На правах рукописи

ЛУКЬЯНОВА Марина Владимировна

ЧАСТОТНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РИТМА

ПО ДАННЫМ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ У ЗДОРОВЫХ

ЛИЦ И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1–2 СТЕПЕНИ С

ОЦЕНКОЙ ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ

ПУЛЬСУРЕЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Специальность 14.01.05 – Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пенза 2011 2

Работа выполнена в Медицинском институте ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Олейников Валентин Эливич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Дощицин Владимир Леонидович;

доктор медицинских наук Позднякова Надежда Викторовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Саратовски Государственный медицинский Университет им. В.И. Разумовского»

Защита состоится 30 июня 2011 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.186.07 при ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» по адресу: 440026, г. Пенза, ул. Красная, 40.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» и на сайте университета www.pnzgu.ru Автореферат разослан «_» _ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор О.В. Калмин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Частота сердечных сокращений (ЧСС) всегда находилась в центре внимания исследователей и клиницистов. Очередное оживление интереса к этому показателю обусловлено формированием массива данных о клиническом значении ЧСС, полученных в соответствии с требованиями доказательной медицины. Результаты многих эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии достоверной связи между повышенной ЧСС и смертностью как в общей популяции (Habib G.

B., 2001), так и в отдельных субпопуляциях: пожилых лиц (Benetos A., 2003;

Palatini P., 2002), пациентов с артериальной гипертензией (АГ), хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) (Tardif J. C., 2008; Disegni E., 2005;

Jouven X., 2005; Gillum R., 2001), острым инфарктом миокарда (Palatini P., 2001;

Savonen К. Р., 2006), сердечной недостаточностью (Lechat P., 1997; Сierchia S., 2003), сахарным диабетом (Cucherat М., 2007), метаболическим синдромом (Рalatini P., 1997), после реваскуляризации сердца (DiFrancesco D., 2004).

Причем увеличение ЧСС в покое ассоциируется с повышением риска коронарной, внезапной и цереброваскулярной смертности вне связи с другими факторами (Kannel W., 1993; Tverdal А., 2008; Ferrari R., 2003).

Тахикардия как один из ведущих маркеров автономного дисбаланса играет важнейшую роль в становлении и прогрессировании АГ (Шляхто Е. В. с соавт., 2003). По результатам популяционных исследований, ЧСС у больных АГ достоверно выше, чем у нормотензивных лиц, и в 31% случаев характеризуется стойкой тахикардией. Учащение синусового ритма вследствие симпатической гиперактивности не только способствует повышению среднего и пульсового артериального давления (АД), но и тесно коррелирует с показателями ремоделирования миокарда и сосудистой стенки: частотой возникновения гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (Fox K., 2008; Рalatini P., 1997), высокой ригидностью и сниженной растяжимостью артерий, повышенной скоростью распространения пульсовой волны (СРПВ) (Sa Cunha R., 1997; Benetos A., 2002).

Повышение ЧСС сопровождается замедлением проводимости, усилением патологического автоматизма и триггерной активности, что приводит к снижению порога возникновения фибрилляции желудочков и увеличению риска внезапной смерти (Дощицин В. Л., 2006). Тахикардия статистически значимо коррелирует с тяжестью и прогрессированием атеросклероза (Perski A., 1992), способствует дестабилизации и разрыву атеросклеротической бляшки (Heidland U. E., 2001).

О роли ЧСС в современной кардиологии свидетельствует опубликованный в 2007 г. рабочей группой по ЧСС при Европейском обществе кардиологов Консенсус «Частота сердечных сокращений в покое при кардиоваскулярных недостаточностью (ХСН) снижение ЧСС обеспечивает не только более полноценный контроль симптомов, но и улучшает выживаемость (Braunwald E., 2001; Packer M., 2001). Между тем оценка снижения ЧСС при АГ не столь однозначна. Авторы мета-анализа и систематического обзора 13 клинических исследований выявили неблагоприятное влияние уменьшения ЧСС с помощью бета-адреноблокаторов (БАБ) на прогноз и конечные точки у больных АГ (Lindholm L. H., 2005; Bangalore S., 2008).

