Функциональное состояние плацентарного барьера определяется его морфологическим субстратом и взаимодействием материнских, плодовых и плацентарных факторов.

Клинические признаки первичной плацентарной недостаточности проявляются, прежде всего, угрозой прерывания беременности, начавшимся неразвивающаяся беременность, формирование врожденных пороков развития плода, аномальное расположение плаценты [65, 142, 148, 159, 310].

дисбалансом уровня вырабатываемых ею гормонов и снижением синтеза белков, что проявляется задержкой роста плода, гипоксией, патологией сократительной активности матки при беременности и в родах (возможна длительная угроза преждевременного прерывания беременности, преждевременные роды, аномалии родовой деятельности) [143, 92, 119, 152, 158]. Снижение гормональной активности плаценты вызывает расстройство функции влагалищного эпителия, создавая благоприятные условия для развития инфекции, обострения или возникновения воспалительных заболеваний мочеполовой системы [17, 114, 177]. На фоне расстройства выделительной функции плаценты и околоплодных оболочек отмечается патологическое количество околоплодных вод, чаще всего маловодие, а при некоторых патологических состояниях (внутриутробное инфицирование и др.) – многоводие [164, 53, 185, 196].

Развитие плацентарной недостаточности инфекционного генеза может быть обусловлено различными вирусо-бактериальными ассоциациями, простейшими или грибами. Инфицирование плода или плаценты может быть персистирующей инфекции во время беременности у матери [12, 15, 16, 17, 78, 96, 114, 124, 119, 128, 177]. Важное место занимает восходящий путь. В этом случае главная роль отводится возбудителям вагинальных инфекций, вызывающих нарушения микроценоза влагалища [15, 16, 122, 128, 269].

Ведущая роль в развитии инфицирования плода отводится восходящему пути (проникновению микроорганизмов в амниотическую жидкость с развитием патофизиологических реакций через синтез простагландинов происходит деградация интерстициального коллагена I типа, дилатация шейки матки, развитие родовой деятельности [114, 132, 158, 228, 335]. Однако по данным различных авторов отмечено, что при нормальных показателях клеточного и гуморального иммунитета инфекционный фактор может не нарушать физиологическое течение беременности [157, 171].

Вирусная инфекция играет важную роль в развитии патологии беременных, плода и новорожденных [35, 75, 76, 84, 92, 108, 109, 117, 120].

По данным отечественной и зарубежной литературы первичные вирусные инфекции могут приводить как к потере беременности, так и к рождению детей с различными нарушениями в развитии [149, 26, 71, 84, 154, 131, 183, 209]. Хронические (латентные) инфекции, прогрессирующие на фоне гестационной иммуносупрессии, редко приводят к порокам развития плода, однако отмечается частота патологии беременности (синдром потери плода, плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода), которая коррелирует с таковой при острых вирусных заболеваниях [23, 83, 45, 62, 104, 113]. Последнее связано со способностью вирусов поражать ткани плаценты с развитием эндотелиопатии и нарушением местного иммунитета [17, 25, 61, 88, 105, 151, 256, 225, 255, 287].

интерстициального воспаления, васкулитов, острых дистрофических изменений и лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях и органах возможно, если вирусная инфекция протекает в условиях неадекватного иммунного ответа (у иммунодефицитных пациентов, у плодов и новорожденных) [17, 83, 39, 45, 126, 151]. Иммуносупрессивный эффект проявляется при различных вирусных инфекциях, особенно при развитии тяжелых клинических форм. Подавление иммунитета часто приводит к развитию хронического инфекционного процесса и развитию тяжелых осложнений вирусных инфекций. Развитие иммунодефицита, подавление специфического и неспецифического клеточного и гуморального иммунитета проявляется в виде снижения функциональной активности макрофагов, уровня взаимодействия иммунокомпетентных клеток, нарушения антителообразования и т.д. Развивается интерферонодефицит со снижением способности лейкоцитов, фибробластов и иммунных лимфоцитов вырабатывать различные виды интерферонов. Нарушение иммунитета носит как общий системный, так и местный характер: снижение мукозального иммунитета (иммунитета слизистых), интерферонообразования в очагах вирусного поражения [75, 171, 173, 186, 193, 194]. Иммунодепрессивный эффект вирусных инфекций обусловлен аффинностью (тропизмом) многих вирусов к клеткам моноцитарно-макрофагальной системы, Т-хелперам, полиморфноядерным нейтрофилам и т.д. Тяжелые иммунодефицитные состояния регистрируются при ВИЧ-инфекции, ЦМВ-инфекции, рецидивирующем герпесе, парагриппе и т.д. [83, 48, 76, 82, 37, 109, 171, 173, 194, 201, 268, 260].

Таким образом, воздействие инфекционного фактора при истощении компенсаторно-приспособительных реакций всех звеньев в функциональной системе мать-плацента-плод, способствует инфекционному поражению плаценты с последующим поражением плода. Развиваются токсинэмия, расстройства метаболизма, циркуляторные нарушения в данной системе.

Системные расстройства микроциркуляции и тканевая гипоксия, взаимно усиливая друг друга, создают порочный круг, поддерживающий течение патологического процесса при плацентарной недостаточности инфекционного генеза. Клиническая картина хронической плацентарной недостаточности проявляется в нарушениях основных функций плаценты с развитием задержки роста плода [257, 273]. Отражением нарушений защитной функции плаценты при ослаблении плацентарного барьера является внутриутробное инфицирование плода под действием проникающих через плаценту патогенных микроорганизмов [14, 20, 36, 103, 153, 187, 189, 57]. Учитывая отсутствие эффективности методов лечения нарушений фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока [139], динамический контроль с использованием допплерографии является необходимым методом оценки состояния плода [5, 6, 8, 31, 44, 59, 50, 51, 40, 41, 68, 101, 301, 210, 234, 239, 242, 305].

верифицируются результатами ультразвукового исследования, а также допплерометрическим обследованием. Допплерометрия проводится с определением показателей максимальной систолической скорости кровотока, минимальной диастолической скорости кровотока, систоло-диастолического отношения (СДО), пульсационного индекса (ПИ), индекса резистентности (ИР). Непрямая кардиотокография включает оценку признаков гипоксии плода при анализе частоты сердечных сокращений (ЧСС), вариабельности базального ритма и двигательной активности плода [55, 182, 44, 94, 98, 179, 192, 253, 330, 337, 295].

