На правах рукописи

Калинин

Владимир Анатольевич

Клинико-электрофизиологические особенности и

течение эпилепсии в различных возрастных группах

14.01.11 – нервные болезни

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Саратов – 2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Повереннова Ирина Евгеньевна.

Официальные оппоненты: Карлов Владимир Алексеевич, член-корреспондент РАН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Минздрава России; кафедра нервных болезней лечебного факультета; профессор кафедры.

Бурд Сергей Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова Минздрава России; кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики; профессор кафедры.

Рудакова Ирина Геннадьевна, доктор медицинских наук, профессор; ГБУЗ МО Московский областной научноисследовательский клинический институт им. М.Ф.

Владимирского; кафедра неврологии ФУВ; профессор кафедры.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «»2014 г. в часов на заседании диссертационного совета Д208.094.04 при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.

В.И. Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России (www.sgmu.ru).

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Музурова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эпилепсия является распространенным заболеванием нервной системы. Так, заболеваемость эпилепсией составляет от 48 до 69 случаев на человеко-лет в Европейских странах (Christensen J., 2007; Martines L. et al., 2009);

распространенность в России – 3,4 случая на 1000 населения (Гусев Е.И., Гехт А.Б. и соавт., 2013). Эпилепсия – заболевание, диагностируемое у пациентов любого возраста. Уровень заболеваемости значительно меняется в разных возрастных группах, в раннем детском возрасте показатели высокие, меньшие – в зрелом возрасте, и второй подъем заболеваемости - после 50 лет (Hauser W.A.,1999; Martines L. et al., 2009). В последние годы отмечаются уменьшение абсолютных показателей числа больных детей и значительное увеличение числа взрослых, больных эпилепсией, что связано с ростом количества симптоматических форм заболевания (Гусев Е.И., Гехт А.Б. и соавт., 2013).

Эпилепсия длится в среднем около 10 лет, но тем не менее эпилепсией страдает всю жизнь до 20-30% пациентов. У 30% больных наблюдается более одного эпилептического приступа в месяц. Количество наблюдений с длительной инвалидизацией, связанной с эпилепсией, насчитывается во всем мире более 10 миллионов (Kaplan Y. et al., 2001).

Прогредиентное течение заболевания с развитием вторичных эпилептических очагов и вовлечением в процесс всего головного мозга обусловливает необходимость ранней диагностики и своевременного адекватного лечения (Петрухин А.С., 2012).

В процессе болезни отмечается динамика эпилептического состояния: варьирует клиническая картина эпилепсии, изменяется электроэнцефалограмма, выявляются изменения когнитивных функций и др. Трансформация клинической картины эпилепсии со временем может определять прогноз заболевания, развитие резистентности к проводимой противоэпилептической терапии, а также требовать проведения коррекции когнитивных функций, поэтому изучение возрастной эволюции и трансформации эпилепсии является актуальной проблемой эпилептологии.

Течение эпилепсии у детей и взрослых имеет свои особенности. У детей пароксизмальные состояния встречаются значительно чаще, чем у взрослых (Гузева В.И., 2007; Мухин К.Ю., 2008; Olaffson E. et al., 2005). В последнее время частота пароксизмальных состояний у детей в структуре детской заболеваемости возрастает (Birbeck G.L., Kalichi E.M., 2004). Изучение клинико-патогенетических закономерностей развития эпилептического синдрома у детей, а также особенностей его диагностики, лечения и профилактики определяется как множественностью этиологических факторов и возможностью трансформации эпилепсии, так и клинической недифференцированностъю пароксизмальных состояний, динамизмом и гетерохронностью развития функций головного мозга ребенка (Зенков Л.Р., 2010). В последние годы установлено, что показатели заболеваемости эпилепсией стабильны в целом в популяции, но в различных возрастных группах динамика этих показателей имеет существенные различия (Гусев Е.И. и соавт., 2013). Уже с 60-х годов прошлого столетия частота эпилепсии неуклонно снижается у детей и растет у пожилых (Christensen J., 2007; Martines L. et al., 2009; Hauser W.A., 2013). До трети случаев эпилепсии манифестирует в возрасте старше 60 лет, причем в возрасте 70 и более лет даже частота эпилепсии в 2-3 раза превышает частоту эпилептических припадков у детей, особенно в развитых странах (Hauser W.A., 2013). Мало того, диагностика эпилепсии позднего возраста нередко осуществляется, спустя несколько лет после первых эпизодов заболевания (Котов А.С. и соавт., 2011).

