На правах рукописи
ИСМАГИЛОВА ЭЛЬВИРА РАФАИЛОВНА
ВЛИЯНИЕ РАСТВОРИТЕЛЕЙ НА СТРОЕНИЕ И
СВОЙСТВА ПИРАЗОЛОНОВ-5, ИХ ТИО- И
СЕЛЕНОАНАЛОГОВ
02.00.03 - органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание
ученой степени
кандидата химических наук
Казань - 2006 2
Работа выполнена на кафедре органической химии химического института им. А.М. Бутлерова государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Казанский государственный университет им. В.И.Ленина" Министерства образования и науки Российской Федерации
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Г.А. Чмутова
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Р.М. Аминова доктор химических наук, профессор Г.М.Храпковский
Ведущая организация: Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского Научного центра Российской академии наук
Защита состоится " 30 " ноября 2006 г. в 14 ч. на заседании диссертационного Совета К 212.081.04 по химическим наукам Казанского государственного университета по адресу г. Казань, ул. Кремлевская 18, КГУ, Бутлеровская аудитория.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им.
Н.И.Лобачевского Казанского государственного университета.
Отзывы на автореферат направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КГУ, научная часть.
Автореферат разослан " 27 " октября 2006 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат химических наук Л.Г. Шайдарова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Создание мощного программного обеспечения наряду с развитием компьютерной техники обусловили все возрастающий интерес химиков к квантово-химическим расчетам.
Использование современных методов квантовой химии и системный анализ их результатов чрезвычайно важны для понимания сущности известных экспериментальных данных, корректных прогнозов и количественных оценок реакционной способности органических соединений. Несомненно, теоретические расчеты оказываются полезными и в решении такой актуальной задачи современной химии, как сравнение строения и свойств веществ в газовой фазе, растворах и твердом состоянии.
Данное исследование посвящено теоретическому изучению влияния растворителей на таутомерное равновесие и кислотно-основные свойства пиразол-2-онов-5, интересных как с теоретической точки зрения в качестве объектов для изучения явления прототропной таутомерии, так и находящих широкое практическое применение. Пиразолоны входят в состав многих пурпурных цветообразующих компонент (ЦОК) и красителей, используются в органическом синтезе для получения разнообразных веществ, но главное поле их применения лежит в области медицины и сельского хозяйства, где эти производные обнаружили самую разнообразную активность – бактерицидную, инсектицидную, фунгицидную, противоопухолевую и психофармакологическую.
Актуальность работы определяет также исследование свойств до сих пор малоизученных тио- и селеноаналогов пиразолин-2-онов-5, обладающих потенциальной биологической активностью.
Цель работы. Выявление на теоретическом уровне и объяснение влияния растворителей на устойчивость таутомерных форм гетеропиразолонов, их кислотность, структурные характеристики, распределение электронной плотности и другие свойства, сравнение и прогнозы в изменении строения и реакционной способности соединений при варьировании входящих в их состав элементов VI группы.
Одновременно с этим решались методические задачи, связанные с выявлением влияния моделей сольватации, используемых методов квантово-химических расчетов, базисов, программ и т.п. на характер получаемой информации, ее корректность, затраты компьютерного времени и т.д.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые проведено систематическое исследование сольватационных эффектов в их влиянии на таутомерию, кислотность, геометрию, характеристики электронного распределения и другие свойства пиразолонов-5, их тио- и селеноаналогов, важных гетероциклических соединений с широким спектром практически полезных свойств. Проанализированы возможности континуальных, дискретных и комбинированных моделей для описания и объяснения влияния растворителей на устойчивость таутомеров нейтральных соединений, анионов, охарактеризованы отличия в свойствах самих пиразолонов и их гетероаналогов.
Работа имеет теоретический характер, но её результаты, несомненно, полезны для анализа свойств, реакционной способности в растворах и эффективного практического использования не только объектов исследования, но и других гетероциклических соединений.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на итоговой научной студенческой конференции Казанского государственного университета (2000 г.); II Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научнообразовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (2001); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2005 г.); VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии (Казань, 2005 г.);
XVIII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2005); VI Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научнообразовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (2006 г.); на итоговых научных конференциях Казанского государственного университета (2002 г., 2005 г., 2006 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, среди них 7 тезисов докладов и 2 статьи.
