Федеральное государственное бюджетное учреждение

Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины

им. А.М. Никифорова МЧС России

Саблин О.А., Ильчишина Т.А., Ледовская А.А.

Заболевания желчного пузыря:

возможности терапии препаратами

урсодезоксихолевой кислоты

Методическое пособие

Санкт-Петербург

2013

Федеральное государственное бюджетное учреждение Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России Саблин О.А., Ильчишина Т.А., Ледовская А.А.

Заболевания желчного пузыря:

возможности терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты Методическое пособие Санкт-Петербург 20 Саблин О.А., Ильчишина Т.А., Ледовская А.А. Заболевания желчного пузыря: возможности терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Методическое пособие.- СПб.,2013.- 34с.

В методических рекомендациях изложены современные представления о патогенезе, диагностике и лечении таких заболеваний желчного пузыря как холестероз и желчно-каменная болезнь, включая билиарный сладж. Важное место в методических рекомендациях отведено оценке эффективности терапии данной патологии препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Представлены результаты исследования по оценке эффективности лечения билиарного сладжа новым отечественным препаратом урсодезоксихолевой кислоты «Урсодез».

Рекомендовано в качестве методического пособия для аспирантов, клинических ординаторов, а также врачей специалистов (гастроэнтерологов, хирургов, врачей общей практики, терапевтов) и студентов медицинских вузов.

ISBN ©Саблин О.А., Ильчишина Т.А., Ледовская А.А.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Патология билиарного тракта, ассоциированная с нарушением обмена холестерина и желчных кислот

Холестероз желчного пузыря

Сетчатая форма холестероза желчного пузыря

Полипозная форма холестероза желчного пузыря

Желчно-каменная болезнь: билиарный сладж

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

Клинические эффекты урсодезоксихолевой кислоты

Лечение холестероза желчного пузыря препаратами урсодезоксихолевой кислоты

Лечение желчно-каменной болезни препаратами урсодезоксихолевой кислоты

Эффективность лечения билиарного сладжа препаратом Урсодез... Литература

Список сокращений ЖКБ - желчно-каменная болезнь;

КТ - компьютерная томография;

УДХК - урсодезоксихолевая кислота;

УЗИ - ультразвуковое следование.

Введение Одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии является неуклонный рост заболеваний гепатобилиарной системы, оказывающих выраженное отрицательное влияние на качество жизни, течение сопутствующих заболеваний, переносимость фармакотерапии и характеризующихся высокой стоимостью лечения. Сегодня в мире количество больных с гепатобилиарной патологией постоянно растет и в настоящее время превышает млрд. человек. Тенденция к полиморбидности, хронический рецидивирующий характер течения, а также изменение иммунного статуса у данных больных определяют выбор в пользу лекарственных препаратов не только с доказанной клинической эффективностью и безопасностью, но и обладающих плейотропным действием. Одними из наиболее перспективных лекарственных средств в терапии гепатобилиарной патологии с разнонаправленным клиническим потенциалом являются препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК).

Патология билиарного тракта, ассоциированная с нарушением обмена холестерина и желчных кислот В последние годы особый интерес клиницистов привлекает так называемая холестерин-ассоциированная патология билиарного тракта, основная причина формирования которой – перенасыщение желчи холестерином в результате дефицита желчных кислот.

К ней относят три патологических состояния:

билиарный сладж;

холестероз желчного пузыря;

холецистолитиаз.

При этом примерно в половине случаев данная патология протекает на фоне гиперхолестеринемии.

Для коррекции липидного обмена применяют целый ряд препаратов, оказывающих гиполипидемический эффект, наиболее распространенными из которых являются статины и фибраты. В то же время известно, что гиполипидемический эффект этих препаратов сопровождается перенасыщением желчи холестерином с последующим формированием у части пациентов билиарного сладжа и желчных камней, прогрессированием холестероза желчного пузыря и нарушением функций печени. Эти данные являются существенным аргументом, ограничивающим их применение при холестеринассоциированных заболеваниях гепатобилиарной системы (Дрожжина Ю.В., 2008).

Холестероз желчного пузыря Холестероз желчного пузыря представляет собой обменное заболевание, характеризующееся диффузным или очаговым накоплением в его стенке липидов, преимущественно в виде свободного и эстерифицированного холестерина. Среди пациентов с заболеваниями желчного пузыря холестероз встречается приблизительно в 40% случаев.

