На правах рукописи
СЫРЕСИНА
Ольга Вячеславовна
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ
ПИЩЕВОДА, ЖЕЛУДКА, ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ ПРИ
ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ И
ИХ КОРРЕКЦИЯ
14.01.08 - ПЕДИАТРИЯ
Автореферат диссертации
на соискание ученой степени кандидата медицинских наукНижний Новгород 2012
Работа выполнена в ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии» Минздравсоцразвития России
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук Жукова Елена Александровна
Научный консультант:
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Шабунина Евгения Ивановна
Официальные оппоненты:
Профессор кафедры детских болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская Государственная Медицинская Академия» Минздравсоцразвития России (г. Н. Новгород), доктор медицинских наук, профессор Кузмичев Юрий Георгиевич Начальник кафедры акушерства, гинекологии и неотложной педиатрии с курсом планирования семьи Федерального государственного казенного учреждения ВПО «Институт ФСБ России» (г. Н. Новгород), Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Прахов Андрей Валерьевич Ведущее учреждение:
ГБОУ ВПО «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, г. Москва
Защита состоится 27 сентября 2012 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 в ГБОУ ВПО «Нижегородская Государственная Медицинская Академия» Минздравсоцразвития России (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Государственная Медицинская Академия»
«Нижегородская Минздравсоцразвития России (603146, г. Нижний Новгород, ул.
Медицинская, д. 4).
Автореферат разослан 14 августа 12012 года
Ученый секретарь диссертационного совета, Ю.А. Орлова кандидат медицинских наук Актуальность Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь представляет собой серьезную медико-социальную проблему в связи со значительной распространенностью, склонностью к длительному рецидивирующему течению, высокой вероятностью развития осложнений и угрожающих состояний, что приводит к снижению качества жизни больных (Приворотский В.Ф., 2006; Щербаков П.Л., 2007; Ахвердян Ю.Р., 2008;
Бельмер С.В., 2008; Лазебник Л.Б. и соавт., 2010; Wolfe M.M. et al., 2007;
Richter J.E. et al., 2009).
Очевидно, что ГЭРБ является многофакторным заболеванием, в патогенез которого вовлечены центральная нервная система, вегетативная регуляция, гастроинтестинальные гормоны пищеварительного тракта (Ситникова Е.П. и соавт., 2005; Ивашкин В.Т. и соавт., 2006; Семенюк Л.А., 2007; Осадчук М.А. и соавт., 2011; Tolia V. et al., 2006). Вегетативные изменения у детей при рефлюкс-эзофагитах, которые по данным разных авторов, являются одним из механизмов развития патологии органов ЖКТ, могут оказывать влияние на клиническую картину заболевания (Алаторцева Т.Д., 2005; Неудахин Е.В. и соавт., 2006; Эйберман А.С. и соавт., 2007;
Давыдова А.Н., 2008; Титов А.Н., 2009, Тумасова М.Х., 2009). Однако, нарушения автономной нервной системы в зависимости от течения патологического процесса в слизистой оболочке эзофагеальной области, их взаимосвязь с изменениями уровня гастроинтестинальных гормонов, пути коррекции при ГЭРБ у детей еще не изучены.
В настоящее время доказано, что в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни лежат нарушения гуморального механизма деятельности пищеварительного тракта (Овсянников В.И., 2003; Комаров Ф.И., 2004; Ситникова Е.П., 2005; Журавлева И.А., 2006; Митракова Н.Н., 2007; Осадчук М.А. и соавт., 2011), большую роль в реализации которого играют гастроинтестинальные гормоны, участвующие в регуляции секреции, моторики, всасывания, трофики гастродуоденальной области, высвобождении других пептидов, а также оказывающие влияние на изменения в обмене веществ, пищевое поведение (Уголев А.М., 1995;
Федоров В.Н., 2002; Хавинсон В.Х., 2005; Kamm M.A., 2000; Karasek M. et al., 2006; Tharwat S. Kandil et al., 2010).
