На правах рукописи

Просенко Александр Евгеньевич

ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СЕРО-, АЗОТ-, ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ

АНТИОКСИДАНТЫ НА ОСНОВЕ АЛКИЛИРОВАННЫХ ФЕНОЛОВ:

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА, ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Новосибирск – 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Новосибирский государственный педагогический университет»

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Горностаев Л.М.

член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор Нифантьев Э.Е.

доктор химических наук, профессор Филимонов В.Д.

Ведущая организация: ФГУП «ГНЦ «НИОПИК»

Защита состоится «18» июня 2010 года в 9 ч 15 мин на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, г. Новосибирск, проспект академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан «» 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Петрова Т.Д.

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Среди современных ингибиторов свободнорадикального окисления органических и биоорганических субстратов ведущие позиции занимают антиоксиданты фенольного типа: в последние годы на их долю приходится более 50 % мирового рынка стабилизаторов для пластмасс и ~30 % – для резин и каучуков, большинство пищевых антиокислителей и лекарственных препаратов антиоксидантного действия также являются фенольными соединениями.

Обширные исследования в области химии фенольных антиоксидантов (ФАО) были проведены в ХХ веке, в итоге к концу 80-х гг. эффективность лучших из известных ингибиторов класса алкилированных фенолов достигла теоретического предела и возможности синтеза более эффективных ФАО, работающих по «классическому» механизму (посредством инактивации свободных радикалов), были исчерпаны. В последние 20-30 лет принципиально новых структур на рынке стабилизаторов не появлялось, основной тенденцией мирового производства антиоксидантных добавок явилось расширение ассортимента за счет получения смесей нескольких продуктов.

К несомненным достоинствам смесевых композиций следует отнести отсутствие дополнительных расходов на организацию производства компонентов и выигрыш в эффективности за счет синергических эффектов, вместе с тем многокомпонентные смеси добавок в силу специфичности действия не могут использоваться многими потребителями, в частности, они мало подходят для стабилизации липидсодержащих продуктов.

Значительные резервы дальнейшего повышения эффективности ФАО связаны с созданием полифункциональных (гибридных) антиоксидантов, молекулы которых содержат несколько реакционных центров, способных ингибировать окислительные процессы по различным механизмам и проявлять внутримолекулярный синергический эффект, который может значительно превосходить межмолекулярный синергический эффект смесевых композиций. Однако эти резервы до настоящего времени не реализованы в полной мере.

Среди полифункциональных ФАО подробно изучены и используются на практике преимущественно тио(амино)производные 3,5-ди-трет-бутил-4гидроксибензильного ряда и серосодержащие эфиры 3-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)пропионовой кислоты. Данные ингибиторы имеют недостаточную термическую и (или) гидролитическую устойчивость, изменяют окраску стабилизируемых материалов в процессе их переработки.

Фактическое отсутствие на рынке полифункциональных ФАО других структур обусловлено двумя группами проблем:

Во-первых, – отсутствием соответствующих синтетических подходов. Описанные в литературе способы синтеза соединений, в структуре которых тио(амино)группа отделена от ароматического ядра двумя и более метиленовыми звеньями, многостадийны, затратны и малоприемлемы для промышленной реализации;

Во-вторых, – недостаточностью данных о зависимости противоокислительной активности полифункциональных ФАО от их структуры для осуществления направленного синтеза ингибиторов, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

Решение данных проблем является, несомненно, актуальной и практически значимой задачей.

Другой важный аспект практического значения ФАО связан с их биологической активностью. Фенольные соединения (токоферолы, флавоноиды, коэнзимы, кумарины и пр.) играют ключевую роль в системе естественной антиоксидантной защиты живых организмов и используются в качестве средств профилактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса.

Многочисленные медико-биологические исследования последних лет убедительно показали, что активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ) является универсальным патогенетическим фактором, ответственным за возникновение и развитие широкого спектра (более 200) заболеваний и патологических состояний. Это свидетельствует о широких возможностях использования антиоксидантов в качестве профилактических и лекарственных препаратов.

Вместе с тем, список ФАО, применяемых в современной медицинской практике, включает менее 10 препаратов и давно не претерпевал изменений.

Проблема расширения перечня антиоксидантных препаратов на фармацевтическом рынке решается главным образом за счет создания биологически активных добавок, содержащих комплексы флавоноидов, витаминов (А, Е, С) и минералов-“антиоксидантов” (Se, Zn). Низкая результативность использования таких комплексов в значительной степени связана с инверсией действия природных антиоксидантов: в низких дозах они проявляют противоокислительную активность, в высоких – выступают в роли прооксидантов. Как следствие, попытки ингибировать ПОЛ посредством использования повышенных доз природных антиоксидантов не только не дают желаемого эффекта, но зачастую и усугубляют пероксидацию. С другой стороны, важной отличительной особенностью ПОЛ является быстрое накопление гидропероксидов, соответственно, эффективное ингибирование процесса путем использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия не может быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и синтетические ФАО по существу являются антирадикальными ингибиторами и не проявляют противопероксидной активности.

В этой связи, не вызывает сомнений целесообразность создания лекарственных препаратов на основе нетоксичных полифункциональных ФАО, сочетающих антирадикальную активность с противопероксидной и проявляющих выраженное противоокислительное действие в широком диапазоне концентраций.

Целью настоящей работы явилось создание нового поколения полифункциональных фенольных антиоксидантов, обладающих полным набором желательных качеств для использования в различных областях техники и технологии, а также в биологии и медицине.

Для достижения поставленной цели представлялось необходимым решить следующие задачи:

1. Разработать технологичные пути получения серо-, азот-, фосфорсодержащих производных алкилированных фенолов на основе доступного сырья и реагентов.

