ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ

ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА

РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

МАИЛЯН АРТУР КАРЕНОВИЧ

[2,3]-СИГМАТРОПНЫЕ ПЕРЕГРУППИРОВКИ CF3-ИЛИДОВ:

НОВАЯ СТРАТЕГИЯ СИНТЕЗА ФУНКЦИОНАЛЬНОЗАМЕЩЕННЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва –

Работа выполнена в Лаборатории экологической химии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской Академии Наук (ИНЭОС РАН).

Научный руководитель: доктор химических наук Осипов Сергей Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич (МГУ им. М.В. Ломоносова) доктор химических наук Колдобский Андрей Борисович (ИНЭОС РАН)

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН).

Защита диссертации состоится 29 мая 2012 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им.

А.Н. Несмеянова Российской академии наук по адресу: 119991, Москва, ул.

Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

Автореферат разослан « » апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.250. Кандидат химических наук Т.А. Ларина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Низкомолекулярные гетероциклические соединения являются важными объектами для поиска новых лекарственных препаратов. В последнее время наиболее перспективными с точки зрения биологической активности считаются частично или полностью насыщенные аналоги классических гетероциклических систем. По сравнению с ароматическими гетероциклами такие молекулы имеют ряд принципиальных преимуществ, например, повышенную устойчивость к ферментативной деградации, а также улучшенную растворимость в водных средах за счет неплоского строения.

С другой стороны, хорошо известно, что введение трифторметильных групп в органические молекулы способно существенным образом улучшить их метаболическую стабильность, липофильность и селективность связывания с биорецепторами благодаря электроноакцепторной природе и большому гидрофобному объему CF3-группы. Многие коммерческие препараты, включая гербицид «Fusilade», антидепрессант «Prozac», а также «Efavirenz», применяемый для лечения ВИЧ-инфекции, содержат CF3-группы в качестве ключевых структурных элементов, определяющих их максимальную биологическую активность.

В связи с этим в последние годы большое внимание химического сообщества уделяется поиску эффективных синтетических методологий для введения CF3групп в органические соединения, включая гетероциклы. Наряду с определенными успехами в данной области многие проблемы, особенно касающиеся доступности фторирующих реагентов, их универсальности и селективности действия, а также экологической безопасности, остаются нерешенными.

трифторметильной группы в биоактивные соединения является актуальной задачей современной органической и биомедицинской химии.

Целью настоящей работы является разработка эффективных методов синтеза новых трифторметилсодержащих ненасыщенных систем линейного строения, таких как диолефины, енины и алленины, а также конструирование на их основе разнообразных функциональнозамещенных гетероциклических соединений.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработана новая стратегия синтеза функциональнозамещенных гетероциклических соединений, в том числе циклических производных -аминокарбоновых и -аминофосфоновых кислот. Метод основан на Cu(II)катализируемой [2,3]-сигматропной перегруппировке аллил- и пропаргилсодержащих CF3-илидов азота и серы, приводящей к уникальным алленинам, диолефинам и енинам. Внутримолекулярные карбоциклизации последних позволили разработать принципиально новые схемы синтеза недоступных ранее многофункциональных гетероциклических систем.

Разработан эффективный подход к синтезу новых CF3-замещенных 1,7диолефинов, 1,7-енинов, 1,6- и 1,7-алленинов, содержащих в своей структуре скелет -тио- и -аминокислоты, а также их фосфорных аналогов. Метод включает [2,3]-сигматропную перегруппировку аллильной или пропаргильной групп в илидах азота и серы, образующихся in situ из -CF3-диазокарбоксилата, -CF3диазофосфоната и гексафтор-2-диазопропана в присутствии соответствующих аллил(пропаргил)содержащих аминов и сульфидов при катализе трифторацетилацетонатом меди.

На основе Pd-катализируемого кросс-сочетания (реакции Соногаширы) с участием ацетиленовой компоненты CF3-содержащих 1,6-алленинов и 1,7-енинов с арилиодидами и хлорангидридами карбоновых кислот разработаны препаративные методы синтеза соответствующих алленинов и енинов с интернальной тройной связью.

Исследованы реакции внутримолекулярного метатезиса CF3-содержащих 1,7диолефинов и 1,7-енинов при катализе карбеновыми комплексами рутения. В тетрагидропиридинов и дигидротиопиранов, включая ненасыщенные производные -CF3-пипеколиновой кислоты.

С помощью кобальт-промотируемой внутримолекулярной реакции ПосонаКханда на основе 1,6-алленинов и 1,7-енинов разработан удобный метод синтеза новых CF3-замещенных азот- и серосодержащих гетероциклических систем, конденсированных с циклопентеноновым ядром.

функциональнозамещенные алленины, содержащие интернальную тройную связь, термически циклизуются исключительно по дистальной связи алленовой системы, приводя к CF3-содержащим N-гетероциклам, конденсированным с напряженным циклобутеновым кольцом.