Объем и структура работы. Диссертационная работа оформлена на 150 страницах, содержит 60 таблиц в основном тексте и 63 таблицы в приложении, 20 рисунков и библиографию, включающую наименований.
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В первой главе представлен обзор литературных данных по теоретическому описанию сольватационных эффектов и моделям сольватации (литературный обзор 1). Во второй главе изложены экспериментальные и теоретические данные, касающиеся таутомерии халькогенопиразолонов-5 в различных средах (литературный обзор 2). В третьей главе обсуждаются результаты собственного теоретического исследования таутомерии пиразолонов-5, их тио и селеноаналогов в растворах с использованием различных методов и подходов. Анализу влияния растворителей различного типа на кислотные свойства, распределение электронной плотности, геометрические и магнитные характеристики изучаемых соединений посвящена четвертая глава диссертации.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Циклическая молекула N1-замещенного пиразолона может быть представлена тремя таутомерными формами CH, NН и XH (по положению подвижного атома водорода в цикле):
Данное прототропное равновесие чувствительно к влиянию различных факторов, таких как среда, температура, концентрация, природа заместителей и их положение в пиразолоновом кольце.
Влияние сольватационных эффектов на таутомерию и кислотные свойства изологичных пиразолонов было изучено на примере модельных соединений - 1-метилпиразолона (I), 1-метилтиопиразолона (II) и 1-метилселенопиразолона (III), а также реальных объектов - 1-фенил-3метилпиразолона (IV) и его тио-(V) и селеноаналогов (VI), многочисленные производные которых находят широкое практическое применение. В качестве основных растворителей рассматривались наиболее часто используемые в экспериментальных исследованиях протонодонорные растворители – вода (как растворитель неорганического происхождения) и метанол (как простейший из спиртов), полярные апротонные растворители ацетонитрил и диметилсульфоксид; хлороформ, четыреххлористый углерод и циклогексан как малополярные апротонные растворители.
Расчеты сольватации проводили в рамках континуальных (D-PCM, C-PCM, IEF-PCM, IPCM, SCIPCM), дискретных и комбинированных моделей с использованием метода ограниченного Хартри-Фока, метода Moller-Plesset во втором порядке теории возмущений (MP2), метода теории функционала плотности B3LYP с базисными наборами 6-31G(d), 6-31G(d,p), 6-31G++(d,p), 6-311G++(d,p), cc-pVDZ, aug-cc-pVDZ, EPR-II, SVP, реализованных в программных пакетах Gaussian 98, Gaussian 03, GAMESS, NW Chem, метода Priroda/PBE/3z, а также полуэмпирическими методами РМ3 и AM1 (пакет программ MOPAC 6). Для вычисления констант магнитного экранирования использовали GIAO подход в рамках программ Gaussian 98, Gaussian 03.
Расчеты проводили с полной оптимизацией геометрии без ограничений по симметрии, для всех стационарных точек вычислялась матрица вторых производных. Все обсуждаемые структуры имеют лишь положительные частоты. В случаях, когда оптимизация геометрии приводила к нескольким возможным структурам, удовлетворяющим условиям локального минимума, в дальнейшей работе использовалась структура, обладающая более низкой энергией.
Теоретическое изучение таутомерии пиразолин-2-онов-5, Квантово-химические расчеты сольватации модельных соединений (I-III) проведены в рамках теории самосогласованного реакционного поля с использованием разных подходов и моделей, варьированием базиса в неэмпирических расчетах, выявлением роли эффектов электронной корреляции, способа оптимизации геометрии и т.д. Основной задачей было сравнение тенденций в изменении относительной устойчивости таутомерных форм изологичных пиразолонов-5 в газовой фазе и растворителях при варьировании гетероатома Х и выявление возможностей использования различных моделей и методов расчета для качественных прогнозов влияния сольватации на положение таутомерного равновесия в соединениях данного класса.
