случаях контролирующим является взаимодействие ВЗМОдиполь – НСМОалкен. Рассчитанные для данного типа взаимодействия функции Фукуи предсказывают нуклеофильную атаку N(2)-атома азометинимина 1а по атому C(1) обоих алкенов, что правильно описывает региохимию реакции 1а и фенилвинилсульфона, но не соответствует реализующемуся в эксперименте антимихаэлевскому типу присоединения к акрилонитрилу. Для понимания такого поведения акрилонитрила была рассчитана величина переноса заряда (СТ) в переходном состоянии, которую часто используют для объяснения стереоселективности циклоприсоединения.

Максимальное значение данной величины показывает оптимальную ориентацию диполя и диполярофила. В результате расчета СТ для четырех возможных переходных состояний взаимодействия азометинимина 1а с акрилонитрилом было выяснено, что наибольшую величину переноса заряда (СТ = 0.40) имеет переходное состояние типа 9, отвечающее эндоподходу акрилонитрила и приводящее к образованию соединений 7 и 8. Для остальных переходных состояний величины СТ имели близкие значения (~ 0.37), а михаэлевский тип присоединения, по всей видимости, не реализовывался в силу малой термодинамической стабильности соответствующих аддуктов.

Рисунок 3. Энергии граничных орбиталей (eV) и атомные функции Фукуи для азометинимина 1а, акрилонитрила и фенилвинилсульфона 6b 1.4 Синтез гетарилзамещенных производных 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов в реакции азометиниминов с гетарилнитроэтиленами С целью получения 1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов 10, содержащих в качестве заместителей фармакофорные гетероциклы (фуран, тиофен, индол и их функциональные производные), нами исследовано [3+2]-циклоприсоединение азометиниминов 1 к 1-гетарилнитроэтиленам 11a-g. Взаимодействие азометинимина 1а и олефинов 11а-g в ИЖ проходило регио- и стереоселективно уже при комнатной температуре с образованием соединений 10 с транс-транс-ориентацией арильного фрагмента, нитрогруппы и гетероциклических заместителей во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле, что было подтверждено методом РСА (рис. 4). Только в реакции азометинимина 1а с диполярофилом 11а наряду с бициклической структурой 10а образовывалось небольшое количество второго диастереомера 10a. Реакцию также проводили и в органическом растворителе (MeCN), однако оказалось, что в MeCN в реакцию вступает только азометинимин 1g с двумя активирующими метоксигруппами в ароматическом цикле (2,4MeO)2C6H3). Однако в этом случае реакция приводила к смеси диастереомеров 10 и 10.

Диазабициклогексаны 2h,i с 3,5-(MeO)2C6H3- и 2,4,6-(MeO)3C6H2-фрагментами во всех условиях оказались неактивными, по-видимому, из-за отсутствия сопряжения с электоронодонорными заместителями для 2h или по стерическим причинам для 2i (схема 3, таблица 1).

Таблица 1. Реакция 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов 2 с 1-гетарил-2-нитроэтиленами 11 в присутствии BF3Et2O (20 мол %).

Таким образом, в результате исследования [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов 1 к электронодефицитным алкенам (акрилонитрилу, арилвинилсульфонам и гетарилнитроэтиленам) было показано, что эти реакции протекают с высокой регио- и стереоселективностью, приводя к образованию в одну препаративную стадию новых производных1,5-диазабицикло[3.3.0]октана, содержащих функциональные (CN, NO2) и фармакофорные гетероциклические заместители (фуран, тиофен, индол и их функциональные производные) во вновь образовавшемся пиразолидиновом цикле. Во всех случаях лучшие результаты достигаются в ИЖ (для гетарилнитроэтиленов эти условия единственные). Выявлена неожиданная региоселективность циклоприсоединения азометиниминов к представителям терминальных олефинов акрилонитрилу и 2. Реакции метатезиса азометиниминов 1 при взаимодействии с карбонильными соединениями и (гет)арилметилиденмалононитрилами.

карбонильными соединениями (изатины и ароматические альдегиды) и их активированными производными (гет)арилиденмалононитрилами.