допплерометрические методы выявления плацентарной недостаточности имеют важное значение, так как включают в себя оценку периферического гемодинамических нарушений в артериях пуповины [182, 137, 174, 57, 240, 300, 252, 224, 230, 298, 325, 342].

Независимость импедансных индексов от величины угла инсонации исключает субъективизм при интерпретации результатов, так как получаемые данные в наименьшей степени подвержены измерительной вариабельности [190].

Высокие индексы сопротивления изолировано в артериях пуповины могут косвенно указывать на плацентарную дисфункцию, свидетельствуя о препятствии оттока крови от плода к плаценте, которое не всегда имеет гемодинамическое значение для самого плода на начальных этапах [4, 6].

По данным зарубежных исследователей, отсутствие до 16-27 недель беременности диастолического компонента кровотока в артерии пуповины не является достоверным признаком плацентарной недостаточности и связано с физиологическими особенностями гемодинамики в нем [276, 277, 331].

По мнению некоторых авторов, возможен расчет объема скорости кровотока в вене пуповины и его использование в качестве объективного критерия наряду с уголнезависимыми показателями в диагностике плацентарной дисфункции [277].

Основным показанием для клинического применения допплерометрии в системе мать-плацента-плод является задержка роста плода. Согласно полученным данным многоцентрового исследования [57] при наличии зарегистрировано у 57,6% плодов. По данным E.Sivan и соавторов [317] частота нарушения кровотока у плодов с задержкой роста на сроках гестации 26-34 недели составила 70,6%. Также по данным многоцентрового исследования при задержке роста плода и нормальном кровотоке неблагоприятные исходы отмечены в 16,8% [139], а в случаях изменения кривых скоростей кровотока – в 41%. При этом частота неблагоприятных исходов коррелирует со степенью нарушения кровотока. Указанные результаты подтверждены и другими исследованиями [324, 294].

Проведенные отечественные исследования указывают о возможном прогнозировании развития задержки роста плода в третьем триместре с помощью оценки гемодинамики в системе мать-плацента-плод у беременных группы высокого риска после 19 недель гестации. При СДО в артерии пуповины менее 3,0 синдром задержки роста плода наблюдается в 3,9% случаев, при СДО более 3,0 – в 37,4% [31].

Диагностика плацентарной недостаточности по фетометрическим параметрам является необходимой, так как рост плода напрямую связан с доставкой к нему питательных веществ. Несоответствие размеров плода сроку беременности на 2 недели и более указывает на внутриутробную задержку его роста [46, 52, 79, 99, 139, 306]. По данным отечественной и зарубежной литературы несоответствие плода сроку гестации I степени при удовлетворительном объеме пуповинного кровотока не приводит к морфофункциональной незрелости новорожденного. При хронической гипоксии включается комплекс защитно-приспособительных реакций, адаптирующий организм плода к возникшему кислородному голоданию.

Сниженное содержание кислорода в крови может компенсироваться анаэробным расщеплением углеводов, низким уровнем потребления кислорода клетками фетального организма и общим снижением метаболизма у плода [8].

Однако это не относится к гипотрофии плода, развивающейся на фоне инфекционных осложнений во время беременности [27, 29, 78, 119, 162]. При хронической внутриутробной инфекции складываются условия, при которых затрудняется полноценная утилизация целого ряда метаболитов, что вызывает нарушения роста плода. Поэтому на начальных этапах данной нормальной плацентарной функции [168, 181, 209, 230].

По данным некоторых авторов отмечаются различные изменения кровотока у беременных с разной степенью синдрома задержки роста плода [174]. При асимметричной форме ЗВРП I-II степени характерно: повышение индексов сосудистого сопротивления в артерии пуповины на 30%;

повышение индексов сосудистого сопротивления в аорте плода на 20%;

увеличение объемных показателей левого желудочка сердца плода на 20% на фоне неизмененной функции правых отделов сердца; отсутствие признаков централизации кровообращения плода. При ЗВРП II-III степени: увеличение индексов сосудистого сопротивления в артерии пуповины на 50%;

повышение индексов сосудистого сопротивления в аорте плода более 30%;

увеличение объемных показателей левого желудочка сердца плода в среднем на 20% при неизмененной функции его правого желудочка; снижение индексов сосудистого сопротивления в средней мозговой артерии плода на 20%. Критическое состояние плода характеризуется: нулевые или отрицательные значения диастолического компонента кровотока в артерии пуповины и аорте плода; централизация кровообращения у плода; снижение фракции выбросов правого и левого желудочка сердца плода на 30% и более [174].

Оценка состояния гемодинамики в системе мать-плацента-плод, а оптимизировать и индивидуализировать подход к тактике родоразрешения женщин с плацентарной недостаточностью [156, 159, 160, 168, 169].

исследовании маточно-плацентарного, плодового и внутриплацентарного кровообращения у 48% беременных с компенсированной плацентарной недостаточностью отмечается повышение показателей сосудистой резистентности в различных звеньях кровообращения в системе матьплацента-плод. Происходит снижение диастолического компонента кровотока в маточных и спиральных артериях, артерии пуповины и ее терминальных ветвях (в 75% изменения выявлены на сроках 36-40 недель), а сочетания нарушений наблюдались во внутриплацентарном звене [97, 139].

отмечается при внутриутробной инфекции, угрозе прерывания беременности, умеренной преэклампсии, что согласуется с мнением многих авторов [58, 81, 84, 125, 142, 153, 159, 168, 241, 274].

Для центральной гемодинамики плода характерна общая тенденция к постепенному прогрессивному возрастанию всех параметров на протяжении неосложненной беременности [4, 55, 139]. Обращает на себя внимание сонаправленность формирования типа гемодинамики плода с типом центральной гемодинамики матери. Большинство плодов имеют уже после 32 недели эукинетический тип гемодинамики, у каждого пятого возможен гиперкинетический, у 8% в сроках после 32 недель сформировался гипокинетический тип [168].