Выявлено, что растворители всех типов по данным всех использованных методов и континуальных моделей (D-PCM, IEF-PCM, C-PCM, IPCM, SCIPCM) уменьшают разницу в устойчивости таутомерных форм исследованных соединений по сравнению с газовой фазой (табл.1), при этом наибольший стабилизационный эффект наблюдается при сольватации NH-таутомеров изологичных пиразолонов (табл.2).
Табл.1 Относительная устойчивость таутомеров (I-III) в газовой фазе и растворителях (G298, ккал/моль) по данным расчетов с полной оптимизацией геометрии методом B3LYP/6-31G(d,p). Модель PCM.
Табл. 2 Свободная энергия сольватации1 (Gsolv, ккал/моль) таутомеров (I-III) по данным расчетов с полной оптимизацией геометрии методом Наиболее устойчивыми таутомерными формами в апротонных растворителях, как и в газовой фазе, являются СН-таутомер пиразолона и SН- и SeН- формы для тио- и селеноаналогов соответственно; при переходе к полярным протонодонорным растворителям преобладающей становится NHформа соединений (II, III).
Наибольшие изменения в относительной стабильности таутомеров получены в расчетах с учетом эффектов электронной корреляции и добавлением диффузных функций на тяжелых атомах и атоме водорода, тогда как использование поляризационных функций на атомах водорода в дополнение к поляризационным функциям на тяжелых атомах практически не влияет на таутомерное равновесие. Результаты расчетов с полной оптимизацией геометрии в неполярных апротонных растворителях лишь незначительно отличаются от таковых в приближении замороженного остова; при переходе к полярным и протонодонорным растворителям разница в энергиях сольватации более существенна и достигает 3 ккал/моль.
Вклады от энергии нулевых колебаний и термохимических поправок не вносят принципиальных изменений в относительную устойчивость таутомеров.
Квантово-химические расчеты 1-фенил-3-метилпиразолона (IV) и его тиоаналога (V) выявили те же тенденции в изменении относительной устойчивости таутомерных форм под влиянием растворителей, которые были установлены для модельных систем (табл.3). При этом энергия сольватации таутомеров (IV,V) оказалась несколько ниже значений, полученных при расчете соединений (I, II), в основном, за счет неэлектростатических взаимодействий (табл.4).
Здесь и в последующих таблицах: Gsolv= G298(раствор) - G298(газ), где G298(газ) и G298(раствор) – свободные энергии таутомеров по данным расчетов с полной оптимизацией геометрии в газовой фазе и в континууме растворителя соответственно.
Табл.3 Относительная устойчивость (G298, ккал/моль) таутомеров 1-фенил-3-метилпиразолона-5 (IV) и его тиоаналога (V) в газовой фазе и растворителях (IEF модель) по данным расчетов с полной оптимизацией геометрии методом B3LYP/6-31G(d,p). Gaussian 98.
Табл.4 Составляющие энергии сольватации2 СН-таутомеров (I а, IV а) и анионов (I d, IV d) в растворителях (IEF модель) по данным расчетов с полной оптимизацией геометрии методом B3LYP/6-31G(d,p). Gaussian 98.
Составляющие энергии сольватации: Gpol.solute/solv –энергия взаимодействия поляризованного растворенного вещества с растворителем; Gcav – энергия образования полости; Gdisp – энергия дисперсионных взаимодействий; Grep – энергия ядерного отталкивания; Gnon/el – суммарная энергия неэлектростатических взаимодействий.
Для оценки эффектов специфических взаимодействий, а именно H-комплексообразования изологичных пиразолонов с растворителями, а также эффектов самоассоциации компонентов растворов в соответствующих растворителях проведены квантово-химические расчеты разнообразных Н-комплексов исследованных соединений (I-VI) на разных уровнях теории. В качестве растворителей выбраны вода, метанол, диметилсульфоксид и хлороформ. Учитывая бифильность объектов и двух первых растворителей, а также способность гетеропиразолонов образовывать H-комплексы по разным центрам, рассчитано большое число комплексов состава 1:1 и 1:2 в газовой фазе и в континууме растворителя (комбинированная модель) в предположении, что «супермолекулы» в определенной степени моделируют первую сольватную оболочку.