Установлено, что среди гастроинтестинальных гормонов особое место занимает мелатонин. Данное вещество регулирует моторику пищеварительного канала, стимулирует сокращение нижнего пищеводного сфинктера, угнетает кислотопродукцию, обладает мощным антиоксидатнтым и цитопротективным действием (Анисимов В.Н., 2007; Рапопорт С.И., 2009;
Бакшеев В.И и соавт., 2011; Reiter R.J. et al., 2003; Karasek M. et al., 2006;
Altun A. et al., 2007). Доказана терапевтическая эффективность применения экзогенного мелатонина в эксперименте и у взрослых пациентов с различной патологией пищеварительной системы (Вознесенская Л.А. и соавт., 2006;
Малиновская Н.К. и соавт., 2006; Рахимова О.Ю., 2010; Bandyopadhyay D. et al., 2006; Klupinska G. et al., 2006; Konturek S.J. et al., 2007), в том числе и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (Каменир В.М., 2009; Фадеенко Г.Д. и соавт., 2010; Старостин Б.Д., 2011; Malhotra S. et al., 2004; Pereira R.S., 2006; Werbach M.R., 2008; Tharwat S. Kandil et al., 2010).
В то же время отсутствуют данные о нарушениях уровня гастроинтестинальных гормонов в зависимости от степени тяжести и течения ГЭРБ, кислотопродукции в желудке, что позволит своевременно и рационально проводить их коррекцию. В педиатрической практике работ по их изучению при заболевании нам не встретилось.
Несмотря на современные достижения, в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, как у взрослых, так и у детей остается много нерешенных вопросов. Заболевание, по - прежнему, характеризуется повторными обострениями и не поддается окончательному излечению (Выхристюк О.Ф., 2005; Приворотский В.Ф., 2006; Щербаков П.Л., 2007;
Шептулин А.А., 2007; Ахвердян Ю.Р., 2008; Пасечников В.Д., 2008; Бордин Д.С., 2010; Hassal E., 2005; Gilger M. et al., 2006), что диктует необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных схем лечения эзофагитов.
Все вышеизложенное определяет важность и актуальность изучаемой проблемы.
Совершенствование подходов к прогнозированию течения и терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей путем оценки регуляторных нарушений.
Определить особенности нарушений вегетативной нервной системы в зависимости от степени тяжести гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей, течения патологического процесса в слизистой оболочке пищевода и уровня кислотообразования в желудке.
Изучить изменения содержания гастроинтестинальных гормонов (мелатонина, гастрина, соматостатина) в крови, моче при данной патологии у детей, на основании чего разработать критерии прогнозирования течения заболевания.
Установить взаимосвязь между показателями вегетативного статуса, уровнем гастроинтестинальных гормонов и функциональным состоянием эзофагогастродуоденальной области.
Обосновать и оценить эффективность применение мелатонина в комплексном лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у Научная новизна работы Впервые у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью определены нарушения функционирования автономной нервной системы методом вариабельности сердечного ритма с регистрацией значительного снижения суммарной активности нейрогуморальных влияний на сердечный ритм (ТР), роста симпатоадреналовой активности (LF n.u., LF/HF), недостаточности периферической регуляции с переходом ее на центральный уровень (увеличение VLF%), уменьшения защитно-трофического действия парасимпатического отдела (HF%, HF n.u.), частоты сбалансированного типа вегетативной реактивности при наличии деструктивных пораженией пищевода и гиперацидном состоянии фундального отдела желудка.
Выявлено новое звено патогенеза ГЭРБ у детей – нарушение регулирующей функции гастроинтестинальных гормонов. Установлены особенности изменений содержания мелатонина, гастрина и соматостатина в биосредах организма в зависимости от степени тяжести, течения патологического процесса в слизистой оболочке пищевода и кислотообразования в желудке, определено их значение для прогноза заболевания.