2.1 Метатезис азометиниминов в реакции с изатинами и 4-нитробензальдегидом.

Исследовать взаимодействие азометиниминов 1 с карбонильными соединениями представляло интерес с целью получения производных пиразолидина, конденсированного с 1,3,4-оксадиазолидиновым циклом 12. Эти исследования были начаты с производных изатина 13, обладающих широким спектром биологической активности. Генерацию диполей 1 проводили каталитически в присутствии BF3·OEt2 в ИЖ [bmim][BF4] при комнатной температуре. В этих условиях реакция проходила за семь дней, однако вместо ожидаемых конденсированных систем 12 в качестве продуктов реакции была выделена смесь 1замещенных пиразолинов 14 и соответствующих пиразолов 15, и во всех случаях были выделены с высокими выходами ароматические альдегиды, которые использовали для синтеза исходных бициклических диазиридинов 2. При замене ИЖ на MeCN единственным продуктом реакции становились пиразолы 15.

Судя по всему, первым актом реакции является ожидаемое циклоприсоединение с образованием бициклических соединений но в условиях реакции 1,3,4оксадиазолидиновый цикл раскрывается с высвобождением ароматического альдегида и образованием нового азометинимина 16. Последний трансформируется в пиразолин вследствие 1,4-Н-сдвига, причем 14 частично окисляется в пиразол 15 под действием кислорода воздуха. Обнаруженный каскадный процесс трансформации азометинимина 1 в новый азометинимин 16 (домино реакция) был квалифицирован как метатезис (обмен) азометиниминов (схема 4). Предложенный механизм был подтвержден улавливанием одного из вновь образовавшихся азометиниминов 16 в виде продукта [3+2]-циклоприсоединения к диэтилацетилендикарбоксилату (DEAD) 17. Для этого реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение двух дней и затем прибавляли DEAD, игравший роль «ловушки».

гетероароматические альдегиды, бензофенон, гексафторацетон) в аналогичную реакцию с азометинимином 1 удалось ввести только 4-нитробензальдегид. Данное превращение протекало только в ИЖ и во всех случаях в качестве продукта реакции был выделен только соответствующий пиразолин 18a (схема 4). Поэтому на следующем этапе работы было исследовано взаимодействие азометиниминов с активироваными производными карбонильных соединений – (гет)арилметилиденмалононитрилами.

(гет)арилметилиденмалононитрилами Исследования были начаты с реакции азометиниминов 1a,b с донорными 4-МеО- и 4Ме-заместителями в ароматическом цикле и арилметилиденмалононитрилами 19a,b (аддукты Кневенагеля) с электроноакцепторным 4-NO2-заместителем в ароматическом цикле, которые были синтезированы конденсацией 4-нитробензальдегида с малонодинитрилом или циануксусным эфиром. С целью поиска оптимальных условий осуществления этой реакции были использованы различные методы генерации (А-С) азометиниминов 1a,b из бициклических диазиридинов 2a,b (схема 5): В качестве продукта реакции во всех случаях независимо от метода генерации азометиниминов 1a,b, был получен пиразолин 18а, однако лучший выход был достигнут при использовании метода А с использованием ИЖ в качестве реакционной среды (таблица 2, № 1-6) Наряду с пиразолином 18а были выделены c высоким выходом новые арилметилиденмалононитрилы 20а-с, которые содержали ароматические фрагменты, входившие в состав исходных бициклических диазиридинов 2a,b (схема 5).

Механизм образования пиразолинов 18 в этой реакции, очевидно, аналогичен механизму образования пиразолинов в реакции бициклических диазиридинов 2 с изатинами Генерируемые азометинимины вступают в [3+2]-циклоприсоединение с арилметилиденмалононитрилами 19а,b по Михаэлю и через серию интермедиатов 21, 22 и 21 в результате домино-реакций превращаются в новые азометинимины 23a,b (метатезис) и арилметилиденмалононитрилы 20a,b (схема 6). Движущей силой этого процесса, повидимому, является образование арилметилиденмалононитрилов более термодинамически стабилизированных за счет донорного эффекта MeO или Mе групп., чем исходные соединения 19a,b, содержащий электроноакцепторный 4-нитрофенильный заместитель R.