Эпидемиологические исследования, проведенные в развитых странах, показали значимость эпилепсии у больных пожилого возраста как важной медико-социальной проблемы современного общества, требующей детального изучения в связи с увеличением продолжительности трудоспособного периода жизни (Карлов В.А., 2012; Гехт А.Б. и соавт., 2013; Лебедева А.В., 2013; Galimberti C.A. et al., 2002; Kraemer G., 2003 и др.).

Особенности манифестации эпилепсии и ее электроэнцефалографические паттерны у больных эпилепсией в отдельных возрастных периодах изучены недостаточно.

Анализируется грубая органическая патология, тогда как динамика морфологических и функциональных параметров головного мозга ускользает от внимания врача (Loscher W., Schmidt D., 2011). В связи с этим, необходимо изучение возрастных особенностей эпилепсии, причин и направлений ее трансформации с целью адекватной своевременной медико-психологической помощи пациентам на всех этапах болезни.

Цель исследования: Оптимизация тактики ведения больных и прогноза заболевания на основании выявления закономерностей течения эпилепсии в различные возрастные периоды и представления модели эпилептогенеза в возрастном аспекте.

Задачи исследования:

Выявить особенности течения эпилепсии в зависимости от возраста пациента и возраста манифестации заболевания.

Определить возрастные критерии «поздней» эпилепсии.

электрофизиологических методик в первичной диагностике и мониторинге клинической эффективности терапии эпилепсии.

Выявить различия структуры эпилепсии в детском и пожилом возрасте.

Разработать модель прогноза ремиссии эпилепсии с использованием результатов исследования вызванных потенциалов головного мозга в различных возрастных группах.

Создать модель патогенеза эпилепсии в различных возрастных группах на основании результатов вызванных потенциалов головного мозга с использованием математического аппарата теории катастроф.

Научная новизна. Изучены особенности манифестации и течения эпилепсии в возрастном аспекте в рамках крупного промышленного региона на основании длительного проспективного наблюдения (более 10 лет). Дана комплексная оценка клиникоэлектрофизиологических характеристик различных клинических форм заболевания, выявлены факторы возникновения фармакорезистентных форм эпилепсии.

Проведен анализ течения эпилепсии в различных возрастных группах с использованием методик статистического моделирования. Разработан алгоритм оценки результатов исследования зрительных вызванных потенциалов для прогноза ремиссии эпилепсии.

Созданы модели патогенеза эпилептических припадков у больных различных возрастных групп. Предложены две полезные модели, защищенные патентами, для оказания помощи больным эпилепсией. Получены свидетельства о государственной регистрации на базу данных больных эпилепсией и программу ввода, обработки и анализа показателей пациентов с эпилепсией, на программу математической обработки результатов анализа исследования вызванных потенциалов мозга на обращенный шахматный паттерн больных эпилепсией; подана приоритетная заявка на метод диагностики эпилепсии.

Практическая значимость. Выявленные факторы, влияющие на возникновение эпилепсии, возраст начала заболевания и клинико-электрофизиологические данные позволяют с наибольшей вероятностью выбрать максимально эффективный вариант терапии.

Дифференцированный подход к диагностике и терапии эпилепсии в различных возрастных группах позволяет ускорить подбор адекватной фармакотерапии, увеличить процент выхода пациентов в ремиссию и ее стойкость.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эпилепсия является актуальным неврологическим заболеванием во всех возрастных группах. Структура причин возникновения эпилепсии в различных возрастных группах значимо отличается.

2. Стандартные диагностические методики, используемые у пациентов с эпилепсией, не всегда позволяют установить этиологию заболевания. Доля криптогенных эпилепсий среди всей эпилепсии достигает 34,2%.

3. Течение эпилепсии зависит от формы заболевания, возраста пациента, выраженности изменений на МРТ головного мозга и рутинной ЭЭГ. Стойкость наступления ремиссии эпилепсии можно подтвердить, используя длиннолатентные зрительные вызванные потенциалы головного мозга.

