На правах рукописи

ФИЦЕВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ -АМИНОФОСФОНАТОВ И ИХ СПОСОБНОСТЬ

К МОЛЕКУЛЯРНОМУ РАСПОЗНАВАНИЮ ДИ- И -ГИДРОКСИКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

02.00.03 – органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань – 2004 2

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им.

А.М.Бутлерова Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанского государственного университета им. В. И.

Ульянова-Ленина» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент Стойков Иван Иванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, чл.-корр. РАН, профессор Нифантьев Эдуард Евгеньевич кандидат химических наук, доцент Курамшин Аркадий Искандерович

Защита состоится «23» декабря 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета К 212.081.04 в Казанском государственном университете им. В. И. Ульянова-Ленина по адресу 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А.М.Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И.Лобачевского Казанского государственного университета.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат разослан «» ноября 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета К 212.081. кандидат химических наук, доцент Шайдарова Л. Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

)

Актуальность работы. Одним из бурно развивающихся направлений органической химии является создание относительно небольших синтетических рецепторных молекул, способных к высокоселективному связыванию определенного типа субстратов.

Межмолекулярные взаимодействия лежат в основе процессов специфического распознавания, превращений, транспорта и регуляции, существующих в биологических системах. В последнее время принципы, лежащие в основе молекулярного распознавания, интенсивно используются при создании различных искусственных систем.

Проницаемость и селективность искусственных мембран может быть достигнута за счет введения в нее липофильных молекул-переносчиков (или синтетических рецепторов), способных образовывать комплексы с транспортируемым веществом. Задача целенаправленного синтеза таких соединений, обладающих требуемым набором физико-химических свойств, является актуальной для развития данной области. В связи с этим изучение и установление закономерностей влияния структуры переносчика на эффективность транспорта субстратов имеет принципиальное значение для моделирования и создания новых селективных рецепторных структур. Дизайн высокоселективных синтетических комплексообразователей неразрывно связан со способностью соединений как к молекулярному распознаванию, так и к хранению и передаче информации на молекулярном уровне.

В качестве объектов изучения мы остановили свой выбор на таких органических соединениях, как -гидрокси- и дикарбоновые кислоты, представляющих как теоретический, так и практический интерес, вызванный их биологической значимостью. Так, например, для успешного лечения некоторых заболеваний, связанных с дефектами ферментных систем, необходимо раннее селективное определение концентрации ряда дикарбоновых и гидроксикарбоновых кислот в различных биологических жидкостях.

Дизайн молекул-переносчиков биологически значимых полифункциональных субстратов, таких как пептиды, нуклеозиды, дикарбоновые, -гидрокси- и -аминокислоты, направлен на создание структур, отвечающих ряду требований. Во-первых, соединение должно обладать несколькими комплементарными молекуле субстрата центрами координации и, во-вторых, быть в целом достаточно липофильным. И, наконец, необходим компромисс между устойчивостью образующегося в мембранной фазе комплекса и высокой скоростью ионного обмена на границе раздела фаз.

Научным консультантом работы является зав. кафедрой органической химии Казанского государственного университета, д.х.н., проф., чл.-корр. РАН Антипин Игорь Сергеевич.

Сочетание в единой молекулярной структуре нескольких функциональных групп, способных к комплексообразованию, варьирование липофильности и стерического экранирования центров связывания переносчика с субстратом посредством введения различных алкильных или арильных фрагментов открывают путь к синтезу нового поколения рецепторов, способных к распознаванию органических кислот. Наиболее привлекательными с этой точки зрения являются -аминофосфонаты, благодаря наличию в них нескольких центров связывания: протонодонорного (NH) и двух протоноакцепторных (Р=О и НЭП атома азота), способных образовывать водородные связи с гидроксильной и карбоксильной группами субстратов.