Разработан удобный синтетический подход к неизвестным ранее стадией метода является беспрецедентное раскрытие напряженного циклобутенового фрагмента бицикло[4.2.0]окта-1,6-диенов под действием пирролидина. Последующая обработка образующихся циклических 1,5-дикетонов избытком ацетата аммония приводит к формированию труднодоступного нафтиридинового скелета.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на международной конференции “Итоги химии металлоорганических соединений:

достижения и перспективы” (Москва, Россия, 2009 г.), Всероссийской молодежной конференции-школе “Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии XXI века” (Санкт-Петербург, Россия, 2010 г.), V международном симпозиуме “Химия алифатических диазосоединений: достижения и перспективы” (Санкт-Петербург, Россия, 2011 г.), XIX международном симпозиуме по олефиновому метатезису и родственной химии (Рен, Франция, 2011 г.).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 8 научных работ, включая тезисы докладов на российских и международных конференциях.

Гранты и программы. Диссертационное исследование выполнено в Лаборатории экологической химии ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты №№ 08-03-92504, 07и Программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН (П-7).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы. Работа изложена на 147 страницах, содержит 91 схему, 6 рисунков и 12 таблиц. Библиография содержит 194 литературные ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение Диазокарбонильные соединения являются уникальными синтонами в органической химии. Их мягкое разложение под действием комплексов переходных металлов приводит к образованию чрезвычайно реакционноспособных металлокарбеноидов, которые в присутствии оснований Льюиса (например, третичных аминов, сульфидов, эфиров и т.п.) превращаются в соответствующие илиды. Последние в зависимости от природы заместителя у гетероатома способны подвергаться различным сигматропным перегруппировкам, давая стабильные продукты. [2,3]-Cигматропные перегруппировки аллил- и пропаргилсодержащих илидов азота и серы широко известны как разрешенный по симметрии согласованный процесс перераспределения химических связей, который активно используется в органическом синтезе для получения соответствующих аллил- и алленилсодержащих аминов и сульфидов в качестве предшественников разнообразных биоактивных веществ.

В течение последнего десятилетия металлокатализируемые циклизации с участием функциональнозамещенных ненасыщенных систем приобрели чрезвычайно важное значение как эффективный метод конструирования карбо- и гетероциклов, включая синтез природных и фармакологически важных соединений. Такие реакции протекают, как правило, с экономией атомов и играют важную роль в разработке экологически чистых синтетических стратегий для получения новых биологически активных веществ и материалов. Введение дополнительных ненасыщенных группировок в такие системы создает уникальную возможность для внутримолекулярных металлокатализируемых трансформаций.

Поэтому представлялось интересным исследовать реакции трифторметилзамещенных -диазокарбонильных соединений и их аналогов с основаниями Льюиса, содержащими одновременно две аллильные и/или пропаргильные группы соответствующих илидах дает возможность получения уникальных ненасыщенных строительных блоков для синтеза разнообразных CF3-замещенных гетероциклических систем с помощью внутримолекулярных циклизаций в условиях гомогенного металлокомплексного катализа.

Глава I. Синтез CF3-содержащих функциональнозамещенных диолефинов, До настоящего исследования в нашей лаборатории были изучены трансформации аллил- и бензилсодержащих илидов азота, образующихся из 3,3,3трифтор-2-диазопропионата и соответствующего амина при катализе солями родия и меди, что позволило получить производные CF3-замещенных аллилглицина и фенилаланина как результат [2,3]- и, соответственно, [1,2]-сигматропных перегруппировок выше упомянутых илидов (S.N. Osipov, et al., Tetrahedron Lett.

1996, 37, 615). При этом [2,3]-сигматропная перегруппировка была продемонстрирована лишь на одном примере.

Для выполнения поставленной в настоящей работе задачи первоначально нами была изучена принципиальная возможность осуществления [2,3]-сигматропной перегруппировки в аллил- или пропаргилсодержащих CF3-илидах, каталитически образующихся in situ из диазосоединений 1,2 и коммерчески доступных N-аллил- и N-пропаргил-N,N-диметиламинов (Схема 1). С этой целью были протестированы тетраацетат диродия и диацетилацетонат меди, которые чаще всего используются в качестве катализаторов мягкого разложения диазосоединений. В результате было обнаружено, что реакции 1 и 2 с эквимольными количествами вышеупомянутых аминов осуществляются в безводном толуоле при 80-90 °С в присутствии 5 мольн.% Rh2(OAc)4 или 5 мольн.% Cu(acac)2 и завершаются в среднем за 2-3 часа образованием соответствующих продуктов перегруппировки 3 и 4 с выходами от умеренных до хороших (Таблица 1).

после колоночной хроматографии определено при помощи 19F ЯМР спектроскопии Невысокие выходы продуктов перегруппировки в случаях 2, 3, 7 (Таблица 1) обусловлены низкой конверсией исходных диазосоединений в изученных условиях. Мониторинг реакции проводился с помощью 19F ЯМР-спектроскопии.

Варьирование количества катализатора, соотношения реагентов, времени и температуры реакции не оказывает существенного влияния на выходы продуктов.