гемодинамики позволяет оценить не только сократительную способность миокарда, но и характер изменения внутрисердечных потоков при нарушении его функционального состояния. Показатели внутрисердечной гемодинамики при компенсированной плацентарной недостаточности не вышеуказанное свидетельствует о сохранности основных компенсаторных механизмов в фето-плацентарном комплексе, позволяющих плоду без морфофункциональным изменениям в плаценте [51, 64, 103, 159, 168, 209, 212, 338, 336, 341].

Характер изменения внутрисердечной гемодинамики тесно связан с нарушением функционального состояния плода, степенью тяжести хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточностью [4, 139, 239, 221, 195, 280 343], а также коррелирует с изменениями параметров кардиотокограммы плода, отражая степень тяжести хронической внутриутробной гипоксии плода [4].

При субкомпенсации существует небольшой период повышения функциональной активности миокарда, особенно отделов, отвечающих за транспортировку хорошо оксигенированной крови (эхографически выявляется СЗРП II степени и начальные признаки гипоксии по данным КТГ) [4, 231, 230, 284].

длительной угрозе прерывания и железодефицитной анемии, внутриутробной инфекции [81, 84, 91, 156, 159, 168].

Диагностика синдрома задержки роста плода и гипоксии плода при декомпенсированной плацентарной недостаточности характерна для сроков 32-35 недель беременности (при этом синдром задержки роста плода III степени формируется в 50% случаев). Характерным для декомпенсированной плацентарной недостаточности является более ранняя диагностика не только синдрома задержки роста плода, но и хронической внутриутробной гипоксии плода. По мнению некоторых авторов, в доношенном сроке характерна низкая частота развития декомпенсированной формы плацентарной недостаточности [139, 159, 168].

При допплерометрическом исследовании маточно-плацентарного, плодового и внутриплацентарного кровообращения у беременных с декомпенсированной плацентарной недостаточностью отмечается повышение показателей сосудистой резистентности в различных звеньях системы мать-плацента-плод [4, 139, 197, 199, 200, 207, 270, 217, 340, 315].

При этом в маточно-плацентарном звене данные нарушения проявляются снижением диастолического компонента кровотока в маточных и спиральных артериях, в плодово-плацентарном звене – отсутствием или ретроградным диастолическим компонентом кровотока в артерии пуповины и ее терминальных ветвях. В аорте плода (в 20% случаев) может регистрироваться диастолический компонент, хотя значения индексов сосудистого сопротивления достоверно превышали указанные значения, включая субкомпенсированную форму плацентарной недостаточности [139].

При прогрессирующих нарушениях состояния плода для выработки оптимального подхода к сроку и методу родоразрешения требуется более детальное изучение параметров не только артериального, но и венозного кровообращения плода, а также его центральной гемодинамики [4, 55, 139, 202, 327, 219, 263, 302, 270, 306, 244]. Появление патологических кривых скоростей кровотока в венозных сосудах может быть обусловлено повышением правожелудочковой постнагрузки или миокардиальной недостаточностью. Венозный кровоток при декомпенсированной плацентарной недостаточности в половине наблюдений может иметь нормальные показатели кровотока в нижней полой вене. В 50% наблюдений возможен нарушенный кровоток в венозном протоке и/или нижней полой вене.

По мнению некоторых отечественных авторов, начальные проявления плацентарной недостаточности обычно сопровождаются четкими изменениями фетального венозного кровотока. Это позволяет диагностировать плацентарную недостаточность до момента возникновения централизации кровотока у плода (на сроках от 26-36 недель беременности) [28].

внутриутробной гипоксии плода отмечаются достоверное повышение частоты сердечных сокращений (тахикардия у плода), а также снижение показателей насосной и сократительной функции миокарда [4, 44, 51, 159, 168, 139, 308, 343].

Возрастание тяжести плацентарной недостаточности приводит к снижению максимальной скорости кровотока через все клапаны сердца, особенно выраженные при наличии нарушений и артериального, и венозного кровотока плода. Все вышеуказанное свидетельствует о срыве основных позволяющих плоду адекватно адаптироваться к прогрессирующим морфофункциональным изменениям в плаценте, что проявляется в формировании тяжелой задержки роста плода и тяжелой гипоксии [4, 7, 55, 168, 109, 230].

Комплексная оценка состояния плацентарной системы и плода с учетом показателей его центральной гемодинамики, внутрисердечного, артериального и венозного кровотока дают возможность осуществлять выбор оптимальной акушерской тактики при плацентарной недостаточности различной степени тяжести [4, 81, 139, 153, 159, 168].

1.3. Эхографическая оценка внутриутробной инфекции плода.

внутриутробной инфекции, обусловленной вирусной или бактериальной этиологии, лежат особенности патогенетического развития заболевания плода, срока гестации, на фоне которого произошло его инфицирование [76, 139, 154, 177, 131, 184, 196, 204, 238, 242, 248, 281, 283, 290, 291, 312]. К фоновым факторам данного осложнения беременности относят материнский и плодовый иммунологический статус, концентрация и вирулентность патогенов. Некоторые возбудители могут вызвать генерализованные септические состояния, приводящие к задержке роста плода, микроцефалии, вентрикуломегалии, неиммунной водянке плода, гиперэхогенным очагам в головном мозге, печени или кишечнике. Очень важно, что инфекционный возбудитель может вызвать органные мальформации [196, 204, 248].

беременности воспалительная реакция в системе мать-плацента-эмбрион возможна лишь в маточно-плацентарной области с участием клеток организма матери. В формирующихся тканях эмбриона развивается только альтеративная фаза воспаления. В конце I триместра беременности защитные дифференцировка стволовых клеток в специализированные клеточные линии, а тимус становится местом активного лимфопоэза. С 10 по 22 неделю у плодов в крови и тканях легких, сердца, кишечника, скелетных мышц, кожи и мозга повышается содержание альфа-интерферона [36, 196, 290]. В позднефетальном периоде воспалительная реакция имеет преимущественно альтеративно-продуктивный характер, с постепенным присоединением экссудативного компонента и редукции микроциркуляторного русла. При морфофункциональное становление иммунных органов. При воспалительной реакции в органах плода появляется продуктивный компонент за счет мезенхимальных элементов. После 20 недель гестации проявляется функционирование собственных клеточных и гуморальных механизмов иммунитета. Кроме материнских IgG, проникающих трансплацентарно, в селезенке плода продуцируются собственные IgG и IgM, а в околоплодных водах появляется выраженная антибактериальная активность благодаря накоплению лизоцима, -лизина, трансферрина, плодового интерферона и др.