2. Осуществить синтез структурно-взаимосвязанных рядов полифункциональных ФАО различных классов.

3. Провести сравнительное исследование ингибирующих свойств синтезированных соединений в различных модельных условиях, создать банк данных, характеризующих ингибирующие свойства синтезированных соединений в различных модельных условиях; выявить зависимости «структура – антиокислительная активность», позволяющие осуществлять молекулярный дизайн и направленный синтез новых гибридных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

4. Предложить высокоэффективные ингибиторы для практического использования в качестве термостабилизаторов полимерных материалов, противоокислителей липидсодержащих продуктов, биологически активных веществ.

Научная новизна. Предложены и апробированы альтернативные пути синтеза алкилфенолов различного строения с галоген-, серо-, фосфор-, азот- содержащими функциональными группами в пара-(орто-)алкильных заместителях, исходя из доступных синтонов – фенола, 2-метил-, 2,6-диметил-, 2-третбутил-4-метил- и 2,6(2,4)-ди-трет-бутилфенолов.

Впервые показан универсальный характер влияния добавок ДМФА на селективность протекания процесса галоидирования -(4-гидроксиарил)алканолов галогенангидридами неорганических кислот (SOCl2, COCl2, POCl3, PCl3, PCl5, PBr3) и решена научная проблема селективного замещения алифатической спиртовой группы на атом галогена в молекулах -(3,5-ди-трет-бутилгидроксифенил)алканолов, содержащих чувствительные к кислотному катализу трет-бутильные фрагменты и фенольную группу, склонную к образованию эфиров с галогенангидридами.

Выявлено влияние добавок воды и щелочи на интенсивность и селективность протекания взаимодействия 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1хлорпропана с Na2S, найдены условия, позволяющие достигать степени конверсии названного хлорпропана в целевой бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид до 98-99 %, а также получать бис-[-(4-гидроксиарил)алкил]сульфиды из соответствующих хлоралканов с выходами до 82 %.

Изучено взаимодействие производных 4-алкил-2,6-ди-трет-бутил-фенолов, содержащих в пара-заместителе группы OH, SH, COOH, COOМе, NMe2, с хлороводородом и галогеноводородными кислотами. Показано, что при нагревании -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алканолов с галогеноводородными кислотами параллельно протекают процессы де-трет-бутилирования и замещения алифатической ОН-группы на атом галогена. На основе данного взаимодействия предложены одностадийные способы получения ранее труднодоступных -(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)- и -(4-гидроксифенил)галогеналканов.

Впервые установлено, что концентрированная бромоводородная кислота является эффективным катализатором нуклеофильного замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную. Выявлено, что 3-(4-гидроксифенил)пропантиол-1, образующийся при нагревании 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с конц. HBr, в условиях реакции подвергается конденсации, основным продуктом которой является 3-(4-[3-(4-гидроксифенил)пропилтио]фенил)пропантиол-1. Показано, что под действием конц. HBr -(4-гидроксифенил)алкантиолы активно вступают друг с другом, а также с одно- и двухатомными фенолами в реакцию замещения ароматической ОНгруппы на алкилтиильную.

Впервые проведено алкилирование 2,6-дициклогексил- и 2-метил-6циклогексилфенолов аллиловым спиртом и 3-хлорпропеном с последующей перегруппировкой по Клайзену, а также 3-(4-гидроксифенил)-1-галогенпропанов – циклогексеном и циклогексанолом. Выделены и охарактеризованы основные продукты этих взаимодействий. Установлено, что эффективным катализатором алкилирования пара-алкилфенолов циклогексеном является хлорная кислота (10-57 масс. %).

Предложены эффективные одностадийные способы превращения -(4гидроксиарил)галогеналканов в соответствующие S-, N- и алкантиолов в S-, Pзамещнные производные, содержащие гетероатом в составе различных функциональных групп (-S-, -SS-, -SH, -SC(O)-, -S(CH2)nS-, (-S)3P, (-S)3PО, S+I–, NHnAlkm, -NHnAlkmHlg, -SC(NH2)2Hlg, -SnO3Na).

В молекулах производных 2,6-ди-трет-бутилфенола осуществлено селективное окисление S-, N-, P-содержащих функциональных групп гидропероксидами, выделены и охарактеризованы продукты, содержащие в пара-алкильном заместителе группы -S(O)-, -S(O2)-, - SS(O) -, - SS(O2) -, N(O)Alk2, (-S3)PO.

На основе синтезированных фенольных соединений, содержащих в пара(орто)-положении -галоген-, -гидрокси-, -тиоалкильные и аллильные заместители, впервые осуществлен направленный синтез значительного числа структурно-связанных рядов новых серо-, азот-, фосфорсодержащих производных алкилфенолов, в пределах которых соединения различаются степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы; строением S,N,Pсодержащей функциональной группы, а также длиной и строением углеводородной цепи, отделяющей последнюю от ароматического ядра.

Всего синтезировано ~350 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.

Впервые проведено системное исследование антирадикальной, противопероксидной и брутто-ингибирующей активности серо-, азот-, фосфорсодержащих производных -(4-гидроксиарил)алкильного типа во взаимосвязи со строением в различных модельных системах.

Для тио(амино)алкилфенолов созданы банки кинетических параметров антирадикальной активности (констант скоростей взаимодействия с пероксидными радикалами стирола, кумола, метилолеата k7 и стехиометрических коэффициентов ингибирования f), потенциалов окисления Е, показателей кислотности рК.