Интересно отметить, что Rh2(OAc)4 является более эффективным катализатором в случае диазокарбоксилата 1, в то время как для реакций с участием диазофосфоната 2 лучшая конверсия и более высокие выходы наблюдались при использовании Cu(acac)2.

Однако первые попытки применить родиевый катализ в реакции диазокарбоксилата 1 с диаллилметиламином (Схема 2) привели к неудовлетворительному выходу продукта перегруппировки 5a, даже при удвоенной загрузке катализатора и длительном кипячении в толуоле (примеры 1 и 2, Таблица 2).

определен с помощью F ЯМР-спектроскопии Поэтому мы решили протестировать ряд катализаторов на основе меди, которые являются более доступными и дешевыми по сравнению с родиевыми катализаторами (Таблица 2). В результате трифторацетилацетонат меди [Cu(F3acac)2] был отобран как самый активный в данной серии. Причины наблюдаемого преимущества медных катализаторов над Rh2(OAc)4 требуют специального исследования, однако одно из возможных объяснений этому необычному факту может быть связано с координацией родия по двойной связи в диаллилсодержащем металл-илидном интермедиате, что приводит к отравлению катализатора.

Найденный катализатор был далее использован в реакциях диазосоединений 1 и 2 с дипропаргилметиламином, диаллил- и дипропаргилсульфидами. Во всех случаях каталитические реакции проводились при нагревании в толуоле (100 оС) до полной конверсии диазосоединения (обычно за 2-3 часа), завершаясь образованием соответствующих диолефинов 5 и алленинов 6 (Схема 3). Примеры 9 и 10 (Таблица 3) демонстрируют возможность использования в подобных превращениях гексафтор-2-диазопропана, содержащего две CF3-группы, а также удлинения алкиновой цепи в алленинах при вовлечении в реакцию N-пропаргил-Nгомопропаргилметиламин.

после колоночной хроматографии Необходимо отметить, что существующие методы синтеза аналогичных полиненасыщенных систем являются многостадийными, трудоемкими, приводящими к низким выходам целевых продуктов. В нашем случае доступность исходных соединений в сочетании с легкостью их функционализации и низкой стоимостью медных катализаторов делают разработанный одностадийный метод особенно привлекательным.

Далее представлялось интересным выяснить, какая из групп – аллильная или пропаргильная, одновременно содержащихся у гетероатома основания Льюиса, быстрее подвергается [2,3]-сигматропной перегруппировке в соответствующих илидах. Для этого нами специально были синтезированы «смешанные» субстраты, такие, как аллилпропаргилметиламин и аллилпропаргилсульфид, и исследованы их реакции с диазосоединениями 1 и 2 в описанных выше условиях (Схема 4).

определено с помощью 19F ЯМР-спектроскопии перед разделением;

выход после очистки на колонке (путь а);

выход после очистки на колонке (получен из 9, путь b) Оказалось, что реакция 1 с аллилпропаргиламином приводит к образованию енина 7а с высокой селективностью (пример 1, Таблица 4). Продукт конкурентной перегруппировки пропаргильной группы 8а был обнаружен в реакционной смеси в количестве менее 5 % (по данным 19F ЯМР-спектроскопии), что указывает на значительно более быструю миграцию аллильной группы в данном процессе. В случае диазофосфоната 2 соотношение енин 7b/алленен 8b оказалось 85: соответственно. Оба основных продукта 7a и 7b, а также минорный 8b были выделены колоночной хроматографией на силикагеле и полностью охарактеризованы спектральными методами и элементным анализом.

Однако реакции 1 и 2 с аллилпропаргилсульфидом осуществляются неселективно, давая почти равные соотношения соответствующих продуктов 7 и (примеры 3 и 4, Таблица 4). Такое различие в реакционной способности между азот- и серосодержащими исходными енинами, вероятно, связано с разницей в длинах связей С-N+ (~ 1.51 ) и С-S+ (~ 1.80 ) в илидах. Поскольку считается, что [2,3]-сигматропная перегруппировка реализуется через 5-центровое циклическое переходное состояние (см. Схему 1), то энергия активации такого процесса зависит от напряженности цикла, которая в случае илидов серы существенно ниже за счет более длинной С-S+ связи. Поэтому образование менее напряженного серосодержащего интермедиата может осуществляться с участием как пропаргильной, так и аллильной группы, давая конечные продукты в соизмеримых количествах.

В то же время мы обнаружили, что перегруппировки CF3-илидов, образующихся из диазосоединений 1, 2 и сульфида, содержащего объемную триметилсилильную (ТМС) группу у тройной связи, проходят региоспецифично, приводя к образованию енинов 9a,b с высокими выходами. Обработка 9a,b тетрабутиламмоний фторидом дает желаемые производные 7c,d, демонстрируя, таким образом, селективный подход к енинам 7 (путь b, Схема 4).

