На правах рукописи

Шестаков Александр Станиславович

РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ЦИАНАМИДОВ, ИХ

ПРОИЗВОДНЫХ И СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Воронеж-2013 2

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет» (ФГБОУ ВПО «ВГУ»)

Научный консультант - доктор химических наук, профессор Шихалиев Хидмет Сафарович Бабаев Евгений Вениаминович, доктор химических наук,

Официальные оппоненты профессор, ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова», ведущий научный сотрудник лаборатории органического синтеза химического факультета Абрамов Игорь Геннадьевич, доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет», заведующий кафедрой общей и физической химии Егорова Алевтина Юрьевна, доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского», профессор кафедры органической и биоорганической химии

Ведущая организация - Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Защита состоится 18 декабря 2013 г. в 1400 на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.038.19 при Воронежском государственном университете по адресу: Воронеж, Университетская пл., 1, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Воронежского государственного университета.

Автореферат разослан « » ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент Столповская Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Успехи химии цианамидов и возможность их использования в синтезе ряда гетероциклов обусловили повышенное внимание к этим соединениям. Ненасыщенность связи СN и ее биполярный характер позволяют цианамидам участвовать в реакциях циклизации с различными соединениями, содержащими одновременно электрофильный и нуклеофильный реакционные центры. Наличие аминного атома азота в составе цианамидной группы и участие в реакциях гетероциклизации эндоциклических атомов азота в составе гетарилцианамидов еще более расширяют синтетические возможности этого класса соединений.

Высокая реакционная способность цианамидного углерода по отношению к нуклеофилам позволяет получать в реакциях с арил-, гетарил- и алкиламинами широкий спектр гуанидинов, которые как представляют самостоятельный интерес в качестве потенциальных физиологически активных веществ – доноров NO, так и являются удобными «строительными блоками» для формирования гетероциклических ядер с двумя атомами азота. Практика органического синтеза в последнее время ориентирована на создание билдинг-блоков, позволяющих создавать большие химические библиотеки для высокоскоростного скрининга органических соединений с целью выявления их биологической активности. Основную массу физиологически активных веществ составляют гетероциклы. Таким образом, разработка методов синтеза органических цианамидов и гетероциклических соединений на их основе является актуальной задачей.

Возможность существования монозамещённых цианамидов в таутомерной форме R-N=C=NH подчёркивает сходство этих соединений с такими активными электрофилами, как изоцианаты, используемых при получении хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионов – аналогов пуриновых нуклеотидов.

Таким образом, цианамиды, продукты их взаимодействия с аминами (гуанидины) и их структурные аналоги (изоцианаты и изотиоцианаты), учитывая хемо- и региоселективность их взаимодействий, обладают значительными возможностями в синтезе физиологически активных соединений. Следует отметить, что и сами цианамиды проявляют широкий спектр биологической активности.

Вместе с тем, направление реакций гетероциклизации и, следовательно, структура полученных соединений часто не являются однозначными. Это диктует необходимость развития не только синтетических подходов, но и методов установления структуры, в т.ч. с использованием квантовохимических методов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Федеральных целевых программ Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009годы (госконтракт № 14.740.11.0368) и «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы»

(госконтракт № 16.512.11.2205), аналитической ведомственной целевой программы Минобрнауки РФ “Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2011 годы)” (проект № 2.1.1/11994) и госзадания Минобрнауки РФ ВУЗам, проект № 3.1930.2011 (2012-2013 гг.).

Целью работы является изучение новых аспектов синтеза монозамещенных гетарилцианамидов, комплексного исследования их реакционной способности и определение роли цианамидной, изоцианатной, изотиоцианатной групп, гуанидинового фрагмента в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклов и гетероциклических систем, а также новых направлений и механизмов гетероциклизации.

Для достижения намеченной цели необходимо решение следующих задач:

- разработка новых методов синтеза гетарилцианамидов;

- изучение реакционной способности цианамидной и гуанидиновой групп;

- теоретическое обоснование реакционной способности на основе квантовохимических подходов;

- разработка новых методов синтеза различных азот-, кислород- и серусодержащих циклических соединений на основе цианамидов, гуанидинов, изоцианатов и изотиоцианатов;

- изучение структуры синтезированных гетероциклов или гетероциклических систем современными экспериментальными и теоретическими методами;

- изучение направлений практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна работы. Разработаны и систематизированы новые синтетические подходы к гетарилцианамидам, основанные на взаимодействии енаминонов и 3этоксиметиленовых производных -дикарбонильных соединений с цианогуанидином.

Впервые систематически исследована реакция арил-, ароил- и гетарилцианамидов с моно- и бифункциональными аминами, результатом которой является образование гуанидинов.

Использованы новые подходы к прогнозированию реакционных путей дизамещенных гуанидинов, основанные на квантовохимических расчетах. Геометрическая форма высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) и распределение зарядов молекулярного электростатического потенциала (МЭП) подтвердили направление электрофильной атаки полученных гуанидинов.

Обнаружено региоселективное образование 2-аминоимидазольных гетероциклов при взаимодействии 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2-арилгуанидинов с диэлектрофилами и на основании данных квантовохимических расчетов, спектроскопии ЯМР NOESY и РСА предложен механизм циклизации, заключающийся во взаимодействии незамещенного атома азота гуанидина с карбонильным атомом углерода и последующем циклообразовании.

Проведено обширное систематическое исследование реакций гетероциклизации цианамидов с N,N и N,S-бинуклеофилами и 2-меркаптоарил(гетарил)карбоновыми кислотами. Установлено, что взаимодействие 4,6-диметилпиримидин-2-ил- и ароилцианамидов с 1,2- и 1, N,N-бинуклеофилами приводит к производным имидазол-2-амина и 2-перимидинамина, соответственно, а взаимодействие гетерил-, ароил- и арилцианамидов с 2-меркаптобензойной кислотой и 1,2 N,S-бинуклеофилами - к производным бензотиазин-4-она и тиазол-2-амина соответственно. Установлено, что в присутствии комплексных соединений никеля 4,6диметил-2-пиримидилцианамид реагирует с гетероциклическими метиленактивными соединениями, выступающими в качестве С-нуклеофилов, с образованием кетенаминалей. С гидразином этот же цианамид реагирует хемоселективно и результатом взаимодействия, в зависимости от условий, являются аминогуанидин или 4,6-диметилпиримидин-2-ил гидразин.

Последний является удобной матрицей для конструирования линейно связанных гетероциклических систем: 2-пиримидинилпиразолов, 2-пиримидинил-2,3,4,7-тетрагидроиндазолонов и [1,2,4]-триазоло-[4,3-а]пиримидинов.

Разработаны новые синтетические подходы к получению производных хиназолина и пиразино[1,2-c]пиримидинона циклизацией арил-, ароил- и N-(пиримидин-2-ил)цианамидов с ариламинокетонами и метил 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетатом, соответственно, и к получению 3-аминотриазолов взаимодействием N-(пиримидин-2-ил)цианамидов и бензоилцианамидов с гидразидами карбоновых кислот.

Циклизацией арил-, ароил- и N-(пиримидин-2-ил)цианамидов с ариламинокетонами получены ранее неизвестные производные хиназолина и пиразино[1,2-c]пиримидинона. Взаимодействием гидразидов карбоновых кислот с N-(пиримидин-2-ил)цианамидами и бензоилцианамидами получен ряд новых 3-аминотриазолов.

Найдены новые направления трехкомпонентной реакции на основе 1,3-дикарбонильных соединений, бензальдегидов и цианамида, в результате чего получен ряд ранее неизвестных 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Н пиримидинов. Установлено, что алкилирование полученных соединений протекает одновременно по двум атомам азота тетрагидропиримидинового цикла, а окисление диоксидом марганца приводит, в зависимости от условий, к соответствующим 1-(пиримидин-2-ил)карбамидам или пиримидин-2-аминам.

Найдено, что реакция эфиров 2-аминоарил(гетарил)карбоновых кислот с цианамидами, изоцианатами и изотиоцианатами протекает региоселективно с образованием пиримидиндионов с различными конденсированными ароматическими и гетероциклическими фрагментами. Установлено, что в соответствии с данными РСА тандемное взаимодействие метилантранилата с арил(алкил)изоцианатами приводит к 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)дионам. Направление циклизации подтверждено квантовохимическими расчетами.

Обнаружено, что N-акилирование пиридин-2-ил и пиримидин-2-ил цианамидов протекает хемоселективно: реакционным центром в случае пиридин-2-ил цианамида является атом азота в составе гетероцикла, в то время как 4,6-диметилпиримидин-2-ил цианамид подвергается алкилированию по экзоциклическому аминному атому азота в составе цианамидной группы. Алкилирование данных цианамидов фенацилбромидом с последующей внутримолекулярной циклизацией приводит к аннелированной и линейной гетероциклическим системам.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза N-(4-R-пиримидин-2-ил)- цианамидов, N-(5-ацетил-4-метилпиримидин-2-ил)-цианамидов, N-(5-R’-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)-цианамидов и N-(5-метоксикарбонил-4-метилпиримидин-2-ил)цианамидов основанные на взаимодействии 1-R-(3-диметиламино)пропенонов, 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений с дешевым, коммерчески доступным цианогуанидином.

Предложены препаративные методы синтеза N-гетарил-N’-арил(алкил)гуанидинов, 2пиримидиламино)-5-арилтриазолов, производных 2-иминоимидазолидин-4-она, метил-(2имино-5-оксо-имидазолидин-4-илиден)ацетата, 2-имино-5-оксо-имидазолидин-4-ил уксусной кислоты и 1,4-дифенил-1H-имидазол-2-амина, 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионов, их гетероциклических аналогов и алкильных производных.

Взаимодействием цианамидов алкилгалогенидами, фенацилбромидами, эфирами и амидами хлоруксусной кислоты получен обширный набор ранее неизвестных их алкильных производных.

На основе виртуального скрининга in silico и первичного скрининга in vitro (по отношению к ингибированию тирозиновых и серин-треониновых киназ) полученных соединений выявлены структуры с высокой вероятностью проявления различных видов биологической активности.

Показана возможность применения алкильных производных пиридин-2-ил цианамида в качестве флуоресцентных меток.

Положения, выносимые на защиту.

Способы получения пиримидин-2-ил цианамидов на основе 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений.

Методы синтеза пяти- и шестичленных азот- и серусодержащих гетероциклических соединений путем циклизации цианамидов с N,N-, N,S-бинуклеофилами, гидразидами кислот, -аминокетонами и -аминоэфирами.