Установлено, что присутствие в молекуле ФАО серо-, фосфор-, азотсодержащего фрагмента, отделенного от ароматического кольца двумя и более метиленовыми звеньями, не отражается на антирадикальной активности ингибиторов, вследствие чего, реакционная способность в рядах nара-алкил- и nарафункционально-алкилзамещнных фенолов в отношении пероксидных радикалов изменяется единообразно в зависимости от числа и строения ортозаместителей.

Для отдельных серий соединений найдены корреляционные зависимости между величинами Е и lgk7, Е и рК.

Изучена кинетика разложения пероксидных соединений под действием тиоалкилфенолов, содержащих в пара-заместителе различные серосодержащие функциональные группы (-S-, -S(CH2)2S-, -SS-, -SC(O)-, -SH). Установлено, что реакции 3,5-диалкил-4-гидроксибензилсульфидов, а также 3-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 и соответствующих ему дисульфида и алкантиоата с гидропероксидом кумола носят автокаталитический характер, вместе с тем 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил-сульфиды реагируют с гидропероксидами в стехиометрических отношениях.

Показано, что высокая противоокислительная активность синтезированных серо-, азот-, фосфор- содержащих ФАО в отношении автоокисления различных субстратов обусловлена как бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, так и проявлением выраженного эффекта внутримолекулярного синергизма. Впервые выявлены закономерности изменения антиоксидантной активности серо-, азот-, фосфор- содержащих производных -(4гидроксиарил)алкильного типа в зависимости от структуры (числа и строения орто-алкильных заместителей, строения S,N,P-содержащей группы и е удалнности от ароматического ядра), свойств субстрата и условий окисления.

На основе полученных зависимостей и разработанных синтетических методов успешно осуществлены молекулярный дизайн и направленный синтез новых гибридных ФАО с высокой противоокислительной активностью.

Практическая значимость. Предложены эффективные пути синтеза серо-, азот-, фосфор- содержащих гибридных ФАО, основанные на использовании доступных синтонов и пригодные для реализации в промышленных масштабах.

Найдены условия, позволяющие осуществлять отдельные стадии таких превращений с высокими выходами.

Разработаны эффективные методики получения орто-алкилзамещнных -(4-гидроксифенил)галогеналканов и -алкантиолов – ключевых полупродуктов синтеза полифункциональных фенольных соединений. Предложены способы одностадийного превращения -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алканолов в соответствующие -(4-гидроксифенил)галогеналканы – ценные полупродукты для синтеза биологически активных веществ, -(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты и е эфиров – в флоретиновую кислоту.

Создан лабораторный регламент на производство 3-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-1-хлорпропана, который был успешно апробирован на опытнопромышленной установке Новочебоксарского ПО «Химпром» и в условиях Опытно-химического производства НИОХ СО РАН. Хорошую воспроизводимость в условиях ОХП НИОХ СО РАН показали также предложенные лабораторные методики получения N,N-диметил-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропиламина, додецил-3,5-диметил-4-гидроксибензилсульфида, стабилизаторов СО-3 и СО-4, а также 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с использованием NH4HS и SC(NH2)2.

Работа по разработке способа получения термостабилизатора полимерных материалов СО-3 была отмечена бронзовой медалью на ВДНХ СССР (1987 г.), дипломом I степени в области прикладной химии СО АН СССР (1988 г.).

Разработана эффективная методика синтеза алкил-(3,5-диалкил-4гидроксибензил)сульфидов, основанная на конденсации 2,6-диалкилфенолов с формальдегидом и алкантиолами в присутствии каталитических добавок KOH (NaOH).

Предложены одностадийные способы синтеза алкил--(4-гидроксиарил)алкилсульфидов из соответствующих галогеналканов, аллилфенолов и 2,6-диалкилфенолов, которые отличаются высокой эффективностью, простым технологическим оформлением и могут быть положены в основу промышленных способов получения названных сульфидов.

Найдены закономерности изменения антиоксидантной активности полифункциональных ФАО в зависимости от строения, которые могут быть использованы при моделировании структур новых высокоэффективных ингибиторов.

Созданы полифункциональные ФАО, которые по противоокислительному действию существенно превосходят используемые в промышленности аналоги и могут быть рекомендованы к практическому применению в качестве термостабилизаторов минеральных масел, полимеров и других синтетических материалов, антиоксидантов для липидсодержащих продуктов, а также как биологически активные вещества.

Высокая термостабилизирующая эффективность вновь синтезированных гибридных ФАО в отношении полиолефинов, полистирола и его сополимеров, фторопластов подтверждена авторскими свидетельствами СССР и патентами РФ.

По результатам исследований, проведенных совместно с НИИ клинической иммунологии СО РАМН, НИИ терапии СО РАМН, НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, НИИ фармакологии Томского НЦ СО РАМН, лабораторией фармакологических исследований НИОХ им. Н.Н. Ворожцова СО РАН, Институтом химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Институтом цитологии и генетики СО РАН, Новосибирским государственным аграрным университетом ряд синтезированных соединений проявляют выраженную биологическую активность и перспективны для практического использования в качестве антиатерогенных, гепато- и гемопротекторных, а также противоопухолевых препаратов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 32 конференциях различного уровня, в том числе на III Всесоюзной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1989), Международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), II, IV, V Национальных научно-практических конференциях с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск 2001, 2005, 2007), Internation conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Smolensk, 2003), VI, VII Международных конференциях «Биоантиоксидант» (Москва, 2002, 2006), IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XV Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2007).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано работы, в том числе 1 монография, 23 авторских свидетельств и патентов на изобретения, 40 статей в журналах перечня ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, девяти глав основного содержания, выводов, списка цитируемой литературы (490 наименований) и приложений. Общий объем диссертации без приложений 451 страница, она иллюстрирована 83 таблицами и 35 рисунками.