Следует отметить, что попытки инициировать аналогичную [2,3]-сигматропную перегруппировку в реакциях диазосоединений 1 и 2 с диаллил-, дипропаргил- и аллилпропаргилэфирами не увенчались успехом как в условиях медного, так и родиевого катализа. В этом случае только [2+1]-циклоаддукты CF3-карбена по тройной связи – соответствующие циклопропены 10-12 – были получены при катализе тетраацетатом диродия (Схема 5).

Столь существенное отличие в реакционной способности -CF3диазосоединений с простыми эфирами по сравнению с аналогичными аминами и сульфидами может быть интерпретировано в рамках принципа «жестких» и «мягких» кислот и оснований. Атом кислорода является существенно более «жестким» основанием по сравнению с азотом или серой, что, вероятно, делает предпочтительной атаку «мягкого» металлокарбеноида по соответствующей кратной связи исходного эфира.

Таким образом, нами был разработан эффективный метод синтеза новых CF3содержащих диолефинов, енинов и алленинов, которые представляют собой уникальные строительные блоки для конструирования разнообразных функциональнозамещенных гетероциклических систем.

Глава Внутримолекулярные карбоциклизации 2.1. Метатезис диолефинов и енинов в синтезе функциональнозамещенных тетрагидропиридинов и дигидротиопиранов Внутримолекулярный метатезис олефинов и енинов является важной синтетической методологией, широко используемой в настоящее время в сборке разнообразных карбо- и гетероциклических органических молекул, включая синтез сложных природных и биологически активных соединений. Бурному развитию данного метода способствовали открытие и коммерциализация серии рутениевых карбеновых комплексов (Рис. 1), отличающихся высокой каталитической активностью, а также стабильностью по отношению к кислороду воздуха и большинству функциональных групп.

Так, нами было обнаружено, что CF3-содержащие диолефины 5a-d легко подвергаются внутримолекулярной циклизации в метиленхлориде при комнатной температуре в присутствии 5 мольн.% катализатора Граббса 2-го поколения (G-II).

Реакции завершаются за 45 часов образованием соответствующих функциональнозамещенных тетрагидропиридинов 13a,c и дигидротиопиранов 13b,d с высокими выходами (Схема 6, Таблица 5).

после очистки на колонке с силикагелем Однако первая попытка осуществить метатезис енина 7а в подобных условиях неожиданно привела к смеси ожидаемого циклического 1,3-диена 14а с продуктом его же кросс-метатезиса 15 (Схема 7), причем последний образуется в бльших количествах. Использование других катализаторов (G-I и H-I), варьирование их количества, температуры и времени реакции существенно не влияет на соотношение 14а/15. Добиться преимущественного образования продукта енинового метатезиса 14а удалось лишь при проведении реакции в атмосфере этилена. Данный прием часто используется для регенерации катализатора при его отравлении компонентами реакционной смеси, а также для предотвращения побочных процессов гомо-кросс-метатезиса.

С другой стороны, известно, что разветвленные (в том числе 1,1-дизамещенные) этилены значительно менее склонны к кросс-метатезису, чем их незамещенные аналоги. Поэтому мы решили ввести различные заместители в ацетиленовый фрагмент исходного енина 7а с тем, чтобы в процессе внутримолекулярного метатезиса получить продукты, содержащие дополнительную группу у экзоциклической двойной связи, и, таким образом, минимизировать или полностью подавить процесс гомо-кросс-метатезиса.

Для этих целей был специально разработан метод синтеза енинов 16 и 17 с интернальной тройной связью, основанный на Pd-катализируемом кросс-сочетании (реакции Соногаширы) 7а с различными арилиодидами и хлорангидридами карбоновых кислот (Схема 8, Таблица 6).

выход очищенного продукта При этом установлено, что реакции осуществляются при комнатной температуре в присутствии 5 мольн.% стандартной каталитической системы PdCl2(PPh3)2/CuI. В случае арилиодидов максимальные выходы енинов достигаются в диметилформамиде при использовании пиперидина в качестве основания для связывания иодистого водорода, в то время как для кросс-сочетания 7а с ацилхлоридами оптимальной комбинацией основание-растворитель оказалась смесь триэтиламина и тетрагидрофурана, что обеспечило высокие выходы соответствующих кетосодержащих енинов 17 (Таблица 6).

При исследовании внутримолекулярного метатезиса 1,7-енинов с интернальной тройной связью оказалось, что пара-замещенные ариленины 16a-d легко циклизуются при нагревании в толуоле (80 °С) в присутствии 5 мольн.% катализатора G-II в течение 2 часов, приводя к селективному образованию циклических 1,3-диенов 18a-d (Схема 9, Таблица 7). Ситуация драматически меняется в случае орто-замещенных ариленинов 16f-h. Все попытки инициировать их циклизацию не увенчались успехом, что, вероятно, связано со стерическим эффектом орто-заместителя, полностью блокирующего координацию рутениевого комплекса по тройной связи енина.