В патогенезе холестероза желчного пузыря выделяют следующие механизмы:

Нарушение липидного обмена (увеличение уровня в крови общего холестерина и ХС-ЛПНП).

Увеличение концентрации холестерина и/или изменение соотношения желчных кислот и холестерина в желчи.

Увеличение всасывания желчных мицелл, включающих холестерин, эпителием слизистой оболочки желчного пузыря.

Изменение концентрации и соотношения аполипопротеинов сыворотки крови.

Нарушение сократительной функции желчного пузыря.

При инфильтрации холестерином стенок желчного пузыря нарушается его моторная функция, что в условиях перенасыщения желчи холестерином способствует образованию холестериновых камней. Поэтому ряд исследователей (Савельев В.С.., 2006; Щербинина М.Б., 2007; Mohan H., 2005) рассматривает холестероз желчного пузыря как одну из форм желчно-каменной болезни (ЖКБ).

Различают следующие формы холестероза желчного пузыря:

сетчатую (около 70%);

полипозную (около 9%);

полипозно-сетчатую форму.

По распространенности патологических изменений выделяют:

очаговую форму;

тотальную форму.

Сетчатая форма холестероза желчного пузыря Условно протяженность гиперэхогенных включений свыше 5–15 мм считают признаком диффузной сетчатой формы холестероза желчного пузыря, менее 5 мм – очаговой формы.

Основным методом диагностики холестероза желчного пузыря является ультразвуковое следование (УЗИ). Наиболее трудной для диагностики считается сетчатая форма холестероза. Важными условиями диагностики данного состояния являются опыт исследователя и качественная ультразвуковая аппаратура. Ключевые моменты дифференциальной диагностики сетчатой формы холестероза желчного пузыря представлены в таблице 1.

Дифференциальная диагностика сетчатой формы холестероза желчного пузыря (адаптировано из Буторовой Л.И., 2012) Нозология Основные клинические Основные признаки при УЗИ Сетчатая форма Бессимптомное течение – 5%. Множественные мелкие (до 1–4 мм) холестероза Диспепсические жалобы – гиперэхогенные вкрапления в толще ря Болевой синдром – 25%. Они не смещаются, не дают акустиСочетание болей и признаков ческую тень.

диспепсии – 40%. Возможно наличие эффекта реверберации («хвост кометы») позади наиболее крупных включений холестерина.

Хронический Часто в анамнезе острый холе- Увеличение или уменьшение желчхолецистит цистит. ного пузыря.

Длительное прогрессирующее Неоднородное и неравномерное течение с обострениями, про- утолщение стенки желчного пузыря пепсическим синдромом. Конкременты, эхогенная взвесь, заПри обострении – лейкоцитоз, мазкообразная желчь в полости рубинемия. Аномальное расположение и смещение к желчному пузырю петель кишки, повышение эхогенности ложа Аденомиоматоз Специфических клинических Значительное утолщение стенки проявлений нет. желчного пузыря с мелкими эхонегаДифференцируется с хрониче- тивными включениями (синусами), Рак желчного У 80% – камни желчного пу- Неравномерное утолщение (8– лости до необъяснимой потери структуры сосудистого рисунка.

Полипозная форма холестероза желчного пузыря «Полип» желчного пузыря – это любое образование в полости желчного пузыря, связанное с его стенкой. Из-за скринингового применения УЗИ частота выявления данного состояния значительно увеличилась и составляет около 4,3-6,9% среди пациентов гастроэнтерологического профиля (Inui K., 2011).

Недавние исследования показали, что подавляющее большинство полипов являются доброкачественными (75%), при этом 90% представляют собой холестериновые полипы. Холестериновые полипы, как правило, менее 10 мм. Заболевание чаще распространено у мужчин, соотношение мужчин к женщинам составляет 1,15 к 1 (Matos A., Baptista H., 2010).

Факторами риска для возникновения полипов желчного пузыря являются особенности липидного обмена, хронический гепатит В и генетическая предрасположенность. Существует тенденция к обратной зависимости между выявлением в желчном пузыре полипов и конкрементов (Gallahan W., Conway J., 2010).

Симптоматика полиповидных поражений желчного пузыря неспецифична, и во многих случаях отсутствует. Тем не менее, пациенты с полипами желчного пузыря могут страдать тошнотой, рвотой, болями в правом подреберье и проявлениями метаболического синдрома.