Закономерности циклообразования с участием N, N’-дизамещенных гуанидинов и бисэлектрофилов: фенацилбромидов, этилбромацетата, диметилацетилендикарбоксилата и малеинового ангидрида.

Закономерности реакции алкилирования пиримидин-2-ил- и пиридин-2-ил цианамидов, 2-цианоимино-3,4-дигидро-1H-пиримидинов, хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионов и их гетероциклических аналогов.

Методы синтеза гетероциклических соединений, включающих пиримидиновый и пиразольный фрагменты, с использованием 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в ведущих научных журналах и прошли апробацию на региональной конференции "Проблемы химии и химической технологии" (Воронеж, 2000), I, II и III конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000; Москва, 2005 и 2010), IV всероссийской конференции «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»

(Саратов, 2003), III, V и VI международных конференциях CNCH-2003, CNCH-2009 и CNCHХарьков, Украина, 2003, 2009 и 2012), 3 и 4 всероссийских конференциях «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007 и 2010), международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), всероссийской конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), I, II и III международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009; Железноводск, 2011, Пятигорск 2013), IX международном конгрессе «YoungChem 2011» (Краков, Польша, 2011), всероссийской конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).

По материалам работы опубликовано 32 статьи (из них 25 входят в перечень ВАК) и тезисы 28 докладов.

Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Выбор объектов исследования и методы синтеза цианамидов и цианоиминов В работе были использованы цианамиды 1-21 (схема 1). Для соединений 1, 2, 12, 14-17, 21 были использованы известные из литературы методы получения. В остальных случаях нами были разработаны собственные методики синтеза (схема 2). Цианамиды 1-12 получены взаимодействием с цианогуанидином 23: 1-2 – 1,3-дикарбонильных соединений, 3-6 - 1-R-(3диметиламино) пропенонов, 7-11 - 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений, 12 – алкиламина и формальдегида. Остальные цианамиды получены следующим образом: 13-15 - десульфуризацией соответствующих тиокарбамидов, 16 - ацилированием цианамида кальция, 17 – алкилированием 2,3-дигидроимино-4Н-1,3-бензотиазин-4-она с раскрытием тиазинового цикла, 18-20 - взаимодействием N,N-динуклеофилов с N-цианодиметилтиоимидокарбонатом или (20) – диазотированием 2-бензимидазолилгуанидина. 2-Цианоимино-6-метил-4-арил-3,4-дигидро-1H-пиримидины получены в результате многокомпонентной реакции Биджинелли с использованием 1,3дикарбонильных соединений, бензальдегидов и цианамида.

В некоторых случаях структура образующихся соединений потребовала дополнительного рассмотрения. Так квази-о-хиноидная форма для соединений 2, 9-11 предложена на основании квантово-химических расчетов, а таутомерная форма соединения 21 – на основании расчетов и данных спектроскопии NOESY.

N N N N N N

22, 3: R = Ph (a), 4-ClC6H4 (б), 4-FC6H4 (в), 4-NO2C6H4 (г), 2-MeOC6H4 (д), 3-MeOC6H4 (е), 4-BnOC6H4 (ж), 4-PhC6H4 (з), 2-нафтил (и), 2-пиридил (к), 3-пиридил (л), 4-пиридил (м), 2-фурил (н), 2-тиенил (о), 3-тиенил (п);

2. Реакции присоединения по цианогруппе 2.1. Получение гуанидинов взаимодействием цианамидов с N-нуклеофилами Одним из распространенных способов получения N,N’-дизамещенных гуанидинов является взаимодействие цианамидов с аминами. Нами были исследованы реакции цианамидов 1, 3, 13 и 15 с ароматическими и алифатическими аминами (схема 3). При взаимодействии с цианамидами ароматические амины обычно используются в виде гидрохлоридов, HCl играет роль кислотного катализатора. Механизм катализа заключается, по-видимому, в образовании промежуточных реакционоспособных иминохлоридов А. Гуанидины 29, 30 были получены встречным синтезом с использованием бигуанидов 31.

С алифатическими аминами взаимодействие протекает иначе. Такие амины являются достаточно сильными основаниями и образуют в реакционной среде неактивные гидрохлориды. Так нагревание цианамида 1 с алкиламинами в условиях кислотного катализа приводит к смеси исходных веществ и продукта реакции. В отсутствие кислоты получены соответствующие гуанидины с хорошими выходами. Таким образом, в этом случае кислота препятствует протеканию реакции. Для построения линейно связанных конформационно лабильных гетероциклических систем данная реакция была изучена с такими аминами, как морфолин, пиперидины, пиперазины, триптамины, гистамин, тетрагидроизохинолин и их производные. Установлено, что оптимальными условиями проведения процесса является кипячение реагентов в изопропиловом спирте в течение 3-7 часов.

38: R = H, R1 = 3-ClC6H4 (a); R = OMe, R1 = 3,4-ClC6H4 (б); 39: R = H, R1 = Me (a), циклопропил (б), Ph (в), 2-ClC6H4 (г), 3-ClC6H4 (д); R = OMe, R1= CH2Cl (е), Ph (ж), (E)-CH=CH-(3,4-МеОC6H4) (з), 2-ClC6H4 (и); R = Cl, R1 = 2-MeOC6H4 (к), 3-MeOC6H4 (л); R=F, R1=i-Pr (м) Гуанидины 28 и 34 энергично реагируют с электрофильными реагентами: ароилхлоридами, тозилхлоридом, арилизоцианатами (схема 4). Электрофильной атаке подвергается свободная, обладающая наибольшей нуклеофильностью иминогруппа гуанидинового фрагмента. Этот вывод, вполне очевидный для гуанидинов 28, потребовал подтверждения для соединений 34, так как атом азота гуанидиновой группы, связанный с алкильным фрагментом, также является достаточно нуклеофильным. Для этого были проведены квантовохимические расчеты в пакете Gaussian 03 методом DFT (B3LYP/6-31G*). В этом и во всех последующих случаях расчеты осуществляли по методу функционала плотности, с использованием функционала B3LYP. Полную оптимизацию геометрии молекулы и расчёт электронной структуры проводили в базисе 6-31G**.

Как оказалось, область, где волновая функция ВЗМО отлична от нуля и велика электронная плотность, сконцентрирована на триптаминовом фрагменте и полностью отсутствует на гуанидиновой части (рис. 2). Это позволяет предположить, что реакции c электрофилами будут протекать под зарядовым контролем. В этом случае наиболее вероятным представляется участие в реакции в качестве нуклеофила незамещенного атома азота, у которого, согласно карте МЭП (рис. 3), локализуется самая отрицательная область молекулы. Данные ЯМР 1Н спектроскопии полученных соединений, подтверждают этот вывод.

Рис.2 Вид волновой функции гуанидина 34г Полученные гуанидины, как будет показано ниже, вступают в реакции циклообразования с диэлектрофилами. С целью расширения возможностей гетероциклизации нами были получены 4,6-диметилпиримидин-2-иламино-амидоксим 40 и 4,6-диметилпиримидин-2илгидразин 42 (схема 5).

В общем случае результатом взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида с гидроксиламином, может быть как 4,6-диметилпиримидил-2-аминоамидоксим 40 так и Оаминокарбамид 40’, образующийся в результате присоединения гидроксильной группы гидроксиламина к нитрильной цианамида. Ранее при кипячении цианамида 1 и гидрохлорида гидроксиламина в бутаноле был получен гидрохлорид амидоксима 40, который переводили в основание обработкой раствором аммиака1.

Как оказалось, амидоксим 40 может быть непосредственно получен кипячением цианамида 1 с гидрохлоридом гидроксиламина в этаноле с карбонатом калия. Выход продукта в этом случае составил 80%.

При кипячении в пропаноле-2 цианамида 1 с гидразингидратом вместо ожидаемого 4,6диметилпиримидин-2-иламидразона 41 нами был получен 4,6-диметилпиримидин-2илгидразин 42. Получить целевой амидразон 41 удалось при кипячении 4,6диметипиримидин-2-илцианамида 1 и гидрохлорида гидразина в бутаноле в течение 3-х часов.

2.2. Взаимодействие цианамида 1 с С-нуклеофильными соединениями Известно, что цианамид 1 в присутствии ацетилацетоната или ацетата никеля взаимодействует с -дикетонами с образованием кетенаминалей2. Как оказалось, в роли Снуклеофилов могут выступать различные метиленактивные соединения: 5-метилпиразолон- 43, 5-метил-1-фенилпиразолон-3 44, барбитуровая кислота 45 и 4-гидроксикумарин 46 (схема 6).

Для этих веществ в присутствии ацетилацетоната никеля можно предположить образование хелатных комплексов соединений 47-50.

При использовании 4-гидроксикумарина вместо ожидаемого N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)диаминометиленхромана В нами выделен аддукт 50, являющийся продуктом конденсации диаминометиленхромана с еще одной молекулой 4-гидроксикумарина. Его образование, помимо указанного на схеме варианта, может протекать и через предварительную стадию самоконденсации двух молекул 4-гидроксикумарина.

3. Реакции алкилирования гетарилцианамидов и цианоиминов Электроноакцепторный характер нитрильной группы обусловливает NH-кислотность цианамидов. Так значения рКа составляют 7 для NH2CN и 6.95 для цианамида 1. ГетарилциаBee J.A., Rose F.L. J.Chem.Soc., 1966, 2031-2038.

Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Демьянец З.К., Бочкарева М.Н., Богданов В.С. Изв.АН СССР. Сер.хим. 1989, №8, 1806-1812; Дорохов В.А., Гордеев М.Ф. Изв.АН СССР. Сер.хим. 1989, №5, 1211-1212.

намиды легко дают соответствующие калиевые или натриевые соли, которые при взаимодействии с акилгалогенидами приводят к алкильным производным цианамидов. Реакция Nалкилирования, учитывая наличие как эндо-, так и экзоциклических атомов азота и таутомерию гетарилцианамидов, может протекать по нескольким реакционным центрам. Таким образом, для пиридин-2-ил и пиримидин-2-ил цианамидов можно ожидать образования региоизомеров Ia-г и IIa-г (схема 7). В результате хемо- и региоселективного алкилирования получены производные 51-55 цианамидов 1, 3, 7, 13, 14. N-(6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2ил)цианамиды 2, 9-11 дают смесь продуктов алкилирования, цианамиды 15-17 в щелочных условиях неустойчивы.