[196, 204, 281]. Таким образом, к концу 20-й недели беременности в организме плода и тканях плаценты возможно развитие воспалительной реакции по своим характеристикам приближающейся к иммунному воспалению. Возникновение генерализованного поражения с развитием интерстициального воспаления, васкулитов, острых дистрофических изменений и лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях и органах возможно, если вирусная инфекция протекает в условиях неадекватного иммунного ответа (у иммунодефицитных пациентов, у плодов и новорожденных) [83, 48, 218, 309, 326, 265].

Обнаружение ультразвуковых признаков внутриутробной инфекции имеет важное значение для установления прогноза для плода и дальнейшей тактики ведения беременности. Безусловно, определяя характерные признаки ВУИ, необходимо провести дифференциальную диагностику с хромосомными заболеваниями, пороками развития сердца, синдромами мальформаций, чтобы выявить группу инфекций, относящихся к TORCH [102, 205]. В данном контексте: Т – токсоплазмоз, О – другие инфекционные агенты (парвовирус В19, ветряная оспа, вирус Коксаки, сифилис, корь, гепатиты (вирусы гепатита В, С, Д, Е), ВИЧ-инфекция, эпидемический паротит, малярия, грипп, боррелиоз, гонорея, листериоз, инфекционный мононуклеоз, колонизация мочеполового тракта хламидиями, стрептококком (группы В) папилломавирусом, микоплазмой), R – краснуха, C – цитомегаловирус, H – простой герпес.

Несмотря на то, что ультразвуковые критерии в полной мере не могут исключить или подтвердить пренатальную инфекцию с полной достоверностью, обнаружение ультразвуковых признаков типичных для внутриутробной инфекции плода имеет важное значение для выработки дальнейшей тактики ведения беременности [102, 282].

По мнению Weigel M., существуют разные типичные ультразвуковые признаки некоторых пренатальных инфекций: при токсоплазмозе выявляются гидроцефалия (ГЦ), интракраниальные кальцинаты, неиммунная водянка плода (НИВП); при парвовирусе В19 – НИВП; при ЦМВ – синдром задержки роста плода, НИВП, ГЦ, микроцефалия, интракраниальные кальцинаты; при ветряной оспе – гипоплазия конечностей, контрактуры суставов, отеки кожи; при сифилисе – гепатомегалия, НИВП; при вирусе Коксаки – НИВП, перикардиальный выпот, кардиомегалия; при краснухе – СЗРП, пороки сердца, микроцефалия; при лимфоцитарном хориоменингите – ГЦ, СЗРП. В практике врача актуальность приобретает сочетание различных этиологических факторов, приводящих к перинатальному инфицированию [102, 282].

Несмотря на отсутствие специфических ультразвуковых признаков для определения внутриутробной инфекции плода, их определение необходимо для проведения дифференциального диагноза. Так, НИВП, в основе которой лежит накопление у плода жидкости в интерстиции, подкожных тканях и/или серозных полостях (брюшная полость, полость перикарда, плевральная полость), может развиваться на фоне инфекции [102, 203]. Инфекционный фактор приводит к повышению гидростатического давления за счет развившейся сердечной недостаточности у плода и уменьшения у него венозного возврата, а также снижения коллоидно-осмотического давления с повреждением капилляров и снижением уровня протеинов. На фоне выявленных ультразвуковых признаков проводятся специфические серологические тесты специфичные для инфекции. На основании полученных данных проводится верификация диагноза.

При выявлении гидроцефалии (расширение желудочков головного мозга), характерной для токсоплазмоза, ЦМВ-инфекции необходимо также проведение серологических тестов и определение IgM в крови плода (при заборе крови плода во время кордоцентеза).

Эмбриопатия, вызванная вирусом краснухи, приводящая к развитию пороков сердца (дефекты межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло) не приводит к затруднению верификации диагноза при проведении ультразвукового исследования. В случае развития перикардиального выпота или признаков миокардита проводится специфическая серодиагностика с целью определения возбудителя инфекции.

гепатомегалии включает следующие инфекционные заболевания:

токсоплазмоз, ЦМВ, сифилис, ветряная оспа, краснуха, парвовирусная инфекция В19 [139, 196, 316].

Ультразвуковые признаки микроцефалии и задержку роста плода необходимо также дифференцировать с наличием вирусных инфекций, проводить серологические исследования на все ТОRCH-инфекции, в особенности, при наличии антенатальной гибели плода (АГП).

1.4. Эхографическая оценка плаценты и околоплодной Наличие гипоксии не всегда указывает на плацентарную дисфункцию и может быть следствием компрессии пуповины предлежащей частью плода или в случае обвития пуповины вокруг частей его тела. Сложности состоят при двумерном изображении во время ультразвукового исследования плаценты, так как указанная методика позволяет лишь предположительно судить о плацентарной дисфункции. Так, наличие кальцинатов в области хориональной или базальной мембран не свидетельствует об изменении в плацентарном сосудистом комплексе [102, 196].

По данным Volcer U. антенатальная гибель плода связана с плацентарными причинами в 50% случаев, плодовыми причинами в 25% случаев, а в 12% – при сочетании плодового и плацентарного факторов. В остальных случаях причина антенатальной гибели плода не установлена [243]. Плацентарные причины антенатальной гибели плода в половине случаев обусловлены хроническим течением, в основе которых лежат задержка созревания плаценты, облитерация крупных сосудов ворсин, комбинированные повреждения плаценты (особенно инфекционное повреждение) [243, 249, 275]. Важное значение имеет область прикрепления плаценты, ее масса ниже перцентилей, нормальных для данного срока беременности, при этом снижение ее массы может быть обусловлено облитеративными изменения в плаценте. При преждевременном созревании плаценты ее недостаточность носит латентный характер, декомпенсация может наступать на поздних сроках беременности, обуславливая критическое состояние плода. Облитерация крупных сосудов ворсин может приводить к ранней задержке роста плода [249, 275].

Безусловно, проводя ультразвуковое исследование, необходимо прицельное внимание уделять расположению плаценты, измерению ее толщины. Повышенный риск для плода составляет наличие патологии формы плаценты (разделенная на две или три части плацента, добавочная доля плаценты) [320]. Секционное изображение плаценты обеспечивает измерение ее длины и ширины, что может быть использовано для вычисления объема плаценты [251, 271, 339].