Для диагностики полипов желчного пузыря используют ультрасонографию, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию, позитронную эмиссионную томографию, внутривенную холецистографию, чрескожную чреспеченочную тонкоигольную аспирационную биопсию и холецистоскопию. УЗИ брюшной полости рассматривается как наилучший из имеющихся методов диагностики полипов желчного пузыря, не только изза его доступности и низкой стоимости, но и из-за его высокой чувствительности и специфичности. Кроме обычного трансабдоминального УЗИ для диагностики полипов желчного пузыря используют следующие разновидности данного исследования: трехмерное, высокого разрешения, контрастное, эндоскопическое, а также в гармоническом режиме (Andrеn-Sandberg А., 2012).

Полипозная форма холестероза желчного пузыря является наиболее легко диагностируемой среди всех патологий и характеризуется наличием одиночного или множественных пристеночных несмещаемых образований повышенной эхогенности, с неровным зернистым контуром или структурой, без дистальной акустической тени. Холестериновые полипы нередко имеют причудливую форму, часть их располагается на ножках, за счет чего они могут несколько смещаться. В ряде случаев холестериновые полипы сочетаются с сетчатой формой холестероза желчного пузыря.

По гистологическим данным выделяют полипы двух типов (Bang S., 2009):

1. Доброкачественные опухолевидные полипы: эпителиальные (папиллярная и непапилярная аденома), соединительнотканные (гемангиома, липома, лейомиома, зернисто-клеточная опухоль), гиперплазия (аденоматоз, аденомиоматоз), гетеротопия (слизистой оболочки желудка, слизистой оболочки кишечника, поджелудочной железы, печени), воспалительные, холестериновые, смешанные, фиброксантогрануломатозное воспаление, паразитарные и другие.

2. Злокачественные полипы: аденокарцинома и смешанные формы (слизистые цистоаденомы, плоскоклеточный рак и аденоакантома).

В клинической практике выделяют следующие факторы риска опухолевого происхождения полипов:

возраст пациентов (старше 60 лет);

полип на широком основании или на длинной тонкой ножке;

одиночный характер полипа;

размеры полипа больше 6-10 мм в диаметре;

сочетание полипа с наличием камней в желчном пузыре;

первичный склерозирующий холангит;

отрицательная динамика по сравнению с предшествующим УЗИ.

У пациентов с полипами на широком основании чаще выявляют злокачественные образования, и в большинстве случаев на более тяжелой стадии, чем у пациентов с полипами на ножке (Furukawa H., Kosuge T., 1998). Одно из возможных объяснений, что большинство видов рака желчного пузыря возникает на месте плоских диспластических изменений эпителия (Kwon W., Jang J., 2009). Тактика ведения пациентов с бессимптомными полипами желчного пузыря менее 1 см заключается в периодическом ультразвуковом контроле через 6-12 месяцев для обнаружения его быстрого роста. В то же время некоторые исследования показали, что диаметр одиночного полипа не является безопасным критерием исключения злокачественных новообразований (Ilias E., 2010; Inui K., 2011), и поэтому некоторыми авторами в настоящее время рекомендуется холецистэктомия в случае выявления любого полипа более 6 мм (Lee J., 2008; Zielinski M., 2009).

Опухолевые полипы чаще одиночные, в то время как холестериновых полипов, как правило – несколько (Kwon W., Jang J., 2009). В то же время, в других исследованиях не выявлен более высокий опухолевый риск одиночных полипов, по сравнению с множественными (Park J., 2009).

Показания к холецистэктомии у пациентов с полипами желчного пузыря (Matos A., 2010):

имеются клинические проявления полипов желчного пузыря;

полипы диаметром более 10 мм;

быстрорастущие полипы;

полипы на широком основании или полипы с длинными ножками;

пациент в возрасте старше 50 лет;

наличие камней в желчном пузыре;

полипы в шейке желчного пузыря;

патологические изменения стенки желчного пузыря.

Полип желчного пузыря более 18 мм имеет высокую вероятность быть раком, поэтому он должен быть удален открытой холецистэктомией в стационаре, где возможна частичная резекция печени, и, возможно, лимфатических узлов (Gallahan W., Conway J., 2010).

При отсутствии факторов риска и признаков злокачественности полипа, выявляемых при УЗИ и КТ, пациенты наблюдаются через 6 месяцев. Если через 6 месяцев нет никаких изменений в размере, контурах и васкуляризации полипа, периодичность последующих осмотров, включающих УЗИ и при необходимости другие исследования, должны быть индивидуализированы.