4. С возрастом патогенетические механизмы генерации эпилептических припадков претерпевают возрастные изменения. Границей «ранней» и «поздней» эпилепсий условно можно считать возраст 29 лет. Эпилепсии, возникшие до указанной возрастной границы и позже, значимо отличаются по течению. «Переход» через данную возрастную границу трансформирует текущую эпилепсию в резистентную с нарастанием когнитивных нарушений.

5. Разработанный алгоритм программного обеспечения для исследования вызванных потенциалов головного мозга с расчетом соотношений площадей позитивного и негативного компонентов позволяет прогнозировать достижение ремиссии у пациентов с эпилепсией и дифференцированному подбору терапии.

6. Моделирование результатов исследования с использованием математического аппарата теории катастроф позволяет рассматривать эпилептогенез созревающего мозга как «жесткое» возбуждение нейрональной активности (докритическая бифуркация Хопфа), а стареющего – как «мягкое» возбуждение (закритическая бифуркация Хопфа).

Апробация работы. Материалы исследования доложены на IX Европейском конгрессе по эпилептологии (Родос, Греция, 2010); на научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации неврологических заболеваний»

(Саранск, 2012); на Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии» (Саратов, 2013); на I Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неотложных состояний в работе многопрофильной больницы» (Димитровград, 2013); на Всероссийской конференции с международным участием «Трансляционная медицина – инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, 2013); на XIV Международной научнотехнической конференции «Проблемы техники и технологий телекоммуникаций» (Самара, 2013); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпилептологии в неврологической практике» (Казань, 2014).

Внедрение в практику. Результаты работы используются в лекционном курсе и практических занятиях по теме: «Эпилепсия» на кафедре неврологии и нейрохирургии со педиатрического, медико-профилактического факультетов ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России. Результаты исследования используются в работе неврологических отделений ГБУЗ СОКБ им. М.И. Калинина и ГБУЗ ГБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Самары.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 32 работы, из которых 15 – в рецензируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Личный вклад автора. Автором лично осуществлялось наблюдение за всеми исследованными больными. Автором проанализированы карты наблюдения всех больных, изучены течение заболевания и результаты лечения. Автор владеет методиками ЭЭГ и исследования ВП головного мозга и лично оценивал результаты всех исследований. Автором разработан алгоритм анализа результатов исследования зрительных ВП головного мозга;

проведен статистический анализ и математическое моделирование результатов исследования.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 258 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 5 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 50 рисунками.

Указатель литературы содержит 394 источника: 158 отечественных и 236 – зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа основана на результатах исследования 1632 больных эпилепсией, которых наблюдали в клинике неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета и Самарском областном противоэпилептическом центре на базе Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина в период с 2000 по 2013 гг.

Среди пациентов были 865 мужчин и 767 женщин, что составило соответственно 53,0% и 47,0%. Распределение больных по полу и по возрасту представлено в табл. 1 и на Рис. 1. Распределение исследованных больных по полу и возрасту.

Для реализации цели и задач исследования нами были определены критерии выборки исследуемой группы:

удовлетворяющие основным возрастным периодам, отражаемым в большинстве эпидемиологических и клинических исследований в области эпилепсии: в детском возрасте целесообразно выделить ранний детский возраст (от 1 до 3 лет); детский и юношеский возраст до 20 лет; молодой возраст до 30 лет; зрелый возраст до 60 лет и пожилой возраст старше 60 лет.

2. Катамнез эпилепсии от момента дебюта составляет не менее 1 года.

3. Лечебная тактика должна предусматривать не менее 1 попытки использования противосудорожных препаратов.

В исследование включена группа детей раннего возраста (174 наблюдения – 10,7%) по классификации возрастных периодов актуальной в настоящее время в отечественной педиатрии (Пальчик А.Б., 2002). Этот возраст отличается бурными изменениями как физиологических, так и патологических (эпилептических) параметров, и может рассматриваться как типичная модель эпилептогенеза.