Метатезис ацилсодержащих 1,7-енинов 17, вне зависимости от природы заместителя у кето-группы, происходит при нагревании в толуоле в течение 4- часов, давая желаемые продукты 19 (Таблица 7, № 5-9). В этом случае более эффективным оказался катализатор H-I, который обеспечил максимально быстрое превращение исходных енинов и позволил избежать существенного осмоления реакционной смеси, что наблюдалось при катализе G-I и G-II.

Кроме того, было обнаружено, что при циклизации пара-нитросодержащего ариленина 16е наряду с ожидаемым 1,3-диеном 18е из реакционной смеси был выделен и полностью охарактеризован продукт эндо-циклизации 20 (Схема 10).

Его образование, вероятно, связано с сильным электроноакцепторным циклобутенового интермедиата при каталитической инициации алкина (Рис. 2), что согласуется с современными механистическими представлениями об одном из возможных путей реализации метатезиса енинов (Y. Zhao, A.H. Hoveyda, R.R.

Schrock, Org. Lett., 2011, 784).

При переходе к серосодержащим 1,7-енинам 7c,d неожиданно было обнаружено, что их сочетание с арилиодидами в условиях реакции Соногаширы приводит к сложной смеси продуктов. Наши попытки оптимизировать данный процесс, к сожалению, не привели к положительному результату. Простое смешивание 7c,d с различными органическими и неорганическими основаниями даже в отсутствие катализатора вызывает их быструю деградацию, которая сопровождается сильным осмолением реакционной смеси. По-видимому, это может быть связано с влиянием сильных электроноакцепторных заместителей на процесс депротонирования CH2-группы тиопропаргильного фрагмента под действием оснований. Тем не менее, синтез 1,7-енинов 21a-c, содержащих интернальную тройную связь, удалось реализовать, осуществив первоначально модификацию исходного аллилпропаргилсульфида с помощью Pdкатализируемого кросс-сочетания с арилиодидами. Последующая [2,3]сигматропная перегруппировка аллильной группы в соответствующих CF3-илидах серы привела к региоселективному образованию желаемых енинов 21 с высокими выходами (Схема 11, Таблица 8).

выходы очищенных продуктов В процессе исследования внутримолекулярного метатезиса серосодержащих ариленинов 21 было обнаружено, что полная конверсия исходных соединений и максимальный выход циклических продуктов достигаются только при использовании 10 мольн.% катализатора Граббса 2-го поколения G-II при нагревании в толуоле (80 оС) в течение 3-4 часов, приводя к соответствующим производным тиопирана 22 (Схема 11).

Таким образом, нами разработаны удобные методы синтеза CF3-замещенных функциональных производных пиридина и тиопирана, включая производные биологически важной дегидропипеколиновой кислоты. Наличие в их структуре 1,3диенового фрагмента создает привлекательную возможность конструирования разнообразных полигетероциклических систем, например, с помощью реакции Дильса-Альдера.

2.2. Внутримолекулярное [2+2+1]-циклоприсоединение CF3-содержащих енинов и алленинов. Кобальт-промотируемая реакция Посона-Кханда Реакция Посона-Кханда широко используется в синтезе различных производных циклопентенона. Особое значение имеет ее внутримолекулярная версия, которая дает возможность легко получать труднодоступные другими методами циклопентеноны, конденсированные с различными циклическими системами. Более того, данная реакция часто применяется в качестве ключевой стадии в синтезе большого числа биологически активных соединений, включая производные и аналоги пиперидинсодержащих алкалоидов.

На основе кобальт-промотируемой реакции 1,6-алленинов 6a-d и 1,7-енинов 7a-d нами был разработан эффективный подход к новым CF3-замещенным азот- и серосодержащим бициклическим соединениям 23 и 24 (Схема 12, Таблица 9).

Так, было установлено, что внутримолекулярное [2+2+1]-циклоприсоединение 6 и 7 осуществляется при комнатной температуре последовательной обработкой их растворов в дихлорметане октакарбонилом дикобальта (1,2 экв.) и 2,5-кратным избытком N-метилморфолин-N-оксида (NMO), необходимым в качестве окислителя на стадии циклизации первично образующегося кобальтового комплекса по тройной связи. В результате соответствующие конденсированные циклопентеноны 23 и 24 были выделены с умеренными выходами, за исключением серосодержащего продукта 23b (пример 2, Таблица 9), низкий выход которого, вероятно, связан с легкостью окисления атома серы сульфида в изученных условиях. Все попытки решить данную проблему с помощью тщательного контроля температуры и времени реакции, а также подбора подходящего окислителя не увенчались успехом. В отличие от 23b лучший выход его фосфорного аналога 23d (пример 4, Таблица 9) можно объяснить электронными и стерическими эффектами фосфонатной группы. В случае енинов 7a-d бициклические продукты 24a-d образуются в виде смесей диастереомеров, которые легко могут быть разделены на колонке с силикагелем. Относительную конфигурацию син/анти-изомеров 24 (Схема 12, Таблица 9, примеры 5-8) определяли с помощью рентгеноструктурного анализа, а также двухмерной ЯМРспектроскопии (2D NOESY).