Структура соединений 51-55 подтверждена данными ИК-, ЯМР 1Н-, 13С и NOESYспектроскопии. Так в ИК-спектрах соединений 52 и 53 нитрильная группа представлена полосой 2225-2240 см-1, что соответствует структуре –N(R)-CN, в то время как в спектрах соединений 51, 54, 55 нитрильному фрагменту соответствует полоса поглощения при 2150см-1, что соответствует образованию цианоимино группы =N-CN. В спектрах ЯМР 1Н соединений 53 метильные группы в 4 и 6 положениях представлены одним синглетом, а в спектрах 13С как углероды в 4 и 6 положениях, так и углероды метильных групп представлены одним сигналом. Такая магнитная эквивалентность была бы невозможна при появлении алкильного заместителя в положении 1 или 3. Структура соединений 51б, 51в, 53г, 53д, 53е, 54г однозначно установлена методом рентгеноструктурного анализа.

Различие в направлении реакции алкилирования для цианамидов 1 и 14 было продемонстрировано на примере такого бис-электрофила, как фенацилбромид (схема 8). При его использовании в случае образования алкильного производного по аминному атому азота цианамидной группы 53н можно ожидать образования 3-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-5фенилоксазол-2(3Н)-имина 56. Действительно, наличие магнитно эквивалентных протонов и углеродов в спектрах ЯМР 1Н и 13С соединения 56 свидетельствует о неизменности структуры пиримидинового гетероцикла в ходе превращений. Кроме того структура 56 подтверждается наличием в спектре ЯМР 1Н синглетов при 8.16 и 8.40 м.д., которые соответствуют протонам оксазольного цикла и иминогруппы соответственно. В ИК-спектре иминогруппа представлена полосами поглощения при 3290 и 1686 см-1, которые соответствуют валентным колебаниям N-H и С=N.

В свою очередь, для соединения 51д вероятно образование аннелированной 2аминоимидазо[1,2-a] пиридиновой системы 57, что и подтверждается спектральными данными. Так в ЯМР 1Н спектре полученного соединения наблюдается характерный синглет – NH2 группы при 5.61 м.д., а в ЯМР 13С спектре характерный сигнал карбонильного углерода при 181.9 м.д. В ИК-спектре присутствуют полосы поглощения 3300 и 3481 см-1 (симметричные и асимметричные валентные колебания –NH2 группы) и 1699 см-1 (карбонильная группа).

Цианоимины 21 могут существовать в разных таутомерных формах (схема 9). Согласно данным спектроскопии NOESY предпочтительной является форма А. В спектре наблюдается корелляционный пик 5.27/9.15, соответствующий взаимодействию протонов в положении 4 и 3 дигидропиримидинового цикла и корреляционные пики 5.27/7.26 м.д. и 7.26/9.15 м.д., которые соответствуют взаимодействию этих протонов с орто-протонами ароматического кольца. Кроме того, в спектре наблюдается корреляционный пик 2.32/10.21, соответствующий взаимодействию протонов метильной группы с протоном в положении 1 пиримидиновой системы. Спектральные данные подтверждаются квантовохимическими расчетами.

Энергия таутомера А на 10.5 ккал/моль ниже энергии таутомера Б и на 18.3 ккал/моль ниже энергии таутомера В.

Наличие достаточно подвижных протонов в положениях 1 и 3 таутомерной формы А дигидропиримидинов 21 позволяет использовать эти соединения в реакциях алкилирования.

Попытки получить моноалкильные производные обработкой их натриевых солей избытком бензилхлорида приводили к диалкильным производным 58. Действительно, согласно данным квантовохимических расчетов энергия отрыва протона в положениях 1 и 3 составляет 345. ккал/моль и 351.4 ккал/моль соответственно, что указывает на практически одинаковую вероятность участия в алкилировании атомов азота в этих положениях.

4. Реакции гетероциклизации с участием цианогруппы 4.1. Взаимодействие с N,N-бинуклеофилами Дефицит электронной плотности на атоме углерода нитрильной группы позволяет использовать его в качестве одноатомного фрагмента в реакциях гетероциклизации с бинуклеофилами, протекающих по схеме [n+1]. Этот подход был использован нами для синтеза гетероциклов, содержащих N-C-N фрагмент.

Одним из наиболее распространённых N, N-бинуклеофилов, используемых в синтезе гетероциклических соединений, является о-фенилендиамин. Нами установлено, что в отсутствие НCl реакция о-фенилендиамина с цианамидами 1, 3 и 15 практически не протекает.

При добавлении НCl образуются производные 2-аминобензимидазола 59 (схема 10). Повидимому, так же как и с анилинами (разд. 2.1)использование соляной кислоты позволяет повысить электрофильность цианамидов превращением их в хлороформамидины. В этом случае становится возможным взаимодействие с ароматической аминогруппой в составе офенилендиамина. Образующийся на первой стадии гуанидин подвергается внутримолекулярной атаке с отщеплением молекулы аммиака и образованием бензимидазола. Наиболее вероятно отщепление именно атома азота гуанидинового фрагмента, а не ароматической аминогруппы. Нами было показано (разд. 4.2.1.), что при взаимодействии дизамещённых гуанидинов с изатовым ангидридом атакующим нуклеофилом является ароматическая аминогруппа, а уходящим является атом азота в фрагменте гуанидина.

В реакции с этилендиамином, который является алифатическим N, N-бинуклеофилом, образуются производные 2-аминоимидазола 60. Нельзя исключить из рассмотрения и структуру 60’, однако она не подтверждается спектральными данными. Во-первых, в спектре ЯМР Н полученного соединения наблюдаются два синглета в области 8,3 м.д. и 3,52 м.д., соответствующие протонам -NH- и -СН2- групп имидазольного фрагмента. Отсутствие расщепления сигналов свидетельствует о полной магнитной эквивалентности упомянутых групп, что возможно только для структуры 60, причем в виде полностью симметричной таутомерной формы.

Во-вторых, в масс-спектре полученного соединения наблюдаются cигналы, соответствующие фрагментам с массами 123 и 68. Такие фрагменты могут образоваться в результате распада по связи между С-2 углеродом имидазолина и экзоциклическим атомом азота.

Наконец, с N, N’-дибензилэтилендиамином было получено соединение, в ЯМР 1Н спектре которого присутствуют сигналы десяти ароматических протонов в области 7,21-7,38 м.д.

и синглет двух СН2-групп бензильного фрагмента при 3,3 м.д., что возможно только для структуры 61.

В аналогичных условиях в реакцию с цианамидом 1 вступает и алициклический аналог этилендиамина – транс-циклогександиамин. Как и в случае с этилендиамином, согласно данным ЯМР 1Н спектроскопии, полученные соединения существует преимущественно в виде таутомера 62.

Полученные производные имидазолина являются циклическими гуанидинами, и нами изучена их реакционная способность в превращениях, характерных для этих нуклеофильных соединений. Установлено, что они гладко и с хорошими выходами реагируют с изоцианатами и изотиоцианатами по наиболее основному атому азота с образованием соответствующих карбамидных и тиокарбамидных производных 63 и 64 (схема 12). При изучении реакции соединения 60 с хлорангидридами, было найдено, что образуются устойчивые диацильные производные 65. По-видимому, выделяющийся хлороводород смещает таутомерное равновесие, связываясь с гуанидином, основность которого даже после модификации достаточно высока.

Если в реакциях цианамидов с 1,2 N, N-бинуклеофилами образуются производные имидазола, то с 1,3 N, N-бинуклеофилами - производные пиримидина. Установлено, что цианамиды 1 и 16 с нафтален-1,8-диамином реагируют с образованием производного (1Нперимидин-2-ил)-амина 66 (схема 13). В данном случае процесс проводили при кипячении в изопропиловом спирте в присутствии эквимолярного количества соляной кислоты.

4.2. Реакции с гетерофункциональными реагентами 4.2.1. Гетероциклизации с -аминокетонами и -аминоэфирами В качестве бифункциональных реагентов были использованы метилантранилаты, 2аминоацето- и 2-аминобензофеноны, 2-аминобензонитрил и метил 2-(3-оксо-2пиперазинил)ацетат. Последний получали взаимодействием этилендиамина с диметилмалеатом.

Циклизация цианамидов 1, 3, 7, 13, 15-17 с метилантранилатами и 2-аминофенонами протекает, по-видимому, в две стадии, первой из которых является образование гуанидинов А (схема 14). На второй стадии происходит образование хиназолинонов 67, 68 и хиназолинов 70, 71, 73. Ранее нами было показано, что пиримидинилцианамиды 1, 3, 13 с ароматическими аминами реагирует только в присутствии HCl (схема 3), поэтому с арил- и пиримидинилцианамидами реакции проводили в условиях кислотного катализа. Хиназолинон 67б был получен встречным синтезом N-фенил-N’-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)гуанидина с изатовым ангидридом. Бензоилцианамиды 16 и 17 гладко реагировали с метилантранилатами и 2аминофенонами без участия катализатора.

Установление структуры хиназолинонов 67 потребовало отдельного изучения. Это связано с тем, что в интермедиате А в дальнейшей циклизации возможно участие как незамещенного атома азота N3, так и атома азота N2 (схема 14). Согласно литературным данным возможно образование как производных 3-замещённого 2-аминохиназолин-4(3Н)-она 67’, так и замещённого по 2-аминогруппе хиназолин-4(3Н)-она 67. Мы выяснили направление циклизации гуанидина А, образующегося при взаимодействии доступного (4,6диметилпиримидин-2-ил)цианамида 1 с метилантранилатом (схема 15).

Рис. 3. Строение 2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил) Попытка получить данным способом производное 2,4-диаминохиназолина из 2аминобензонитрила и 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида 1 привела к производному 2амино-3,4-дигидро-4-хиназолинона 67б. Это можно объяснить гидролизом нитрильной группы бензонитрила в присутствии воды в кислой среде. Введение в реакцию гидрохлорида 2аминобензонитрила в безводном диоксане позволило получить гидрохлорид (4,6диметилпиримидин-2иламино)-4-аминохиназолина 74 (схема 16). В этом случае на первой стадии также образуется гуанидин А.

Закономерности, установленные для циклизации цианамидов с антранилатами справедливы и для их гетероциклических аналогов. В реакции с цианамидами были использованы метил 3-амино-1H-индол-2-карбоксилаты, метил 3-аминотиофен-2-карбоксилат, алкил 2аминотиофен-3-карбоксилаты, производные (2-аминотиофен-3-ил)(фенил)метанона. Результатом их взаимодействия с цианамидами являются аннелированные пиримидиноны 75- (схема 17).