Проанализированы пациенты детского, юношеского и молодого возраста, а также больные зрелого возраста и пожилые, всего 1458 наблюдений (89,3%), которые были распределены в зависимости от формы эпилепсии: генерализованная и парциальная (табл. 2).

Использовали классификацию эпилепсии и эпилептических синдромов (НьюДели,1989). Соотношение идиопатических, симптоматических и криптогенных эпилепсий значительно отличалось в разных возрастных группах. Практически все пациенты с идиопатическими эпилепсиями были в молодом возрасте или в зрелом при длительном течении заболевания. Значительное увеличение количества симптоматических форм эпилепсии отмечалось к зрелому возрасту и далее нарастало к пожилому возрасту.

Причины симптоматических эпилепсий в каждой возрастной группе имели свои значимые особенности. В молодом возрасте (группа до 20 и от 20 до 30 лет) доминировали перинатальные поражения центральной нервной системы. В зрелом возрасте нарастало количество травматических эпилепсий, опухолей головного мозга. В пожилом возрасте симптоматические эпилепсии развивались на фоне церебрального атрофического процесса, в восстановительном периоде острого нарушения мозгового кровообращения, при опухолях головного мозга. Соотношение криптогенных эпилепсий (предположительно симптоматических) и причин симптоматических эпилепсий представлено на рис. 2.

Обследование пациентов с эпилепсией проводили по общепринятым методикам.

Тщательно изучали акушерский и семейный анамнезы, историю заболевания с тщательным ретроспективным анализом возраста возникновения первого приступа, провоцирующих факторов, эффективности и переносимости терапии, трансформации приступов у пациентов с длительным анамнезом. При внешнем осмотре обращали внимание на малые аномалии развития в разных сочетаниях. У каждого пациента оценивали неврологический статус и проводили исследование внутренних органов по системам.

Рис. 2. Соотношение криптогенных (предположительно симптоматических) Для динамического наблюдения детей на первом году жизни использовали количественную схему оценки уровня психомоторного развития Л.Т. Журба и Е.А. Мастюковой (1981) и Денверский скрининг-тест нервно-психического развития ребенка. Для оценки когнитивных нарушений в других возрастных группах использовали Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessmnet) – МоСА-тест (Nasreddine M.D. et al., 2004), ММSE (Mini Mental State Examination), батарею лобных тестов, тест рисования часов.

С целью уточнения формы эпилепсии использовали методы функциональной диагностики: электроэнцефалографическое исследование с проведением рутинной записи (ЭЭГ) и видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ), исследование длиннолатентных зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) и нейровизуализационные исследования (КТ и МРТ головного мозга).

ЭЭГ производили всем больным неоднократно. 37 больным проведен видео-ЭЭГмониторинг во время бодрствования и дневного сна в течение 2-3 часов, а также ночной ВЭМ продолжительностью 12 часов. При оценке ЭЭГ использовалась Международная классификация нарушений ЭЭГ (Luders, Noachtar, 2000).

Всем больным проведены КТ и МРТ головного мозга. При необходимости уточнения полученных данных выполняли дополнительные программы с контрастным усилением или ангиопрограмму.

Для регистрации зрительных ВП использовали прибор «Nicolet Biomedical» (США).

При стандартном анализе полученного ВП оценивали амплитуду и латентность пиков. Пик оценивали как наиболее позитивный или наиболее негативный потенциал в пределах установленного временного интервала. Латентность определяли временным интервалом до максимального значения пика. Амплитуду определяли разностью потенциалов между последующими пиками с противоположной полярностью или разностью потенциалов пика и базовой линии (baseline – среднее значение потенциала на отрезке кривой, предшествующей стимулу). Кроме того, была разработана методика анализа ВП на основе расчета площадей под кривой вызванного ответа позитивного и негативного компонентов.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью адекватных для медикобиологических исследований методик, включающих дескриптивную статистику, непараметрический анализ сравнения независимых групп (U-критерий Манна-Уитни и ANOVA), дискриминантный анализ. При анализе дескриптивной статистики исследовали средние значения (X), доверительный интервал, включающий 95% значений выборки, выборочные минимумы и максимумы, стандартное отклонение (S) и стандартную ошибку выборки (s).

Уровень достоверности при сравнении независимых групп непараметрическими методами