Термическое [2+2]-циклоприсоединение 1,6- и 1,7-алленинов в синтезе CF3-замещенных циклобутенсодержащих бициклических -аминокислот В течение последнего десятилетия карбо- и гетероциклические соединения, конденсированные с циклобутеновым ядром, привлекают большое внимание химиков-синтетиков, поскольку они являются важными компонентами биоактивных структур. Сочетание ненасыщенности с высокой степенью напряжения делает циклобутены полезными синтонами в ряде синтетических трансформаций, например, таких, как электроциклическое раскрытие цикла, реакции метатезисного типа с ненасыщенными соединениями, а также эпоксидирование или циклопропанирование.

Внутримолекулярное [2+2]-циклоприсоединение алленинов представляет собой наиболее привлекательный одностадийный метод синтеза конденсированных циклобутенов. Термический вариант данной реакции, осуществляемый без использования специальных активирующих реагентов и катализаторов и, следовательно, без загрязняющих окружающую среду отходов, является идеальным процессом с точки зрения экономии атомов – одного из важных критериев современной экологической химии.

Исследование внутримолекулярного [2+2]-циклоприсоединения синтезированных алленинов было начато с реакций соединений 6a (n=1) и 6f (n =2), содержащих терминальную тройную связь (Схема 13). В результате было найдено, что при нагревании в толуоле или ксилоле азаалленин 6a претерпевает медленное разложение без образования стабильных циклических продуктов. Напротив, его гомолог 6f оказался абсолютно инертен даже при длительном (24 часа) кипячении в ксилоле. Полученные данные согласуются с опубликованными в литературе примерами термических реакций простых алленинов (F. Inagaki et al, Synlett 2011, 594). В то же время известно, что механизм внутримолекулярного [2+2]циклоприсоединения включает образование бирадикальных интермедиатов, и наличие у тройной связи алленина любого заместителя, способного эффективно стабилизировать эти радикалы, является чрезвычайно существенным фактором успешной реализации данного процесса.

Поэтому, используя аналогичный случаю с енинами прием (см. Схему 8), на основе реакций кросс-сочетания 6 с арилиодидами и ацилхлоридами был синтезирован широкий ряд 1,6- и 1,7-алленинов 25 и 26, содержащих радикалстабилизирующие арильные и ацильные группы у тройной связи (Схема 13, Таблица 10).

выход очищенного продукта В результате, как и ожидалось, 1,6-алленины 25a-g и 26a-h легко циклизовались в соответствующие азабицикло[4.2.0]окта-1,6-диены 27a-g и 28a-h (n = 1) при кипячении в толуоле в течение 2-3 часов с высокими выходами (примеры 1-7 и 11Таблица 10). В случае 1,7-алленинов 25h-j и 26i,j (n = 2) полной конверсии удалось достичь лишь при длительном нагревании в ксилоле при 185 оС в закрытой колбе Шленка. Реакции завершаются за 36 часов, приводя к селективному образованию CF3-замещенных азепин-2-карбоксилатов 27h-j и 28i,j (примеры 8- и 19,20), конденсированных с циклобутеновым ядром. Следует отметить, что во всех изученных случаях термическое [2+2]-циклоприсоединение происходит исключительно с участием дистальной двойной связи алленовой системы.

Таким образом, нами был разработан оригинальный синтетический подход к неизвестным ранее CF3-замещенным бициклическим производным -аминокислот, содержащим напряженный циклобутеновый фрагмент.

Глава III. Синтез CF3-замещенных 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридинов Тетрагидро-1,7-нафтиридины и их производные входят в состав многих биологически активных веществ в качестве ключевых структурных элементов.

Являясь конформационно жесткими аналогами известного нейромедиатора 2-(3пиридил)этиламина, они способны эффективно связываться с различными дофаминергическими и холинергическими рецепторами, проявляя при этом широкий спектр биологических свойств. Так, например, среди них найдены высокоэффективные антидепрессанты, а также потенциальные препараты для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Как упоминалось выше, бициклические диены 27 и 28, содержащие в своей структуре уникальное сочетание ненасыщенности с напряженным четырехчленным циклом, обладают большим потенциалом для исследования их дальнейших химических трансформаций. Так, на основе кетосодержащих производных 28 нам удалось разработать новый синтетический подход к неизвестным ранее функциональнозамещенным 5,6,7,8-тетрагидро-1,7нафтиридинам (Схема 14).

азабицикло[4.2.0]окта-1,6-диенах Первоначально мы обратили внимание на то, что, несмотря на высокую термическую стабильность и относительную устойчивость к большинству кислых реагентов, азабицикло[4.2.0]окта-1,6-диены 28 в отличие от их арилзамещенных аналогов 27 под действием вторичных аминов необычно легко превращаются в соответствующие 1,5-дикетоны 30 (Схема 15).