При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни впервые доказана взаимосвязь нарушений показателей вегетативного статуса и гастроинтестинальных гормонов.
Патогенетически обосновано применение в составе комплексного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей мелатонина в качестве средства, способствующего восстановлению баланса деятельности автономной нервной системы, улучшению регуляторных процессов в гастроинтестинальных гормонов, оценена терапевтическая эффективность.
Доказано его влияние на улучшение клинических, функциональных и морфологических показателей со стороны слизистой оболочки пищевода и желудка с уменьшением частоты рецидивов моторных нарушений эзофагогастродуоденальной области.
Практическая значимость работы Для практического здравоохранения разработан информативный неинвазивный прогностический критерий течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей.
Обоснован и предложен новый лечебный комплекс терапии заболевания у детей, включающий мелатонин, позволяющий повысить эффективность проводимого лечения путем снижения рецидивирования моторных нарушений эзофагогастродуоденальной области.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. У детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью отмечаются регуляторные нарушения в виде дисбаланса функционирования вегетативной нервной системы, содержания гастроинтестинальных гормонов (мелатонина, гастрина, соматостатина) в биосредах организма, изменяющиеся в зависимости от степени тяжести, течения патологического процесса в пищеводе и уровня кислотообразования в желудке.
2. Применение у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью комплексной терапии с включением мелатонина способствует улучшению клинических и морфофункциональных показателей со эзофагогастродуоденальной области.
Апробация работы Материалы диссертации обсуждены и одобрены на 3-й научно – практической конференции гастроэнтерологов Приволжского Федерального Округа «Диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения: от научных достижений к практическому использованию» (г. Н. Новгород, г.), 12-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме СанктПетербург-Гастро-2010 (г. Санкт – Петербург, 2010 г.), 7-й Российской конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном Округе» (г. Н. Новгород, 2010 г.), 12-м Международном медицинском форуме «Модернизация здравоохранения – основа повышения качества и доступности медицинской помощи» (г. Н. Новгород, 2011 г.), 13-м Международном медицинском форуме «Стандарты и порядки медицинской помощи – основа повышения эффективности здравоохранения» (г. Н.
Новгород, 2012 г.).
Внедрение результатов работы Результаты работы внедрены в клинике патологии верхних отделов пищеварительного тракта ФГБУ «ННИИДГ» Минздравсоцразвития России, ГБУЗ НО «НОДКБ», ГБУЗ НО «Кстовская ЦРБ», МЛПУ «Детская городская поликлиника № 39» Советского района г. Н. Новгорода.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе статьи в журналах, включенных в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций» Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей» (Медицинский альманах, №4 (13), 2010), «Мелатонин в комплексном лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей» (Педиатрическая фармакология, Т.9, №1, 2012), «Нарушения гастроинтестинальных гормонов у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» (Вопросы диагностики в педиатрии, Т.4, №2, 2012).
Результаты исследования вошли в руководство для врачей – «Терапия кислотозависимых заболеваний у детей» (г. Н. Новгород, 2008). По результатам работы имеется приоритетная справка на изобретение «Способ определения тактики лечения детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» (№ 20111119816 от 17.05.2011).
Объем и структура диссертации:
Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследования, клинической характеристики наблюдаемых больных, 2 глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 214 источника ( отечественных и 77 зарубежных). Работа изложена на 158 страницах печатного текста, содержит 36 таблиц и 11 рисунков.
ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена в ФГБУ «ННИИДГ» Минздравсоцразвития России (директор института – д.м.н., профессор Шабунина Е.И.) на базе клиники патологии верхних отделов пищеварительного тракта (и.о. зав. отделом – к.м.н. Видманова Т.А.) и лабораторно-диагностического отдела (зав. отделом – к.б.н. Коркоташвили Л.В.).Клинико-лабораторные наблюдения по диагностической программе проведены у 100 детей в возрасте от 9 до 17 лет, имеющих гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (11 – девочек и 89 мальчиков). Из них 34 ребенка с катаральным эзофагитом, у 40 пациентов выявлены единичные эрозии пищевода, у 26 – множественные эрозии и/или язвы эзофагеальной области, из которых у 4 отмечались осложнения заболевания (пищевод Баретта, стриктуры пищевода).