Предложенный механизм был подтвержден квантово-химическими расчетами, которые проводились на примере взаимодействия азометинимина 1а с 4нитрофенилметилиденмалононитрилом 19а. Энергетический профиль реакции 1а + 19а представлен на рис. 5. Расчеты показали, что метатезис азометиниминов 1 23 является термодинамически выгодным процессом. Разница в энергии между исходной и конечной парами 1,3-диполь – арилметилиденмалононитрил 1а + 19а и 23а + 20а составляет 9. ккал/моль. На рисунке 6 показаны геометрии двух переходных состояний процесса (TS1 и TS2). Первое переходное состояние (TS1) отвечает стадии присоединения отрицательного полюса исходного диполя 1а к арилметилиденмалононитрилу 19а в соответствии с михаэлевским типом взаимодействия. Образовавшийся таким образом интермедиат 21а далее циклизуется в соединение 22а. По данным расчетов, в промежуточном бицикле 22а связи a и b вблизи С(CN)2-фрагмента ослаблены (порядки связей 0.893 и 0. соответственно), что может приводить к их разрыву, причем в первую очередь разрывается связь b с образованием нового диполярного интермедиата 21а, который в ходе ретрореакции Михаэля (переходное состояние TS2) дает новую, термодинамически более выгодную пару азометинимин 23а – арилметилиденмалононитрил 20а за счет донорного влияния 4-МеО-заместителя в ароматическом фрагменте.

Рисунок 5. Энергетический профиль реакции азометинимина 1а и арилметилиденмалононитрила 19а по данным расчетов методом B3LYP 6-31G(d) (ккал/моль) Рисунок 6. Геометрия переходных состояний по данным расчетов методом B3LYP 6-31G(d) (нитроны, азометинилиды, нитрилоксиды, карбонилилиды) к диполярофилам явление достаточно распространенное. Оно, как правило, инициируется термически и характеризуется Хьюзгеном как каскад циклоприсоединение-циклореверсия, причем может приводить либо к исходной, либо к новой паре 1,3-диполь – диполярофил в зависимости от того, по какой связи раскрывается образовавшийся циклоаддукт (общая схема 7). В обнаруженных нами реакциях азометиниминов 1 с карбонильными соединениями (изатины 13 и 4-нитробензальдегид) и (гет)арилметилиденмалононитрилами 19 имеет место именно метатезис азометиниминов, приводящий к образованию новой пары азометинимин – диполярофил.

С целью введения в пиразолиновый цикл других ароматических и гетероциклических заместителей и получения структур, которые не удалось синтезировать в реакции с альдегидами, мы исследовали взаимодействие азометинимина 1а, генерированного из 6-(4метоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана с другими (гет)арилметилиденмалононитрилами 19с-j (схема 8). Исследования проводили только с арилиденмалононитрилов 20а-с не зависели от структуры исходного бициклического диазиридина. Из искомых пиразолинов 18b-k удалось получить только соединения 18b-f с арилметилиденмалононитрил 20а был выделен с высокими выходами (80 – 85%) во всех случаях, включая реакции с (гет)арилметилиденмалононитрилами 19h-k, в которых искомые пиразолины выделены не были (табл. 2, опыты 14, 15, схема 9).

Таблица 2. Результаты реакции азометинимина 1а с (гет)арилметилиденмалононитрилами 19.

В реакцию вводился 6-(4-метилфенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексан (2b).

В результате реакции азометинимина 1а, генерированного из бициклического илиденмалононитрилами 19j,k, вместо образования ожидаемых пиразолинов 18j,k привела к неожиданному результату. В этом случае независимо от способа генерации азометинимина 1а наряду с арилметилиденмалононитрилом 20а были получены 3-((3-аминопропил)имино)схема 9). Можно предположить, что соответствующие 1-R-индолин-2-оны 24a,b азометинимины 23j,k образуются и в этой реакции, однако они гидролизуются до иминов в условиях выделения на SiO2.