Для более детального исследования этого интересного процесса на модельном соединении 28a был протестирован ряд вторичных и первичных аминов, таких как диэтил- и диизопропиламины, пирролидин, пиперидин, бензиламин и анилин. В результате установлено, что наибольшие выходы циклического 1,5-дикетона 30а достигаются при использовании 2-х кратного избытка пирролидина. При этом полная конверсия исходного бицикло[4.2.0]окта-1,6-диена 28а (по данным 19F ЯМР-спектроскопии) происходит за 20 минут при комнатной температуре в сухом диоксане. Последующая обработка реакционной смеси 1N-раствором соляной кислоты, необходимой для удаления избытка амина, приводит к образованию 30а с выходом 68 %.

Предполагаемый механизм образования дикетона 30a включает следующие стадии: а) нуклеофильное присоединение пирролидина по двойной связи циклобутенового ядра с образованием соответствующего аддукта присоединения по Михаэлю 29; б) раскрытие циклобутена с образованием цвиттер-ионного интермедиата B; в) гидролиз последнего и образование продукта 30а (Схема 15).

Нам удалось выделить и спектрально (1H и 19F ЯМР) охарактеризовать аддукт 29, образующийся в виде смеси син/анти-изомеров в соотношении 1:2. В случае первичных аминов аналогичный аддукт B выделить не удалось. Реакция быстро приводит к имину 32, который в случае анилина оказался достаточно стабильным, был выделен и полностью охарактеризован. Данный факт косвенно подтверждает существование интермедиата А. В пользу предложенного механизма свидетельствует и тот факт, что при выдерживании смеси 28а с пирролидином в безводном диоксане в течение 48 часов образуется стабильный дигидропиридин 31, как результат миграции протона NCH2-группы цикла в цвиттер-ионном интермедиате В. Кроме того, дикетон 30а может быть селективно получен кислотным гидролизом имина 32.

Найденные закономерности реализуются и в случае других бициклооктадиенов 28. Однако с целью упрощения синтетической процедуры и увеличения общего выхода 1,5-дикетонов 30 нами был разработан «one pot» метод (Схема 16, Таблица 11), включающий [2+2]-циклоприсоединение 1,6-алленинов 26 при кипячении в диоксане с последующей обработкой реакционной смеси избытком пирролидина и 1N HCl.

Примеры 8 и 9 (Таблица 11) демонстрируют возможность использования в подобных превращениях енинов 26, содержащих две CF3-группы, которые были специально синтезированы из гексафтор-2-диазопропана.

Гетероциклизация дегидропиперидинсодержащих 1,5-дикетонов 1,5-Дикетоны 30 оказались удобными синтонами для получения функциональнозамещенных 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридинов 33. Нами было установлено, что нагревание 30 в ледяной уксусной кислоте (100 °С) в присутствии восьмикратного избытка ацетата аммония в течение 1 часа приводит к образованию желаемых продуктов гетероциклизации с высокими выходами (Схема 17, Таблица 12).

после очистки на колонке с силикагелем Природа заместителей у кетогруппы и в пиперидиновом цикле не оказывает существенного влияния на условия синтеза и выход конечных продуктов. Строение всех синтезированных нафтиридинов 33 было подтверждено современным набором физико-химических методов анализа, а структура соединения 33h доказана с помощью рентгеноструктурного исследования.

Разработанный метод синтеза 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридинов является оригинальным и сочетает в себе простоту, высокие выходы, а также возможность введения различных функциональных групп в нафтиридиновый скелет.

Все разработанные в результате проведенного исследования синтезы трифторметилсодержащих гетероциклических соединений, в том числе и циклических производных -аминокарбоновых и -аминофосфоновых кислот, легко поддаются масштабированию, что делает их доступными в достаточных количествах для изучения потенциальных фармакологических и терапевтических свойств, а также для дальнейших химических модификаций.

1. Разработана новая стратегия синтеза функциональнозамещенных гетероциклических соединений, включая циклические производные аминокарбоновых и -аминофосфоновых кислот. Метод основан на Cu(II)катализируемой перегруппировке аллил- и пропаргилсодержащих CF3-илидов азота и серы, приводящей к уникальным алленинам, диолефинам и енинам. Внутримолекулярные карбоциклизации последних позволили разработать принципиально новые схемы синтеза недоступных ранее многофункциональных гетероциклических систем.

2. Разработан эффективный подход к синтезу новых CF3-замещенных 1,7диолефинов, 1,7-енинов, 1,6- и 1,7-алленинов, содержащих в своей структуре скелет -тио- и -аминокислоты, а также их фосфорных аналогов. Метод включает [2,3]-сигматропную перегруппировку аллильной или пропаргильной групп в илидах азота и серы, образующихся in situ из -CF3-диазокарбоксилата, -CF3-диазофосфоната и гексафтор-2-диазопропана в присутствии соответствующих аллил(пропаргил)содержащих аминов и сульфидов при катализе трифторацетилацетонатом меди.

На основе Pd-катализируемого кросс-сочетания (реакции Соногаширы) CF3содержащих 1,6-алленинов и 1,7-енинов с арилиодидами и хлорангидридами карбоновых кислот разработаны препаративные методы синтеза соответствующих алленинов и енинов с интернальной тройной связью.