Образование H-комплексов с растворителями стабилизирует все таутомерные формы изологичных пиразолонов (табл.5-7); «погружение»
Н-комплексов в континуум (расчеты в рамках комбинированной модели) дает дополнительный выигрыш в энергии за счет сольватации (табл.5,6).
Табл. 5 Энергетические характеристики3 некоторых из возможных H-комплексов 1-метилхалькогенопиразолонов (I-III) с водой состава 1:1 по данным расчетов методом B3LYP/6-31G(d,p). Gaussian 98.
Здесь и в последующих таблицах: G298(h-b)= G298 (comp) – G298 (taut) – G298(water), E0(h-b)= =E0(comp) – E0(taut) – E0 (water), Н298(h-b)= H298(comp) – H298(taut) – H298(water), где G298(comp), E0(comp), H298(comp), G298(taut), E0(taut), H298(taut) и G298(water), E0(water), H298(water) – свободные энергии, полные энергии (с учетом энергии нулевых колебаний), энтальпии комплекса, исходного таутомера и молекулы воды в газовой фазе соответственно; Gsolv(comp)-свободные энергии гидратации Н-комплексов. G298(comp) в а.е., E0(h-b), Н298(h-b), G298(h-b), Gsolv(comp) - в ккал/моль.
Табл. 6 Энергетические характеристики H-комплексов 1-метилхалькогенопиразолонов (I-III) с водой состава 1:2 по данным расчетов методом Комплексы исследованных соединений с диметилсульфоксидом устойчивее аналогичных комплексов с водой (табл.7), при этом их дополнительная стабилизация в континууме выражена в меньшей степени, чем при гидратации. Результаты расчетов специфического взаимодействия пиразолонов с водой и метанолом достаточно близки, в то время как комплексы с хлороформом заметно уступают последним по устойчивости.
Табл. 7 Энергетические характеристики некоторых из возможных Н-комплексов изологичных пиразолонов с растворителями.
№ Растворитель -G298(comp) G298(h-b) -E0(h-b) -H298(h-b) В целом относительная активность центров Н-комплексообразования совпадает с соответствующей активностью центров протонирования тех же гетеропиразолонов-5, рассчитанных в газовой фазе. В частности, при рассмотрении Н-комплексов СН-формы пиразолонов (I а, IV a), как наиболее стабильной в газовой фазе, можно отметить, что предпочтительнее То же относится к СH таутомерам тио-(II а, V a) и селено-(III а, VI a)-пиразолонов. Для наиболее (III с, VI c) тио- и селенопиразолонов более выгодно HX N образование Н-комплексов по атому азота, причем устойчивость их убывает в ряду O>S>Se в соответствии с изменением зарядов на атоме азота вследствие эффекта прямого полярного сопряжения (рис.2).
Наиболее активными протонодонорными центрами соединений (I-VI) являются протон при кислороде в ОН-форме пиразолонов и протон в NH-формах тио- и селенопиразолонов.
Энергии водородных связей самоассоциатов 1-метилхалькогенопиразолонов сравнимы по величине с энергиями Н-комплексов халькогенопиразолонов с растворителями.
Важно отметить, что на качественном уровне влияние Н-комплексообразования на относительную устойчивость таутомерных форм исследованных соединений принципиально одинаково описывается всеми энергетическими параметрами (Etot, E0, Н298, G298), которые используются в литературе для характеристики таутомерии, и всеми использованными методами расчета, в том числе полуэмпирическими. Учет поправок на ангармоничность колебаний также не вносит принципиальных изменений в энергетические характеристики Н-комплексов.
Что касается абсолютных значений, то величина энергии водородной связи, рассчитанная как разница энергии комплекса и составляющих его компонентов, в целом увеличивается при учете эффектов электронной корреляции. В качестве примера в табл.8 приведены значения E0(h-b), ккал/моль). С другой стороны, G298(h-b) в большинстве расчетов положительна, и даже лучшие методы обеспечивают ее значение около – ккал/моль; возможно, смещение равновесия в сторону исходных компонентов связано с недостаточной точностью расчета частотных характеристик.