Диссертационная работа выполнялась в рамках комплексной университетской темы «Синтез и исследование полифункциональных фенольных антиоксидантов» (№ гос. рег. 01.200.209186). Исследования структуры и биологической активности новых соединений проводились при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 01-04-49306) и Международного центра дифракционных данных (International Centre for Diffraction Data, USA) – гранты «Organic substances and oxides» (№ 03-01, 2003-2004 гг.) и «Antioxidants and other substances» (№ 03-01, 2004-2005 гг.).

Автор выражает искреннюю благодарность всем соавторам научных работ, коллегам по НИИ химии антиоксидантов ГОУ ВПО НГПУ; руководству НИОХ СО РАН и лично Григорьеву И.А. и Толстикову Г.А., сотрудникам НИОХ СО РАН Крысину А.П. Шакирову М.М., Покровскому Л.М., Родионову В.И., Гатилову Ю.В., Фадеевой В.П., Зибаревой И.В., Филатовой Л.С., Толстиковой Т.Г., Сорокиной И.В., Щукину Г.И., а также Душкину М.И. (НИИ клинической иммунологии СО РАМН), Меньщиковой Е.Б. и Зенкову Н.К. (НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН) и Российскому фонду фундаментальных исследований за доступ к базам данных STN International (грант 00-03через Новосибирский центр STN в НИОХ СО РАН.

Во введении обосновывается актуальность темы, показаны е научная и практическая значимость, определены цель и задачи исследования, основные пути их реализации.

Первая глава представляет собой литературный обзор, в ней представлены общие сведения о ФАО и их синергистах (механизм ингибирующего действия, зависимость антиоксидантной активности от структуры), рассмотрены способы синтеза, особенности окислительных превращений и области практического применения серо-, азотсодержащих алкилфенолов.

В главах 2-5 представлены результаты собственных исследований в области синтеза функционально-замещнных алкилфенолов. В них обсуждается получение ключевых полупродуктов для серо-, азот-, фосфорсодержащих ФАО (аллил-, аминометил-, гидроксиалкил- и галоидалкилзамещнных производных на основе 2,4- и 2,6-диалкилфенолов); введение в молекулы названных синтонов S-функций (-S-, -S2-4-, -SH, -SCN, -SC(NH2)2Hlg, -S2O3Na) и их превращения под действием различных агентов, приводящие к расширению спектра серосодержащих алкилфенолов и получению фосфорсодержащих производных; а также получение и некоторые превращения азотсодержащих фенольных соединений.

Шестая глава посвящена рассмотрению отдельных аспектов реакционной способности синтезированных соединений, в том числе их антирадикальной, электрохимической и противопероксидной активностей, кислотных свойств и устойчивости к термическому разложению.

В седьмой главе приводятся сведения об эффективности ингибирующего действия синтезированных соединений в отношении термического автоокисления предельных углеводородных и липидных субстратов.

В восьмой главе представлены результаты испытаний синтезированных соединений в качестве термостабилизаторов полимерных материалов и биологически активных веществ.

Девятая глава – экспериментальная часть. В ней представлены данные по использованным материалам и оборудованию, приведены методики синтеза соединений, их спектральные характеристики, температуры плавления и данные элементного анализа, а также методы исследования антиоксидантной активности и физико-химических свойств.

1. Промежуточные продукты синтеза полифункциональных В настоящей работе в качестве исходных синтонов использовали фенол, орто-крезол, 2,6-диметил-, 2,6-, 2,4-ди-трет-бутил- и 2-трет-бутил-4-метилфенолы промышленного производства; 2,6-дициклогексил-, 2-метил-6циклогексил-, 2-метил-6-трет-бутилфенолы, синтезированные из фенола и орто-крезола известными методами; а также ряд -(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)алканолов, синтезированных в НИОХ СО РАН.

S,N,Р-содержащие ФАО получали непосредственно из названных фенолов или через промежуточный синтез гидроксиалкил- и аллилзамещнных производных:

где R, R1 = Н, Me, t-Bu, cyclo-C6H11; R2 = Alk; R3, R4 = Н, Me; n = 0-8; Hlg = Cl, Br, J Синтез 4-аллил-2,6-диалкил- и 2-аллил-4,6-диалкилфенолов осуществляли из соответствующих 2,6- и 2,4-диалкилфенолов с использованием 3-хлорбром)пропенов-1 через промежуточное получение аллилфениловых эфиров и перегруппировку Кляйзена. Выходы по отдельным стадиям достигали 96 %.

Результаты поиска в базах данных STN International позволяют считать, что при выполнении настоящей работы была впервые осуществлена перегруппировка Кляйзена в ряду орто-циклогексилзамещнных фенолов.

Алкилирование 2,6-ди-трет-бутилфенола 3-гидроксипропеном-1 (С3Н5OH) и диолами в присутствии оснований было описано ранее А.П. Крысиным с соавторами1 и другими2. С использованием данного подхода нами были синтезированы алканолы 1, а также их структурные аналоги 2,3:

где 1: R, R1 = Н, Me, n = 0-4, 8; 2: R = Me, t-Bu; 3: R, R1 = Me, t-Bu, cyclo-C6H11, n = 2- А.с. 877918 СССР; А.с. 858306 СССР.

Пат. 2001-64220 Япония По реакции 2,6-ди-трет-бутилфенола с С3Н5OH в присутствии NaOH в условиях автоклавирования при 140-160 оС целевой алканол 1а (1 с R1 = R = Н, n = 1) получали с выходом 75 %3. В то же время взаимодействие менее экранированных 2,6-диалкилфенолов с С3Н5OH в значительной степени осложнялось протеканием побочных реакций, вследствие чего соответствующие алканолы получали с меньшими выходами. Так, при алкилировании 2,6-дициклогексилфенола С3Н5OH в условиях, предложенных для получения алканола 1а1, выход соответствующего пропанола составил лишь 14 %, увеличения выхода до 42 % нам удалось достичь при повышении температуры синтеза до 200 оC.