свидетельствует о том, что ЧСС должна рассматриваться как доступный фармакологической коррекции независимый фактор сердечно-сосудистого риска (Олейников В. Э. с соавт., 2009). Однако при существующих методиках используемые показатели не вполне отражают нагрузку сердечной мышцы повышенной ЧСС в течение суток, что делает актуальным поиск новых подходов к углубленному и практически значимому частотному анализу ритма.

Цель исследования – изучение частотных характеристик сердечного ритма у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией 1–2 степени по данным суточного мониторирования ЭКГ с оценкой нейрогуморального статуса и анализом влияния пульсурежающих, а также непульсурежающих антигипертензивных препаратов на состояние органов-мишеней.

Задачи исследования. При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Сравнить существующие способы оценки ЧСС и разработать новые критерии анализа хронотропной функции сердца при холтеровском мониторировании.

2. Изучить возрастные и гендерные особенности частотных характеристик ритма сердца при офисном измерении и суточном мониторировании ЭКГ у здоровых лиц, а также взаимосвязь частотных характеристик ритма с наиболее значимыми антропометрическими и гемодинамическими показателями.

3. Изучить частотные характеристики синусового ритма и уровень симпатических аминов у больных АГ в зависимости от стадии заболевания в условиях привычной жизнедеятельности.

4. Изучить влияние хронотропной нагрузки на морфофункциональные показатели левого желудочка и данные суточного мониторирования артериального давления (СМАД), а также факторы риска и поражение органовмишеней у больных АГ.

5. Оценить клиническую эффективность, антигипертензивный и органопротективный эффекты, влияние на временные показатели вариабельности сердечного ритма эналаприла, дилтиазема и пролонгированной формы метопролола тартрата при монотерапии или в составе комбинации у пациентов с АГ по итогам 48 недель наблюдения.

Научная новизна. Впервые применительно к данным суточного мониторирования ЭКГ для описания частотных характеристик ритма предложено определение хронотропной нагрузки и нормированного индекса площади хронотропной нагрузки. Обоснованы и выведены формулы для вычисления данных показателей.

Впервые определены нормативы предложенных частотных характеристик ритма у здоровых лиц обоего пола в возрасте от 20 до 70 лет. Показано, что в этой когорте значения хронотропной нагрузки составляют 35–55 % времени суточного мониторирования. Выявленное отсутствие статистически значимых отличий всех шести показателей хронотропной нагрузки у здоровых лиц по пяти возрастным декадам свидетельствует о том, что предложенные критерии являются физиологической константой, не зависящей от возраста.

Впервые выявлены корреляционные взаимосвязи хронотропной нагрузки и нормированного индекса площади хронотропной нагрузки с традиционными частотными характеристиками ритма, определяемыми при холтеровском мониторировании. Проведен сравнительный анализ предложенных частотных характеристик ритма у пациентов с различными стадиями АГ и здоровых лиц.

Впервые выявлено, что пациенты с АГ чаще имеют повышенную хронотропную нагрузку по сравнению со здоровыми лицами, подчеркнуто влияние уровня хронотропной нагрузки на тяжесть течения АГ. Впервые установлены влияние хронотропной нагрузки на морфофункциональные показатели, характеризующие гипертрофию левого желудочка, а также прямая связь хронотропной нагрузки с уровнем холестерина и табакозависимостью.

Практическая ценность работы. Разработана новая методика оценки хронотропной функции сердца у пациентов с кардиоваскулярной патологией, заключающаяся в определении хронотропной нагрузки по данным длительного мониторирования ЭКГ. Предложенные показатели хронотропной нагрузки и индекса площади хронотропной нагрузки характеризуются хорошей воспроизводимостью и могут быть определены как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

При обследовании здоровых лиц установлены нормативы предложенных частотных характеристик с учетом их половозрастных особенностей. Показана целесообразность определения уровня хронотропной нагрузки у больных АГ при подборе и оценке эффективности пульсурежающей терапии. Получены данные, расширяющие возможности адекватного контроля частотных характеристик ритма в дополнение к традиционным методам оценки ЧСС посредством измерения офисных и среднесуточных значений.

Получены данные, свидетельствующие о том, что традиционная оценка офисной ЧСС не вполне адекватно отражает истинное состояние хронотропной функции сердца. Предложено использовать показатели хронотропной нагрузки для оценки эффективности пульсурежающей терапии у пациентов с АГ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Офисные значения ЧСС, при которых согласно проспективным эпидемиологическим и многоцентровым исследованиям происходит увеличение смертности от ИБС, являются постоянной производной от максимальной для данного возраста ЧСС.