Удобным и доступным –аминоэфиром для построения тетрагидропиримидинового цикла является 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетат - карбоциклический аналог с эндо «азотом» и экзо сложноэфирной группой. Учитывая то, что реагирующий атом азота не связан с арильным или гетарильным фрагментом циклизация с цианамидами 1, 3, 13, 16, 17 протекает гладко в отсутствие катализатора (см. раздел 2.1). Образованию конденсированной гетероциклической системы октагидропиримидопиримидина предшествует стадия образования соответствующего гуанидина А (схема 18). Наличие в спектре ЯМР 1Н соединений 83 и 84 в слабом поле синглетов в области 8,3 и 12-13 м.д. позволяет отнести эти сигналы к протонами амидной и гуанидиновой групп. В области 4,30-4,80 м.д. наблюдается два дублета дублетов, соответствующие сигналам протонов группы -СН2- в 4-ом положении гетероциклической системы.

4.2.2. Гетероциклизация с участием структурных аналогов цианамидов В предыдущем разделе было обсуждено получение 2-R-аминохиназолин4(3H)-онов 67которые можно рассматривать в качестве аналогов пуриновых азотистых оснований, что позволяет ожидать от них высокой биологической активности. В этой связи представляло интерес использовать для получения подобных соединений структурные аналоги цианамидов - изоцианаты. На первой стадии процесса образуется карбамид 87, который, в отличие от гуанидинов, стабилен (схема 19). Дальнейшая циклизация этого карбамида, как следует из литературных данных, катализируется как кислотами, так и основаниями. Кислотный катализ в мягких условиях приводит к изомерным 2-(R-амино)-4H-бензо[d][1,3]оксазин-4-онам 88’-88”, которые в более жёстких условиях превращаются в целевые соединения 88. В условиях оснвного катализа или при нагревании в концентрированных кислотах из карбамидов образуются 3-R-хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионы 88. Можно было предположить, что образование соединения 88 протекает под термодинамическим контролем.

Нами были произведены квантовохимические расчёты геометрии и электронной структуры соединений 88’-88” и 88 (R1 = R2 = H, R3 = 4-ClPh). Сравнение энергии изолированных молекул региоизомеров 88 и 88’ и их таутомеров 88a и 88” показывает, что наиболее низкое значение соответствует соединению 88. Разница в энергиях между соединениями 88 и 88’ составляет 13,02 ккал/моль. Таутомерные формы 88’ и 88 более выгодны чем 88” и 88a (разница в энергиях 6,22 и 13,03 ккал/моль соответственно). Таким образом, соединение 88 является более устойчивым, что позволяет сделать вывод о термодинамическом контроле реакции его образования.

Расчет геометрии показывает, что структура соединений 88 не является планарной.

Торсионный угол между плоскостью бензольного ядра и плоскостью гетероцикла составляет 63о. Поворот ароматического кольца в плоскость гетероциклического фрагмента требует затрат энергии в размере 9,31 ккал/моль, что существенно выше непреодолимого барьера вращения вокруг углерод-углеродной связи (~3 ккал/моль).

Нами был получен ряд хиназолиндионов 88 с различными заместителями в положениях 3, 6 и 7 (схема 20). Нагревание антранилатов 85 с изоцианатом 86 приводит к образованию карбамидов, которые после выделения подвергаются циклизации в соответствующие хиназолиндионы 88 при кипячении в спиртовом растворе КОН. Гидроксид калия (можно также использовать гидроксид или алкоголят натрия) выполняет роль катализатора, который, взаимодействуя с промежуточным карбамидом, приводит к депротонированию атомов азота и, как следствие, возрастанию их нуклеофильности. При использовании арилизоцианатов образуются N, N’-диарилкарбамиды, в которых отрыв протона от обоих атомов азота примерно равновероятен. В случае алкилизоцианатов образуются N - арил, N’- алкилкарбамиды. В этих соединениях атом азота, связанный с алкильным заместителем и выполняющий роль нуклеофильного центра в циклизации, является менее «кислым», чем, по-видимому, объясняются более низкие выходы при получении 3-алкилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионов. Подтверждением того, что при циклизации карбамидов 87 образуются именно 3-R-хиназолинН,3Н)-дионы 88, а не изомерные им 2-(R-амино)-4H-бензо[d][1,3]оксазин-4-оны 88’, явились данные рентгеноструктурного анализа.

Квантовохимический расчет электронной структуры соединения 88 (R = 4-ClPh) показывает, что разница в энергиях между низшей свободной молекулярной орбиталью (НСМО) и высшей заполненной молекулярной орбиталью (ВЗМО) невелика и составляет 0,1617 эВ.

Для анионной формы карбамида 87, в которой атакующий атом азота несет отрицательный заряд эта разница еще меньше и составляет 0,0317 эВ, что позволяет говорить об орбитальном контроле реакции. Форма граничных орбиталей в соединении 87 для нейтральной молекулы и аниона благоприятствует образованию именно соединения 88.

Как следует из данных рентгеноструктурного анализа, в хиназолиндионах 88 присутствует подвижный амидный атом водорода в положении 1. pKa этих соединений можно оценить как ~ 10 и они являются кислотами, которые без труда могут быть переведены в соответствующие соли. Это позволяет использовать соединения 88 в реакциях алкилирования.

Разработанная методика позволяет быстро и с хорошим выходом получить ряд 1-алкил-3арил(алкил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионов 89 (схема 20).

В реакцию циклизации с изоцианатами и изотиоцинатами вступают структурные аналоги антранилатов - 3-амино-1H-индол-2-карбоксилаты 90 (схема 21). Для образующихся производных 5Н-пиримидо[5,4-b]индола 91 и 93 характерна лактим-лактамная таутомерия.

Согласно данным квантовохимических расчётов предпочтительной является лактамная форма, которая отличалась от лактимной по энергии в случае соединения 91 на 38,3 ккал/моль, а в случае соединения 93 на 67,1 ккал/моль.

В структуре соединений 91 присутствуют два близких по подвижности протона, что не позволяет провести селективное алкилирование каждого из атомов азота. При использовании 4-х кратного избытка метилиодида или этилбромида были получены диметильные 92а и диэтильные 92б производные соответственно (схема 21). Соединения 93 алкилируются исключительно по атому серы с образованием моноалкильных производных 94.

4.2.3. Гетероциклизации с образованием бензтиазина, бензтиазола и тиазола На основе тиосалициловой кислоты в реакциях с соединениями, содержащими нитрильную группу, могут быть получены производные 4Н-бензо[e][1,3]тиазин-4-онов. Мы использовали в качестве реагентов с нитрильной группой цианамиды 1, 3, 7, 13, 16. Взаимодействие с ними тиосалициловой кислоты приводит к образованию бензотиазинонов 95, (схема 22).

Реакция может начинаться с нуклеофильной атаки нитрильным атомом азота электрофильного атома углерода карбоксильной группы. Более вероятным, однако, представляется присоединение «мягкой» нуклеофильной SH-группы к атому углерода цианамидной группы с образованием промежуточного тиокарбамидного производного А, которое претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием бензотиазинонов 95, 96.

Такая последовательность подтверждается следующими наблюдениями. Во-первых, попытка использовать гетероциклический аналог тиосалициловой кислоты – 2меркаптоникотиновую кислоту привела к образованию 2-амино-4Н-пиридо[3,2e][1,3]тиазин-4-она 95б только с бензоилцианамидом 16. С цианамидами 1, 15, 18 были выделены исходные соединения. Действительно, нуклеофильность сульфгидрильной группы в 2-меркаптоникотиновой кислоте понижена и она реагирует только с достаточно электрофильным цианамидным углеродом в составе бензоилцианамида. Во-вторых, замена атома серы на кислород приводит к аналогичному результату: салициловая кислота в конденсацию не вступает.

Тиазольный гетероцикл может быть сформирован на основе бинуклеофильной N-C-C-S системы орто-аминотиофенола и цистеамина. В качестве электрофильного одноуглеродного фрагмента могут быть использованы гетарилцианамиды, однако длительное время реакции приводит к образованию побочных продуктов. Нами обнаружено, что использование соляной кислоты в качестве кислотного катализатора позволяет сократить время реакции до часа (кипячение в изопропиловом спирте) и избежать образования побочных продуктов. В реакции с орто-аминотиофенолом были использованы цианамиды 1, 15, 16, 17, 19 (схема 23).

Гетероциклизация протекает, по-видимому, через образование промежуточных тиокарбамидов В и С. В присутствии HCl происходит протонирование незамещённого атома азота В, что облегчает его удаление.

4.2.4. Гетероциклизации с образованием аминотриазолов Одним из способов получения 1,2,4-триазолов является термическая конденсация ацилгидразидов с амидами или тиоамидами (реакция Пеллиццари). Однако при температурах выше 140оС, необходимых для конденсации, наблюдается образование побочных тетразинов и переамидированние, приводящее к смеси региоизомеров. Как оказалось, использование цианамидов вместо амидов или тиоамидов в конденсации с гидразидами позволяет в мягких условиях с хорошими выходами получать целевые аминотриазолы.

Мы использовали цианамиды 1, 3, 13, 16. Нагревание гидразидов с цианамидами в ДМФА при 80 оС в течение 3-8 часов приводит к образованию триазолов 99, выпадающих в осадок (схема 24). Особенностью цианамидов является наличие подвижного протона при атоме азота аминогруппы, что обуславливает их кислотные свойства. Как уже отмечалось (разд. 3), рКа цианамида 1 составляет 6,95. Для бензоилцианамидов 16 значения рКа составляют 2,7-2,8. Можно предположить, что на первой стадии цианамид и гидразид взаимодействуют как кислота и основание с образованием соответствующей соли. Действительно, из реакционной массы, содержавшей бензоилцианамид 16 и 4-Cl-бензоилгидразид, на начальной стадии реакции было выделено высокоплавкое кристаллическое вещество, ЯМР 1Н спектр которого позволяет охарактеризовать его как соль. В пользу этого предположения говорит наличие уширенного сигнала протонов Н2О в области 3,3-4,0 м.д., что характерно для ионных соединений, и размытый сигнал в области 11-13 м.д., который может быть отнесён к подвижному протону аминогруппы цианамида. Синглеты при 9,6 м.д. (2Н) и 11,2 м.д. (1Н) соответствуют протонам гидразидной группы. При дальнейшем нагревании получено вещество, в ЯМР 1Н спектре которого наблюдаются два уширенных синглета при 12,1 и 13,8 м.д., соответствующие протонам при экзо- и эндоциклических атомах азота образующегося аминотриазола. Протоны, соответствующие Н2О, дают в последнем случае чёткий синглет в области 3,3 м.д. Сигналы ароматических протонов в обоих случаях могут быть однозначно отнесены к бензольному ядру цианамида (набор сигналов 7,6-7,8 м.д. (5Н)) и гидразида (два дублета при 8,1 м.д. (2Н) и 8,2 м.д.(2Н)).