Аналогичным образом, взаимодействие 2,6-диметилфенола с диолами (С2С6) протекало при более высокой температуре (240 оC), чем 2,6-ди-третбутилфенола (160-205 оC).

1.3. Синтез -(гидроксиарил)галогеналканов с использованием галогенангидридов неорганических кислот Алканолы 1-3 обладают полифункциональной структурой, вследствие чего в их реакциях с галоидирующими агентами наряду с замещением алифатической ОН-группы на атом галогена возможно протекание побочных реакций с участием ArO–H и Ar–t-Bu. Так, при нагревании алканола 1а с PCl3, PCl5 и PBr выход соответствующих галогенидов не превышал 50-55 %, при этом в значительных количествах образовывались алкилфосфиты (алкилфосфаты) и детрет-бутилированные соединения. Использование SOCl2 в присутствии пиридина позволяло получать хлоралканы на основе алканолов 1 с выходами до 90 %.

На примере пропанола 1а нами было установлено, что независимо от природы галогенангидрида (PCl3, PОCl3, PCl5, PBr3, SOCl2, СOCl2) селективным катализатором галоидирования алканолов 1 является ДМФА. Это, по всей видимости, связано с образованием в реакционной смеси из ДМФА и галогенангидрида высокоэффективного галоидирующего агента – имидоилгалогенида.

Показано, что высокие (до 98 %) выходы галогеналканов из алканолов достигаются в случае SOCl2 и СOCl2 при использовании как стехиометрических, так и каталитических количеств ДМФА, в случае галогенангидридов кислот фосфора – избытка ДМФА. Вместе с тем, для частично экранированных алканолов 2-3 использование PHlgn оказалось малоэффективным (выходы целевых галогенидов 50 %), основные побочные продукты – фенилфосфиты. С более высокими выходами (до 80 %) галогениды на основе алканолов 2-3 получали при использовании SOCl2 и ДМФА. Взаимодействие алканолов 2 с SOCl осложнялось протеканием внутримолекулярной циклизации, о чм свидетельствовало появление в реакционной массе хроманов, например:

Крысин А.П. Промежуточные продукты, стабилизаторы полимеров и биологически активные вещества на основе пространственно-затрудненных фенолов. Автореф. дис. … докт. хим. наук. – Новосибирск, 2005. – 49 с.

1.4. Синтез -(гидроксиарил)галогеналканов с использованием HHlg При взаимодействии алканолов 1 с хлороводородом и галогеноводородными кислотами наряду с нуклеофильным замещением алифатической ОН-группы протекали процессы дезалкилирования.

Подробно данные превращения были изучены на примере алканола 1а:

Промежуточные продукты превращений были идентифицированы с использованием ГХ/МС и образцов соединений, полученных встречными синтезами.

Изучение динамики изменения состава реакционной массы при нагревании спирта 1а в токе НCl (140 оС) показало первоначальное накопление в ней спирта 4, свидетельствующее о более высокой скорости отщепления первой третбутильной группы, чем второй. Лимитирующей стадией процесса, повидимому, является замещение спиртовой ОН-группы на атом хлора: через 10 ч суммарное содержание в реакционной смеси моно-орто-замещнных спирта и хлорида 7а составляло 9.3 %, а спиртов 4 и 5 – 21.6 %. Содержание в реакционной массе конечного продукта 8а после 14 ч достигло 93 %.

Полного превращения спирта 1а в целевой продукт 8а при нагревании с соляной кислотой в ампулах не наблюдалось из-за побочного образования хлорида 7а, содержание которого в получаемой смеси 7а и 8а варьировало от 55 до 81% в зависимости от температуры и длительности нагревания ампулы. Данный результат, очевидно, обусловлен накоплением в реакционной массе третбутилхлорида, и, соответственно, обратимым превращением 7а в 8a.

Более результативным оказалось использование концентрированных бромои иодоводородных кислот. Так, после 3 ч кипячения спирта 1а в HBr с азеотропной отгонкой образующегося трет-бутилбромида содержание бромида 8б в органической части реакционной массы достигло 60 %, после 8 ч – 91 %.

В дальнейшем было установлено, что конц. HBr является удобным и эффективным агентом де-трет-бутилирования не только алканолов 1, но и других производных 2,6-ди-трет-бутилфенола, содержащих в пара-алкильном заместителе функциональные группы NR2, SH, COOH, COOМе. Так, нагреванием -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты и е метилового эфира с конц. HBr в течении 1.5-2 ч получали -(4-гидроксифенил)пропановую (флоретиновую) кислоту с выходом 91-92 %.

При нагревании алканолов 3 с R, R1 = Me, cyclo-C6H11 в конц. HBr дезалкилирования не наблюдалось, практический выход соответствующих бромидов составлял 70-80 %.

1.5. Производные на основе 3-(4-гидроксиарил)-1-галогенпропанов Полученные с использованием HHlg галогениды 7, 8 использовали не только в качестве непосредственных синтонов для серо-, азотсодержащих соединений, но и для расширения ассортимента галогенпроизводных.