2. Комплексную оценку хронотропной функции сердца целесообразно проводить с учетом показателей хронотропной нагрузки, определяемых в различные временные интервалы при суточном мониторировании ЭКГ.

3. Установлены нормативы предложенных частотных характеристик ритма для здоровых лиц в зависимости от возраста и пола. Отсутствие различий по показателям хронотропной нагрузки у здоровых лиц разных возрастных групп одного пола позволяет охарактеризовать ее как физиологическую константу.

Группы нормотензивных мужчин и женщин разного возраста имеют достоверные отличия как по традиционным показателям ЧСС, так и по показателям хронотропной нагрузки.

4. Больные с разными стадиями АГ отличаются по показателям хронотропной нагрузки при отсутствии различий по офисной и средней суточной ЧСС; повышение уровня хронотропной нагрузки ассоциируется с тяжестью течения гипертонии.

Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и выводы проведенного исследования внедрены в практическую деятельность кардиологических отделений Областной клинической больницы им. Н. Н.

Бурденко, городской больницы № 5 г. Пензы, применяются в учебном процессе на кафедре терапии Медицинского института ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации докладывались на IV–VII всероссийских научно-практических конференциях «Артериальная гипертензия» (Москва, 2008, 2009, 2010; Тюмень, 2011); Х–ХI общероссийском форуме «Кардиология» (Москва, 2008, 2009); Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология – 2010»

(Москва, 2010); «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» (Самара 2010); Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008, 2009, 2010); ХVI, XVII и XVIII научных чтениях памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Пенза, 2008, 2009, 2010); II–III межрегиональных научных конференциях «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009, 2011); 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (Москва, 2011);

совместном заседании кафедр терапии; клинической морфологии с курсом клинической онкологии; общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет»; кафедр терапии, кардиологии и функциональной диагностики; терапии, общей врачебной практики, эндокринологии и гастроэнтерологии с курсом нефрологии ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных исследований (главы 3–5), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 22 таблицами. Библиографический список содержит 287 источников, из них 181 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на кафедре терапии Медицинского института Пензенского государственного университета на базе Областной клинической больницы имени Н. Н. Бурденко как открытое, сравнительное, проспективное, в параллельных группах. Длительность наблюдения составила 48 недель.

В исследование включены 90 больных АГ 1–2 степени, I–II стадии.

Диагноз АГ выставлялся по данным офисного АД, измеренного при трехкратном посещении врача. Верификация стадии и степени АГ проводилась согласно рекомендациям ВНОК (2008).

С целью определения нормальных значений частотных характеристик сердечного ритма была сформирована группа здоровых лиц, состоящая из добровольцев, в числе которых 75 (53 %) мужчин и 67 (47 %) женщин в возрасте от 19 до 69 лет (средний возраст 48 (31; 53) лет). Средний возраст мужчин не отличался от возраста женщин 43,5 (29; 51) и 48 (33; 53) лет соответственно (р = 0,21). Критериями включения служили: отсутствие жалоб; анамнестических и физикальных данных, указывающих на наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и/или поражение других органов и систем; АД, не превышавшее 139 и 89 мм рт.ст. при 3-кратном измерении; индекс массы тела (ИМТ) менее 30 кг/м2; ЭКГ покоя без отклонений от нормы; отсутствие приема каких-либо лекарственных средств.

Пациенты с АГ в зависимости от назначенной терапии были разделены на 3 группы по 30 человек. В группе Э-Р больные получали метопролола тартрат (Эгилок ретард®, EGIS) в дозе от 50 до 200 мг/сут однократно утром в зависимости от исходной ЧСС. Титрование дозы эгилока ретард проводили каждые 10 дней с шагом в 50 мг до достижения целевого уровня АД (139 и 89 мм рт.ст. и ниже) при условии хорошей переносимости препарата. Пациенты группы Д получали дилтиазем (Дилтиазем ЛАННАХЕР®, LANNACHER) в дозе 180–360 мг/сут однократно, группы Эн – эналаприл (Эналаприл®, Hemofarm), начиная с 5 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 40 мг/сут.