Табл.8 Энергетические характеристики процесса Н-комплексообразования между CH-формой 1-метилпиразолона-5 и водой (VII a) в газовой фазе по данным расчетов с полной оптимизацией геометрии.
В табл.9 представлены относительные свободные энергии таутомеров 1-метилхалькогенопиразолонов (I-III) по данным расчетов с полной оптимизацией геометрии методом B3LYP/6-31G(d,p) в рамках континуальной (PCM), дискретной и комбинированной моделей.
Из данных этой таблицы следует, что в хлороформе относительная устойчивость таутомерных форм всех гетероаналогов по результатам расчетов в рамках всех используемых моделей остается той же, что и в газовой фазе.
Влияние полярных комплексообразующих растворителей на относительную устойчивость таутомерных форм более заметно, зависит от используемой модели сольватации и приводит к изменению природы преобладающих форм по сравнению с газовой фазой. Так, по данным расчетов в рамках дискретной модели в диметилсульфоксиде становится преобладающей ОН-форма 1-метилпиразолона (I c), тогда как наиболее устойчивыми формами тио- и селенопиразолонов, как и в газовой фазе, остаются формы (II c) и (III c) соответственно. Расчеты в рамках комбинированной модели предсказывают в качестве наиболее стабильной ОН-форму пиразолона (I c), в то время как для тиопиразолона более выгоден NH-таутомер (II b), что согласуется с экспериментальными данными.
Табл.9 Относительные свободные энергии таутомеров (G298, ккал/моль) 1-метилхалькогенопиразолонов (I-III) в газовой фазе и растворителях4.Метод B3LYP/6-31G(d,p). Gaussian 98.
G298 G298 G298 G298 G298 G298 G298 G2988 G Наибольшему влиянию гидратации как за счет специфической, так и за счет неспецифической сольватации подвержена NH форма всех изологичных пиразолонов. При этом относительная устойчивость таутомерных форм в рамках дискретной модели остается той же, что и для изолированных молекул. По данным континуальных расчетов для пиразолона наиболее стабильной остается СН-форма (I a), а в случае тио- и селеноаналогов, NHформа становится преобладающей (II b, III b). Большую стабильность NH таутомера пиразолона по сравнению с CH- и OН-формами обеспечивают расчеты в рамках комбинированного метода, что соответствует экспериментальным фактам обнаружения значительных количеств NH таутомерной формы пиразолонов–5 в полярных протонодонорных растворителях.
Расчеты таутомеров 1-фенил-3-метилхалькогенопиразолонов (IV-VI) в рамках континуальной и дискретной модели выявили принципиально ту же картину относительной устойчивости таутомерных форм в растворах, которая была установлена для модельных соединений (I-III). Поскольку время расчета при переходе от модельных систем к реальным объектам (IV-VI) увеличивается на порядок, использование для систематических расчетов сольватации 1-фенил-3-метилхалькогенопиразолонов комбинированной модели («погружения» Н-комплексов в континуальную среду) затруднительно на доступных нам компьютерах, но может быть рекомендовано для расчетов на более мощных вычислительных машинах.
1 – газовая фаза; 2, 4, 7 – PCM-модель; 3, 5, 8 – дискретная модель; 6, 9комбинированная модель.
Влияние сольватации на свойства пиразолин-2-онов-5, Для оценки влияния сольватации на кислотные свойства пиразолонов-5, их тио- и селеноаналогов были рассчитаны энергии анионов соединений (I-VI) в рамках тех же методов и подходов, которые использовались для характеристики сольватации нейтральных форм.
Значения энергии сольватации анионов в несколько раз больше соответствующих значений для нейтральных форм, в основном, за счет электростатических взаимодействий (табл.4). Величины неэлектростатических вкладов в энергию сольватации анионов и нейтральных форм в рамках одного и того же растворителя достаточно близки друг к другу.
«