Орто-циклогексилзамещнные галогениды 9-11 получали из галогенидов путем алкилирования циклогексеном и циклогексанолом в присутствии различных Н-кислот (Н2SO4, Н3РO4, НClO4, НBr). Лучшие результаты были достигнуты при использовании 10-57 %-й НClO4 и циклогексена при 120 оС, в этом случае процесс протекал согласно следующей схеме:

HO HO HO

При мольном отношении 8 : НClO4 : С6Н10 равном 1 : 0,2 : 2,05–4 основными продуктами реакции являлись изомеры 10 и 11, причм в случае 8а относительное содержание 10а составляло ~ 87 %, в случае 8б содержание 10б – 95 %.

Синтез галогенидов 9 осуществляли при мольном отношении 8 : НClO4 : С6Н равном 1 : 0,2 : 0,5-1,25; выходы – 44-50 % (после перегонки под вакуумом).

Конденсацией галогенидов 7, 9 с альдегидами получали соответствующие 2,2’-алкилиденбис-(4-(3-галоидпропил)фенолы) 12 – ключевые полупродукты синтеза серосодержащих аналогов известных промышленных стабилизаторов 2,2’-метиленбис-(4-метил-6-циклогексилфенола) (Vulkanox ZKF) и 2,2’метиленбис-(4-метил-6-трет-бутилфенола) (Antioxidant 2246):

2. Введение S-функций в молекулы функционально-замещённых фенолов 2.1. Синтез бис-[-(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов и ди(поли)сульфидов Сульфиды 14 получали по реакциям соответствующих галогенидов с Na2S:

где R, R1 = Н, t-Bu, Me, cyclo-C6H11; R2 = Н, cyclo-C6H11; R3 = Н, Ме; n = 1-5, 9;

При использовании обычно применяемого для этих целей кристаллогидрата Na2S 9 H2O сульфиды 14 получали с выходами до 80 %, при этом было зафиксировано образование побочных продуктов – пара-гидрокси- и меркаптопропил-, а также пара-аллилфенолов. Появление этих продуктов в реакционной смеси, очевидно, обусловливалось гидролизом: S2– + H2O В этой связи нами было изучено влияние добавок воды и щлочи на интенсивность и селективность превращения 13 в 14 в среде спиртовых растворителей и ДМФА. В результате предложен эффективный метод синтеза сульфидов 14 с использованием безводного сульфида натрия. Кроме того, на основе разработанных способов синтеза хлоридов с использованием PCl3 и ДМФА и сульфидов с использованием Na2S (техн.) была предложена полная лабораторная методика получения стабилизатора СО-3 (14 с R = R1 = t-Bu, R2 = R3 = Н, n = 2) из алканола 1а «в одном сосуде» (без выделения хлорида 6a), отличающаяся высокой эффективностью и экономичностью.

Используя способность Na2S взаимодействовать с элементарной серой с образованием ди- и полисульфидов натрия, в условиях, предложенных для синтеза СО-3 с хорошими выходами (90-98 %) получали и соответствующие ди- и полисульфиды:

HO HO OH

Данный способ получения дисульфида 15а (15 с n = 2, стабилизатор СО-4) был успешно апробирован в условиях ОХП НИОХ СО PАН, он прост в осуществлении, не требует дополнительной очистки целевого продукта и может быть осуществлен в промышленности на тех же установках, что и получение стабилизатора СО-3.

2.2. Синтез тиолов на основе -(гидроксиарил)галогеналканов Широкие возможности для синтеза тиоалкилфенолов, содержащих атом серы в составе различных функциональных групп, открывают соответствующие -(гидроксиарил)алкантиолы. В этой связи мы уделили значительное внимание поиску эффективных методов синтеза последних.

Первоначально осуществляли синтез -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов из соответствующих хлоридов с использованием безводного NaHS, получаемого непосредственно в реакционном сосуде:

Несмотря на высокую эффективность (выходы целевых тиолов до 94 %), данный способ имел существенные недостатки: сложное технологическое оформление, взрыво- и пожароопасность процесса, токсичные выбросы и стоки. Кроме того, этот способ оказался малоприемлемым для получения -(гидроксиарил)алкантиолов с орто-замещением, отличным от ди-третбутильного: в этом случае выход тиолов резко снижался (до 20-40 %) вследствие протекания побочных реакций, приводящих к образованию конденсированных продуктов.

Данные проблемы удалось решить при замене NaHS на NH4НS. Способ синтеза названных тиолов с использованием NH4HS отрабатывали на примере взаимодействия хлорида 6а с водным раствором NH4HS с варьированием мольного отношения реагентов, давления, растворителей, температуры и длительности синтеза. В результате были найдены условия, позволяющие получать -(гидроксиарил)алкантиолы различного строения:

Предложенная методика синтеза тиолов с использованием NH4НS показала хорошую воспроизводимость в условиях автоклавирования на ОХП НИОХ (выход тиола 16а (16 с R = H, n = 2) из соответствующего хлорида 6а составил 92 % после вакуумной перегонки).

Нами были рассмотрены и различные двустадийные способы получения гидроксиарил)алкантиолов из соответствующих галогенидов. В результате проведенных исследований предложены эффективные методики синтеза -(4гидроксиарил)алкилтиоцианатов и бис-[ -(4-гидроксиарил)алкил]дисульфидов и их восстановления до целевых алкантиолов цинком в кислой среде, а также способы получения названных тиолов с промежуточным синтезом соответствующих S-алкилтиосульфатов натрия и галогенидов S-алкилизотиурония.

Разработанная методика получения тиолов с использованием тиомочевины без выделения промежуточно образующейся соли изотиурония была успешно апробирована в ОХП НИОХ с наработкой опытной партии тиола 16а для промышленных испытаний.

2.3. Синтез алкил-[-(гидроксиарил)алкил]сульфидов Как будет показано ниже, алкил-[-(гидроксиарил)алкил]сульфиды являются высокоэффективными ингибиторами свободно-радикального окисления. В этой связи нами был осуществлен синтез широкого спектра соединений данного класса с использованием различных подходов.