В последующем пациенты групп Э-Р и Д, получавшие пульсурежающие препараты, были объединены в группу 1, а группа пациентов, получавших Эн, который не оказывает влияния на ЧСС, обозначена как группа 2. Сравнительная характеристика больных АГ в группах 1 и 2 представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Характеристика пациентов групп 1 и 2 по возрасту, полу и некоторым антропометрическим и гемодинамическим показателям Полученные данные позволяют предположить, что показатель хронотропной нагрузки является одной из физиологических констант и не зависит от возраста у здоровых лиц. Значения ХН от 35 до 55 % (границы 90-процентильного интервала) свидетельствуют о нормальной хронотропной функции сердца у здоровых лиц.

Большой практический интерес представляет определение особенностей частотных характеристик ритма сердца у мужчин и женщин. В когорте здоровых лиц выявлены гендерные различия по офисной ЧСС (р = 0,02), минимальной суточной частоте (р < 0,0001), по средним значениям за сутки (р = 0,04), дневные (р = 0,04) и ночные часы (р < 0,0001) (рисунок 2).

Анализируемые параметры ЧСС были несколько выше у женщин, чем у мужчин, как в период бодрствования, так и во сне. Аналогичная тенденция к увеличению средних значений ЧСС в период бодрствования и сна у здоровых женщин, по сравнению с мужчинами того же возраста, отражена в работах Brodsky М. и Stein Ph. (1977, 1997).

Рисунок 2 - Офисные и суточные значения ЧСС у здоровых мужчин (n = 75) и женщин Таблица 2 - Частотные характеристики ритма при офисном измерении и ХМ у здоровых добровольцев Средний возраст Примечание. ЧСС (уд/мин), НИП (в абсолютных значениях); Ме (25 %;

75 %), где Ме – медиана и Q 25 %; Q 75 % – интерквартильный размах в виде 25го и 75-го процентилей; * – р < 0,05 при сравнении групп 1 и 5 по показателю ЧССmax.

Различия между мужчинами и женщинами наблюдались также по показателям хронотропной нагрузки за сутки и в период бодрствования (рисунок 3). ХНсутки и ХНдень у женщин на 15,8 и 14,8 % была выше, чем у мужчин (р = 0,02).

Рисунок 3 - Значения показателя ХН нагрузки за сутки и в период бодрствования Анализ корреляционных взаимосвязей показал, что в группе здоровых лиц обнаружена обратная зависимость от возраста офисной (R = –0,48; р < 0,001), максимальной (R = –0,35; р = 0,003) и среднесуточной ЧСС (R = –0,24; р = 0,01).

Офисная ЧСС, в отличие от частотных характеристик ритма, определяемых при суточном мониторировании, слабо коррелирует с показателями АД: САД (R = 0,18; р = 0,04), ДАД (R = 0,24; р = 0,03) и ПАД (R = 0,06; р < 0,05).

Группы пациентов с АГ и здоровых лиц были сопоставимы по численности, возрасту, полу, антропометрическим показателям и большинству факторов риска, что позволило проводить межгрупповое сравнение (таблица 3).

Группы больных АГ и здоровых пациентов не имели статистически значимых отличий по офисным, среднесуточным, дневным и ночным показателям ЧСС, но достоверно отличались по ХН и НИП в период ночного сна (р < 0,01), а также максимальным значениям ЧСС (р < 0,05).

Выявлены достоверные отличия у пациентов с разными стадиями АГ:

показатели ХН (р < 0,001) и НИП за ночь (р < 0,01) были выше у пациентов с АГ II стадии, в то время как НИП в период бодрствования (р < 0,05) превалировал у лиц с АГ I стадии при отсутствии различий по офисной и средней ЧСС.

Пациенты с более тяжелой стадией АГ имели достоверные отличия от здоровых по показателям ХН за сутки (р < 0,05), в периоды бодрствования (р < 0,05) и сна (р < 0,01), НИП в ночные часы (р < 0,01). В то время как офисная ЧСС, и это необходимо подчеркнуть, не отличалась от таковой у здоровых пациентов.

Таким образом, предлагаемый критерий «хронотропной нагрузки» позволяет получить дополнительную информацию не только о состоянии хронотропной функции, но и ее вегетативной регуляции у пациентов с различными стадиями АГ.

Таблица 3 - Характеристика пациентов с АГ и здоровых лиц по возрасту, полу и некоторым антропометрическим показателям