-аминофосфонатов, различающихся природой фрагментов у центрального атома углерода и гидрофобными алкоксильными радикалами у атома фосфора; в разработке подходов к получению гидрофосфорильных производных на основе каликс[n]аренов; в изучении кинетики массопереноса -гидрокси- и дикарбоновых кислот посредством -аминофосфонатов через жидкие импрегнированные мембраны; в исследовании взаимосвязи структуры молекулыпереносчика со скоростью мембранного транспорта субстрата; в определении субстратной селективности.

-аминофосфонатов с различными фрагментами у -углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными заместителями у атома фосфора, которые были исследованы в качестве переносчиков -гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны. Впервые показано, что -аминофосфонаты являются эффективными и селективными переносчиками дикарбоновых кислот через липофильные импрегнированные жидкие мембраны. Впервые показано, что изученные -аминофосфонаты распознают щавелевую кислоту в ряду близких по структуре субстратов. Предложен новый способ синтеза гидрофосфорильных производных бисфенолов. Синтезированы новые фосфорсодержащие тиакаликс[4]арен, каликс[4]арены и каликс[6]арен. Впервые разработан способ синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов с атомом фосфора, связанным непосредственно с каликсареновой платформой, в конформации уплощенный 1,2-альтернат, нетипичной для “классического” каликс[4]арена.

Практическая значимость работы. Синтезирован ряд новых экстракционных реагентов, среди которых найдены эффективные и селективные переносчики -гидрокси- и дикарбоновых кислот. Получены экспериментальные данные по транспорту изучаемых субстратов, показывающие возможность разделения смесей дикарбоновых кислот. Впервые получены гидрофосфорильные соединения на основе каликс[4]аренов и изучены их химические свойства. Синтезирован ряд новых фосфорорганических производных п-третбутилтиакаликс[4]арена и п-трет-бутилтиакаликс[6]арена, проявивших туберкулостатическую активность.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Способ синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов с атомом фосфора, непосредственно связанным с каликсареновой платформой, в конформации 1,2-альтернат.

- Синтез ациклического гидрофосфорильного соединения на основе бисфенола с мостиковым атомом серы.

- Синтез ряда новых -аминофосфонатов с различными фрагментами у -углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными заместителями у атома фосфора.

- Применение полученных -аминофосфонатов в качестве переносчиков -гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны.

- Закономерности, связывающие структурные факторы -аминофосфонатов со скоростью индуцированного ими мембранного транспорта ди- и -гидроксикарбоновых кислот.

- Новый способ синтеза 1,3-дизамещенного 2-гидроксиэтильными фрагментами п-третбутилкаликс[4]арена.

- Новый одностадийный способ синтеза циклических гидрофосфорильных производных бисфенолов по реакции с этиленхлорфосфитом.

- Синтез новых фосфорилированных п-трет-бутилтиакаликс[4]аренов и п-третбутилкаликс[6]арена.

международной конференции по химии фосфора – “XIVth-ICPC” (Цинциннати, Огайо, USA, 1998); V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002); втором международном симпозиуме “Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures” (Казань, 2002); III Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ “Материалы и технологии XXI века” (Казань 2003); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань 2003); на итоговой научной конференции Казанского государственного университета (Казань, 2003);

на итоговой научной конференции Института органической и физической химии им. А. Е.

Арбузова КНЦ РАН (Казань, 2003 – 2 премия), IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003 – 1 премия), Международной конференции, посвященной 50-летию института элементорганических соединений им. Н. А. Несмеянова, “Modern trends in organoelement and polymer chemistry” (Москва, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 8 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста, включает 31 рисунок и 20 таблиц. Состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных библиографических источников, включающего ссылок на отечественные и зарубежные работы.

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им.