Таким образом, на первой стадии реакции происходит образование ионного интермедиата А, который при нагревании претерпевает перегруппировку, сопровождающую реакциию Велера, с образованием гуанидина Б, который легко замыкается в соответствующий триазол 99 (схема 24).

5. Реакции гетероциклизации через вторичную функционализацию Большинство из соединений, описанных в предыдущих разделах можно использовать для дальнейших превращений. На их основе возможен синтез более сложных гетероциклических систем.

5.1. Реакции с участием N, N’-дизамещенных гуанидинов Гуанидины являются удобными «строительными блоками» для формирования гетероциклических ядер с двумя атомами азота. Гетероциклизация протекает с использованием NC-N фрагмента гуанидина. Его конденсация с бис-электрофильным двууглеродным фрагментом приводит к образованию имидазольной системы. В качестве бис-электрофилов были использованы этиловый эфир бромуксусной кислоты и -бромацетофеноны.

Изучение взаимодействия этилбромацетата и фенацилбромидов с гуанидинами 29 показало, что происходит региоселективная реакция образования 2-[(4,6-диметилпиримидин-2ил)имино]-1-арилимидазолидин-4-онов 100 и N-(1,4-дифенил-1H-имидазол-2-ил)-4,6диметилпиримидин-2-аминов 101 (схема 25).

Бромуксусный эфир и фенацилбромиды представляют асимметричные двууглеродные электрофилы, которые в реакциях с асимметричным R-NH-C-NH-R’ бис-нуклеофилом в составе гуанидинов 29 способны к образованию двух региоизомерных производных имидазола.

Учитывая то, что в составе гуанидинов 29 можно выделить три 1,3-бинуклеофила с общим атомом углерода, общее число возможных региоизомерных продуктов циклизации достигает 6 (схема 25). Все возможные продукты циклизации как для бромуксусного эфира, так и для фенацилбромидов не отличаются по элементному составу и данные спектров ЯМР 1Н не противоречат каждой из возможных структур. Ряд данных позволяют сделать вывод о том, что в процессе циклизации образуются именно соединения 100 и 101.

Предварительно нами были произведены квантовохимические расчёты геометрии и электронной струкутуры гуанидинов 29. Расчёт показал, что область, где волновая функция ВЗМО отлична от нуля, сконцентрирована на атомах азота N2 и N3. Таким образом, при орбитальном контроле реакции именно эти атомы должны принимать участие в образовании цикла.

Для подтверждения предполагаемой структуры образующихся гетероциклов был использован эксперимент NOESY. В полученном спектре соединения 100в наблюдаются интенсивные корреляционные пики 4.44/7.47 м.д. и 4.44/7.63 м.д., которые соответствуют взаимодействию метиленовых протонов иминоимидазолидинона с орто-протонами фенильной группы. Такое взаимодействие возможно только для двух возможных региоизомеров 100в и 100в’. Однако в случае образования соединения 100в’ приходится допустить, что наиболее доступный атом N3, который, в отличие от N1 и N2, вступает в реакцию с такими электрофилами как изоцианаты, хлорангидриды и сульфохлориды (раздел 2.1), не участвует в циклизации. Структура 100в’ противоречит рассмотренным выше расчётам распределения электронов на ВЗМО, и, наконец, в спектре NOESY отсутствуют кросс-пики протона свободной иминогруппы и орто-протонов фенильной группы. Таким образом, реакция между этилбромацетатом и гуанидинами 29 приводит к образованию именно соединений общей формулы 100.

В спектре соединения 101в наблюдаются интенсивные корреляционные пики при 7.13/7.90 и 7.24/7.90 м.д., которые соответствуют взаимодействию орто-протонов фенильной группы с протоном имидазольного фрагмента. Такое взаимодействие возможно только для региоизомера, приведенного на схеме 25. Данные этого же эксперимента, а именно наличие кросс-пиков при 7.13/9.20 и 7.24/9.20 м.д., позволяют сделать вывод о существовании этого изомера в таутомерной форме с протонированным мостиковым атомом азота. Действительно, такое спиновое взаимодействие возможно только для орто-протонов фенильной группы и протона при экзоциклическом атоме азота. Таким образом, и в случае образования этого региоизомера бромированный атом углерода взаимодействует с атомом азота N2. Анализ литературных данных показывает, что реакции -бромацетофенона с несимметричными N,Nбинуклеофилами начинаются с электрофильной атаки по вторичному атому азота N, что также подтверждает наши выводы.

Для соединений 100 возможна кето-енольная таутомерия. Присутствие в спектре ЯМР Н, снятом в ДМСО-d6, синглета при 4.44 м.д. показывает, что равновесие практически полностью сдвинуто в сторону кетона.

Окончательным подтверждением того, что в ходе реакции между гуанидинами 29 и этилбромацетатом образуются именно соединения 100, являются данные рентгеноструктурного анализа для соединений 100в и 100н.

В качестве другого циклизующего агента был использован диметилацетилендикарбоксилат ДМАД (102). Гуанидины 29 энергично взаимодействуют с ним в хлороформе при комнатной температуре и реакция также протекает региоселективно (схема 26). В структуре ДМАД насчитывается четыре электрофильных центра: по два карбонильных и ацетиленовых атома углерода. При взаимодействии ДМАД с гуанидинами можно ожидать образования как шестичленных пиримидин-4-онов, так и пятичленных имидазолин-4-онов. Число возможных региоизомеров в этом случае будет равно 12. Принимая во внимание E,Z-изомерию при экзоциклическом расположении двойной связи в имидазолин-4-онах нетрудно убедиться в том, что число возможных изомеров увеличивается до 18 (схема 26). Таким образом, и в данном случае образование гетероциклов, которым отвечала именно структура 103, представлялось неочевидным.

Согласно литературным данным в спектрах ЯМР 1Н пятичленных продуктов циклизации сигнал -енаминонового протона смещен в сильное поле (~5.9 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом в спектрах шестичленных соединений (~6.6 м.д.). Расположение сигнала этого протона (5.54-5.71 м.д.) в спектрах продуктов взаимодействия гуанидинов 29 с ДМАД позволяет предположить, что образуется один из 12 возможных имидазолидинонов. Окончательный выбор сделан на основании данных эксперимента NOESY. Спектры получены для соединения 103в. Как оказалось, -енаминоновый протон (5.74 м.д.) и протоны –ОСН3 (3. м.д.) дают кросс-пики с орто-протонами фенильной группы (7.79, 7.81 м.д.). Это возможно только для двух из 18 возможных продуктов циклизации: 103в и 103в’. Используя приведенные выше доводы, можно утверждать, что при взаимодействии соединений 29 и ДМАД образуются именно соединения 103. Наличие уже упомянутых корреляционных пиков 5.74/7. м.д. и 3.15/7.79 м.д. указывает, кроме всего прочего на то, что соединения 103 существуют в виде Z-изомеров. Действительно, анализ межатомных расстояний, полученных в результате квантовохимических расчетов для соединения 103в, показывает, что для Е-изомера расстояния между указанными протонами составляют более 6, что не позволяет наблюдать ядерный эффект Оверхаузера.

Аналогичная циклизация осуществлена нами нагреванием малеинового ангидрида с гуанидинами 29 в диоксане (схема 27). Как и в предыдущем случае, число возможных региоизомеров составляет 12. Так как в реакциях дизамещённых гуанидинов с сильными электрофилами, к числу которых относятся и ангидриды, атаке подвергается именно атом N3 гуанидина, можно исключить из рассмотрения 4 региоизомера в которых этот атом азота остается незамещенным. Анализ спектра NOESY, полученного для соединения 104д, позволяет отбросить еще шесть возможных структур, оставив для рассмотрения только два варианта:

104д и 104д’. В этих случаях возможны корреляционные пики метинового протона гетероцикла с орто-протонами фенильной группы. Именно такие кросс-пики 5.19/7.84 и 5.19/7. наблюдаются в спектре.

Отсутствие кросс-пиков между фенильными орто-протонами и протонами карбоксильной группы (что свидетельствовало бы в пользу структуры 104д’) и метиленовыми протонами (что свидетельствовало бы в пользу структуры 104д) не позволяет далее сделать выбор, основываясь только на данных эксперимента NOESY. Предпочтительной, однако, представляется структура 104д, в пользу которой свидетельствуют литературные данные: продуктом взаимодействия амидинов с арилмалеинимидами, по данным РСА, являются именно пятичленные производные оксоимидазола, а не оксопиримидина.

5.2. Превращения 4,6-диметилпиримидин-2-иламидоксима Взаимодействие аминоамидоксима 40 с бензоилхлоридом в диоксане в присутствии триэтиламина, а так же с карбоновыми кислотами в присутствии эквимолярных количеств дициклогексилкарбодиимида приводит не к ожидаемому оксадиазолу 105, а к продукту внутримолекулярной циклизации – 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-амину 106 (схема 28).

По-видимому, введение в реакцию водоотнимающих реагентов, таких как хлорангидриды кислот или дициклогексилкарбодиимид, способствует внутримолекулярной дегидратации 4,6-диметилпиримидин-2-иламиноамидоксима.

Взаимодействие амидоксима 40 с хлорацетилхлоридом также не дает продуктов превращений, которые можно было бы ожидать, исходя из литературных данных (схема 29). Так в пиридине или изоамилацетате в присутствии поташа образуется не оксадиазол 107, а аминотриазолопиримидин 106. Кипячение в тетрагидрофуране в присутствии гидрида натрия приводит не к 1,2,4-оксадиазин-5-ону 108, а к оксадиазолу 107.

При использовании вместо хлорацетилхлорида ангидрида монохлоруксусной кислоты образуется также соединение 107, но с меньшим выходом.

5.3. Реакции гетероциклизации с участием 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина Использование в качестве билдинг-блока 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразина 42 в синтезе различных азотсодержащих гетероциклических соединений, ограничено единичными литературными ссылками и не систематизировано. Нами изучены реакции гетероциклизации на его основе.