По мнению Hogland H.J. и соавторов, плацента с большей площадью содержит больше окончаний спиральных артерий, создающих благоприятные условия для питания плода, чем плацента с маленькой площадью [258].

Следовательно, измерение площади плаценты может способствовать прогнозированию развития задержки роста плода. Также отмечено сочетание маленькой для данного гестационного срока плаценты и наличия внутриутробной инфекции.

В настоящее время акушерами недостаточно оценена роль изменений строения ворсинчатого дерева в патологии плода, в связи с чем недостаточно изучены возможности дородовой диагностики степени зрелости ворсинчатого дерева.

В практике акушеров широко используется ультразвуковая методика определения степени зрелости плаценты, предложенная Grannum P.A. в г., основанная на четырех степенях зрелости плаценты (0-III) [250].

Критериями ее зрелости являются: хориальная пластинка, ткань плаценты, базальная пластинка. Grannum P.A. и соавторы определили, что в 86 случаях лецитин/сфингомиелин достигает 2,0 и более, на основании чего был сделан вывод о корреляции степени зрелости плаценты со степенью зрелости легких у плода. Однако другие исследователи, проводившие подобные наблюдения, не смогли отследить данную корреляцию [318, 319, 297].

По данным отечественных исследований, в ходе которых проведена сравнительная оценка морфологических и ультразвуковых исследований плацент при нормально протекающей беременности на сроках 20–40 недель гестации, сопоставлены эхографические и гистологические структуры плацент. Интенсивное ветвление ворсинчатого дерева соответствует появлению эхогенных зон, преимущественно линейных структур в плацентах 1 степени. А при ультразвуковой картине плацент 2-й и 3-й степеней зрелости характерно перераспределение межворсинчатого пространства в виде образования участков разрежения в будущих центрах котиледонов и смещение ворсин к септам. Тонкий рисунок плацент, представленный чередованием зон повышенной и пониженной эхогенности, при 2-й и 3-й степенях зрелости одинаков, что свидетельствует об идентичной плотности распределения и васкуляризации ворсинчатого дерева. Однако не уточнены ультразвуковые признаки нарушений созревания ворсинчатого дерева [43].

По данным исследователей Kazzi G.M. и соавторов выявлено, что риск задержки роста плода с низкой массой (менее 2700 г.) при наличии III степени зрелости плаценты в четыре раза выше, чем у плодов такой же массы при II степени зрелости плаценты [272].

Согласно данным отечественной литературы выделяются некоторые эхографические маркеры плаценты, ассоциируемые с синдромом задержки роста плода (наличие различных включений в паренхиме плаценты в сочетании с разной толщиной плаценты) [60]. К данным маркерам относятся:

выявленные до 28 недель беременности разной эхоплотности преимущественно гиперэхогенные включения в паренхиме, на фоне увеличения толщины плаценты; разнородность паренхимы в виде диффузного чередования гиперэхогенных и гипоэхогенных участков на фоне нормальной толщины плаценты; наличие в паренхиме неправильной формы крупных анэхогенных включений с четкими контурами, на фоне утолщения плаценты; анэхогенные гомогенные пространства между паренхимой плаценты и гиперэхогенной базальной мембраной; анэхогенные пространства с нечеткими контурами, неправильной формы в паренхиме на фоне утолщения плаценты.

Наличие кальцинатов в плаценте по данным различных исследований может коррелировать с вредными привычками (курением) матери [289] или наличием у матери экстрагенитальной патологии (артериальной гипертензии) и задержки роста плода [254]. Важное значение отводится различным изменениям плаценты, например, инфарктам. При ультразвуковом исследовании определяются гипоэхогенные участки различных размеров, которые могут сливаться между собой, с течением времени приобретающие более эхогенный характер [247].

При ультразвуковом исследовании оценивается наличие трех сосудов в пуповине. В 25% случаев отмечено наличие задержки роста плода и низкий вес новорожденного с единственной артерией пуповины, при этом большая часть случаев не имеет других сопутствующих аномалий [334].

Оценка объема околоплодной жидкости является неотъемлемой частью при проведении ультразвукового исследования плода [334]. Используются различные методы для оценки объема амниотической жидкости при ультразвуковом исследовании (полуколичественное определение наибольшего кармана амниотической жидкости (АЖ), субъективные исследования, четырехквадрантный индекс АЖ, математические вычисления объема АЖ, планиметрическое измерение внутриматочного объема) [139, 196]. По данным зарубежных исследователей многоводие имеет фетальную причину в 20% случаев, материнскую – в 22% случаев, остальные наблюдения рассматриваются как идиопатическое многоводие [304].

Маловодие является неблагоприятным прогностическим признаком [102, 311], отмечается в 7% всех беременностей [285]. Снижение объема амнотической жидкости имеет разные причины: плодовые факторы (урогенитальные аномалии), материнские факторы (преэклампсия, перенашивание беременности, недиагностированный разрыв плодных оболочек), плацентарные причины (плацентарная недостаточность, синдром амниотических перетяжек) [102, 139, 185, 196, 229, 290, 245]. По мнению некоторых авторов, плацентарная недостаточность способствует развитию гипоксии плода с перераспределением кровотока от почек к головному мозгу, приводя к снижению образования мочи [102, 196, 281].

1.5. Эндотелиальная дисфункция в развитии плацентарной плацентарной недостаточности инфекционного генеза.