А.М.Бутлерова Казанского государственного университета, является частью исследований по основному научному направлению “Строение и реакционная способность органических, элементоорганических и координационных соединений” и проведена в соответствии с госбюджетной темой Минобразования РФ “Теоретическое и экспериментальное исследование термодинамики меж- и внутримолекулярных взаимодействий и взаимосвязи с реакционной способностью органических соединений в термических реакциях” (рег. № 01.2.00 308752). Исследования проводились при поддержке грантов РФФИ № 98-03- “Новые супрамолекулярные структуры на основе фосфорилированных макроциклов” (1998и № 03-03-96185 “Молекулярный дизайн новых рецепторов и молекул-переносчиков на основе каликсаренов для распознавания органических кислот” (2003-2005).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность темы диссертационной работы, выбор объектов исследования и сформулированы цели работы.

В первой главе (литературном обзоре) представлен обзор современного состояния исследований по молекулярному распознаванию органических кислот и карбоксилатанионов синтетическими рецепторами.

Фосфорилирование каликсаренов, синтез ациклических -аминофосфонатов, изучение закономерностей молекулярного распознавания ими -гидрокси- и дикарбоновых В последнее время все чаще при создании высокоселективных рецепторов, экстрагентов или катализаторов используются каликсарены. Обычно за счет функционализации фенольных групп ароматических колец и мостиковых фрагментов с помощью соответствующих органических или элементорганических фрагментов достигается многократное увеличение рецепторной способности макроцикла.

Ранее введением двух -аминофосфонатных фрагментов в 1,3-положения верхнего или нижнего обода каликс[4]ареновой платформы были получены синтетические рецепторы 1 и 2, показавшие способность переносить ароматические -аминокислоты через жидкие липофильные мембраны.

Интерес представляло изучение в качестве переносчиков новых -аминофосфонатов на основе каликсаренов 3, в которых -аминофосфонатный фрагмент соединен с макроциклической платформой через атом фосфора, а не азота, как в соединениях 1 и 2. С этой целью нами было предложено синтезировать гидрофосфорильные соединения на основе каликс[n]аренов для дальнейшего получения на их основе соединений 3 по реакции Кабачника-Филдса или Пудовика.

Анализ литературных данных показывает, что из бисфенолов 4, 5, которые можно рассматривать как модельные соединения каликсаренов, могут быть получены циклические фосфиты 6, 7 в две стадии: взаимодействием с PCl3 в присутствии основания – триэтиламина и диэтилового эфира - и последующим гидролизом образовавшегося хлорфосфита следовыми количествами воды. Эту схему не удалось реализовать в случае каликс[4]аренов.

гидрофосфорильное соединение. А в более жестких условиях, при повышенной температуре или при использовании более полярных органических растворителей, таких как метанол, происходил полный гидролиз с образованием исходного каликсарена 8.

Данные о получении гидрофосфорильных соединений на тиакаликсареновой платформе в литературе отсутствовали. В связи с этим нами было изучено взаимодействие PCl3 с п-трет-бутилтиакаликс[4]ареном 10.

Реакция при комнатной температуре в толуоле в присутствии триэтиламина привела к единственному продукту 11. В спектре ЯМР 31P реакционной смеси наблюдался один сигнал при 170.2 м.д.

Однако при разработке реакционной смеси количественно был выделен исходный птрет-бутилтиакаликс[4]арен 10. Очевидно, что в процессе отделения гидрохлорида триэтиламина фильтрацией реакционной смеси под действием влаги воздуха происходил полный гидролиз соединения 11. Повышенная реакционная способность продукта 11 может быть связана с отмеченным в литературе влиянием атома серы в диоксафосфоциновом цикле вследствие донорно-акцепторного взаимодействия фосфор-сера.

Для предотвращения гидролиза образующегося в реакции хлорфосфита 11 нами было осуществлено взаимодействие п-трет-бутилтиакаликс[4]арена 10 с PCl3 в отсутствие триэтиламина. При проведении реакции п-трет-бутилтиакаликс[4]арена с избытком PCl3 в п-бромтолуоле в отсутствие основания при повышенной температуре (150 °С) были выделены два продукта: циклический хлорфосфат 12 и полный фосфит 13, которые по данным ЯМР 1Н спектроскопии находятся соответственно в конформациях 1,2-альтернат и конус. Наличие не двух, как в бисфеноле, а четырех близкорасположенных гидроксильных групп в макроцикле 10 приводит к тому, что наряду с хлорфосфитом возможно образование полного фосфита 13.