Распространенным методом синтеза пиразолов является взаимодействие гидразинов с эфирами 3-оксокислот. Подобные превращения были изучены для 4,6-диметилпиримидин-2илгидразина 42. Было установлено, что реакции с эфирами 3-оксокислот приводят, в зависимости от условий, к региоизомерным пиразолам. На направление процесса влияет также природа эфиров (схема 30).

Взаимодействие с эфирами бензоилуксусных кислот, а также пивалоилуксусной и Sгетарилуксусных кислот приводит к образованию линейных интермедиатов 109, которые при кипячении в ДМФА подвергаются внутримолекулярной дегидратации с образованием пиразолов 110. Проведение реакции в уксусной кислоте или ДМФА приводит к образованию пиразолонов 111. При комнатной температуре в уксусной кислоте образуются промежуточные гидразоны А, которые при дальнейшем кипячении замыкаются в пиразолоны 111. Для них характерна кето-енольная таутомерия. Согласно данным спектроскопии ЯМР 1Н в растворе ДМСО равновесие сдвинуто в сторону енольной формы 111 (схема 30).

Интересно, что при использовании ацетоуксусных эфиров, замещенных по второму положению вне зависимости от условий проведения процесса образуются пиразолоны 112, выделить нециклические интермедиаты в данном случае не удалось. Для этих соединений также характерна кето-енольная таутомерия.

С этоксиметиленпроизводными малоновой кислоты гидразин 42 приводит к 4,5замещенным 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-1Н-пиразолам (схема 31). С диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты на первой стадии образуется соответствующее производное гидразинометиленмалоновой кислоты 113, которое в более жестких условиях циклизуется в пиразол 114. С этиловыми эфирами 2-циано-3-этокси-3-R-акриловой кислоты, с 2этоксиметиленмалононитрилом и 2-(1-этоксиэтилилиден)малононитрилом внутримолекулярная циклизация протекает при кипячении в диоксане по нитрильной группе и приводит к аминопиразолам 115 и 116, соответственно.

При исследовании реакций с гидразина 42 с бензилиденпроизводными малоновой кислоты 117 было установлено, что во всех случаях образуется один и тот же продукт 118 (схема 32). Вероятно, в данном случае реакция протекает по следующему механизму. На первой стадии образуется интермедиат А, представляющий собой продукт присоединения по Михаэлю аминогруппы гидразина к активированной двойной связи. В результате последующего переноса протона происходит отщепление метиленактивного компонента и образование основания Шиффа 118. Строение соединения 118 было доказано встречным синтезом с бензальдегидом.

Подобно арилгидразинам соединение 42 с цианоуксусным эфиром дает соответствующий аминопиразолон 119 (схема 33). Как динуклеофил он был использован для синтеза новых гетероциклических систем, содержащих линейносвязанные пиримидиновый и тетрагидропиразолопиридиндионовый циклы. В качестве диэлектрофилов выступали различные замещенные ацетоуксусные и бензоилуксусные эфиры.

Было установлено, что только один региоизомер образуется в случае замещенных ацетоуксусных эфиров, при этом положение заместителя на региоселективность процесса не оказывает влияния. На первой стадии в результате межмолекулярной дегидратации происходит образование интермедиатов А, которые подвергаются внутримолекулярной циклизации с отщеплением молекулы этилового спирта.

При исследовании взаимодействия с бензоилуксусными эфирами (схема 33) было установлено, что образуется смесь двух региоизомеров 121 и 122 в соотношении 1:1, разделить которую не удалось. Вероятно, это связано с уменьшением степени енолизации исходного 1,3-кетоэфира, вследствие чего на первой стадии возможно образование альтернативных интермедиатов Б и В, внутримолекулярная циклизация которых приводит к смеси двух региоизомеров.

125 а-з 123, 124, 125: R1=H, R2=Me (a); R1=H, R2=Ph (б); R1=H, R2=4-MeOC6H4 (в); R1=H, R2=3-MeC6H4 (г); R1=H, R2=2-фурил (д);

123, 125: R1=Me, R2=4-MeOC6H4 (e); R1=Me, R2=4-MeC6H4 (ж); R1=Me, R2=2-фурил (з) Для построения тетрагидроиндазолоновых систем линейно связанных с пиримидиновым циклом можно использовать гидразин 42 и замещенные ариламинометиленциклогександионы (схема 34). При кипячении в диоксане или изопропиловом спирте образуются нециклические продукты 124. Использование в качестве растворителя уксусной кислоты приводит к желаемым тетрагидроиндазолонам 125.

Для синтеза соединений 125 можно использовать также енаминоны 126, полученные при взаимодействии 1,3-циклогександионов и N,N-диметилацеталя диметилформамида.

Взаимодействие 42 с 5-этоксиметилен-2-тиоксогексагидро-4,6-пиримидиндионом приводит к тетрагидропиразолопиримидину 127. Реакция протекает, по-видимому, также через стадию образования гидразона Б, однако выделить соответствующий нециклический интермедиат не удалось.

Использование одноатомных циклизующих реагентов, таких как ортоэфиры и сероуглерод позволяет провести синтез конденсированных пиримидотриазолов 128, 129. В этом случае в образовании аннелированной системы принимает участие эндоциклический пиримидиновый атом азота.

6. Направления практического использования полученных соединений 6.1. Результаты скрининга in silico В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г. Москва http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/). Компьютерное прогнозирование было осуществлено для большинства полученных соединений. Из 1033 видов биологической активности, прогнозируемых в настоящее время программой PASS, 15 (антипротозойная, кардиопротекторная, стимуляция целостности мембран, антиишемическая, нейропротекторная и др.) предсказаны с вероятностью, превышающей 70%.

6.2. Результаты гомогенного иммунофлуоресцентного анализа Ряд полученных соединений был проанализирован на способность к ингибированию тирозиновых киназ Брутона (ВТК) и PDGFR-, которые рассматриваются как перспективные мишени при лечении онкологических заболеваний. Триазолы 99 (R1 = 4,6диметилпиримидин-2-ил, R2 = 2-МеО-фенил, 4-хлорфеноксиметил, бенз[d]оксазол-2илокси)метил показали ингибирующую активность по отношению к ВТК (55-60%) и PDGFR- (55-70%).

6.3. Флуоресцентные характеристики алкилированных пиридин-2-ил цианамидов Соединения 38 в растворе хлористого метилена обладают видимой сине-голубой флуоресценцией. Спектры флуоресценции этих соединений захватывают область 380 – 550 нм и представляют собой широкую полосу с основным максимумом в области 421 – 427 нм и перегибами примерно при 400 и 460 нм. Вид спектров флуоресценции не зависит от длины волны возбуждения (270 нм, 330 нм и 370 нм). Квантовые выходы флуоресценции растворов большинства соединений 38 составляют 0,22 – 0,32, времена жизни флуоресценции – 3 – нс. Эти характеристики позволяют рассматривать данную группу в качестве потенциальной флуоресцентной метки в биологических системах.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено комплексное исследование реакций гетероциклизации цианамидов с участием бинуклеофилов и гетерофункциональных рагентов, которое позволило установить основные закономерности процессов. Предложены механизмы циклообразования.

Получены ранее неизвестные производные хиназолина, пиразино[1,2-c]пиримидинона, 2-цианоимино-3,4-дигидропиримидина, 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионов, бензотиазин-4-она, бензотиазола, бензимидазола, 2-перимидинамина.

2. Разработаны новые препаративные методы синтеза пиримидинилцианамидов, основанные на трансформации тиокарбамидных производных и на взаимодействии 1-R-(3диметиламино)пропенонов, 2-этоксиметиленовых или 2-диметиламинометиленовых производных 1,3-дикарбонильных соединений с цианогуанидином.

3. Обнаружен хемо- и региоселективный характер реакции алкилирования пиридин-2-ил- и 4, 6-диметилпиримидин-2-ил цианамидов: в первом случае реакционным центром является атом азота в составе гетероцикла, в то время как во втором случае - экзоциклический аминный атом азота в составе цианамидной группы. Алкилирование этих цианамидов фенацилбромидом позволяет в результате последующей внутримолекулярной циклизации конструировать конденсированную и линейную гетероциклические системы.

4. На основе реакции гетарилцианамидов с арил- и алкиламинами разработан способ получения N,N’-дизамещенных гуанидинов, произведён расчёт их молекулярных параметров в пакете GAUSSIAN 03. Геометрическая форма высшей занятой молекулярной орбитали (ВЗМО) и карта молекулярного электростатического потенциала (МЭП) позволили предсказать направление электрофильной атаки этих соединений. Получен широкий ряд их ацильных, карбамидных и циклических производных, в том числе содержащих различные фармакофорные группировки или фрагменты природных соединений.

5. Обнаружено необычное направление реакции 4,6-диметилпиримидин-2-ил-цианамида с гидразином, приводящее не к амидразону, а к 4,6-диметилпиримидин-2-илгидразину. Показано, что полученный гидразин является удобным билдинг-блоком для синтеза новых полициклических ансамблей в реакциях с эфирами 3-оксокислот, этоксиметилензамещенных производных малоновой кислоты и енаминонами.

6. Установлено, что двухстадийное взаимодействие метилантранилата с арил(алкил)изоцианатами в соответствии с данными квантовохимических расчетов и РСА приводит к 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионам, которые при обработке алкилгалогенидами, фенацилбромидами, эфирами и амидами хлоруксусной кислоты дают соответствующие алкильные производные.

7. Разработан препаративный способ получения 3-амино-1,2,4-триазолов взаимодействием цианамидов с гидразидами ароматических, гетероциклических и алифатических кислот.

Предложен механизм циклизации, заключающийся в образовании ионного соединения, образовании ациламидразона и последующей циклизации. Синтезирован широкий ряд производных 3-амино-1,2,4-триазолов.

8. Установлены закономерности циклизации 1-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2арилгуанидинов с этилбромацетатом, диметилацетилендикарбоксилатом, малеиновым ангидридом и -бромацетофенонами основанные на данных спектроскопии ЯМР NOESY, РСА и подтвержденные квантовохимическими расчетами. Получены ранее неизвестные производные 2-иминоимидазолидин-4-она, (Е)-метил-(2-имино-5-оксо-имидазолидин-4илиден)ацетата, 2-имино-5-оксо-имидазолидин-4-ил уксусной кислоты и 1,4-дифенилH-имидазол-2-амина.