В частности, по реакциям выпускаемых промышленностью тиолов с -(гидроксиарил)галогеналканами в присутствии NaOH и с 4-аллил-2,6-диалкилфенолами в присутствии АИБН были получены сульфиды следующего строения:

R =Alk (C1-C18), (СН2)2OH, Ph; R1,R2 = Me, t-Bu, cyclo-C6H11; n = 2-4; R3 = t-Bu, cyclo-C6H На примере сульфида 17 рассмотрим сравнительную эффективность различных путей синтеза алкил-[3-(3,5-диалкил-4-гидроксиарил)пропил]сульфидов в расчте на использование в качестве исходного синтона соответствующего 2,6-диалкилфенола:

HO HO HO

Выход сульфида 17 в расчете на исходный 2,6-дициклогексилфенол по пути синтеза через бромид 10б составил 25 %, через аллилпроизводные – 78 %. Кроме того, с точки зрения выходов, количества технологических стадий, а также колиОсобенно с учтом того, что синтез аллилоксибензолов и их перегруппировку в 4-аллилфенолы можно проводить в «одном сосуде»

чества и себестоимости расходных реагентов и растворителей, более предпочтительным представляется путь синтеза названных сульфидов через аллилпроизводные. По всей видимости, именно этот путь может быть в перспективе реализован в промышленном масштабе и позволяет рассматривать алкил-[3-(3,5-диалкилгидроксиарил)пропил]сульфиды как потенциальные практические антиоксиданты, а 4-аллил-2,6-диалкилфенолы – как ключевые полупродукты их синтеза.

Бензилсульфиды 18-20 получали из соответствующих 2,6(2,4)-диалкилфенолов как прямыми синтезами, так и через основания Маниха.

где R, R1 = Me, t-Bu, cyclo-C6H11; R2 = C4H9, C8H17, C12H25, t-C12H25, 3,5-Ме-4-НОС6Н2(СН2)3, 3,5-t-Bu-4-НОС6Н2(СН2)3; R3 = Me, t-Bu Стабилизатор ТБ-3 (18 с R = R1 = t-Bu) с выходом 70 % получали известным способом, посредством конденсации 2,6-ди-трет-бутилфенола с формальдегидом и Na2S. В аналогичных условиях основным продуктом превращений 2,6-диметилфенола оказался 4,4’-метилен-бис-(2,6-диметилфенол). Вместе с тем, N,N-диметил-3,5-диалкил-4-гидроксибензиламины независимо от характера орто-замещения реагировали с Na2S в ДМФА достаточно селективно с образованием сульфидов 18 с выходами до 92 %.

Несимметричные сульфиды 19 с сопоставимыми выходами (64-80 %) получали как непосредственно из диалкилфенолов (конденсацией с Н2СО и R2SH), так и из бензиламинов (кипячением с додекантиолом в орто-ксилоле).

Несмотря на то, что среди описанных в литературе тиоалкилфенолов преобладают соединения бензильного типа, согласно результатам поиска в базах данных STN International значительная часть синтезированных нами сульфидов 18-20 являются новыми соединениями.

3. Химические превращения S-функций в молекулах тиоалкилфенолов 3.1. Взаимодействие -(гидроксиарил)алкантиолов и солей изотиурония По реакциям -(4-гидроксиарил)алкилтиолов с моно- и дигалогензамещнными алканами различного строения нами был осуществлен синтез широкого спектра соответствующих сульфидов 21-23. Взаимодействие названных тиолов с первичными и вторичными галогеналканами, а также бензил- и аллилхлоридами осуществляли в среде спиртовых растворителей при 20-80 оС в присутствии щелочи, это обеспечивало хорошие (до 88 %) выходы целевых сульфидов:

где 21: R, R1 = Н, t-Bu, Me, cyclo-C6H11; R2 = Alk(C1-C18), All, (СН2)2OH, (СН2)2Cl, СН2Ph;

n = 2-10;22: R, R2, R3, R4 = Н, t-Bu, cyclo-C6H11; R1, R4 = H, Me; 23: n = 1-5, Осуществить аналогичное превращение с участием 2-хлор- и 2-бром-2метилпропанов в указанных условиях нам не удалось, вследствие протекания конкурентного процесса отщепления HHlg и образования изобутилена. При взаимодействии тиола 16а с 2-бром-2-метилпропаном в отсутствие щелочи (ампулы, 150 С) наблюдалось последовательное образование сульфидов 24 и 25:

Протекание де-трет-бутилирования, по всей видимости, связано с обратимым термическим разложением 2-бром-2-метилпропана на метилпропен и HBr.

Среди рассмотренных выше способов синтеза -(гидроксиарил)алкантиолов одним из наиболее эффективных и удобных является двустадийный синтез, основанный на использовании SC(NН2)2. Нами было показано, что несимметричные сульфиды с хорошими выходами могут быть получены, минуя стадию выделения тиолов, непосредственно из солей изотиурония, взаимодействием последних с соответствующими галогенидами в присутствии щелочи, например:

OH OH OH

3.2. Взаимодействие -(гидроксиарил)алкантиолов с ангидридами и галогенангидридами органических и минеральных кислот В ряду серосодержащих ФАО наряду с соединениями сульфидного типа несомненный интерес в качестве термостабилизаторов полимерных материалов представляют сложные тиоэфиры.