Высокие выходы арилметилиденмалононитрилов 20а-с, недостаточно высокие выходы пиразолинов 18b,c,f и нулевые выходы пиразолинов в случае соединений 19h-k свидетельствуют о пониженной термической стабильности некоторых вновь образовавшихся азометиниминов 23. Для того, чтобы подтвердить их образование в результате метатезиса во всех исследованных реакциях в реакционные массы бициклического диазиридина 2а с арил(гетарил)метилиденмалононитрилами 19a,h-j были добавлены различные ловушки (DMAD, CS2, винилсульфон 6а). И, действительно, азометинимины 23a,h-j были зафиксированы во всех случаях в виде новых конденсированных гетероциклических систем 25a-d, 26a,b и 27, которые были получены с умеренными и хорошими выходами (cхема 10, табл. 3).

гетероциклических систем, основанный на каскадной one-pot конденсации исходного бициклического диазиридина (гет)арилметилиденмалононитрилов и химической «ловушки». Строение полученных соединений было установлено на основании совокупности данных элементного анализа и спектральных характеристик, в первую очередь, методов ЯМР с использованием методик COSY, {1H-1H}gNOESY, {1H-13C}HMBC и {1H-13C}HSQC. Структура соединения 26а была дополнительно подтверждена методом РСА (рис 7).

Таблица 3 Синтез гетероциклических систем 25-27на основе one-pot каскадной конденсации 6-(4-метоксифенил)-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексана 2а, (гет)арилметилиденмалононитрилов и химических «ловушек».

*[emim][OTf] – трифлат 1-метил-3-этилимидазолия Таким образом, в результате исследования взаимодействия азометиниминов 1 с (гет)арилметилиденмалононитрилами обнаружены три новых реакции метатезиса азометиниминов, когда первичные азометинимины 1 в результате серии домино-реакций трансформируются в новые азометинимины 23, которые стабилизируются в виде пиразолинов за счет 1,4-Н-сдвига или вступают в каскадные реакции циклоприсоединения с различными диполярофилами, приводя к конденсированным гетероциклическим системам, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, тиазолидиновым и индольным гетероциклами. Установлено, что оптимальными условиями образования конечных продуктов является проведение реакций в ИЖ. Благодаря обнаруженным процессам метатезиса азометииминов синтез этих сложных гетероциклических структур, которые обычно получают по многостадийным схемам, удается осуществить всего в две стадии – синтез исходных бициклических диазиридинов 2 и их взаимодействие с соответствующими диполярофилами. Важно отметить, что прямая генерация азометиниминов типа 23 из бициклических диазиридинов 2, содержащих в положении цикла электроноакцепторные гетероциклические заместители, невозможна, поскольку такие производные диазиридинов либо нестабильны, либо не существуют вовсе. Найденный простой подход к in situ генерации азометиниминов 23 может быть использован для синтеза других конденсированных гетероциклических систем, аналогичных соединениям 25 – 27.

3. Регио- и стереослективный синтез производных 5-оксотетрагидропиразоло[1,2при взаимодействии стабильных азометиниминов с a]пиразола (гет)арилметилиденмалононитрилами.

В завершение исследования по метатезису азометиниминов мы попытались ввести в реакцию с (гет)арилметилиденмалононитрилами 19 близкий аналог генерируемого in situ азометинимина 1а – стабильный 2-(4-метоксибензилиден)-5-оксопиразолидин-2-ий-1-ид 28.

Оказалось, что в данном случае метатезис азометинимина 28 не имеет места, а реакция останавливается на стадии [3+2]-циклоприсоединения (схема 11, таблица 4). Как видно из таблицы, взаимодействие азометинимина 28 с диполярофилами 19, содержащими электроноакцепторные заместители в ароматическом кольце, протекает уже в дихлорэтане (DCE) при 60 °C в отсутствие катализаторов с образованием производных 1,5диазабиицикло[3.3.0]октанов с выходами от умеренных до высоких. Только незамещенный бензилиденмалононитрил 19c вступал в реакцию при более высокой температуре - при кипячении в толуоле. Как оказалось, реакция протекает полностью региои стереоселективно в соответствии с михаэлевским типом взаимодействия, и вместо смеси диастереомеров 29 и 29 во всех случаях были выделены только стереоизомеры 29a-f с цисрасположением 4-метоксифенильной и R-групп.