Чаще всего пациентам рекомендуют обследование через 12 месяцев (AndrеnSandberg А., 2012).

Желчно-каменная болезнь: билиарный сладж Одним из перспективных направлений в ведении пациентов с ЖКБ является возможность вторичной профилактики данной нозологической формы на «предкаменной» стадии (стадия билиарного сладжа).

Билиарный сладж (от латинского «biliaris» – желчный и английского «sludge» – грязь, тина, ледяная каша, ил, взвесь) – это скопление кристаллов холестерина, пигментных кристаллов и солей кальция в одном образовании, возникающее в билиарных протоках и желчном пузыре. Термином “билиарный сладж” обозначают любую неоднородность желчи, выявляемую при эхографическом исследовании. В 2002 году в России была утверждена и рекомендована классификация ЖКБ, в которой билиарный сладж выделен в качестве начальной, предкаменной стадии ЖКБ.

Анализ многочисленных литературных данных показывает, что частота выявления билиарного сладжа в различных популяциях колеблется в широких пределах и составляет:

- в общей популяции среди лиц, не страдающих желчнокаменной болезнью 2–4%;

- среди лиц, предъявляющих жалобы со стороны органов пищеварения 7–8%;

- среди лиц, предъявляющих жалобы, характерные для диспепсии билиарного типа 24 –55%.

Наиболее часто билиарный сладж выявляется у лиц с билиарной патологией. Так, по данным Ильченко А.А., среди 1500 больных с различной патологией билиарного тракта, обследованных с помощью УЗИ, билиарный сладж выявлен у 613 (41%).

Согласно современной классификации желчнокаменной болезни билиарный сладж относят к начальной (предкаменной) стадии. Выделяют три основных варианта билиарного сладжа: микролитиаз, замазкообразная желчь, сочетание замазкообразной желчи с микролитами. Ряд авторов, еще одним вариантом билиарного сладжа считают холестериновые полипы – фиксированные к стенке желчного пузыря несмещаемые образования с неоднородной структурой.

Установлено, что у 8-32% больных с билиарным сладжем в дальнейшем образуются конкременты. Немаловажным является и тот факт, что в 30-60% наблюдается персистенция билиарного сладжа. Исчезновение (спонтанное или медикаментозно индуцированное) и повторное появление сладжа позволяет говорить о потенциальной обратимости желчнокаменной болезни на ранних стадиях и определяет терапевтическую перспективу лечения.

Для формирования билиарного сладжа, а в дальнейшем и желчных конкрементов необходимыми условиями являются следующие пусковые механизмы:

1. Снижение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря;

2. Перенасыщение желчи холестерином – в результате нарушения сложных биохимических процессов, главным из которых является усиление активности ГМГ-КоА-редуктазы, ведущее к увеличению синтеза холестерина, или снижение активности холестерин-7a-гидроксилазы, сопровождающееся уменьшением синтеза желчных кислот;

3. Нуклеация и преципитация кристаллов холестерина;

4. Агрегация кристаллов и формирование микролитов.

Российские гастроэнтерологи выделяют 3 основных типа билиарного сладжа (Ильченко А.А., Делюкина О.В., 2005):

микролитиаз;

эхо-неоднородная желчь с наличием различной плотности сгустков;

сочетание замазкообразной желчи с микролитами.

По расположению в желчном пузыре и форме билиарный сладж классифицируют как:

рассеянный;

поверхностный;

преципитирующий;

туморообразный.

Данные формы отражают последовательные стадии формирования холестеринового камня. В целом, в зависимости от причин, данный процесс занимает от 3 до 36 месяцев (Тюрюмин Я.Л., 2012).

Несмотря на то, что желчные камни образуются только у 8–20% больных с билиарным сладжем, его наличие может вызвать такие осложнения как билиарная колика, острый холангит и острый панкреатит. Кроме того, есть данные, свидетельствующие о том, что билиарный микролитиаз является причиной постхолецистэктомических билиарных болей и дисфункции сфинктера Одди (Abeysuriya V., Deen K., 2010). Важность профилактических мероприятий показало и проведенное в США проспективное популяционное исследование с использованием данных более чем 14000 пациентов, где было обнаружено, что у пациентов с ЖКБ повышен общий уровень смертности, в частности летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и рака (Ruhl C., Everhart J., 2011).