Воспалительный процесс является одной из причин эндотелиальной дисфункции (ЭД). Повреждению инфекционного генеза предшествует ЭД, независимо от его органной локализации. Патологический процесс охватывает артерии, вены и все структурные компоненты системы микроциркуляции. По данным различных авторов, инфекционный воспалительный процесс во внутренней выстилке сосудов обусловлен различными вирусами: герпесвирусом (герпес 1 типа, цитомегаловирусная инфекция), вирусом иммуннодефицита. Влияние данных возбудителей на иммунитет поливалентно: хронические стрессы, беременность, обострение хронических воспалительных процессов в различных органах. Отмечено, что рецидивирующий герпес и цитомегаловирусная инфекция могут играть роль провоцирующего фактора при переходе от ВИЧ-инфицирования к развитию СПИДа. Большим количеством исследований подтверждена способность ВИЧ-инфекции повреждать эндотелий кровеносных сосудов в организме человека с последующей его активацией, сопровождающейся нарушениями его физиологических регуляторных функций. При этом в крови беременных женщин определяются факторы, отражающие персистентную активацию эндотелия сосудов или их повреждение (увеличение содержания фактора VIII фон Виллебранда (vWf), ингибитора активатора плазминогена и растворимого тромбомодулина, уменьшение уровня антикоагулянтного Sбелка) [83, 215, 273, 307]. Степень повреждения сосудистой стенки и появления маркеров эндотелиальной дисфункции коррелирует с увеличением вирусной нагрузки [83]. Появление маркеров активации и повреждения клеток эндотелия связаны с кислородным взрывом [1, 188, 140, 115, 192].

Свободнорадикальное окисление является важным и многогранным биохимическим процессом превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот и белков под действием свободных радикалов (первичные свободные радикалы – супероксидный анион-радикал, оксид азота, а вторичные радикалы – гидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода). Увеличение продукции NO сопровождается увеличением концентрации циркулирующих метаболитов оксида азота, но не приводит к NO-зависимой вазодилатации. Возможное объяснение этого парадокса состоит в том, что действие NO блокируется активными формами кислорода, среди которых супероксид является основным фактором, снижающим биодоступность NO [5, 34, 33].

Выделяют несколько механизмов перинатального ВИЧинфицирования:

1) гематогенное (трансплацентарное), с проникновением ВИЧ из интравиллезного пространства в строму ворсин путем прямого поражения клеток, что чаще бывает в ранние сроки беременности, либо путем трансцитоза;

2) проникновение вируса через хориальную пластинку из-за инфицирования околоплодных вод;

3) заражение на ранних сроках беременности посредством прямого трофобластические клетки;

циркуляцию плода через мелкие вены [83, 136, 131].

В настоящее время в РФ используется следующая классификация ВИЧинфекции (Покровский В.И., 2001) [136].

I стадия — инкубации. Период от момента заражения до появления признаков острой инфекции и/или выработки антител. Обычно длится от 3 недель до месяцев.

II стадия — первичных проявлений. Активная репликация ВИЧ продолжается, проявляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических проявлений и/или выработки антител. Течение второй стадии может протекать в виде: IIА — бессимптомной фазы (имеется наличие антитела, без клинических проявлений); IIБ — острой фазы ВИЧ-инфекции без вторичных проявлений, с разнообразной клинической симптоматикой.

III стадия — латентная. Развивается дальнейшая прогрессия иммунодефицита со снижением уровня CD4 лимфоцитов. Длительность от 2 до 20 лет и более.

IV стадия — вторичных заболеваний. Выделяют IVA стадию, которая развивается через 6—10 лет от момента заражения; отмечаются вирусные, грибковые, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек, опоясывающий лишай, синуситы, фарингиты (количество CD4 лимфоцитов снижено до 350-500 клеток/мкл). IVБ — развивается через 7-10 лет от момента заражения (количество CD4 лимфоцитов снижено до 200-350 клеток/мкл). IVB — развивается через 10-12 лет от момента заражения (CD4 лимфоцитов менее 200 клеток/мкл).

V стадия — терминальная.

Экспериментально доказано инфицирование плаценты при прямом корецепторов и активацией адгезии лейкоцитов [201]. При заражении зрелых плацент в эксперименте in vitro обнаружены ДНК вируса иммунодефицита в мононуклеарах [305].

Широта спектра поражения при ВИЧ обусловлена тропизмом ко многим рецепторам, экспрессируемых клетками, и чувствительностью к нему. На эндотелиальных клетках (ЭК) печеночных синусов – это специфичный для Т-хелперов рецептор CD4+; хемокиновый рецептор CXCR4 – на ЭК пупочных вен, лектиновые рецепторы на поверхности представленный на ЭК, проявляет себя как медиатор биологических эффектов хемокинов: при его соединении с некоторыми лигандами происходили активация митогенактивированной протеинкиназы (МАРК), капилляроподобных структур [206]. В организме ангиогенез проявляется в металлопротеиназами (ММП), миграции ЭК, их пролиферации на новом матриксе.

Модуляция вирусом синтеза хемокинов в клетках-мишенях служит мощным инструментом регуляции защитных реакций хозяина. Не все CD4+ лимфоцитами и приводит к клеточной резистентности и элиминации вируса.

Однако по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции изменяется соотношение иммуносупрессии и последующей манифестации оппортунистических инфекций, что наряду с ФНО способствует репликации вируса в различных типах клеток [218]. ИЛ-8 является хемоактивным фактором для нейтрофилов [223].

В патогенезе ВИЧ-инфекции в организме человека циркулируют белки вируса, которые без инфицирования эндотелия могут оказывать многочисленные воздействия на него [83, 237, 261, 307]. В литературе отмечены данные, согласно которым, в зависимости от дозы, гликопротеин вируса gp120 при контакте с HUVEC приводил к включению в клетках программы апоптоза через цитокиновые рецепторы CXCR4, а при большей концентрации белка – через рецептор CCR5 [215, 268, 223, 214].

Рецепторы CCR5 участвуют в реакциях клеточного иммунитета.

Выявлена одновременная экспрессия рецепторов CD4 и CCR эпителиальными и эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами CD8, Т-лимфоцитами CD4 (Т-хелперами 1-го типа). Под действием цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-15, ИФН-гамма) усиливается экспрессия CCR5, а подавляется под действием прогестерона, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-16.

Секретируемые Тh1 хемокины CCL3, CCL4 и CCL5 стимулируют дифференцировку Т-лимфоцитов CD4 в Тh1, а также вместе с ИФН-гамма активируют макрофаги [83, 314, 214].

На всех стадиях ВИЧ-инфекции выявляются тропные к CCR5 (R5тропные) штаммы ВИЧ-1. У 30-50% пациентов, преимущественно на поздних стадиях заболевания, выявляются тропные к CXCR4 (X4-тропные) и к CCR5, CXCR4 одновременно (R5X4-тропные) [279]. Преобладание R5тропных штаммов ВИЧ над X4-тропными связано с высокой репликативной активностью R5-тропных штаммов, высокой плотностью CCR5 на поверхности лимфоцитов CD4 по сравнению с CXCR4.