Таблица 4. Взаимодействие 2-(4-метоксибензилиден)-5-оксопиразолидин-2-ий-1-ида 28 с (гет)арилметилиденмалононитрилами Строение циклоаддуктов 29a-f было установлено на основании совокупности рентгеноструктурного анализа на примере аддукта 29a (рис. 8).

4. Биологическая активность исходных и синтезированных бициклических соединений.

циклоприсоединения азометиниминов 1 к диполярофилам был направлен в американскую фармацевтическую компанию Ely Lilly для изучения их биологической активности.

Тестирование этих соединений проводилось по двухступенчатой, нацеленной на конкретные заболевания схеме биохимических исследований на клеточном уровне. В результате проведенных исследований было установлено, что три соединения проявили выраженную противораковую активность: соединение 7a ингибирует рост линии клеток SNU-C1, а исходные бициклические диазиридины 2c и 2g являются ингибиторами фермента гексокиназы 2, специфично регулирующей углеводный и энергетический обмен опухолевых клеток.

субтилизин/кексина типа 9 (PCSK9). Подавление PCSK9 препятствует повышению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови и предотвращает заболевание атеросклерозом. В частности, соединение 10g уже при концентрации 5 ммоль/л ингибирует данный фермент на 78.4%. Остальные соединения этого типа ингибируют фермент PCSK9 на 45 – 95% при коцентрации 50 ммоль/л.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружены три новые, промотируемые ионными жидкостями регио- и акрилонитрилом, арилвинилсульфонами и гетарилнитроэтиленами.

2. Открыты три новых реакции метатезиса азометиниминов, когда азометинимины, образующиеся в результате термического или каталитического in situ раскрытия азометинимины. Новые азометинимины, которые не могут быть получены обычными методами, трансформировались in situ в производные пиразолина в результате 1,4-H-сдвига, либо фиксировались в виде [3+2]-циклоаддуктов с различными диполярофилами. Лучшие результаты получены в среде ИЖ.

Механизм, регио- и стереоселективность исследованных реакций подтверждены квантово-химическими методами.

3. На основе обнаруженных реакций разработаны новые, простые, двухстадийные экологически привлекательные методы получения серии производных 1,5диазабицикло[3.3.0]октанов, пиразолинов, пиразолов и конденсированных гетероциклических структур, в которых пиразолидиновый цикл аннелирован с пиразолидиновым, пиразольным и тиадиазольным гетероциклами, содержащими реакционноспособные функциональные группы (CN, NO2) и фармакофорные гетероциклические фрагменты (пиррол, тиофен, индол и их функциональные 4. Среди исходных бициклических диазиридинов и продуктов циклоприсоединения выявлены соединения, обладающие выраженной фармакологической активностью:

6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексаны 2c,g 1-(4-метоксифенил)-2-((4нитрофенил)сульфонил)гексагидропиразоло[1,2-a]пиразол проявили противораковую активность, а 1,5-диазабицикло[3.3.0]октаны 10a-d,g ингибируют фермент PCSK9, ответственный за нарушение липидного обмена.

Основное содержание работы

изложено в следующих публикациях:

1. V.Yu. Petukhova, M.I. Pleshchev, L.L. Fershtat, V.V. Kuznetsov, V.V. Kachala and N.N. Makhova. of azomethine imines in the reaction of 6-aryl-1,5diazabicyclo[3.1.0]hexanes with carbonyl compounds”. Mendeleev Commun., 2012, 22, 32 – 2. M. I. Pleshchev, V. Yu. Petukhova, V. V. Kuznetsov, D. V. Khakimov, T. S. Pivinaa, M. I. Struchkova, Yu. V. Nelyubina, N. N. Makhova. “Metathesis of Azomethine Imines in Reaction of 6-aryl-1,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes with (Het)Arylidenemalononitriles”. Mendeleev Commun., 2013, 23, 34 – 36.

М. И. Плещев, В. Ю. Петухова, В.В. Кузнецов, Д. В. Хакимов, Т. С. Пивина, Ю.