Диагноз ставился на основании комплекса критериев ГЭРБ:
клинических, эндоскопических, гистологических, данных внутрижелудочной рН - метрии, ультразвукового исследования. Для оценки воспалительно деструктивных изменений пищевода использовали классификацию G. Tytgat в модификации В. Ф. Приворотского (1999).
Прицельная биопсия слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки с последующим гистологическим исследованием выполнена у 35 больных.
Всем пациентам проводилось ультразвуковое сканирование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Их морфофункциональное состояние оценивалось по общей толщине стенок, количеству слизи на рельефе, структуре (характеру внутреннего слоя и дифференциации слоев) и наличию двигательных изменений.
Для выявления нарушений кислотообразования у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью выполнялась внутрижелудочная рН-метрия на аппарате «Гастроскан-5» (ОАО «Исток-Система», г. Фрязино).
Регистрация рН проходила в реальном масштабе времени.
Состояние вегетативной нервной системы ребенка определялось с помощью комплексного анализа вариабельности ритма сердца (Михайлов В.М., 2002) на аппаратно-программном комплексе «Поли - Спектр-8»
(компания «Нейрософт», г. Иваново) с последующей оценкой временных и спектральных показателей в покое и при активной ортостатической пробе.
Изменения гастроинтестинальных гормонов при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у всех детей исследовались по стандартным унифицированным методам. Содержание мелатонина устанавливали по уровню его главного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче натощак с помощью реактива «BUHLMANN 6-Sulfatoxymelatonin ELISA», гастрина-17 и соматостатина в сыворотке крови натощак определяли с использованием наборов «Gastrin-17 (advanced) Biohit ELISA” и «PENINSULA LABORATORIES INC.» методом иммуноферментного анализа.
разработанными на основании обследования детей 1-2 групп здоровья и условно принятыми за норму.
После постановки диагноза 20 больным ГЭРБ (основная группа) назначали диету, антисекреторный препарат - эзомепразол, прокинетик домперидон с включением адаптогенного средства мелатонина в дозе по таблетке (3 мг) за 30-40 минут перед сном один раз в сутки через день и пациентам (контроль) – аналогичное лечение без назначения производного данного гормона. Курс терапии составил 1 месяц.
исследовательский институт детской гастроэнтерологии»
Минздравсоцразвития России было разрешено проведение научного исследования с применением мелатонина в составе комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. Отбор пациентов в основную и контрольную группы осуществлялся в соответствии с разработанными критериями включения и исключения. Сравнительный анализ клинико-эндоскопических, морфологических и биохимических параметров у больных проводился до лечения, через 1 месяц и в отдаленные сроки через 6-12 месяцев.
Информативность полученных показателей, отражающих эффективность терапии, оценивалась с помощью построения четырехпольной таблицы, в которой представлены варианты совпадения и несовпадения референтных данных и результатов диагностического теста (Шпигель А.С., 2001).
Обработка полученного материала осуществлялась в соответствии с общепринятыми современными методами статистического анализа, интегрированными в ряде прикладных программ: Statistica 6.0 for Windows ХР, «Биостат», Excel for Windows ХР. Описательная статистика признака включала среднее значение (M), ошибку средней величины (m), среднее квадратичное отклонение (). Для сравнения показателей между группами использовались критерии Стъюдента, Фишера, Манна-Уитни для несвязанных групп и парный анализ Вилкоксона для зависимых групп.
Определялась непараметрическая корреляция по Спирмену (r). Различия считались достоверными при достигнутом уровне значимости