9. В результате скрининга in silico и первичных испытаний in vitro среди синтезированных веществ был выявлен ряд соединений с высокой потенциальной биологической активностью. Обнаружено, что способность алкильных производных пиридин-2-ил цианамида к флуоресценции в видимой области спектра позволяют рассматривать данную группу в качестве потенциальной флуоресцентной метки в биологических системах.

Основные публикации по теме диссертации:

Статьи:

1. Новые 2-гетариламиноимидазол-5-оны / А.С. Шестаков, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С. Соловьев // Вестн. Тамбов. ун-та. Сер. Естеств.и техн. науки. - 1999. - Т.4, вып.2. - С.

2. Конденсация изатового ангидрида с гетарилгуанидинами / Х.С. Шихалиев, Д.В. Крыльский, А.С. Шестаков, А.В. Фалалеев // Журн. общ. химии. - 2003. - Т. 73, вып. 7. - С.

1216-1219.

3. Синтез гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидин-2ил-цианамида с метиленовыми соединениями / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, А.В. Рыбаков, Н.В. Гусакова // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. С. 86-90.

4. Построение гетероциклов на основе N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-N'-арилгуанидинов / А.С. Шестаков, Д.В. Крыльский, Н.В. Гусакова, Ю.А. Ковыгин // Вестн. Воронеж. гос.

ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - 2004. - №2. - С. 63-68.

5. Синтез производных 2-аминотриазола на основе цианамидов и гидразидов / А.С. Шестаков, Н.В. Гусакова, В.Н. Вережников, Х.С. Шихалиев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2005. - Т.48, вып. 6. - С. 126-128.

6. Синтез гетероциклических структур взаимодействием 4,6-диметилпиримидил-2цианамида с бинуклеофилами / А.С. Шестаков, Н.В. Гусакова, А.С. Рыбаков, Х.С. Шихалиев // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2005. С. 94-96.

7. Гусакова Н.В. Синтез гетероциклических структур на основе 4,6-диметил-пиримидил-2гидразина / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков // Изв. вузов. Химия и хим.

технология. - 2005. - Т.48, вып.1. - С. 64-65.

8. Арилбигуаниды в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С.

Шестаков, М.М. Либерман // Журн. общей химии. - 2005. - Т.75, вып.2. - С. 331-339.

9. Взаимодействие цианамидов с N,N-бинуклеофилами / А.С. Шестаков, Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, А.В. Загоруйко // Журн. общей химии. - 2006. - Т.76, вып.10. - С. 1719Цианамиды в синтезе производных 1,3-тиазола и 1,3-тиазина / А.С. Шестаков, Гусакова Н.В., Шихалиев Х.С., Тимошкина А.Г. // Журн. органической химии. - 2007. - Т.43, вып.12. - С. 1822-1826.

11. Гуанидины на основе триптамина и гистамина в реакциях с электрофилами / А.С. Шестаков, О.Е. Сидоренко, Х.С. Шихалиев, А.А. Павленко // Журн. общей химии. - 2007. - Т.77, вып.10. - С. 1684-1694.

12. Шестаков А.С. Синтез производных 2-иминоимидазолидин-4-она циклизацией 1-(4,6диметилпиримидин-2-ил)-2-арилгуанидинов с этилбромацетатом, диметилацетилендикарбоксилатом и малеиновым ангидридом / А.С. Шестаков, О.Е. Сидоренко, Х.С. Шихалиев // Изв. РАН. Сер. хим. - 2007. - № 7. - С. 1372-1378.

13. Шихалиев Х.С. Цианамиды в реакциях циклизации с антранилатами, 2аминофенилкетонами и метил-2-(3-оксопиперазин-2-ил)ацетатом / Х.С. Шихалиев, А.С.

Шестаков, С.М. Медведева, Н.В. Гусакова // Изв. РАН. Сер. хим. - 2008. - № 1. - С. 164Метил-3-амино-1Н-индол-2-карбоксилаты в синтезе производных 5Н-пиримидо [5,4b]индола / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, О.Е. Сидоренко, В.Г. Карцев, С.В. Симаков // Журн. органической химии. - 2009. - Т.45, вып.5. - С. 790-795.

15. Синтез и превращения новых пиразоло [5,1-C][1,2,4] триазинов. 2. Строение продукта взаимодействия пиразол-3(5)-диазониевой соли с бензоилацетоном / В.В. Диденко, И.В.

Леденева, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер.: Химия.

Биология. Фармация. - Воронеж, 2010. - № 1. - С. 7-10.

16. Первый пример ANRORC перегруппировки пиразоло[5,1-C][1,2,4]триазина с участием боковой цепи / В.В. Диденко, И.В. Леденева, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 6. - С. 949-951.

17. Синтез и свойства енаминов на основе 2-R-7-метил-6-ацетил[1,2,4]триазоло[1,5А]пиримидинов / А.Ю. Потапов, Е.Л. Полухин, А.Л. Сабынин, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2010.

18. Левина А.М. Гетероциклизация гуанилтиомочевины с 2-хлор-бета-кетоэфирами и 2бромацетофенонами / А.М. Левина, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков // Вестн. Воронеж.

гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2010. - № 1. - С. 15-17.

19. Региоселективные и региоспецифичные реакции (Е)-7-(2-диметиламино-1-винил)-6этоксикарбонил[1,2,4]триазоло[1,5-A]пиримидинов с гидразин-гидратом / А.Ю. Потапов, Е.Л. Полухин, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков, Н.И. Коптева // Вестн. Воронеж. гос. унта. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2010. - № 1. - С. 26-28.

20. Синтез новой гетероциклической системы 9-метил-8-фенил-1,4-дигидро-5Нпиразоло[5',1':2,3]-пиримидоj[4,5-e][1,2,4]триазепин-5-она / А.С. Чувашлев, А.С. Шестаков, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2010. С. 1735-1737.

21. 3-Арил(алкил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионы и их алкильные производные / А.С. Шестаков, О.Е. Сидоренко, И.С. Бушмаринов, Х.С. Шихалиев, М.Ю. Антипин // Журн. органической химии. - 2009. - Т.45, вып.11. - С. 1697-1702.

22. Алкилирование 3-арил(алкил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионов. / А.С. Шестаков, Шихалиев Х.С., Квасова И.П., Фалалеев А.В. // Бутлеровские сообщения. - 2007. - Т.11, - №2. С. 32Синтезы на основе N-(пиримидин-2-ил)цианамида / А.С. Шестаков, И.В. Квасова, А.Ю.

Потапов, В.В. Диденко, И.В. Леденева, Х.С. Шихалиев // Вестн. Воронеж. гос. ун-та.

Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2011. - № 1. - С. 69-74.

24. Трехкомпонентная конденсация 4-арил-1,4-дигидробенз[4,5]имидазо[1,2-a]триазин-2-иламинов с формалином и первичными аминами / А.Ю. Потапов, А.С.

Шестаков, В.Н. Вережников, Х.С. Шихалиев // Журн. органической химии. - 2011. - Т.47, вып.7. - С. 1057-1059.

25. Синтез производных 2-аминоимидазола и 2-иминоимидазолидина циклизацией 1-арил-2диметилпиримидин-2-ил)гуанидинов с -бромкарбонильными соединениями / А.С.

Шестаков,И.С. Бушмаринов, О.Е. Сидоренко, Х.С. Шихалиев, М.Ю. Антипин // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 1 - С. 107-116.

26. Структура продукта взаимодействия метилантранилата с N-(4,6-диметилпиримидин-2ил)цианамидом / А.С. Шестаков, И.С. Бушмаринов, О.Е. Сидоренко, А.Ю. Потапов, Х.С.

Шихалиев, М.Ю. Антипин // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 3 - С.

387-392.

27. Синтез новой гетероциклической системы 8,13,13b,14-тетрагидроиндоло [2,3a]пиримидо[5,4-g]хинолизин-5(7Н)-она / А.Ю. Потапов, Е.Л. Полухин, С.И. Фирганг, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 10 С. 1573-1575.

28. Новый вариант ANRORC-перегруппировки в ряду [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов и пиримидо[1,2-a]бензимидазола / А.Ю. Потапов, П.С. Романов, Х.С. Шихалиев, Е.В. Полунин, С.И. Фирганг // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - №10. - С. 1578Мустафа А.Х. Однореакторный синтез 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Hпиримидинов и их реакции / А.Х. Мустафа, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - №4. - С. 658-664.

30. N-(Пиримидин-2-ил)цианамиды в дизайне гетероциклов / А.С. Шестаков, Мустафа А.Х., Бушмаринов И.С., Сидоренко О.Е., Шихалиев Х.С. // Бутлеровские сообщения. - 2012. Т.31, - №7. С. 1-6.

31. Мустафа А.Х. 1-Арил(гетарил)(3-диметиламино)пропеноны, 2-этоксиметиленовые и 2диметиламинометиленовые производные 1,3-дикарбонильних соединений в синтезе Nпиримидин-2-ил)цианамидов / А.С. Шестаков, А.Ю. Потапов, П.С. Романов, Н.В. Столповская, Х.С. Шихалиев, Д.С. Круговов // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - Воронеж, 2012. - № 2. - С. 53-60.

32. Synthesis of New Azocompounds and Fused Pyrazolo[5,1-c][1,2,4] triazines Using Heterocyclic Components / I.V. Ledenyova, V.V. Didenko, A.S. Shestakov, Kh.S. Shikhaliev // J.Heterocyclic Chem. – 2013.- V.50, -No.3. P. 573-578.

Статьи в сборниках:

33. Шестаков А.С. Конденсация N-(2-пиримидинил)-N'-арилгуанидинов с ацетоуксусным эфиром / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, А.С. Соловьев // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сб. науч. тр. - 2000. - С. 245-246.

34. Синтез 2-гетариламино-1,4-дигидропиримид-4-онов / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, А.В. Фалалеев, Д.В. Крыльский // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение: Сб. науч. тр. - 2000. - С. 68-69.

35. Конденсация гетарилгуанидинов с изатовым ангидридом / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков, А.В. Фалалеев // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение: Сб. науч. тр. - 2000. - С. 74-75.

36. 2-гетариламино-пиримидоны и хиназолинолы-потенциальные диуретические средства / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков, А.В. Фалалеев // Азотистые гетероциклы и алкалолиды: Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. - 2001. - Т.2. - С. 171.

37. Шестаков А.С. Синтез новых гетарилзамещенных имидазолонов, пиримидонов и хиназолонов / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, Г.В. Шаталов // Азотистые гетероциклы и алкалолиды: Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Т.2. - С. 344.