Исследованы реакции внутримолекулярного метатезиса CF3-содержащих 1,7диолефинов и 1,7-енинов при катализе карбеновыми комплексами рутения. В функциональнозамещенных тетрагидропиридинов и дигидротиопиранов, включая ненасыщенные производные -CF3-пипеколиновой кислоты.

С помощью кобальт-промотируемой внутримолекулярной реакции ПосонаКханда на основе 1,6-алленинов и 1,7-енинов разработан удобный метод синтеза новых CF3-замещенных азот- и серосодержащих гетероциклических систем, конденсированных с циклопентеноновым ядром.

Систематически исследована реакция внутримолекулярного функциональнозамещенные алленины, содержащие интернальную тройную связь термически циклизуются исключительно по дистальной связи алленовой системы, приводя к CF3-содержащим N-гетероциклам, конденсированным с напряженным циклобутеновым кольцом.

Разработан удобный синтетический подход к неизвестным ранее функциональнозамещенным 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридинам. Ключевой стадией метода является беспрецедентное раскрытие напряженного циклобутенового фрагмента бицикло[4.2.0]окта-1,6-диенов под действием пирролидина. Последующая обработка образующихся циклических 1,5дикетонов избытком ацетата аммония приводит к формированию труднодоступного нафтиридинового скелета.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. D.V. Vorobyeva, A.K. Mailyan, A.S. Peregudov, N.M. Karimova, T.P. Vasilyeva, I.S. Bushmarinov, C. Bruneau, P.H. Dixneuf, S.N. Osipov, Synthesis of functionalized CF3-containing heterocycles via [2,3]-sigmatropic rearrangement and sequential catalytic carbocyclization // Tetrahedron 2011, 67, 3524-3532.

2. A.K. Mailyan, I.M. Krylov, C. Bruneau, P.H. Dixneuf, S.N. Osipov, Thermal [2+2] Cycloaddition of CF3-Substituted Allenynes: Access to Novel CyclobuteneContaining -Amino Acids // SynLett 2011, 2321-2324.

3. A.K. Mailyan, D.V. Vorobyeva, T.P. Vasilyeva, S.N. Osipov, Metal-catalyzed carbocyclization of CF3-substituted diolefines, enynes, and allnenylacetylenes // Chemistry of organoelement compounds: results and prospects, 28 октября – ноября 2009 г., Россия, Москва, Сб. тез. докл. с. 263.

4. D.V. Vorobyeva, A.K. Mailyan, T.P. Vasilyeva, S.N. Osipov, [2,3]-Sygmatropic rearrangement of allyl- and propargyl nitrogen, sulfur and oxygen ylides // Chemistry of organoelement compounds: results and prospects, 28 октября – 2 ноября 2009 г., Россия, Москва, Сб. тез. докл. с. 244.

А.К. Маилян, Д.В. Воробьева, С.Н. Осипов, [2,3]-Сигматропные перегруппировки CF3-содержащих илидов в синтезе -аминокислот и их фосфорных аналогов // Всероссийская молодежная конференция-школа “Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии XXI века”, 23-26 марта 2010 г., Россия, Санкт-Петербург, Сб. тез. докл. с. 159.

A.K. Mailyan, S.N. Osipov, Synthesis of CF3-substituted bicyclic -amino acids from methyl 3,3,3-trifluoromethyl-2-diazopropionate // The 5th International Symposium «The chemistry of aliphatic diazo compounds: advances and outlook», 7-8 июня 2011 г. Россия, Санкт-Петербург, Сб. тез. докл. с. 79.

7. S.N. Osipov, A.K. Mailyan, Sygmatropic rearengments of nitrogen and sulfur CF3ylides: new pathway to functionalized heterocycles // The 5th International Symposium «The chemistry of aliphatic diazo compounds: advances and outlook», 7-8 июня 2011 г. Россия, Санкт-Петербург, Сб. тез. докл. с. 24.

8. A.K. Mailyan, C. Bruneau, P.H. Dixneuf, S.N. Osipov, Synthesis of functionalized heterocycles via RCM of CF3-substituted enynes // International symposium on olefin metathesis and related chemistry, 10-15 июля 2011 г., Rennes, France, Сб.

тез. докл. с. 65.

Автор выражает глубокую благодарность д.х.н. А.С. Перегудову, д.х.н. В.И.

Малееву, д.х.н. М.Л. Кештову, д.х.н. Е.С. Шубиной, к.х.н. О.И. Артюшину, н.с.

Т.В. Стрелковой, к.х.н. А.А. Семиошкину, к.х.н. Д.Н. Зарубину, к.х.н. И.С.

Бушмаринову, к.х.н. Д.В. Воробьевой, к.х.н. Т.П. Васильевой, к.х.н. Н.М.

Каримовой, асп. М.А. Зотовой, асп. И.В. Ананьеву, асп. П.А. Жижко, асп. К.И.

Галкину и студ. И.М. Крылову.