X4-тропные штаммы ВИЧ провоцируют мощный гуморальный и Тклеточный цитотоксический ответ, чем R5-тропные вирусы, и способны, распространяться после ослабления иммунной системой действием R5тропных вирусов. [216]. Существует тесная связь между CCR5 и CD4 в составе липидного рафта клеточной мембраны и высокое сродство гликопротеида gp120 R5-тропных штаммов к соответствующему корецептору, высокая цитопатогенность X4-тропных вирусов [268, 223].

Выявлено участие CCR5 рецептора в иммунном ответе против других микроорганизмов: T. gondii, вируса гриппа А, вируса простого герпеса 2-го типа, Chlamydia trachomatis [259, 223, 213]. CCR5 на поверхности эффекторных Т-лимфоцитов играют роль костимуляторов, в то время как на поверхности регуляторных Т-лимфоцитов они стимулируют миграцию этих клеток с подавлением функции эффекторных Т-лимфоцитов.

Основной проблемой при хронических вирусных инфекциях (в том числе и ВИЧ-инфекции) становится поражение фетоплацентарного комплекса с нарушением иммунологической и реологической функций плаценты.

Посредством цитокинов регулируются особенности клинического течения воспаления и иммунного ответа организма. Провоспалительные противовоспалительными цитокинами ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующими факторами роста, регулируют и отражают активность воспалительных процессов [73, 140]. Повышение уровня ИЛ-8 наряду с ИЛ-6, ИЛ-1, -ФНО в крови материи, в пуповинной крови является маркером хориоамнионита и осложнений у плода, когда источником инфекции является материнский организм [25]. Перинатальная инфекция ассоциирована с выраженным ростом концентрации ИЛ-8 [61]. Экспериментально установлено, что корецепторы для ИЛ-8, экспрессируемые CD8+ лимфоцитами, способствуют их разрушению и их уровень экспрессии выше при Эпштейн-Барр вирусной и ВИЧ-инфекции [267]. При нормально развивающейся беременности уровень ФНО постепенно возрастает, неравномерное повышение уровня ФНО в I триместре беременности сопряжено с самопроизвольным досрочным ее прерыванием или с формированием плацентарной недостаточности [82]. В плаценте ВИЧ-позитивных женщин при адекватной вирусной супрессии антиретровирусными препаратами, уровень секреции провоспалительных цитокинов снижен по сравнению с ВИЧ-негативными, но парадоксально увеличен при высоком уровне вирусной транскрипции [286]. В эксперименте доказано, что экспозиция плаценты зидовудином снижает локальный синтез ФНО, что рассматривается в качестве механизма протекции плода. Угнетение синтеза ФНО в тканевых культурах приводит к ингибированию ВИЧ [150, 233]. Отмечается повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18) при хроническом вирусном гепатите С (ХВГС). Повышение уровня ФНО вызывает супрессию и дисрегуляцию других цитокинов, нарушает иммунный баланс и запускает апоптоз [188].

Вирусные инфекции у беременных могут сопровождаться патологией плода и новорожденных, которая развивается при прямом тератогенном действии вирусов как следствие их размножения в тканях эмбриона/плода или при непрямом влиянии вируса на развитие эмбриона/плода как следствие патологических процессов в организме беременной, плаценте. Прямое тератогенное воздействие вирусов проявляется в их способности вызывать врожденные дефекты за счет: нарушения митоза инфицированных клеток;

цитопатического действия на клетки эмбриона/плода (вирусный цитолиз);

повреждения хромосом клеток эмбриона/плода, инфицированных вирусами [12, 83, 196, 204]. Непрямое влияние вирусных инфекций на развитие плода происходит в виде привычного невынашивания беременности. В основе невынашивания лежит патология зиготы, эмбриона, плода, плаценты, беременной (поражение эндометрия). Возможно развитие внутриутробного инфицирования, которое происходит на разных сроках беременности или во время родов [164, 238, 242, 283].

Программированная гибель клеток (апоптоз) необходима для нормального существования многоклеточного организма, является естественным механизмом элиминации клеток, выполнивших свою биологическую программу. Согласно современным представлениям в формировании и функционировании фетоплацентарного комплекса важная роль отводится оптимальному влиянию взаимозависимых ангиогенных факторов, факторов роста и запрограммированной клеточной гибели в плаценте [226].

С течением беременности отмечается нарастание апоптозных изменений в нормально функционирующей плаценте. Апоптоз вовлечен в механизмы физиологической регуляции васкулогенеза плаценты [138, 146, 205].

Описаны три модели гибели инфицированных вирусом клеток (Титов Л.П., 2007) [173]:

1. Т-киллеры синтезируют белок перфорин, повреждающий мембрану клетки-мишени и активирующий каспаз-зависимый апоптоз;

2. запуск апоптоза начинается с активации рецепторов гибели клеток – Fas (CD95+), клетка погибает в течение 4-6 часов;

3. гибель клеток опосредуется ФНО, протекает медленнее и завершается в течение 18-24 часов.

При активации клеток в наибольшей степени CD95 экспрессируются на нейтрофилах, гепатоцитах, Т-лимфоцитах CD4+, что характеризует их высокую чувствительность к Fas-индуцированному апоптозу. При острых инфекционных заболеваниях наиболее подвержены апоптозу лимфоциты.

Большая чувствительность к апоптозу выявлена у CD4+лимфоцитов, чем у CD8+ лимфоцитов, хотя последние пролиферируют более интенсивно [255].

Включению апоптоза препятствуют некоторые ростовые факторы, такие как нервный ростовой фактор, инсулин-подобный фактор роста и эпидермальный ростовой фактор. Выделяют несколько путей, запускающих апоптоз. Первый путь начинается с взаимодействия мембранных рецепторов и лигандов, таких как Fas-лиганд или TNF. Второй путь включается под влиянием экзогенных факторов, таких как гипоксия, когда сигнал о гибели клетки передается через митохондрии. Механизмы 2-го пути необходимо рассматривать в качестве ведущего провакационного фактора через гипоксию и вирусный процесс [255].

ФНО-зависимый апоптоз развивается медленнее, чем Fas-зависимый.