На примере тиола 16а нами были апробированы различные методы синтеза сложных тиоэфиров, включая взаимодействие 16а с карбоновыми кислотами (без катализаторов, c H2SO4, c H3PO4 и CaCl2), ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот (без активаторов и с различными акцепторами хлороводорода), а также реакции переэтерификации. Наиболее результативным оказалось использование (хлор)ангидридов в присутствии триэтиламина. С использованием данного подхода на основе тиолов 16 были получены тиоэфиры 26, 27, а также тиофосфиты 28 (по реакциям 16 с PCl3):

В аналогичных условиях взаимодействие алканола 1а с PCl3 (мольное отношение 3:1) приводило к образованию фосфоната 29 (выход 64 %), вместе с тем, реакции алканола 1а и тиола 16а с PОCl3 протекали сходным образом с образованием соответственно фосфата 30 (выход 55 %) и тиофосфата 31 (выход 74 %):

Показано, что синтезированные эфиры обладают достаточной гидролитической устойчивостью при рН7, но гидролизуются при нагревании со щелочами.

Так, после 3 ч кипячения тиофосфита 28а (28 с m = 3) с КОН (1:0.1) в водноспиртовом растворе содержание тиола 16а в реакционной массе составило 20 %, а полный гидролиз 28а до 16а происходил после 6 ч кипячения с 3-кратным избытком щелочи.

3.3. Кислотно-катализируемое де-трет-бутилирование тиоалкилфенолов Нами было изучено де-трет-бутилирование тиола 16а под действием хлороводорода, галогеноводородных и хлорной кислот, а также кислот Льюиса (ZnCl2, AlCl3). Во всех случаях превращения тиола 16а протекали сходным образом согласно следующей схеме превращений:

Конечным продуктом превращений являлся тиол 32, лучших выходов которого достигали при использовании конц. HBr (56 % после вакуумной перегонки).

Кроме того, при нагревании тиола 16а с HBr, в отличие от других кислот, наблюдалось образование конденсированных продуктов 33 и 34:

HO HO HO

Под действием HBr активно протекало и дезалкилирование СО-3, приводящее с выходами 80 % к образованию сульфида 38:

OH OH OH

Показано, что данное взаимодействие не может быть использовано для получения индивидуальных сульфидов 35-37, однако таким способом нами была получена смесь, содержащая СО-3 (41 %), 35 (34 %) и 36 (21 %), которая ингибировала окисление вазелинового масла эффективнее СО-3. Это свидетельствует о возможности использования данного превращения для получения на основе СО-3 смесевых композиций с бльшей антиоксидантной активностью.

3.4. Конденсация -(4-гидроксиарил)алкантиолов под действием HBr Обнаружено, что конц. HBr является эффективным катализатором реакций замещения фенольной ОН-группы на алкилтиильную, протекающих с участием -(4-гидроксиарил)алкантиолов. Нагреванием последних с HBr, а также с HBr и моно- и двухатомными фенолами были получены соответствующие продукты:

Установлено, что в ряду -(4-гидроксифенил)алкантиолов с увеличением числа метиленовых звеньев, разделяющих ароматическое ядро и тиольную группу, от двух до четырех способность к конденсации под действием HBr уменьшается, при этом этан- и пропантиолы незначительно различаются по активности, а бутантиол характеризуется существенно меньшей реакционной способностью. Резорцин и гидрохинон вступают в реакцию с названными тиолами более активно, нежели одноатомные фенолы и пирокатехин.

3.5. Окисление тиоалкилфенолов гидропероксидами Зависимость противоокислителной эффективности полифункциональных антиоксидантов от строения носит сложный и зачастую неоднозначный характер, поскольку определяется активностью нескольких функциональных групп.

Это обуславливает интерес к изучению противоокислительных свойств производных тиоалкилфенолов, у которых одна из антиоксидантно-активных групп частично или полностью инактивирована.

В этой связи с использованием гидропероксидов водорода и кумола нами было проведено селективное окисление серо(фосфор)содержащих фрагментов ряда тиоалкилфенолов, содержащих атом серы в составе различных функциональных групп. Показано, что окисление сульфидов различного строения протекает единообразно через последовательное образование сульфоксидов и сульфонов, дисульфида – через тиолсульфинат в тиолсульфонат, первичным продуктом окисления тиола является дисульфид, а тиофосфита – тиофосфат:

где R = 3,5-(t-Bu)2-4-НО-C6H2(CH2)3; R1 = R или 3,5-Me2-4-НО-C6H2-CH2;

4. Азотсодержащие производные алкилфенолов 4.1. Синтез вторичных и третичных аминов на основе Нами было изучено влияние мольных отношений реагентов, типов растворителей, добавок различных оснований и температуры на выход N,N-диметилди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропиламина (39а) в реакции соответствующего хлоралкана 6а с Mе2NН. В результате была предложена эффективная методика синтеза амина 39а, которая показала хорошую воспроизводимость в условиях ОХП НИОХ (выход 85% после вакуумной перегонки).

С использованием данной методики нами был осуществлен синтез структурно-связанных рядов третичных аминов 39 (выходы 73-90 %) и вторичных аминов 40 (выходы 64-85 %):

При взаимодействии хлоралкана 6a с Mе2NН зафиксировано образование в качестве побочного продукта четвертичной соли 41 (~ 10 %):

HO HO HO OH

В аналогичных условиях при взаимодействии хлоралкана 6а с диэтил- и дипропиламинами образования четвертичных солей не наблюдалось.

При взаимодействии хлоралкана 42 с MеNН2 наряду с целевым амином (выход 60 %) выделяли побочный продукт 44 (выход 25 %):

HO HO HO OH

Нами также был осуществлен синтез гидроксиарилалкиламинов, содержащих в п-заместителе дополнительные функциональные группы – сульфидную (45) и гидроксильные (46, 47):

С привлечением спектральных методов исследования показано, что в паразаместителе амина 47 образуются внутримолекулярные водородные связи двух