В. Нелюбина, Н.Н. Махова. “Генерация и метатезис азометиниминов в реакции 6-арил-1,5диазабицикло[3.1.0]гексанов с арил(гетарил)метилиденмалононитрилами”. Изв. АН. Сер.

хим., 2013, 1065 – 1074.

4. M.I. Pleshchev, M.A. Epishina, V.V. Kachala, V.V. Kuznetsov, A.S. Goloveshkin, I.S.

Bushmarinov, and N.N. Makhova. “Ionic liquid-promoted stereoselective [3+2] cycloaddition of 1hetaryl-2-nitroethenes to azomethine imines generated in situ”. Mendeleev Commun., 2013, 23, – 208.

5. M.I. Pleschev, V.V. Kachala, A.S. Goloveshkin, I.S. Bushmarinov, V.V. Kuznetsov, D.V. Khakimov and N.N. Makhova. “Unexpected regioselectivities of [3+2]-cycloaddition of azomethine imines to acrylonitrile and 4-nitrophenyl vinyl sulfone”. Mendeleev Commun., 2013, 23, 271-273.

M.I. Pleshchev, V.Yu. Petukhova, V.V. Kuznetsov, N.N. Makhova “Diaziridine ring expansion in 6-aryl-1,5-diazabicyclo[3.1.0]hexanes under the action of acrylonitrile at boron trifluoride etherate catalysis”. Book of abstracts of International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of Butlerov’s theory of chemical structure of organic compounds, September 18-23, 2011, р. 177, Kazan.

7. M.I. Pleshchev, V.Yu. Petukhova, L.L. Fershtat, V.V. Kuznetsov, N.N. Makhova “Methathesis of carbonyl compounds in reaction of 6-aryl-1,5-diazabicyclo[3.1,0]hexanes with isatins at boron trifluoride etherate catalysis”. Book of abstracts of International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of Butlerov’s theory of chemical structure of organic compounds, September 18-23, 2011, р. 178, Kazan.

диазиридинов с арилиденмалононитрилами”. Материалы международного молодежного форума "Ломоносов-2012", cекция "Химия", МГУ, Москва, 9-13 апреля 2012 года, с. 370.

М.И. Плещев, В.Ю. Петухова, В.В. Качала, В.В. Кузнецов, Н.Н. Махова.

“Метатезис азометиниминов в реакции 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с карбонильными соединениями и арилиденмалононитрилами”. Тезисы докладов II Всероссийской научной конференции (с международным участием): “Успехи синтеза и комплексообразования”, часть 1, Москва, Россия, РУДН, 23 - 27 апреля 2012 года, с. 71.

азотсодержащих гетероциклов в ионных жидкостях”. Сборник статей III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», г. Пермь, 15 – 19 октября года, с. 26 – 30.

11. М.И. Плещев. “Неожиданная региоселективность [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов к акрилонитрилу и арилвинилсульфонам”. Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2013» [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2013.

азометиниминов в реакциях бицилических диазиридинов с диполярофилами”. Тезисы докладов кластера конференций по орагнической химии «ОргХим-2013», г. СанктПетербург, 17 – 21 июля 2013 года, с. 187 – 188.

13. М.И. Плещев, М.А. Епишина, Н.Н. Махова. “Стереослективное [3+2]циклоприсоединение гетарилнитроэтиленов к азометиниминам в ионных жидкостях”.

Тезисы докладов кластера конференций по орагнической химии «ОргХим-2013», г. СанктПетербург, 17 – 21 июля 2013 года, с. 227 – 228.

14. Н.Н. Махова, М.И. Плещев, М.А. Епишина, А.С. Куликов, В.В. Кузнецов. “Синтез и трансформация азотсодержащих гетероциклов в ионных жидкостях. Новые направления в химии гетероциклических соединений”. Третья международная научная конференция.

Пятигорск, 17 – 21 сентября 2013 года, с. 54.

15. М.И. Плещев, Н.Н. Махова. “Регио- и стереоселективное циклоприсоединение азометиниминов к аддуктам Кневенагеля. Новые направления в химии гетероциклических соединений”. Третья международная научная конференция. Пятигорск, 17 – 21 сентября года, с. 253.