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот имеет ключевое значение в формировании патологии билиарного тракта, обусловленной нарушением обмена холестерина и желчных кислот.

Жёлчь представляет собой сложную коллоидную систему, состоящую на 80% из воды, на 6% – из неорганических и на 14% – из органических компонентов. В сухой остаток желчи входят, в основном, желчные кислоты – 67%, а также фосфолипиды – 22%, белки – 4,5 %, холестерин – 4%, билирубин – 0,3% и в небольших количествах жирные кислоты, бикарбонаты, натрий, калий, кальций (Симаненков В.И., Лутаенко Е.А., 2010).

В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12триоксихолановая), деоксихолевая (3,12-диокихолановая) и хенодеоксихолевая (3,7-диоксихолановая) кислоты. Концентрация УДХК составляет лишь около 3% от общего пула желчных кислот. Урсодезоксихолевая кислота – 3,7-дигидрокси, 5-холановая кислота – это гидрофильная, не обладающая цитотоксичностью третичная желчная кислота.

При заболеваниях печени отмечено более низкое накопление УДХК в желчи, что, вероятно, обусловлено либо снижением её всасывания, что приводит к уменьшению образования эндогенных мицелл из желчных кислот в дуоденальной желчи, либо уменьшением секреции (Колесникова Е.В., 2008).

Для нормального пищеварения в течение суток человеку необходимо 20-30 грамм желчных кислот. Это обеспечивается за счет энтерогепатической циркуляции желчных кислот, нарушение механизмов которой имеет ключевое значение в патогенезе камнеобразования. Синтезированные из холестерина в микросомах печени первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) конъюгируют с глицином или таурином и попадают в двенадцатиперстную кишку, где принимают активное участие в процессах метаболизма и всасывания жиров.

Всасывание УДХК происходит вследствие пассивной диффузии в проксимальном отделе тощей кишки, а также с помощью активного транспорта в подвздошной кишке. В илеоцекальной зоне под влиянием бактерий происходит деконьюгация желчных кислот и превращение во вторичные желчные кислоты (литохолевую, дезоксихолевую и 7-кетолитохолевую). Затем часть вторичных желчных кислот по системе воротной вены попадает в печень, а около 10% выделяется с калом. В печени из вторичных желчных кислот синтезируются третичные желчные кислоты (прежде всего УДХК). В зависимости от характера и количества принятой пищи количество энтерогепатических циклов желчных кислот в течение суток может достигать 5–10 (Ильченко А.А., 2010).

Клинические эффекты урсодезоксихолевой кислоты История лечебного применения желчных кислот насчитывает более 2000 лет и связана с употреблением внутрь высушенной желчи бурого медведя (лат. ursus– "медведь"). Впоследствии в 1902 году немецкий исследователь О.Хаммерстен описал желчную кислоту полярного медведя и впервые ввел термин «урсохолевая кислота». Оказалось, что именно УДХК и обладает лечебным эффектом, а медведи – это единственный вид млекопитающих, чей организм вырабатывает достаточно большое количество УДХК. В 1957 г.

фармацевтическая компания «Tokyo Tanabe» синтезировала субстанцию УДХК и представила ее на фармацевтический рынок в виде холеретического препарата под торговым названием «Urso» (Makino I., Tanaka H., 1998). В настоящее время срок действия патентной защиты на препарат истек, и сегодня на рынке представлены только генерические препараты.

В мире опубликовано значительное количество работ, отражающих результаты контролируемых клинических испытаний УДХК, которые подтверждают эффективность и безопасность применения данной кислоты более чем при 45 нозологиях (Минушкин О.Н., 2010). Патофизиологическим обоснованием ее широкого использования в клинической практике является множественный механизм действия, нюансы которого до сих пор являются актуальным предметом для исследований.

На основании результатов экспериментальных исследований выделяют три основных механизма действия препарата при заболеваниях печени (Paumgartner G., Beuers U., 2002):

защита холангиоцитов от цитотоксического влияния гидрофобных желчных кислот;

стимуляция гепатобилиарной секреции;

защита гепатоцитов от апоптоза, индуцированного желчными кислотами.

Спектр клинических эффектов УДХК многогранен. Наиболее изученные из них представлены в таблице 2.

Литолитический счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной киштический индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение Холеретический стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активизации Сазависимой 1- протеинкиназы.

встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраЦитопротективный ны с ее стабилизацией и повышением устойчивости к повреждающим факторам.

вытеснение гидрофобных токсичных желчных кислот, разруАнтиапоптический блокирует активацию каспаз и апоптоз-холангиоцитов.

Гипохолестерине- уменьшение кишечной абсорбции холестерина и стимуляция мический умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, путем торможения ГМК-КоА-редуктазы.

ингибирование пролиферативной активности фибробластов, Антифибротический снижение высвобождения цитохрома С, щелочной фосфатазы подавление активности звездчатых клеток и перисинусоидального коллагенообразования.

Антиоксидантный изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, их активизация глютатион-восстанавливающих ферментов.

Антиканцерогенный точные механизмы воздействия УДХК на канцерогенез пока не снижение продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1,2,6, –интерферона, TNF-).

Кроме того, в отдельных работах на основании исследований in vitro УДХК рассматривается как возможный «прокинетический» агент, способный усилить постпрандиальное сокращение желчного пузыря (Guarino M., 2007).

Улучшение сократительной способности гладкой мускулатуры желчного пузыря также может являться результатом предотвращения повреждения гладкомышечных клеток более гидрофобными и токсичными желчными кислотами (Portincasa P., 2012).

В настоящее время исследования по оценке иммуномодулирующего эффекта УДХК ведутся в нескольких направлениях:

влияние УДХК на лимфоциты и моноциты;

влияние УДХК на антиген-презентирующие механизмы (на основной комплекс гистосовместимости класса I и II гепатоцитов и эпителиальных клеток желчных путей);

изучение активации глюкокортикоидных рецепторов с помощью УДХК.

В ряде работ последнего десятилетия получены результаты, показывающие, что у пациентов с первичным билиарным циррозом печени УДХК подавляет экспрессию HLA в эпителии желчных протоков, нормализует естественную киллерную активность лимфоцитов и некоторые другие их природные функции (Pars A., 2006). При хронических вирусных гепатитах В и С прием УДХК сопровождается нивелированием аномальной экспрессии антигенов HLA-1 на гепатоцитах и HLA-2 на холангиоцитах, и, тем самым вызывает снижение степени их повреждения Т-лимфоцитами, приводит к уменьшению продукции цитокинов и иммуноглобулинов (Corpechot C et al., 2005).

Основными показаниями к назначению УДХК являются:

ЖКБ, включая билиарный сладж;

Первичный билиарный цирроз печени;

Первичный склерозирующий холангит;

Алкогольная болезнь печени;

Неалкогольный стеатогепатит;

Хронические вирусные гепатиты;

Кистозный фиброз печени;

Атрезия внутрипеченочных желчных путей;

Холестероз желчного пузыря;

Постхолецитэктомический синдром;

Холестаз при парентеральном питании;

Профилактика и лечение лекарственно-индуцированных холестатических синдромов (эстрогены, цитостатики и др.);

Рефлюкс-гастриты и рефлюкс-эзофагиты, пищевод Барретта;

Дискинезия желчного пузыря и сфинктера Одди.

За сравнительно небольшой временной период доказательная база клинического применения УДХК значительно расширилась. Данные о плейотропных эффектах УДХК послужили поводом для её использования не только в качестве базового препарата при заболеваниях печени, но и при экстрабилиарной патологии. Так установлено, что УДХК одновременно положительно влияет на патологические процессы в желчном пузыре и печени, а также снижает гиперхолестеринемию. Поэтому при отсутствии факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных с холестеринассоциированной патологией билиарного тракта, протекающей на фоне умеренно выраженной гиперхолестеринемии, урсотерапия позволяет добиться липидкорригирующего эффекта без применения статинов (Ильченко А.А., 2010).

Но необходимо учитывать, что наличие гиперхолестеринемии при холестерин-ассоциированной патологии билиарного тракта является фактором, снижающим эффективность урсотерапии, что требует или увеличения доз препарата либо его комбинация с другими липидкорригирующими средствами (Григорьева И.Н., 2009; Звенигородская Л.А.,2011; Ильченко А.А., 2010;

Braga M., 2009). Возможности гипохолестеринемического действия УДХК также подтверждают публикации зарубежных коллег (Cabezas Gelabert R., 2004; Balmer M., 2008).

Важными достоинствами УДХК являются возможность применения её в детском возрасте, во II–III триместрах беременности для лечения внутрипеченочного холестаза беременных, отсутствие значимых побочных эффектов и наличие обширной доказательной базы (степень доказательности А–В), подтверждающей клиническую эффективность препарата.