масс-спектрометрии. Для соединения 12 были получены также данные рентгеноструктурного окисляется кислородом воздуха, содержащимся в исходных реагентах или растворителе, до хлорфосфата 12.

Таким образом, изучение фосфорилирования треххлористым фосфором п-третбутилтиакаликс[4]арена показало, что образующиеся фосфорорганические производные на основе тиакаликс[4]арена со связями P-Cl являются более реакционноспособными, чем соответствующие производные бисфенола 5.

Нас заинтересовал другой известный способ получения гидрофосфорильных соединений по реакции фенола с этиленхлорфосфитом (ЭХФ).

В литературе отсутствуют данные о взаимодействии этиленхлорфосфита с бис- и олигофенолами. В связи с этим первоначально нами было изучено взаимодействие этого фосфорилирующего реагента с модельными бисфенолами 4 и 5. Изучение взаимодействия бисфенола 4, содержащего метиленовый мостик, с ЭХФ в различных соотношениях показало, что вместо ожидаемого бисфосфорилированного продукта 15 количественно был выделен циклический фосфит 6. Можно предположить, что образование соединения происходит в результате внутримолекулярной переэтерификации соседней гидроксильной группы в первоначально образующемся монофосфорилированном производном. Очевидно, расстояние между двумя гидроксильными группами оптимально для образования диоксифосфицинового цикла, а для вхождения второго фосфорорганического фрагмента возникают серьезные стерические препятствия.

В случае бисфенола 5 с мостиковым атомом серы при различных соотношениях реагентов было выделено два продукта 7 и 16. При соотношении реагентов 1:2 образуется циклический фосфит 7 (84%), а при четырехкратном избытке фосфорилирующего реагента было получено бисфосфорилированное производное 16 (68%). Замена метиленового мостика в бисфеноле 4 на атом серы приводит к увеличению расстояния между двумя гидроксильными группами, и, следовательно, к уменьшению стерических препятствий для вхождения второго гидрофосфорильного заместителя. Это было подтверждено данными молекулярного моделирования.

Далее было изучено взаимодействие ЭХФ с п-трет-бутилкаликс[4]ареном 8 в аналогичных условиях при соотношении реагентов 1:2. При проведении реакции в течение часов с выходом 100 % было выделено высокоплавкое кристаллическое вещество. На основе Пространственная структура в кристаллическом состоянии продукта 17 была также подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис.2).

H HH H O H

фосфорилирующего реагента, также как и в случае модельного бисфенола 4, не привела к образованию иных продуктов.

По-видимому, образование продукта 17 идет через производное каликсарена с ациклическими фосфорсодержащими заместителями 18 с последующей внутримолекулярной переэтерификацией свободной соседней фенольной группой каликс[4]арена с образованием продукта 17 и выделением молекулы -хлорэтанола. Для подтверждения того, что реакция протекает по этой схеме, реакционная смесь после проведения взаимодействия в соотношении реагентов 1:2 была изучена методом хромато-масс-спектрометрии. Анализ хроматограммы показал наличие в реакционной смеси -хлорэтанола в количестве, двукратно превышающем количество исходного каликсарена. Эти данные также говорят в пользу предполагаемой схемы.

Циклическое гидрофосфорильное соединение 20 с выходом 62% было получено на основе каликс[4]арена 19 при проведении реакции с соотношением реагентов 1:4.

Как оказалось, отсутствие объемных п-трет-бутильных групп в верхнем ободе каликсареновой платформы, а также высокотемпературный режим проведения реакции лабильности макроцикла. Это привело к понижению выхода продукта по сравнению с каликс[4]ареном 17.