38. Синтез и превращения 2-амино-4Н-1,3-бензотиазин-4-она / А.С.Шестаков, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов, Д.В. Крыльский // Кислород- и серусодержащие гетероциклы. - 2003. Т.2. - С. 227.

39. Шихалиев Х.С. Взаимодействие 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина с производными 2этоксиметиленмалоновой кислоты / Х.С. Шихалиев, Н.В. Гусакова, А.С. Шестаков // Азотсодержащие гетероциклы. - М., 2006. - Т.2. - С. 297.

40. Шестаков А.С. Цианамиды и их производные в реакциях гетероциклизации / А.С. Шестаков, Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев // Азотсодержащие гетероциклы. - М., 2006. - Т.1. - С.

485-487.

41. Гусакова Н.В. 2-(4,6-Диметил-2-пиримидинил)-6-метил-2,3,4,7-тетрагидро-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-3,4-дион / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков // Азотсодержащие гетероциклы. - М., 2006. - Т.2. - С. 337.

42. Гусакова Н.В. Региоизомерные пиразолы на основе 4,6-диметилпиримидил-2-гидразина и эфиров 3-оксокислот / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков // Азотсодержащие гетероциклы. - М., 2006. - Т.2. - С. 95.

Доклады, представленные на научных конференциях:

43. Шестаков А.С. О взаимодействии некоторых N-гетарил-N'-арилгуанидинов с ацетоуксусным эфиром / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, А.С. Соловьев // Труды VIII Региональной конференции "Проблемы химии и химической технологии", Воронеж, 21-22 сент. 2000 г.

44. 4,6-Диметил-2-цианоаминопиримидин в реакциях гетероциклизации / А.С. Шестаков, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, Г.В. Шаталов // 1-я Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, 19-23 сент. 2000г. - 2000. - С. 504.

45. Гетарилгуанидины в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С.

Шестаков, А.В. Фалалеев // Органическая химия на пороге третьего тысячелетия - итоги и перспективы: Регион. науч. конф. по орган. химии: Материалы конф., 28-30 нояб. г., Липецк. - 2000. - С. 54-55.

46. N-гетарил-N'-арилгуанидины: синтез и превращения / М.М. Либерман, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых, 23-25 июня 2003 г., Саратов. - 2003. - С. 84.

47. The Synthesis of 2-Oxopiperazine New Derivatives / S.M. Medvedeva, Kh.S. Shikhaliev, A.S.

Shestakov, A.S. Soloviev // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2003, Kharkiv, Ukraine, Sept. 30- Oct. 3, 2003. - 2003. - P. 30.

48. Гусакова Н.В. Синтез 4,6-диметилпиримид-2-илгидразина и его превращения / Н.В. Гусакова, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // VII молодежная научная школа-конференция по органической химии : тез. докл. - 2004. - С. 131.

49. Шихалиев Х.С. Синтезы на основе 4,6-диметил-2-пиримидилгидразина / Х.С. Шихалиев, Н.В. Гусакова, А.С. Шестаков // XL Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии, 19-23 апр. 2004 г. Секц. химии : тез. докл. - М., 2004. - С. 122-124.

50. Шестаков А.С. Имидазолоны и пиримидиноны на основе N-(4,6-диметилпиримидин-2ил)-N'-арилгуанидинов / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, Н.В. Гусакова // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию со дня рожд.

проф. А.Н. Коста, Россия, Москва, 17-21 окт. 2005 г.: сб. тез. - М., 2005. - С. 361.

51. Новые гетероциклические системы на основе метил-2-(3-оксогекса-гидро-2пиперазинилиден)ацетата и его гидрированного аналога / С.М. Медведева, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков, А.С. Соловьев // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию со дня рожд. проф. А.Н. Коста, Россия, Москва, 17-21 окт. 2005 г.: сб. тез. - М., 2005. - С. 245.

52. Синтез гетероциклических систем на основе взаимодействия 4,6-диметилпиримидил-2цианамида с бинуклеофилами / Н.В. Гусакова, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, А.В. Загоруйко // Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки: тр. 1-го Международ. форума (6-й Международ. конф.), 12-15 сент. 2005 г. - Самара, 2005. - Ч. 9. Органическая химия. - С. 29-32.

53. Гусакова Н.В. Взаимодействие 4,6-диметилпиримидил-2-аминоамидоксима с хлорацетилхлоридом / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков // IX научная школаконференция по органической химии: тез. докл., 11-15 дек. 2006 г. - М., 2006. - С. 126.

54. Гусакова Н.В. Новые замещенные аминопиразолы на основе 4,6-диметилпиримидил-2гидразина / Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков // XLII Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии, 17-21 апр. 2006 г. Секция химии: тез. докл. - М., 2006. - С. 36.

55. Шестаков А.С. Гуанидины на основе триптамина и гистамина: синтез, реакционная способность и прогноз физиологической активности / А.С. Шестаков, О.Е. Сидоренко, Х.С.

Шихалиев // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 3-й всерос. науч.-метод. конф., 22-24 мая 2007 г., Воронеж: (К 100-летию со дня рожд. проф. Б.И. Михантьева). - Воронеж, 2007. - Ч.1.- С. 397-399.

56. Пономарев Ю.А. Синтез 3-Н-[1,2,4]триазоло[,5-с]хиназолинов / Ю.А. Пономарев, А.С.

Шестаков // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 3-й всерос. науч.-метод. конф., 22-24 мая 2007 г., Воронеж: (К 100-летию со дня рожд. проф. Б.И. Михантьева). - Воронеж, 2007. - Ч.1.- С. 283-284.

57. Толмачева А.В. Синтез 1,2,4-оксадиазолов на основе бензоилцианамидов и прогноз их физиологической активности / А.В. Толмачева, А.С. Шестаков // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 3-й всерос. науч.-метод. конф., 22-24 мая 2007 г., Воронеж: (К 100-летию со дня рожд. проф. Б.И. Михантьева). - Воронеж, 2007. - Ч.1.- С. 370-371.

58. Реакции циклизации с применением производных непредельных дикарбоновых кислот и некоторых бинуклеофилов / С.М. Медведева, Х.С. Шихалиев, А.С. Шестаков // Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями : междунар. конф. по орган. химии, посвящ. 140-летию Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева: материалы конф. - СПб., 59. Цианамиды в синтезе производных 1,3-тиазола и 1,3-тиазина / А.С. Шестаков, Н.В. Гусакова, Х.С. Шихалиев, А.Г. Тимошкина // Современные проблемы органической химии:

Всерос. науч. конф., посвящ. 100-летию со дня рожд. академ. Н.Н. Ворожцова - основателя и 1-го директора НИОХ СО РАН: тез. докл., 5-9 июня 2007 г., Новосибирск, Россия. Новосибирск, 2007. - С. 231.

60. Новые гетероциклические соединения на основе триптаминов / С.М. Медведева, Н.В.

Столповская, А.С. Шестаков, Е.Л. Полухин, А.В. Зорина, Х.С. Шихалиев // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф. (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г. ). - Кисловодск, 2009. - С. 136-137.

61. Расчетные методы в прогнозе направлений гетероциклизации / А.С. Шестаков, О.Е. Сидоренко, И.С. Бушмаринов, Х.С. Шихалиев, М.Ю. Антипин // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф. (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.). - Кисловодск, 2009. - С. 187-188.

62. "Anthranilic" Synthon in Synthesis of Annelated 2,3-Dihydropyrimidin-4(1H)-ones / А.С. Шестаков, О.Е. Сидоренко, С.В. Симаков, И.С. Бушмаринов, М.Ю. Антипин, Х.С. Шихалиев, В.Г. Карцев // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles, CHCN-2009 : V Intern.

Conf., 5-9 Oct., 2009, Kharkov, Ukraine: book of Abstr. - Kharkov, 2009. - P. O-37.

63. Шестаков А.С. Пиримидин-2-ил цианамид в реакциях гетероциклизации / А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев, И.П. Квасова // Химия гетероциклических соединений : III Междунар.

конф., посвящ. 95-летию со дня рожд. проф. А.Н. Коста, Москва, 18-21 окт. 2010 г.: сб.

тез. - М., 2010. - С-219.

64. Шестаков А.С. Синтез потенциальных физиологически активных веществ с использованием цианамидов и их структурных аналогов / А.С. Шестаков // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ : материалы 4-й всерос. с междунар. участием науч.-метод. конф. "Фармобразование-2010", 20-22 апр. 2010 г. Воронеж. - Воронеж, 2010. - Ч.2: Научные основы создания новых лекарственных средств. - С. 426-428.

65. Синтез и превращения 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Н-пиримидинов / А.С. Шестаков, Амр Х. Мустафа, Х.С. Шихалиев, Н.В. Столповская // Новые направления в химии гетероциклических соединений: 2-ая Междунар. науч. конф., 25-30 апр. 2011 г., Железноводск, Россия. - Ставрополь, 2011. - С. 268.

66. Enaminones and Ethoxymethylenes in the Synthesis of Cyanamides / А.Х. Мустафа, А.С. Шестаков, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // YoungChem 2011: IX Intern. Congress of Young Chemists, Cracow, Poland, 12th-16th Oct. 2011. - Cracow (Poland), 2011. - P. 83.

67. N-(пиримидин-2-ил)цианамиды: синтез на основе (3-диметиламино)пропеонов, 2этоксиметиленпропионатов и участие в гетероциклизации / А.Х. Мустафа, А.С. Шестаков, П.С. Романов, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Успехи синтеза и комплексообразования: Всерос. науч. конф. (с междунар. участием), 23-27 апр. 2012 г.: тез. докл. - М., 2012. - Ч.1. - С. 142.

68. Цианамиды в дизайне гетероциклов / А.С. Шестаков, А.Х. Мустафа, И.С. Бушмаринов, О.Е. Сидоренко, Х.С. Шихалиев // Органический синтез: химия и технология: сб. тез.

Всерос. конф., 4-8 июня 2012 г., г. Екатеринбург. - Екатеринбург, 2012. - У 50.

69. Syntheses and reactions of N-(pyrimidin-2-yl)cyanamides / А.Х. Мустафа, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2012 : VI International conference, Book of abstracts, 12-16 November 2012 – Kharkov, Ukraine. P-11.

70. Biginelli compounds under modification by using cyanamide and their N-alkylation / А.Х. Мустафа, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2012 : VI International conference, Book of abstracts, 12-16 November 2012 – Kharkov, Ukraine. P-12.