Лечение холестероза желчного пузыря препаратами урсодезоксихолевой кислоты Основным средством патогенетического лечения при холестерозе желчного пузыря являются препараты УДХК. В многочисленных клинических исследованиях доказана эффективность УДХК при всех формах холестероза. По данным А.А. Ильченко, при наличии однородной желчи в желчном пузыре эффективность урсотерапии в сроки лечения до 1 года является наиболее высокой и составляет 95,8% (полное растворение всех холестериновых полипов в 12,5%, части полипов – в 41,7%, уменьшение их размеров – в 41,7%, не получено эффекта в 4,1%).

При сопутствующем наличии неоднородной желчи и взвеси микролитов эффективность урсотерапии составила 80%, при присутствии сгустков или густой неоднородной желчи – 54,2%, при замазкообразной желчи – 37,5%.

Частота растворения холестериновых полипов возрастает при увеличении сроков лечения и достигает максимальной величины после 10–12 месяцев лечения.

Применение УДХК служит дифференциально-диагностическим тестом для разграничения холестериновых и истинных полипов, а также методом лечения холестериновых полипов желчного пузыря (Лазебник Л.Б., 2010).

При отсутствии факторов риска рекомендовано проведение теста с УДХК:

пациентам назначается препарат по 1-2 капсулы на ночь в течение 3–6 месяцев с последующим УЗ-контролем. При положительной динамике рекомендуется продолжить лечение препаратом до полного растворения полипов (Осипенко М.Ф. и соавт., 2001).

В настоящее время доказана возможность разрешения холестероза желчного пузыря с восстановлением его сократительной функции на фоне применения препаратов УДХК. Подавляющее большинство исследований в этой области выполнено отечественными учеными.

Так, в работе О.Н.Минушкина (2010) общая эффективность лечения с восстановлением нормальной структуры стенки желчного пузыря была достигнута у 70% больных. Почти у всех больных на фоне лечения УДХК восстановилась сократительная способность желчного пузыря. Однако автор отмечает, что у 20% пациентов эффект был частичный (без восстановления сократительной способности желчного пузыря), а у 10% больных урсотерапия оказалась неэффективной, что являлось основанием для рассмотрения вопроса о хирургическом лечении.

Назначение пациентам с холестерозом желчного пузыря липидкоррегирующей терапии в виде статинов или фибратов считается нецелесообразным, ввиду того что их применение увеличивает перенасыщение желчи холестерином и тем самым ускоряет темпы роста уже имеющихся полипов и образование новых. Однако, исследование О.Н. Овсянниковой и соавт. (2008) у пациентов с холестерозом желчного пузыря и сопутствующей дислипидемией показало, что добавление к терапии симвастатином препаратов УДХК приводит к достижению целевых значений общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП и не сопровождается гепатотоксическим эффектом симвастатина.

Дополнительным преимуществом препаратов УДХК в терапии холестероза является доказанный их иммуномодулирующий эффект, особенно на показатели Т-клеточного звена иммунитета. При этом влияние урсотерапии на иммунный статус при холестерозе желчного пузыря зависит от исходного показателя общего холестерина крови. Установлено, что более выраженный нормализующий эффект лечения препаратами УДХК отмечается у больных без нарушения холестеринового обмена и проявляется в виде (Щербина М.Б., 2008):

достоверного увеличения количества Т-лимфоцитов (СD3);

увеличения количества Т-хелперов;

полного восстановления индекса иммунорегуляции (Тх/Тс);

снижения до нормы количества IgA;

снижения как абсолютного, так и относительного количества Вклеток;

тенденции к снижению уровня ЦИК.

Препараты УДХК при холестерозе желчного пузыря применяют в тех же дозах, что и для растворения холестериновых желчных камней (10- мг/кг массы тела). Однако в случае частичного эффекта урсотерапии необходим прием более высоких доз препарата или более продолжительное лечение. После нормализации макроморфологических изменений требуется продолжение приема препарата в поддерживающей дозе 7,5 мг/кг в сутки.

Варианты поддерживающей терапии: перманентный или прерывистый (Минушкин О.Н, 2010). Отдаленные результаты консервативной терапии при холестерозе желчного пузыря изучены мало. По отдельным сообщениям частота рецидивов холестериновых полипов составляет примерно 10% в год.