соотношении реагентов 1:3 и 1:6 взаимодействия не происходит - количественно был фосфорилирующего реагента в реакционной смеси привело к образованию полного фосфита 22 в конформации 1,2,3-альтернат.

В то же время при взаимодействии ЭХФ с тиакаликс[4]ареном 10 при различном соотношении реагентов был выделен пирофосфит 23 в конформации 1,2-альтернат, в котором два атома фосфора соединяются кислородным мостиком через макроциклическое кольцо.

макроцикле 10 только четырех соседних фенольных групп, в отличие от п-третбутилкаликс[6]арена, привело к образованию пирофосфита, а не полного фосфита. Однако в результате увеличения размера молекулярной полости в соединении 10, по сравнению с птрет-бутилкаликс[4]ареном 8, становится возможным образование мостиковой структуры (О-) внутри макроцикла.

Следующим этапом работы стало исследование полученных гидрофосфорильных первоначально целесообразным представлялось изучение в этих реакциях модельных гидрофосфорильных соединений (ГФС) на основе бисфенолов 6 и 7 с целью выяснения их реакционной способности и гидролитической устойчивости.

Проведение реакций в трехкомпонентной системе ГФС 6 - ацетон – бензиламин как в отсутствие катализаторов, так и с использованием кислотных (толуолсульфокислота, муравьиная кислота) или щелочных (трет-бутилат натрия) катализаторов привело к образованию соли 24 бензиламина и соответствующей кислоты на основе бисфенола, которая является продуктом гидролиза по одной из Р-О связей исходного фосфита 6.

В аналогичных условиях фосфит 7 подвергался полному гидролизу с образованием исходного бисфенола 5.

По аналогии с бисфенолами можно было ожидать, что фосфиты 17 и 20 на основе каликс[4]аренов также будут гидролитически неустойчивы и неактивны в реакциях Кабачника-Филдса и Пудовика. В то же время необходимо учитывать, что наличие макроциклической платформы может оказывать существенное влияние на химическое свойства фосфорорганических производных.

Проведение реакций Кабачника-Филдса и Пудовика с макроциклами 17 и 20 в различных растворителях (1,4-диоксане, бензоле, толуоле) как в отсутствие катализаторов, так и с использованием кислотных (толуолсульфокислота) или щелочных (трет-бутилат натрия) катализаторов показало, что взаимодействия не происходит. Во всех случаях количественно было выделено исходное ГФС. Отметим, что в отличие от модельного бисфенола 6 гидролиза гидрофосфорильных производных 17 и 20 не наблюдалось.

Изучение химических свойств полученных каликс[4]аренов 17 и 20 на примере характерных для гидрофосфорильных соединений взаимодействий: с элементарной серой, хлористым тионилом, металлическим натрием и гидридом натрия – показало, что указанные соединения остаются инертными в реакциях, характерных для данного класса соединений.

Столь низкая реакционная способность каликс[4]аренов 17 и 20, по-видимому, обусловлена влиянием на гидрофосфорильные группы макроциклической платформы, а также стерическим экранированием арильными фрагментами каликс[4]арена и атомом кислорода фосфорильной группы атома фосфора.

Следующим этапом нашей работы стало изучение в процессах мембранной экстракции серии ациклических -аминофосфонатов 25-42 (табл.1) с различными алкоксильными радикалами и заместителями у -углеродного атома с целью изучения закономерностей, связывающих структуру -аминофосфонатов со скоростью мембранного транспорта кислотных субстратов на примере гликолевой кислоты. Соединения 30-34 были получены по реакции Кабачника-Филдса впервые, -аминофосфонаты 37-42 любезно предоставлены профессором В.А.Альфонсовым, остальные были получены по литературным методикам.

Таблица 1. -Аминофосфонаты, изученные в качестве молекул-переносчиков.