Экспрессия Fas-рецептора сильнее выражена на CD8+ клетках, а на CD4+ – экспрессия рецептора фактора некроза опухолей и Fas-лиганда [49]. Апоптоз, опосредованный через Fas-систему, рассматривается как основной механизм повреждения клеток печени при инфицировании вирусами парентеральных гепатитов, причем как посредством прямого цитопатического воздействия, так и опосредованно через активацию цитотоксических клеток [18].

Сотниковой Н.Ю. установлена патогенетическая роль растворимых форм рецепторов Fas/APOs в формировании плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода у женщин без иммунодефицита [146].

Исследованием Treitinger А. с соавторами обнаружена тесная взаимосвязь между уровнем ФНО, ИЛ-8, активностью апоптоза, числом CD4+ лимфоцитов и вирусной нагрузкой у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусные препараты, свидетельствующие об общих патогенетических механизмах гуморального и клеточного иммунитета при ВИЧ-инфекции [292, 236].

Изучение механизмов межклеточных взаимодействий поможет более глубокому пониманию патогенеза ВИЧ-ассоциированной беременности и может явиться фактором прогнозирования исхода для плода [83, 136].

Таким образом, вышеизложенное диктует необходимость разработки новых подходов к прогнозированию и диагностике плацентарной недостаточности и степени ее тяжести у беременных женщин, основанных на комплексной динамической оценке эндотелиальной дисфункции, децидуализации стромальных клеток и таких общебиологических энергозависимых феноменах как клеточная пролиферация и апоптоз.

В настоящее время не до конца раскрыты механизмы взаимодействия активирующих и негативных сигналов, контролирующих тот или иной каскадный путь апоптоза, эндогенной регуляции роста и ангиогенеза плаценты, что может иметь значение в патогенезе формирования плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Процессы апоптоза тесно связаны с процессами ангиогенеза. Известно, что при плацентарной недостаточности СЗРП определяется нарушениями ангиогенеза в системе маточно-плацентарного кровообращения [162].

Важность диагностики плацентарной недостаточности инфекционного генеза заключается в раннем ее выявлении. Именно поиск маркеровпредикторов, обеспечивающих своевременную диагностику внутриутробного инфицирования и ПНИГ, позволяет выбрать необходимую тактику ведения беременности и родов, а также прогнозировать состояние новорожденного.

Оценка маркеров, характеризующих степень активации сосудистого эндотелия, готовность иммунокомпетентных клеток к апоптозу, уровней провоспалительных цитокинов, ростовых факторов и белков беременности (регулирующих в плаценте процессы ангиогенеза и васкулогенеза, цитотрофобласта), позволяет применять указанные маркеры для оценки развития плацентарной недостаточности в сочетании с клиническими и инструментальными методами ее диагностики.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика обследуемых женщин.

Исследования проводились на базе клинического родильного дома № (главный врач Стригалева З.М.), центра пренатальной диагностики при родильном доме №27 (заведующая центром – д.м.н., профессор Юдина Е.В.), клинического родильного дома №11 (главный врач – к.м.н., Овешникова Т.З.), ЦПСиР №3 г. Москвы (главный врач Леонова И.П.), родильного дома ГКУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы (главный врач Мясников В.А.) Лабораторные исследования проводились в экспресс-лаборатории ИКБ №2 г. Москвы (заведующая лабораторией Молотилова Т.Н.) и в клиническом Роспотребнадзора на базе ИКБ №2 г. Москвы. В лаборатории иммунохимии Института Судебной Психиатрии МЗ РФ им. В.П. Сербского (заведующая лабораторией – д.м.н. Гурина О.И.). Патоморфологические и (заведующий отделением – д.м.н., профессор Пархоменко Ю.Г.), во паталогоанатомическом отделении ФГБУ «НЦАГиП им В.И. Кулакова»

Минздрава России (руководитель отделения – д.м.н., профессор Щеголев А.И.). В НИИ молекулярной медицины ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова (заведующая отделом – к.б.н. Попова О. П.).

Клинические исследования (УЗИ, доплеровское исследование, КТГ) проводились на базе родильных домов.

Для достижения поставленной цели и задач работа проводилась с использованием когортного проспективного метода исследования.

Материалом для исследования послужили случаи наблюдения беременных в период с 2006 по 2013 год.

Критерии включения в основные группы: беременные женщины с подозрением на внутриутробную инфекцию (раннее маловодие, ультразвуковые признаки инфекционного поражения внутренних органов у плода), плацентарную недостаточность (изменения структуры плаценты, изменения фето-плацентарного кровотока, синдром задержки роста плода) с наличием ультразвуковых маркёров инфекции начиная с 18 недели гестации.

выявленными хромосомными заболеваниями или пороками развития у плода, тяжелой преэклампсией, наличием фето-фетального синдрома при многоплодной беременности, системными заболеваниями соединительной ткани, злокачественными заболеваниями у женщин, тяжелыми хроническими заболеваниями в анамнезе.

Критерии включения в контрольные группы: физиологически протекающие одноплодные и многоплодные беременности, родившие на доношенном сроке здоровых новорожденных.

Количество исследований, проведенных в группах, а также число обследованных беременных в связи с различием сроков, количества плодов и особенностями манифестирования внутриутробной инфекции разделены на подгруппы и представлены в таблице 1.

Таблица 1. Количество ультразвуковых обследований в группах.

Название группы/подгруппы Число Число эхографических 2.2.1. Клиническая характеристика первой основной группы.

В ходе проведенной работы обследовано 358 женщин с одноплодной беременностью с диагностированной внутриутробной инфекцией плода и плацентарной недостаточностью в сроках 19-40 недель гестации. Возраст обследованных женщин варьировался от 19 до 40 лет. В зависимости от гестационного срока на котором произошли роды, указанная группа разделена на 2 подгруппы. В I подгруппу вошли 124 беременне, у которых произошли преждевременные роды на сроке беременности 23-27 недель дней, а во II подгруппу (234 беременные) – на сроках беременности 28- недель гестации.

При анализе данных инфекционного анамнеза отмечено, что для обеих подгрупп 1-ой основной группы характерен высокий процент перенесенных детских инфекций (ветряная оспа, краснуха, паротит): у 72 (58,1%) и (50,8%) соответственно, что достоверно превышает показатели в 1-ой