Проводимые в этих случаях повторные курсы терапии препаратами УДХК позволяют добиться положительного эффекта в значительно более короткие сроки по сравнению с предыдущим лечением (Буторова Л.И., 2012).

Лечение желчно-каменной болезни препаратами урсодезоксихолевой кислоты Одно из основных направлений фармакотерапии ЖКБ на ранней стадии – это устранение билиарного сладжа и улучшение функционального состояния билиарной системы.

Известно, что УДХК особенно активна в отношении недавно сформированного сладжа. Наглядным примером эффективного воздействия УДХК на быстро сформированный сладж является лечение пациентов, находящихся на разгрузочных диетах в связи с патологическим ожирением (Shiffman M., 1995).

В 2007 году в Германии были приняты Рекомендации по диагностике и лечению желчнокаменной болезни, в которых было зафиксировано, что УДХК (500 мг в день в течение 3–6 месяцев) достоверно снижает риск развития ЖКБ, связанной со значительной потерей массы тела (> 1,5 кг в неделю), и должна назначаться до тех пор, пока вес пациента полностью не стабилизируется (Lammert F., 2007). Особое внимание было обращено на то, что профилактика с помощью УДХК является экономически эффективным решением, существенно снижающим затраты на лечение.

Отдельно необходимо отметить стойкий эффект урсотерапии, так, у пациентов с идиопатическим панкреатитом и сладжем после начального курса УДХК, последующие профилактические курсы более эффективно предотвращают рецидивы обострения панкреатита и возникновение билиарной взвеси (Ros E., 1991; Testoni P., 2000; Saraswat V., 2004).

Одним из последних примеров эффективного превентивного действия УДХК является работа индийских авторов, в которой проводилось динамическое наблюдение за участниками антарктической экспедиции. Прием УДХК привел к растворению камней, образовавшихся в течение последних 6 месяцев у 3 человек из 4 и исчезновению билиарного сладжа у всех исследуемых (Premkumar M., Sable T., 2012).

Эффективность лечения билиарного сладжа препаратом Урсодез Клиническое и медико–социальное значение терапии билиарного сладжа чрезвычайно велико, поскольку именно эффективная терапия билиарного сладжа создает реальные перспективы для снижения развития желчно-каменной болезни и, как следствие, снижения в последующем числа выполняемых холецистэктомий. Препараты желчных кислот и, в частности, УДХК являются базисными не только для профилактики, но и для лечения билиарного сладжа.

Представляет особый интерес изучение эффективности лечения предкаменной стадии желчно-каменной болезни (билиарного сладжа) появившимся на российском рынке дженериком УДХК – препаратом Урсодез. Экспериментальными исследованиями в 2009г. доказано, что препарат Урсодез производства ЗАО «Северная звезда», Россия является биоэквивалентным препарату сравнения Урсофальк «Д-р Фальк Фарма ГмбХ», Германия.

В связи с этим в ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России проведено клиническое исследование с целью оценки клинической эффективности и безопасности препарата Урсодез в терапии билиарного сладжа. Для чего нами было обследовано 20 пациентов с наличием билиарного сладжа, верифицированного ультразвуковым методом исследования, до и после лечения 500 мг/сут. препаратом Урсодез в течение 4 недель.

Возраст пациентов варьировал от 20 до 55 лет (средний возраст 40,0 ± 13,9 года). Соотношение мужчин и женщин 1:1.

Критериями исключения были желчные камни, не функционирующий желчный пузырь, острый холангит, острый холецистит, цирроз печени в стадии декомпенсации, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, обтурация желчных протоков, эмпиема желчного пузыря, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Все пациенты обследовались до и после лечения по единой программе, протокол исследования включал следующие разделы: клинический, лабораторный и инструментальный, экспериментально-психологическое исследование (тестирование).

Наибольшее количество больных (65,0%) имело длительность заболевания до 5 лет. Особенности начала заболевания у обследованных больных представлены в таблице 3. При изучении анамнеза заболевания обращало внимание преобладание боли в правом подреберье, тошноты и запоров в качестве первого симптома у обследованных.

Особенности начала заболевания у обследованных больных Наиболее характерными клиническими проявлениями билиарного сладжа являлись болевой синдром, а также синдром желудочной и кишечной диспепсии.

Характеристика болевого синдрома у обследованных больных до и после лечения Урсодезом приведена в таблице 4. Болевой синдром наблюдался