Жидкая мембрана представляла собой 1 М раствор -аминофосфоната в онитрофенилоктиловом эфире, импрегнированный в поры тефлонового фильтра Millipore Type FA. Исчерпываемой фазой служил 0.1 М водный раствор гликолевой кислоты. В исследуемых системах индуцированный транспорт субстрата через мембрану протекал по схеме диализа, то есть под действием только градиента химического потенциала. По механизму массопереноса транспорт в данных системах следует классифицировать как индуцированный, то есть с участием соединения-переносчика, находящегося в мембранной фазе и способного к избирательному комплексообразованию с транспортируемым субстратом.

Установленные в результате исследования величины потока (J) и коэффициентов усиления потока ( = J/Jo) гликолевой кислоты через жидкую мембрану, содержащую аминофосфонаты 25-42, представлены в таблице 2 в порядке возрастания значений эффективности переносчика. В ней также приведены значения логарифма константы распределения -аминофосфонатов 25-42 в двухфазной системе октанол/вода (log P), характеризующие гидрофильность соединения. Сравнение величин массопереноса с данными предварительно проведенного «холостого» эксперимента, в котором была определена величина потока гликолевой кислоты через мембрану, содержащую только чистый растворитель, показало, что введение в мембрану -аминофосфоната приводит к увеличению скорости транспорта субстрата в 10—620 раз.

Полученные кинетические результаты свидетельствуют об отсутствии общей зависимости скорости транспорта гликолевой кислоты от липофильности переносчика.

Однако в ряду структурно подобных соединений (пары 34/32, 35/28, 33/29, 37/38, 25/36 и 26/27), в которых варьируется только длина удаленных от центров комплексообразования алкоксильных радикалов, а также длина заместителей у -углеродного атома наблюдается четкая тенденция увеличения скорости переноса при возрастании липофильности переносчика. Устойчивость комплексов -аминофосфонатов с гликолевой кислотой зависит также от природы алкоксильных заместителей у атома фосфора. Наименьшую эффективность переноса гликолевой кислоты через липофильную мембрану продемонстрировали соединения 30 и 31 с объемными циклическими заместителями у атома фосфора. В случае структурно подобных -аминофосфонатов 30/26 и 31/34, которые отличаются лишь алкоксильными заместителями, при переходе от циклических к ациклическим заместителям транспортные свойства соединений возрастают. По-видимому, достаточно объемные циклические заместители создают стерическую загруженность для взаимодействия кислоты с фосфорильной группой аминофосфоната, что приводит к снижению константы связывания субстрата.

Таблица 2. Перенос гликолевой кислоты раствором соединения (R1O)2P(O)-X-NHR4.

Кроме того, варьировались число и природа алкильных и арильных заместителей у углеродного атома -аминофосфоната. Как видно из данных таблицы 2, заместители у углеродного атома оказывают неожиданно сильное влияние на величины потока гликолевой кислоты через мембрану, меняя их на порядок.

ароматическими (39-42) или циклическими (25, 26, 30, 36) заместителями у -атома углерода, причем при уменьшении размера цикла (26/25, 27/36) наблюдается снижение потока через мембрану. Следовательно, данные заместители не позволяют переносчику принять оптимальную для взаимодействия с -гидроксикислотой конформацию (рис.3). При уменьшении объема и числа алкильных заместителей у -атома углерода в молекуле переносчика скорость переноса возрастает.

Рис.3. Структура комплекса -аминофосфоната с -гидроксикарбоновой кислотой.

Таким образом, при молекулярном дизайне и синтезе на основе -аминофосфонатов синтетических рецепторов на –гидроксикислоты необходимо учитывать, по крайней мере, два фактора: их липофильность и стерическую загруженность центров связывания.

Варьирование числа и природы алкильных и арильных заместителей у -углеродного атома в -аминофосфонатах позволяет значительно изменять эффективность транспорта гликолевой кислоты через липофильные жидкие мембраны.

Далее был изучен индуцированный -аминофосфонатами 34-41 мембранный транспорт ряда дикарбоновых и -гидроксикарбоновых кислот с целью определения субстратной селективности и установления закономерностей, связывающих структуру изученных субстратов и рецепторов со скоростью массопереноса. В качестве субстратов миндальная, щавелевая, малоновая и янтарная. Для оценки влияния карбоксилатной функции мембранная экстракция ацетата натрия.

Как видно из рисунков 4 и 5, для большинства изученных кислот коэффициенты усиления больше единицы и, следовательно, введение в мембранную фазу аминофосфонатов 34-41 приводит к возрастанию скоростей переноса всех изучаемых субстратов, за исключением ацетата натрия.

Анализ полученных данных показывает, что из всех изученных субстратов наибольший коэффициент усиления потока наблюдается для высокогидрофильной щавелевой кислоты, и можно говорить о ее молекулярном распознавании аминофосфонатами 35-41, которые увеличивают скорость ее переноса через липофильную жидкую мембрану более чем в 1000 раз.

Рис.4. Коэффициенты усиления потока ряда органических кислот через жидкую импрегнированную мембрану, содержащую переносчики 34-41.

Рис.5. Коэффициенты усиления потока ряда органических кислот (исключая щавелевую кислоту) через жидкую импрегнированную мембрану, содержащую переносчики 34-41.

Наименьшие коэффициенты усиления наблюдаются для наиболее липофильного из исследованных субстратов – миндальной кислоты, хотя следует отметить, что в ряду изученных кислот не наблюдается общей зависимости между коэффициентами усиления потока, с одной стороны, и липофильностью (lgP) и силой (pKa) кислот, с другой. В целом, из всех изученных субстратов наиболее селективно и эффективно -аминофосфонатами переносится щавелевая кислота.

В случае -гидроксикислот четко прослеживается тенденция увеличения величин потока по мере уменьшения размера заместителя у -углеродного атома кислоты в ряду кислот: миндальная < винная < гликолевая. Это согласуется с показанным ранее сильным влиянием стерической загруженности центров связывания в самих -аминофосфонатах 34 < 35 < 36, которое также неблагоприятно сказывается на величинах потока через мембрану.

Совершенно иное влияние электронных и стерических эффектов наблюдается в случае переноса щавелевой кислоты. Наибольший коэффициент усиления транспорта кислотой.

1. Синтезирован ряд новых -аминофосфонатов с различными фрагментами у углеродного атома и с гидрофобными циклическими и ациклическими алкоксильными соединений в качестве переносчиков -гидрокси- и дикарбоновых кислот через жидкие липофильные мембраны.

этиленхлорфосфитом.

3. Разработан метод синтеза циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов в конформации 1,2-альтернат, в которых атом фосфора непосредственно присоединен к макроциклической платформе.

4. Синтезирован ряд новых фосфорорганических производных каликс[4]аренов, птрет-бутилтиакаликс[4]арена и п-трет-бутилкаликс[6]арена. Обнаружено, что химические свойства циклических гидрофосфорильных соединений на основе каликсаренов принципиально отличаются от свойств диалкил(арил)фосфитов и зависят от природы макроциклической платформы. Установлено, что гидрофосфорильные производные каликс[4]аренов инертны в реакциях, характерных для этого класса соединений, тогда как фосфорорганические соединения на основе п-трет-бутилтиакаликс[4]арена проявили высокую реакционную способность.

5. Предложен новый способ синтеза 1,3-дизамещенного 2-гидроксиэтильными фрагментами п-трет-бутилкаликс[4]арена по реакции с бис-(2-хлорэтил)фосфитом.

6. Установлено влияние структурных факторов на скорость мембранного транспорта -аминофосфонатами -гидроксикислот. Показано, что транспортная способность аминофосфонатов зависит от их липофильности, от числа и размера заместителей у углеродного атома, а также от природы алкоксильных радикалов у атома фосфора.

7. Изучены комплексообразующие свойства ряда -аминофосфонатов по отношению к некоторым ди- и -гидроксикарбоновым кислотам методом мембранной экстракции.

Определены кинетические зависимости и лимитирующие стадии процессов мембранного транспорта ряда биологически значимых кислот -аминофосфонатами. Обнаружены условия, при которых происходит смена лимитирующей стадии процесса массопереноса.

8. Установлено, что дикарбоновые кислоты переносятся -аминофосфонатами через жидкие липофильные мембраны эффективнее, чем -гидроксикарбоновые. Обнаружено, что липофильные ациклические -аминофосфонаты распознают щавелевую кислоту в ряду близких по структуре субстратов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Стойков И.И. Индуцированный -аминофосфонатами мембранный транспорт дикарбоновых и -гидроксикарбоновых кислот / И.И.Стойков, Н.А.Фицева, Л.Р.Ахметзянова, Л.И.Гафиуллина, И.С.Антипин, В.Ф.Желтухин, А.И.Девятерикова, В.А.Альфонсов // Изв. АН. Сер. хим. – 2004. – № 7. – С. 1517-1523.

2. Stoikov I.I. Membrane transport of the zwitterionic aromatic -amino acids by aminophosphonates / I.I.Stoikov, N.A.Fitseva, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Phosphorus, Sulfur and Silicon. – 1999. - V. 144. – P. 839-840.

3. Фицева Н.А. Эффективные переносчики щавелевой кислоты на основе аминофосфонатов / Н.А.Фицева, И.И.Стойков, И.С.Антипин, В.А.Альфонсов // Сборник тезисов V Молодежной научной школы-конференции по органической химии. – Екатеринбург. – 2002. - С. 335.

4. Fitseva N.A. Novel carriers for dicarboxylic acids on the base of -aminophosphonates. / N.A.Fitseva, I.I.Stoikov, I.S.Antipin, V.F.Zheltukhin, A.I.Devjaterikova, V.A.Alfonsov, A.I.Konovalov // Second international symposium “Molecular design and synthesis of supramolecular architectures”. - Kazan, Russia. – 2002. – P. 49.

5. Ахметзянова Л.Р. Новые переносчики дикарбоновых кислот / Л.Р.Ахметзянова, Н.А.Фицева, И.И.Стойков, И.С.Антипин, А.И.Девятерикова, В.Ф.Желтухин, В.А.Альфонсов, А.И.Коновалов // Сборник тезисов III Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ «Материалы и технологии XXI века». – Казань. – 2003. - С. 13.

6. Stoikov I.I. Membrane transport of the zwitterionic aromatic -amino acids by aminophosphonates / I.I.Stoikov, N.A.Fitseva, I.S.Antipin, A.I.Konovalov // Abstracts of XIVth International Conference On Phosphorus Chemistry XIVth-ICPC. - Cincinnati, Ohio USA. – 1998.

– P. P09.

7. Фицева Н.А. Синтез гидрофосфорильных соединений на основе каликс[4]аренов / Н.А.Фицева, И.И.Стойков, И.С.Антипин, А.И.Коновалов // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. – Казань. - 2003. - С. 84.

8. Фицева Н.А. Синтез циклических гидрофосфорильных производных каликс[4]аренов / Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». – Саратов. - 2003. - С. 120.

9. Vershinina I.S. Phosphites on the base of calix[4]arenes / I.S.Vershinina, I.I.Stoikov, I.S.Antipin, N.A.Fitseva, A.I.Konovalov // Тезисы докладов Международной конференции, посвященной 50-летию института элементорганических соединений им. Н. А. Несмеянова, “Modern trends in organoelement and polymer chemistry”. – Москва. – 2004. – P. 34.

10. Stoikov I.I. Novel distal hydrophosphoric compound on the basis of calix[4]arenes / I.I.Stoikov, I.S.Vershinina, I.S.Antipin, N.A.Fitseva, A.I.Konovalov // Тезисы докладов Международной конференции, посвященной 50-летию института элементорганических соединений им.

Н.А.Несмеянова, “Modern trends in organoelement and polymer chemistry”. – Москва. – 2004. – P. 53.